JP2004506146A - 微小流体の流動制御のための遠隔バルビング - Google Patents
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Abstract
回路(10)に接続された外部バルブおよびポンプを用いて、微小流体回路(10)内の流体流動を制御する方法が開示されている。微小流体基板(11)の一部ではない外部バルブおよびポンプが、流体のポンプ圧、および流体が回路(10)に進入する際の流体回路(10)からの空気(17)の排出を制御する。バルブが閉鎖されていると、空気(17)を回路から排出することができず、(通常の動作圧下において)この空気が流体の回路内での前進を阻止する空気バリア(18)を生じるす。
Description
【0001】
(発明の技術分野)
本発明は、生物化学的なプロセスまたは反応のための微小流体回路の分野に関する。本発明はより詳細には、微小流体回路を通過する流体の圧力および移動の検知および調節に関する。
【0002】
(背景)
マイクロフルイディクス(微小流体工学)は、シリコン、プラスチック、ガラスなどの基板で形成される微小寸法を有する構造物内で、小体積の流体を操作することを含む。微小流体装置は、複数のチャネルまたはウェルを含んでいる場合が多く、液体試料の化学的または生物学的処理や分析のために用いられている。微小流体装置における上記のチャネルやウェルは、微小流体回路として知られている。微小流体回路がある程度の複雑さを有している場合、回路内での流体の流動を制御するために、能動的または受動的のいずれかの方法が必要になる。
【0003】
流体制御の能動的方法としては、機械的バルブの使用、および電場または磁場の印加により微小流体回路内の流体(または流体中の粒子)の運動に影響を与えることなどが挙げられる。しかしながら、微小流体回路中に機械的バルブを組み込むことで、微小流体回路は複雑かつ高額になってしまうこともある。電磁場の方法では、複雑なインターフェースと、場合によっては高電圧を要することも考えられる。
【0004】
流体制御の受動的方法としては、通常、毛細管力を操作して流体の運動を停止または駆動することなどが挙げられる。受動的方法は、流体自体が高濃度の溶媒、界面活性剤、脂質または脂肪族化合物であるか、または流体がこのような物質を含有している場合には不可能である場合がある。これは上記の溶媒等が流体の表面張力を低下させて、その結果毛細管力が低下するためである。
【0005】
受動的方法を使用することができず、場による方法の特性が望ましくない場合には、能動的流体制御に用いられる複雑なバルビング機構を基板から除去できれば有益であろうことは認識されている。このようにして、複雑かつ高価な部品を恒久的な設備に移し、これにより微小流体基板部分を低価格化かつ使い捨て可能にすることにより、微小流体回路基板を可及的に低下価格化することができると考えられる。
【0006】
そのような設計の一例として、外部ポンプおよびバルブによって行なわれる空気圧作動を用いることが挙げられる。別の例としては、回路内にあるダイヤフラム膜バルブを動かすために外部アクチュエータを使用することが挙げられる。しかしながら、これらの2つの例でも、基板内に疎水性の空気路または可撓性膜などの複雑な構造を必要とする。したがって、複雑な機械的構造物を基板から除去するための上記の試みは、望まれているよりもはるかに複雑である。
【0007】
微小流体回路内を通過する流体の運動を調節するため他の例示的方法としては、受動的制御方法と能動的制御方法とを組み合わせて、毛細管バリアに補助される通気口(または空気路)を毛細管停止接合部と協働させて用いる方法が挙げられる。この方法において、流体は毛細管チャネル内を流動し、主として毛細管停止接合部によって制御される。毛細管停止接合部の信頼性は、通気口を追加することによって高められる。水性流体が親水性チャネルを介して毛細管力によって引込まれるといったように、流体は正の毛細管力によって微小流体回路内に引き込まれる。通気口が閉鎖している場合には、該通気口は、毛細管停止接合部の毛細管バリアを支持して、微小流体回路内における流体の前進を制御する。通気口が毛細管バリアを支持するため、この流体制御方法は毛細管接合部と独立して機能することはない。
【0008】
微小流体回路内での流体の流動を効果的に制御するための上記の試みは、流動バリアを提供するために、主として基板内の高価な機械的素子または毛細管力に依存している。毛細管力を用いずに流体の流動を制御することのできる微小流体回路を提供することは、当該技術における著しい改良になると考えられる。また、複雑または高価な部品を全く組み込まない微小流体回路用の基板を提供し、基板を安価かつ使い捨て可能なものにすることは、当該技術における著しい進歩をもたらすと考えられる。
【0009】
(発明の概要)
本発明は、回路内の空気の排出を制御する外部バルブにより、回路内の流体の流動が調節される微小流体回路に関する。外部バルブには排気路が接続されている。バルブが開放されると、流体は、たとえば外部シリンジポンプによって発生されるような正の静水圧に駆動されて回路内に前進する。バルブが閉鎖されると、前進中の流体が閉鎖された空気柱、すなわち空気圧バリアを押圧し、その空気柱、すなわち空気圧バリアは前記正常な動作パラメータ下において流体のさらなる前進を停止する。空気圧バリアは、回路内の流体の前進を停止するためだけでなく、流体流動を遮断されたチャネルから隣接する開放したチャネルに進路変更させるためにも用いることができる。このようにして、流体を場合によっては複雑で高度に複合化された系を前進する際にも制御することができる。この制御は、微小流体基板内に組み込む必要のない外部バルブおよびポンプを用いることによって行われる。流体が排気用空気路に到達したところで、流体チャネルと空気路との間にある毛細管バリアまたは他の受動バルブを用いることにより、または、ハイドロゲルなどの膨張可能材料によって空気路を遮断することにより、流体が空気路内に流入することが阻止される。空気路内への流体の侵入は、流体操作における適切な時間に外部空気路バルブを閉鎖することによって、または空気路の出口に一定体積の空気袋を配置することにより遮断することができる。いずれの方法も流体の前進をせき止める閉鎖された空気柱を確立する働きをする。
【0010】
微小流体回路は基板内に構築される。基板は流体流動のための少なくとも1本のチャネルと、各チャネルと流通する少なくとも1本の空気路とを有している。また回路内には流体が少なくとも一時的に停止する少なくとも1つの停止点がある。流体は、回路内の制御可能な空気圧バリアによって上記停止点で停止される。好都合なことに、チャネルと流通する空気路は空気圧バリアを制御するように構成されており、回路内の各停止点と流通する空気路が存在する。
【0011】
回路を通過する流体の前進を制御する空気圧バリアは、回路に流入しチャネルと空気路内の空気を圧縮する流体によって形成される。圧縮された空気に対しては出口が存在しないため、この圧縮された空気が流体の前進を阻害する。この圧縮された空気を逃す下流の空気路を開放することにより、流体が前進できるようになる。下流の空気路は大気圧に対して開放されてもよいし、または一定体積の膨張袋に対して開放されてもよい。好ましくは、空気路は、各空気路が関連付けられている停止点に達したときに閉鎖するように構成されて、流体の回路内での進行を停止させたり、また流体が空気路内をそれ以上前進するのを妨げたりする。
【0012】
空気路の適切な開閉を容易にするために、微小流体回路は、回路内の流体の位置を判定し、流体流動が少なくとも一時的に停止点に停止するように空気路を閉鎖するための信号を送信するセンサをさらに備え得る。このセンサは、光学センサであってよく、流体チャネルの上に置かれる上面板に配置され得る。これに代わって、前記センサは、流体への背圧または空気圧を測定するように流体入口に配置される流体圧センサであってもよいし、または空気路内の圧力または流動を測定するように空気路上に配置された流動センサであってもよい。
【0013】
本発明は、上述の微小流体回路および空気圧バリアを用いて微小流体回路内の流体の流動を制御する方法にも関する。空気路の開閉と流体の移動に加えて空気の注入を用いて、空気圧バリアを発生させる。たとえば、一方の端部でのみ開口するチューブに流体を導入することは、困難若しくは不可能である。同様に、一方の端部が開口しており他方の端部が閉鎖したバルブに接続されているチューブに流体を導入することも困難である。バルブが開放されていれば、流体がチューブに進入するのと同時に空気を逃すことができる。したがって、バルブは流体がチューブ内に流入するか否かの制御を行う。流動の制御に加えて、本発明は空気路を流動チャネルに接続するための方法および装置も開示している。空気路が開放されていた後に該空気路を閉鎖する様々な方法についても検討されている。本明細書における「空気」という用語の使用は、単なる説明的なものであって、組成にかかわらずあらゆる気体や気体相を含むことを意図している。
【0014】
上記で簡単に説明した本発明について、添付の図面を参照してより詳細に説明する。図面は本発明の典型的な実施形態に関する情報を与えているだけであり、本発明の範囲を限定するものとは考えるべきでない。この認識のもとで、以下、添付の図面を用いてさらなる具体例や詳細により本発明について記載し説明する。
【0015】
以下、本発明の好ましい実施形態を図1〜11を参照して説明する。図面において、同様の参照符号は同一または機能的に類似した要素を示している。図面中に一般的に記載し説明されている本発明の構成要素は、広範な構成で具現することができる。したがって、図面に示されるような、以下に記載する本発明の装置および方法の実施形態のより詳細な説明は、特許請求に記載した本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の現時点で好適な実施形態の代表にすぎない。
【0016】
流体は、高圧下で圧送されるか、毛細管中の空気を逃すための手段が存在しない限り、閉鎖した毛細管に進入することはできない。系から空気を排出させる下流開口部が存在している場合、または毛細管への入口が流体入口と空気出口のどちらとしても作用するのに十分な大きさを有している場合に、空気は逃げ得る。本明細書における「空気」という用語の使用は、単なる説明的なものであって、組成にかかわらずあらゆる気体や気体相を含むことを意図している。
【0017】
流動バリア
ある種の受動流体制御方法は、毛細管力または負の毛細管力が、微小流体回路内の流体制御に有用な圧力バリアを形成するだけの十分な強さを有する場合に、良好に機能する。しかしながら、複雑な流体試料を処理している場合など、毛細管力に頼ることができない場合には、代替の流体制御方法が必要になる。複雑な流体試料とは、系内の流体の表面張力を実質的に低下させる成分であるか、もしくはそのような成分を含んだもの、または流体チャネルを構成する材料に対して90°前後の接触角を有する流体である。
【0018】
毛細管力停止接合部などの代替となるのは、空気圧バリアである。空気圧バリアは、微小流体回路内を前進する流体の流動を停止するのに十分な圧力を発生する閉鎖された空気柱である。閉鎖された空気柱に必要な圧力は、前進中の流体による空気の圧縮によって、または、外部ポンプによる空気路への空気の挿入によって発生させることができる。流体回路内の流体の前進は、毛細管力が十分な強さで存在し得ないため、毛細管力によるものではなく、たとえば外部シリンジポンプまたは一体型マイクロポンプを利用した圧力駆動流動によるものである。必要であれば、流体が系に進入する前に該流体に界面活性剤または溶剤を添加することによるか、または、水性試料によって負の毛細管力を生み出す疎水性流動チャネルを用いることによって、正の毛細管力を確実に無くすことができる。親水性流動チャネルを非極性溶液とともに用いると、同種の効果が得られる。
【0019】
図1A〜図1Cは、基板11中に形成された微小流体回路10に適用された本原理の簡単な例を示している。図1A〜1Cには、流体チャネル13内の流体12が空気路14,15,16によってどのように制御されているかを示した3つの画像を示している。流体チャネル13および空気路14,15,16は、基板11内に形成されている。この簡略化した図においては、空気路は開放した状態にある場合しか示されていない。というのも閉鎖した空気路は、実質的には空気路が存在しないことと機能的に等価であるからである。図1Aに示されるように、流体12は上流空気路14まで前進し、空気柱17によって停止される。この空気柱17は、上流空気路14を遮断している流体によって空気が逃げないようにされている場合に、流体チャネル13の閉鎖した端部において形成される。流体12は、該流体が上流空気路14を通過してこの空気路を遮断してしまうまで、流動チャネル13内において有意な空気の圧縮を行わないことが分かるであろう。前進中の流体が上流空気路14を遮断するまで、空気は空気路14を介して流動チャネル13から脱出する。流体13は、該流体が空気路14を覆うと、空気圧バリア18によって停止される。したがって、空気圧バリア18は空気路14に近接している。図1Bに示されるように、第1の下流空気路15が開放されると、流体は第1の下流空気路15に達して該空気路を遮断するまで前進し、この地点において、流体は流体チャネル13の下流端において空気柱17によって形成された空気圧バリア19によって再び停止される。同様に、図1Cに示されるように、第2の下流空気路16が開放されると、流体12は流体チャネル13内をさらに前進する。
【0020】
流体の流動を停止させるために必要な空気圧は、前進中の流体12の圧力ヘッドによって決まる。必要な空気圧は、流動を完全に停止させる必要があるのか、単に別のチャネルに進路変更させるだけでよいかによっても左右される。
【0021】
数式(1)は、圧縮空気柱17によって発生され得る圧力を表している。
【0022】
【数1】
上記式中、
ΔPは、発生される圧力(Pc−Poと等価)であり、
Pcは、圧縮空気圧であり、
Poは、元の空気圧(通常は大気圧)であり、
Voは、元の空気体積であり、
Vcは、圧縮空気体積である。
【0023】
数式(2)は、空気体積の変化ΔV(=Vo−Vc)を、ΔPに比例する、体積百分率変化V%と関連づけている。
【数2】
【0024】
数式(2)からは、Poが大気圧(約101kPa(14.7psi))にある場合、1.7%の体積変化によって、約1.72kPa(0.25psi)のΔPが生じることがわかる。約1.72kPa(0.25psi)の空気圧バリアは一見有意でないようだが、低流動条件下では、隣接するチャネルに流れを進路変更させたり、ポンプ圧が空気圧バリアより小さい場合には流れ全体を停止させるのに十分である。約14kPa(2psi)の空気圧バリアを発生させるためには、通常の大気圧条件下においては13.6%の体積変化が必要である。
【0025】
図2A〜2Cは、2本の第1世代の子チャネル21,22に分岐する単一の上流または入口チャネル20を含む微小流体回路の一部を示しており、上記第1世代の子チャネル21,22のそれぞれは、再度分岐して2本の第2世代子チャネル23,24,25,26を形成する。従来であれば、機械的なバルブまたは毛細管力を用いずして、入口チャネル20に進入する流体を子チャネル間で等しく分配することは困難であった。空気圧バリアはこの課題を果すために用いることのできる代替方法を提供する。
【0026】
図2A〜2Cは、空気を逃がす空気路として機能する3組のより小さいサイドチャネルを示したものである。空気路28,29は、第1世代子チャネル21、22が2本の第2世代子チャネルに分岐する地点の近くに配置されている。空気路30,31,32,33は、それぞれ子チャネル23,24,25,26から供給を受ける第1ウェル34,35,36,37の出口に配置される。空気路38,39,40,41は、それぞれ第2ウェル42,43,44,45の出口に配置される。空気路28,29は、流体チャネル21,22から分岐して、図3A〜3Cに示されるように、基板10内を基板の反対側に貫通し、そこで第1の共通空気路50に開口する。同様に、空気路30,31,32,33は、基板11内を第2の共通空気路51へ貫通し、空気路38,39,40,41は、基板11内を通過して第3の共通空気路52に連通する。共通空気路50,51,52のそれぞれは、それぞれ外部バルブ53,54または56に繋がっている。流体を第1世代子チャネル21,22の間で等しく分配するために、図3Aに示されるように、第2の共通空気路52上のバルブ54および第3の共通空気路53上のバルブ56を閉鎖した状態で、第1の共通空気路50上のバルブ53が開放される。流体12が入口チャネル20内にポンピングられると、該流体は第1の分岐点に進められ、ここで等しく分配されてもよいし、または最初に第1世代子チャネル21,22の一方または他方に流れ込ませることもできる。たとえば、流体12が最初に子チャネル21を通過する場合には、該流体は空気路28まで進入し、ここで空気圧バリア60に遭遇する。空気圧バリア60は、流体12によって覆われている開放した空気路28と、閉鎖されている全ての下流空気路によってもたらされる。こうして流体12は子チャネル22へと進路変更され、子チャネル22を充満させる。
【0027】
流体12が子チャネル21,22に均等に分配されたところで、図3Bに示されるように、共通空気路51に接続された外部空気バルブ54を開放することができる。これは流体が空気路28,29に到達してから相当に迅速に行うことができ、したがって、流体のポンピングを必ずしも一時停止させる必要がなくなる。ポンピングを一時停止させる必要がなければ、空気路28,29における流体12の位置を本願で開示する様々な方法で検知することができる。外部空気バルブ54を開いて空気路30,31,32,33を開放した後も、ポンピングを続けることにより、流体12は第2世代子チャネル23,24,25,26内を第1ウェル34,35,36,37へと流下する。流体は一般にまず1本の子チャネルとこれに関連するウェルに流入する。その流体はウェルの出口にある停止点に到達すると停止し、流体の流動は別の子チャネルとそれに関連するウェルに進路を変更する。したがって、流体12がいずれかの第1ウェルからいずれかの第2ウェルに通過する以前に、すべての第1ウェル34,35,36,37は充填されていることになる。すでに流体12が通過した共通空気路に接続された外部バルブは、系の必要性に応じて開放されたままにしておいてもよいし、閉鎖されてもよい。
【0028】
特定のチャネルまたはウェル内に流体が停止点の空気圧バリアによって停止されるまで進入した後に起こりうる問題としては、ポンピングが続いている(したがって、流体圧力が増加している)ため、流体流動が別の流体チャネルまたはウェルに進路変更されるのではなく、空気路に流入してしまうことである。流体が空気路を流下せずに、別の流体チャネルを流下するようにするために、いくつかの方法を採用することができる。このことは、図2A〜2Cに示される例示的流体回路と関連して検討することにする。空気路28,29は基板10内で共通空気路50を介して連通しているので、共通空気路50上の外部空気バルブ53は、流体が子チャネル21を充填した後に閉鎖することができない。これは、前記閉鎖により子チャネル22への流動も止めてしまうためである。したがって、流体12が子チャネル21から、子チャネル22にではなく空気路28へ流入してしまう可能性がある。
【0029】
しかしながら、空気路28,29が疎水性で非常に小型に形成されていれば、流体12を空気路28に押し込むのに必要な圧力は、流体12を子チャネル22に押し込むのに必要な圧力よりも大きくなる。子チャネル22内の流体12がその空気路29に達したら、必要に応じて共通空気路50を介して空気路28,29に接続されている外部空気バルブ53を閉鎖することもできる。次に、空気路に流体が流入するのを阻止するための多くの代替の方法について検討する。多くの場合において、空気を排出する経路を長くすることにより、隣接するチャネル内の流体がその開放した空気路位置に追従できるだけの十分な背圧が得られる。
【0030】
上で検討した問題の他の解決法としては、図4に示されるように、各レベルにある空気路を互いに全く連通しないように構成することがある。図4は、たとえば、図3A〜3Cに示されるような共通空気路50と空気路28,29を、独立した空気路70,71で置き換えることができることを示している。一連の組み合わされた空気路を制御する単一のバルブではなく、各空気路を個々に制御するための外部バルブが必要とされるであろう。これにより、インターフェースが複雑になるという犠牲はともなうが、前進中の流体をより良好に制御できるようになる。この場合、流体が個々の空気路に達すると、隣接するチャネル内の流体が該チャネル内の同一位置に追いつくのを待たずに、当該空気路に対するバルブを即座に閉鎖することができる。個々の空気路全体を制御することにより、流体を分岐したチャネル内へ均等に分配してもよいし、または流体を4本のチャネルのうちの1本の端部まで至らせてから残りの任意のチャネル内に進行させてもよい。
【0031】
空気チャネル内での流体流動の阻止
毛細管力が空気路内に存在する場合には、毛細管停止接合部、毛細管停止バルブ、または当該技術において知られている他の方法を用いて、流体が空気路に進入するのを阻止することができる。毛細管力が存在しない場合には、流体の空気路内への進入、または少なくとも空気路内でさらに遠くまで流入することを阻止するための他の手段が必要になる。
【0032】
1つの選択肢としては、流体が接触した場合に空気路を閉鎖する膨張可能な材料または膜を用いることがある。膨張可能な膜の例としては、乾燥ハイドロゲル滴が挙げられる。ハイドロゲルは、ピペットまたは何らかの他の手段によって微小流体回路の空気路内に堆積されて、乾燥させることができる水性高分子懸濁液である。微小流体回路の空気路内で膨張可能材料を使用した様子が図5に示されている。この例では、流体チャネル100および空気路101,102が基板105内に形成されている。第1の膨張可能材料106は空気路101内に配置されており、第2の膨張可能材料107は空気路102内に配置されている。膨張可能材料106および膨張可能材料107は、同一の材料であってもよいし異なる材料であってもよい。流体12は第1の膨張可能材料106と接触するまで流体チャネル100内を前進する。第1の膨張材料106は、流体12と接触すると、その組成および該材料に接触する流体の特性に応じた体積まで膨張する。この膨張は、流体12のさらなる前進を阻止するために、空気路101を部分的に閉鎖するものであってもよいし、完全に閉鎖するものであってもよい。図5において、膨張可能材料106は流体12と接触した後の膨張した状態で示されており、一方、膨張可能材料107は、流体12と接触する前の非膨張状態で示されている。
【0033】
図6は、流体が空気口へ流入するのを阻止するための他の方法を図示したものである。基板113内に形成された流体チャネル110、空気路111および空気路112から構成される微小流体回路が示されている。空気路111はバルブ114と、該空気路111の出口に取り付けられた展開可能な空気袋115とを有している。同様に、空気路112はバルブ116と、該空気路112の出口に展開可能な空気袋117とを備えている。展開可能な空気袋115,117は、一定または既知の容積(この場合、実線の囲い118で定義される)を有し、それぞれ空気路111,112を介して回路から排出された空気を回収するために用いられる。前記袋は、前進中の流体12によって排出される適切な空気体積と等しい最大体積に達すると、それ以上展開せず、系内の流体12のそれ以上の移動を阻止する。
【0034】
流体が空気路に流入するのを阻止するための、膨張可能なバルブと展開可能な袋のどちらの方法も、空気路バルブを開放させて、回路内の流体の前進移動を可能にするが、その後、流体が空気路内に流入するのを阻止するためにバルブを閉鎖する必要がない、という利点を有している。
【0035】
流体が空気路に流入するのを阻止するための他の方法(図示せず)は、前進中の流体によって排出される空気の体積が既知である場合に、気流計を用いて空気路から排出された空気の体積を測定し、所定体積の空気が正確に排出された時点で当該空気路を制御しているバルブを閉鎖することである。この方法と展開可能な袋を用いた方法のいずれも、空気路に流入する流体への空気バリアを利用している。
【0036】
図7A〜7Cを参照すると、流体12が流体チャネル121を通過する際の該流体12の背圧を測定する外部センサ120を用いることも有用である。流体の前進は発生される流体の背圧によって監視することができる。この背圧は、殆ど固定したレベルを維持してもよいし、下流チャネルの直径および数に応じて、僅かにまたは急激に上昇してもよい。流体が空気路、チャネル接合部、ウェルおよび微小流体回路内の他の構造物に遭遇すると、測定背圧において変化が検出されることになる。
【0037】
上流空気路122上のバルブ125が開放している場合に、それぞれ下流空気路123,124上のバルブ126,127が閉鎖されると、前進中の流体によって排出された空気が図7Aに示されるように上流空気路122を介して退出する。流体圧力Pfは、流体が上流空気路122に向かって前進するにつれ、図7Dに図示されるように、徐々に増大する。図7Bに示されるように、一旦、流体12が空気路122に到達すると、閉鎖された前方のバルブ126,127によって空気圧バリア128が生じているために、該流体12のとり得る唯一の経路は空気路122そのものを通過することである。しかしながら、正の毛細管力が存在しない場合には、空気路122が実質的に流体チャネル121よりも小さければ、流体12を通常の流体チャネル122を介してポンピングするよりも、流体12を空気路122中に押し込む方がより大きな圧力を要する。背圧の増大(図7Eに示されるように)は、センサ120によって検知される。該センサ120は、アクチュエータに空気路122を閉鎖させて、図7Cに示されるような状態を達成するような信号を提供することができる。図7Cに示されるように、バルブ125,126,127が閉鎖した状態で流体に圧力が与えられると、測定される背圧は図7Fに示されるように、より大きな勾配で上昇し続けることになる。
【0038】
数式(3)は、圧力低下とチャネル半径(断面が円形のチャネル)との関係を示したものである。
【数3】
上記式中、
ΔPは、所定距離Lの間での圧力低下であり、
Qは、流体の流速であり、
μは、流体の粘度であり、
rは、流動チャネルの半径である。
【0039】
数式(3)からわかるように、一定距離の間での圧力は、チャネルの半径の4乗に反比例する。流体チャネルの半径が、空気路の半径の2倍しかなければ、流体が空気路内を流れる場合の所定距離における圧力降下の大きさは、流体が流体チャネル内を流れる場合の16倍である。空気路が10分の1の大きさであれば、圧力低下の大きさは10,000倍になる。したがって、図7A〜7Fを再度参照すると、流体の背圧を監視することは、流体チャネル121内の流体12の位置を検知するだけでなく、空気路のバルブ(たとえば、バルブ125)をいつ閉鎖するかを知るためにも有用であろう。または、圧力センサ130の代わりにフローメータを用いることにより、背圧ではなく流体の流動を監視するようにしてもよく、この場合、圧力の増加ではなく流量の増加が流体の停止点への到達を示すことになる。
【0040】
図8A〜8Cを参照すると、図7A〜7Fに示したような流体回路に圧力センサ130を設けて、下流空気路123から上流空気路122に通過する空気の圧力を検知することも有用であろう。この空気の流動は図8Aの矢印によって示されている。空気流は小さく、よってセンサ130は図8Dに示されるように極小さい圧力を検出するであろう。流体12が図8Bに示されるように上流の空気路122に達したところで、空気流のための退出経路が遮断され、その結果、図8Eに示されるように空気圧が急激に上昇する。この上昇を検出して、上流の空気路バルブ125を遮断して図8Cに示されるような状態を得るための信号として利用することができる。圧力の上昇は、微小流体回路内での流体12の位置の指標としても用いることができる。空気流は、圧縮空気または気体源、またはポンプによっても発生され得る。
【0041】
上述のように、圧力信号は、空気が上流空気路122を介して逃げられるように、該空気を下流空気路123内でゆっくり流動させることにより発生させることができる。圧力信号は、空気輸送系において検知され、上流空気路122が前進中の流体12によって覆われると上昇を示す。
【0042】
この系は、前進中の流体12によって圧縮される空気体積と同等の体積の空気を流体チャネル121に輸送することにより、空気圧バリア128の大きさを増大させる能力を与える。このようにして、前進中の流体をチャネル122内にさらに流下させて空気を圧縮する必要なく、より大きな空気圧バリア128を生み出すことができる。数式(1)および(2)から、“Po”の項が効果的に増大されると、より小さなΔVでΔPを高めることができる。
【0043】
下流空気路123から上流空気路122への空気流は低く保たれているため、前進中の流体12が押している空気背圧は極めて小さい。圧力は上流空気路122が前進中の流体12によって覆われた時にのみ著しく上昇する。上流の空気路バルブ125は、できるだけ迅速に閉鎖されて(同じ組のなかの他の空気路との構成に応じて)、空気圧の上昇によって流体が空気路14内のさらに遠くまで押し込まれないようにしなければならない。このとき、空気圧バリア16は、調節可能な静空気ポンプ圧の値まで増加する。したがって、空気圧バリア128は、系内の気体を圧縮するために必要な流体12の移動とは独立して制御することができる。
【0044】
系内の全ての空気路が、図3A〜3Cに示されるように、基板10の背面上でチャネルを介して、または他の何らかの手段によって接続されている場合、一旦、1本の空気路(たとえば空気路28または29)が覆われると、空気圧バリアが静空気ポンプ圧まで上昇することはない。その代わりに、上流空気路から逃げる空気の流速は低減されるが、停止されることはない。前記空気が停止されるのは、全ての周囲の空気路(この場合、28と29の双方)が覆われたときのみである。しかしながら、空気が逃げる際に通る領域が背圧を発生させるのに十分である場合には、上記流速の低下は系内の周囲圧力の増加とも解釈できる。この系の圧力の増加を検知して、流体の位置および前進に関する情報を提供することができる。しかし、それにより、既にその空気路にあった流体に対するある種の空気圧バリアも提供され、既に空気路にあった流体が系をそれ以上流下しない。これは、相互接続された空気路の場合の潜在的問題である。
【0045】
図8A〜8Fを再度参照すると、同様の系において、前方のチャネルに進入する空気または後方のチャネルから流出する空気の流速を監視するためにフローメータ130を用いることもできる。流体12が上流空気路122への開口部を覆うと、空気流は急激に低下する。このことは、適切なバルブ125,126等を閉鎖するための信号としてだけでなく、位置決めセンサとしても用いることができる。
【0046】
微小流体装置の好ましくは据置(すなわち使い捨て不可能な)部分に設けられた様々なタイプのセンサを、回路内の流体の位置を検知するために用いることができる。可能なセンサの1つが図9に示されている。参照符号151によって一般的に示される、流体チャネルを含む微小流体回路は、基板150内に形成されている。基板150は単純で安価にて製造できるものとして、微小流体装置の使い捨て可能または非据置部分とすることができる。上面板152は、微小流体回路を封入するとともに該回路の上面を形成する。少なくとも1つの光学光源153と少なくとも1つの光学検出器154とを、図9に図示されるように上面板152内に配置してもよいし、または、光源および光学検出器を遠隔地に配置して、光ファイバーを介して上面板との間で光学信号を送受信するようにしてもよい。流体チャネル151内の流体間のあらゆる空間は、使用する光の波長に関わらず概ね透過性でなければならない。流体を光学的に検知するための様々な機構を想定することができる。たとえば、流体が存在すると検知される光量が低下するように装置を構成してもよい。この構成は、流体の非存在下においては、屈折率のミスマッチにより大半の光が上面板の下面で反射されて検出器154に戻り、反対に、流体の存在下においては、より多くの光が上面板の下面を透過して流体内に至りこの流体内で散乱され、反射信号の低下を招くといったケースである。検出すべき流体が蛍光性である別の検出方法においては、光源153が第1の波長において励起信号を発生し、流体が存在する場合には該流体が異なる波長の蛍光信号を発生し、この信号を検出器154で検知する。さらに、別個の光源153および検出器154の代わりに、前進信号と反射信号の両方を含む1つのファイバーを用いて、これらの2つの信号を系内の都合の良い場所で分割し検知するようにすることもできる。
【0047】
流体の圧力を検知するために用いられる別のタイプのセンサとしては、磁気、容量性、NMR、化学および音響センサが挙げられる。光学検知装置の場合と同様に、微小流体基板をできるだけ簡単かつ安価にできるように、検知装置は、微小流体組立体の耐久性部分152内に恒久的に固定することが好ましい。検知用の電子部品は、流体回路内の特定の位置における流体の有無を示す、閾値信号を検知するように改変することもできる。この信号は、空気路バルブ18を閉鎖するか、またはポンプを停止させるために用いられ得る。
【0048】
流動の停止または進路変更
すでに述べたように、流体は好ましくは圧力によって駆動されるポンピング機構、たとえばシリンジポンプやマイクロポンプなどを用いて微小流体回路内を押し進められる。これにより、毛細管または重力によって駆動される系においては不可能であるか、可能であったとしても非常に限られた様式でしかできなかった、ポンプ圧およびポンプ流量の制御を行うことができるという利点が得られる。
【0049】
ポンプ制御のさらなる利点は、流体の流動を進路変更または停止させるために空気圧バリアを用いることができることにある。流動を停止させる場合、ポンプは、数式(1)および(2)によって表されるように、系の空気体積を著しく圧縮することなく、空気圧バリアによって克服されうる以上のポンプ圧を有し得る。この潜在的に高い圧力はまた、系全体の物理的統合性に対して負の影響をも与え得る。しかしながら、流体の流動を停止するためにこのような圧力に達する必要はない。たとえば前述の項に記載した検知方法のいずれかによって、流体が所望の停止点まで到達したことを判定するだけでよく、その後、流体が回路内をさらに前進することが所望されるまでの間、ポンプは停止され得る。
【0050】
流体の流動を進路変更させるために必要な主たる要件は、空気圧バリアが、流体の前進移動を停止させるのに十分なバリアを与えて、流体を、該流体に対するバリアを全くまたは殆ど与えない経路に沿うように再指向することである。圧縮気体の圧縮が進むにつれ、空気圧バリアは大きくなるので、この場合の目的は、圧縮をもたらす流体移動の許容範囲内で、流体再指向するのに十分なバリアを与えることにある。
【0051】
マイクロフルイディクスにおいては、流動様式が著しく層流になっていることが多い。実際に、マイクロフルイディクスにおける流動を特徴付けるレイノルズ数は、0.1〜0.001未満の場合が多い。レイノルズ数が1未満である場合、通常これは層流であるとみなされる。レイノルズ数は慣性力を粘性力で割った比であり、下記の数式(4)によって表される。
【数4】
上記式中、
Vは、移動中の流体の速度であり、
dは、流動チャネルの直径であり、
vは、流体の動粘度である。
【0052】
1よりはるかに小さいレイノルズ数を有する場合、移動中の流体11は実質的には全く運動量を有さない。理論と組み合わせなくとも、約0.7kPa(0.1psi)未満の圧力バリアは、直径が100μmを超える流動チャネル12において、流体11をその主チャネル12からサイドチャネル12に流速4μL/分以下で再指向する際に大抵の場合は効果的であるに違いない。数式(1)および(2)からは、約0.7kPa(0.1psi)の圧力バリアが約0.7%の気体体積圧縮と等しいことがわかる。流動チャネル12がバリア16の地点で300μmの直径を有するとすれば、流体回路における全下流空気体積は15μLであり、空気体積が0.7%圧縮されると流体11は流動チャネル12を約1.5mm流下することになり、これは殆どの用途に対して妥当である。
【0053】
基板へのインターフェース
上述の適用において発生された空気圧バリアの1つの目的は、十分な流動制御を提供するために毛細管力だけに頼ることができない場合に、流体の流動の制御を提供することである。前述したように、一体化された機械的バルブを用いることができるが、そのようなバルブは実質的に微小流体装置のコストを上昇させてしまう。同様に、電界または磁界に基づいた装置もそれなりの不都合を有する。
【0054】
外部バリアおよびポンプを用いて発生される空気圧バリアにより、微小流体装置そのものをできるだけ単純かつ安価に保ちながらも、微小流体基板内の流体流動を制御することが可能になる。しかしながら、そのような装置の設計においては、外部の流体および空気素子のインターフェースが複雑になりすぎないように、注意を払う必要がある。
【0055】
図10は、本発明に従う微小流体装置の構造を示している。微小流体回路は基板160内に形成されている。入口チャネル160を基板161の側面に穿孔し、入口チャネル160と表面チャネル163とを連通させるようにチャネルを交差して穿孔することにより、第2の入口チャネル162を形成することができる。表面チャネル163,164,165は、たとえば、レーザーアブレーションによって、基板160の上面内に形成され得る。表面チャネルを作成するためには、基板や所望とする流動装置の許容度に応じて多くの方法を用いることができる。レーザーアブレーション以外の他の方法としては、DRIE(ディープ反応性イオンエッチング)、湿式化学エッチング、イオンビームエッチング、ホットエンボシング、機械加工、および射出成形などが挙げられる。入口チャネル161および第2の入口チャネル162も、上記の方法の多くを用いて形成することができる。図10には、微小流体回路内を移動する流体が滞留し、様々な化学反応または処理を受けることができる2つのウェル166,167も示されている。表面チャネル169の端部は、交差チャネル170とサイドチャネル171によって形成される空気路169に接続している。基板160内に形成される微小流体回路は、上面板168によって被覆され封止されている。
【0056】
空気路169は、流体チャネル161,162,163,165または167と同様の方法を用いて形成され得る。というのもこれらは、大体同じ寸法を有している(およそ1〜1000μm)からである。いくつかの実施形態において、空気路169は、基板10の上面の他の場所に配置することもできる。図11に示されるように他の実施形態において、フルイディクスまたは空気の取り扱いの複雑さから、ここでは参照符号175,176で示される空気路が、基板160を介して基板160の底面177へと通過するようにすることが望ましいことがあり、空気路を基板の側方にある出口180に接続するために別の接続用空気路178,179が必要になることがある。基板160の反対側に空気路を配置することにより、基板160内にさらに多くの流体チャネルおよび空気路を形成することができる。チャネルおよび空気路を基板160の両側に形成する場合、基板160の反対側にある上面板168と同様に、下面板182も底面177内の空気路またはチャネルを閉鎖するために用いられなければならない。
【0057】
続いて図10および図11を参照すると、表面構造物(チャネルまたはウェル)163,167は、様々な方法によって恒久的または一時的に「封止」され得る。そのような方法としては、表面構造物を覆うように上面板168を超音波溶接するか、若しくは接着剤により接合するか、または、基板160の上面に柔軟なフィルムを載置し、このフィルムを基板160に封着させて表面構造物を封止するように加圧することが挙げられる。どの方法を用いるにせよ、表面構造物は該構造物を通過すべき流体または空気に対して開放していることが重要である。
【0058】
図11に示されるように、空気路を基板160の裏面に導かれた場合には、これらの空気路は、基板160の上面においてチャネルおよびウェルに関して説明したのと同様の方法によって「封止」することができる。上面板168または下面板182の代わりに、基板160内の表面構造物を封止するために任意の適切な形状を有する表面を用いることができる。たとえば、微小流体装置の別の部品の表面、基板160が取り付けられている構造物、または他の構造物が、微小流体表面構造物を閉鎖し被覆するように作用し得る。
【0059】
流体または空気連通のいずれかのためには、横孔161,171または180内にチューブを単に摩擦嵌合させるだけで十分である。チューブは適所に接合されてもよいし、または、チューブを容易に接続可能にするような何らかの種類のニップルが側面に形成されるように、基板160を成形してもよい。基板が分厚い場合には、標準的なチューブ(約1.6mm(1/16インチ)のテフロン(商標名)チューブ)を用いることができる。基板が薄い場合には、チューブの径を首状に小さくすることが必要なこともあるし、あるいは小さい直径(たとえば約0.76mm(0.030インチ)PEEK)のチューブが必要になることもある。現時点で好適な実施形態においては、約0.76mm(0.030インチ)PEEKチューブをテフロン基板の側面に摩擦嵌合したところ、約172kPa(25psi)ゲージの圧力まで基板に対する気密接続を維持した。
【0060】
流体制御の1つの目的は、流体12を流体チャネル内で適切に移動させることであるが、最終的には流体12は、新しい化学種を生成したり、種を沈殿させたり、種を増幅したり、または何らかの他の目的のために、化学反応などの何らかの形の処理を必要とすると考えられる。これらの反応は、図10においてはウェル166,167、図2A〜2Cにおいてはウェル34〜37またはウェル42〜45などの反応ウェル中で起こることが多い。図2A〜2Cに示されるように、装置が高度に複合化されている場合には、反応は,通常、試料が処理回路内をさらに流下する前に、複合化されたウェル34〜37のそれぞれの中で同時に起こることが望ましい。図2A〜2Cは、4本の子チャネル23〜26に分岐している1本の入口チャネル20を示しており、これらの4本の子チャネル23〜26は、各チャネルに沿った2カ所に、それぞれ反応ウェル34〜37および反応ウェル42〜45を有している。各ウェルの出口の空気路30〜33および空気路38〜41は、空気圧バリアによって流体流動を停止させ、流体12を各ウェル内に収容することを可能にする。流体は主チャネルに沿って進行し、前述のように均一に分岐することができる。しかしながら、ポンプは実際にポンピングを停止する必要ははい。ポンプはゆっくりと安定したポンプ流量を維持することができ、流体12は自動的にチャネル23〜26に分岐していくことになる。しかしながら、流体12をまとめて停止しなければならない場合、機構は少し複雑になる。
【0061】
流体12をウェル34〜37内に停止させるために、たとえば、全てのウェルが満たされたところで、ウェル34〜37の出口にある空気路30〜32を通過する空気の流量を制御するバルブ54を一旦閉鎖する必要がある。全ての下流のバルブを閉鎖することが好ましい。ここで、空気圧バリアは前方ポンピング運動に対抗するのに十分大きくなければならないが、好ましくは、既知体積が送給されたか、またはポンプを停止する信号が発生されたかのいずれかにより、ポンピングが停止される。この信号は、図2Bに示されるように、該当するウェル34〜37の全てが流体で満たされたことを装置が、前述のいずれかの方法により検知することによって発生される。本願における「ウェル」という用語は、必ずしもチャネルの拡大部ではない任意の反応ゾーンを意味する。
【0062】
所望の反応が完了したところで、次の一連の下流空気路38〜41が開放されて、圧力バリア16を除去し、ポンピングが再開されて、流体はウェル42〜45に流入できるようになる。
【図面の簡単な説明】
【図1A】本発明の簡単な微小流体チャネルの平面図。
【図1B】本発明の簡単な微小流体チャネルの平面図。
【図1C】本発明の簡単な微小流体チャネルの平面図。
【図2A】本発明の複合化微小流体回路の平面図。
【図2B】本発明の複合化微小流体回路の平面図。
【図2C】本発明の複合化微小流体回路の平面図。
【図3A】図2Aの背面図。
【図3B】図2Bの背面図。
【図3C】図2Cの背面図。
【図4】図3A〜3Cの代替実施形態の平面図。
【図5】流体が空気路に進入した後にハイドロゲル滴が空気路を閉鎖した状態の流体チャネルと本発明の空気路の一実施形態の斜視図。
【図6】膨張可能な空気袋が微小流体回路から排出された空気を回収する本発明の空気路の代替実施形態の平面図。
【図7A】背圧が監視されている微小流体回路の平面図。
【図7B】背圧が監視されている微小流体回路の平面図。
【図7C】背圧が監視されている微小流体回路の平面図。
【図7D】図7A示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図7E】図7B示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図7F】図7C示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図8A】空気路内に圧力センサを配置した微小流体回路の平面図。
【図8B】空気路内に圧力センサを配置した微小流体回路の平面図。
【図8C】空気路内に圧力センサを配置した微小流体回路の平面図。
【図8D】図8A示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図8E】図8B示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図8F】図8C示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図9】本発明のセンサの1つの実施形態の平面図。
【図10】微小流体回路の断面図。
【図11】図10の代替実施形態を表す図。
(発明の技術分野)
本発明は、生物化学的なプロセスまたは反応のための微小流体回路の分野に関する。本発明はより詳細には、微小流体回路を通過する流体の圧力および移動の検知および調節に関する。
【0002】
(背景)
マイクロフルイディクス(微小流体工学)は、シリコン、プラスチック、ガラスなどの基板で形成される微小寸法を有する構造物内で、小体積の流体を操作することを含む。微小流体装置は、複数のチャネルまたはウェルを含んでいる場合が多く、液体試料の化学的または生物学的処理や分析のために用いられている。微小流体装置における上記のチャネルやウェルは、微小流体回路として知られている。微小流体回路がある程度の複雑さを有している場合、回路内での流体の流動を制御するために、能動的または受動的のいずれかの方法が必要になる。
【0003】
流体制御の能動的方法としては、機械的バルブの使用、および電場または磁場の印加により微小流体回路内の流体(または流体中の粒子)の運動に影響を与えることなどが挙げられる。しかしながら、微小流体回路中に機械的バルブを組み込むことで、微小流体回路は複雑かつ高額になってしまうこともある。電磁場の方法では、複雑なインターフェースと、場合によっては高電圧を要することも考えられる。
【0004】
流体制御の受動的方法としては、通常、毛細管力を操作して流体の運動を停止または駆動することなどが挙げられる。受動的方法は、流体自体が高濃度の溶媒、界面活性剤、脂質または脂肪族化合物であるか、または流体がこのような物質を含有している場合には不可能である場合がある。これは上記の溶媒等が流体の表面張力を低下させて、その結果毛細管力が低下するためである。
【0005】
受動的方法を使用することができず、場による方法の特性が望ましくない場合には、能動的流体制御に用いられる複雑なバルビング機構を基板から除去できれば有益であろうことは認識されている。このようにして、複雑かつ高価な部品を恒久的な設備に移し、これにより微小流体基板部分を低価格化かつ使い捨て可能にすることにより、微小流体回路基板を可及的に低下価格化することができると考えられる。
【0006】
そのような設計の一例として、外部ポンプおよびバルブによって行なわれる空気圧作動を用いることが挙げられる。別の例としては、回路内にあるダイヤフラム膜バルブを動かすために外部アクチュエータを使用することが挙げられる。しかしながら、これらの2つの例でも、基板内に疎水性の空気路または可撓性膜などの複雑な構造を必要とする。したがって、複雑な機械的構造物を基板から除去するための上記の試みは、望まれているよりもはるかに複雑である。
【0007】
微小流体回路内を通過する流体の運動を調節するため他の例示的方法としては、受動的制御方法と能動的制御方法とを組み合わせて、毛細管バリアに補助される通気口(または空気路)を毛細管停止接合部と協働させて用いる方法が挙げられる。この方法において、流体は毛細管チャネル内を流動し、主として毛細管停止接合部によって制御される。毛細管停止接合部の信頼性は、通気口を追加することによって高められる。水性流体が親水性チャネルを介して毛細管力によって引込まれるといったように、流体は正の毛細管力によって微小流体回路内に引き込まれる。通気口が閉鎖している場合には、該通気口は、毛細管停止接合部の毛細管バリアを支持して、微小流体回路内における流体の前進を制御する。通気口が毛細管バリアを支持するため、この流体制御方法は毛細管接合部と独立して機能することはない。
【0008】
微小流体回路内での流体の流動を効果的に制御するための上記の試みは、流動バリアを提供するために、主として基板内の高価な機械的素子または毛細管力に依存している。毛細管力を用いずに流体の流動を制御することのできる微小流体回路を提供することは、当該技術における著しい改良になると考えられる。また、複雑または高価な部品を全く組み込まない微小流体回路用の基板を提供し、基板を安価かつ使い捨て可能なものにすることは、当該技術における著しい進歩をもたらすと考えられる。
【0009】
(発明の概要)
本発明は、回路内の空気の排出を制御する外部バルブにより、回路内の流体の流動が調節される微小流体回路に関する。外部バルブには排気路が接続されている。バルブが開放されると、流体は、たとえば外部シリンジポンプによって発生されるような正の静水圧に駆動されて回路内に前進する。バルブが閉鎖されると、前進中の流体が閉鎖された空気柱、すなわち空気圧バリアを押圧し、その空気柱、すなわち空気圧バリアは前記正常な動作パラメータ下において流体のさらなる前進を停止する。空気圧バリアは、回路内の流体の前進を停止するためだけでなく、流体流動を遮断されたチャネルから隣接する開放したチャネルに進路変更させるためにも用いることができる。このようにして、流体を場合によっては複雑で高度に複合化された系を前進する際にも制御することができる。この制御は、微小流体基板内に組み込む必要のない外部バルブおよびポンプを用いることによって行われる。流体が排気用空気路に到達したところで、流体チャネルと空気路との間にある毛細管バリアまたは他の受動バルブを用いることにより、または、ハイドロゲルなどの膨張可能材料によって空気路を遮断することにより、流体が空気路内に流入することが阻止される。空気路内への流体の侵入は、流体操作における適切な時間に外部空気路バルブを閉鎖することによって、または空気路の出口に一定体積の空気袋を配置することにより遮断することができる。いずれの方法も流体の前進をせき止める閉鎖された空気柱を確立する働きをする。
【0010】
微小流体回路は基板内に構築される。基板は流体流動のための少なくとも1本のチャネルと、各チャネルと流通する少なくとも1本の空気路とを有している。また回路内には流体が少なくとも一時的に停止する少なくとも1つの停止点がある。流体は、回路内の制御可能な空気圧バリアによって上記停止点で停止される。好都合なことに、チャネルと流通する空気路は空気圧バリアを制御するように構成されており、回路内の各停止点と流通する空気路が存在する。
【0011】
回路を通過する流体の前進を制御する空気圧バリアは、回路に流入しチャネルと空気路内の空気を圧縮する流体によって形成される。圧縮された空気に対しては出口が存在しないため、この圧縮された空気が流体の前進を阻害する。この圧縮された空気を逃す下流の空気路を開放することにより、流体が前進できるようになる。下流の空気路は大気圧に対して開放されてもよいし、または一定体積の膨張袋に対して開放されてもよい。好ましくは、空気路は、各空気路が関連付けられている停止点に達したときに閉鎖するように構成されて、流体の回路内での進行を停止させたり、また流体が空気路内をそれ以上前進するのを妨げたりする。
【0012】
空気路の適切な開閉を容易にするために、微小流体回路は、回路内の流体の位置を判定し、流体流動が少なくとも一時的に停止点に停止するように空気路を閉鎖するための信号を送信するセンサをさらに備え得る。このセンサは、光学センサであってよく、流体チャネルの上に置かれる上面板に配置され得る。これに代わって、前記センサは、流体への背圧または空気圧を測定するように流体入口に配置される流体圧センサであってもよいし、または空気路内の圧力または流動を測定するように空気路上に配置された流動センサであってもよい。
【0013】
本発明は、上述の微小流体回路および空気圧バリアを用いて微小流体回路内の流体の流動を制御する方法にも関する。空気路の開閉と流体の移動に加えて空気の注入を用いて、空気圧バリアを発生させる。たとえば、一方の端部でのみ開口するチューブに流体を導入することは、困難若しくは不可能である。同様に、一方の端部が開口しており他方の端部が閉鎖したバルブに接続されているチューブに流体を導入することも困難である。バルブが開放されていれば、流体がチューブに進入するのと同時に空気を逃すことができる。したがって、バルブは流体がチューブ内に流入するか否かの制御を行う。流動の制御に加えて、本発明は空気路を流動チャネルに接続するための方法および装置も開示している。空気路が開放されていた後に該空気路を閉鎖する様々な方法についても検討されている。本明細書における「空気」という用語の使用は、単なる説明的なものであって、組成にかかわらずあらゆる気体や気体相を含むことを意図している。
【0014】
上記で簡単に説明した本発明について、添付の図面を参照してより詳細に説明する。図面は本発明の典型的な実施形態に関する情報を与えているだけであり、本発明の範囲を限定するものとは考えるべきでない。この認識のもとで、以下、添付の図面を用いてさらなる具体例や詳細により本発明について記載し説明する。
【0015】
以下、本発明の好ましい実施形態を図1〜11を参照して説明する。図面において、同様の参照符号は同一または機能的に類似した要素を示している。図面中に一般的に記載し説明されている本発明の構成要素は、広範な構成で具現することができる。したがって、図面に示されるような、以下に記載する本発明の装置および方法の実施形態のより詳細な説明は、特許請求に記載した本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の現時点で好適な実施形態の代表にすぎない。
【0016】
流体は、高圧下で圧送されるか、毛細管中の空気を逃すための手段が存在しない限り、閉鎖した毛細管に進入することはできない。系から空気を排出させる下流開口部が存在している場合、または毛細管への入口が流体入口と空気出口のどちらとしても作用するのに十分な大きさを有している場合に、空気は逃げ得る。本明細書における「空気」という用語の使用は、単なる説明的なものであって、組成にかかわらずあらゆる気体や気体相を含むことを意図している。
【0017】
流動バリア
ある種の受動流体制御方法は、毛細管力または負の毛細管力が、微小流体回路内の流体制御に有用な圧力バリアを形成するだけの十分な強さを有する場合に、良好に機能する。しかしながら、複雑な流体試料を処理している場合など、毛細管力に頼ることができない場合には、代替の流体制御方法が必要になる。複雑な流体試料とは、系内の流体の表面張力を実質的に低下させる成分であるか、もしくはそのような成分を含んだもの、または流体チャネルを構成する材料に対して90°前後の接触角を有する流体である。
【0018】
毛細管力停止接合部などの代替となるのは、空気圧バリアである。空気圧バリアは、微小流体回路内を前進する流体の流動を停止するのに十分な圧力を発生する閉鎖された空気柱である。閉鎖された空気柱に必要な圧力は、前進中の流体による空気の圧縮によって、または、外部ポンプによる空気路への空気の挿入によって発生させることができる。流体回路内の流体の前進は、毛細管力が十分な強さで存在し得ないため、毛細管力によるものではなく、たとえば外部シリンジポンプまたは一体型マイクロポンプを利用した圧力駆動流動によるものである。必要であれば、流体が系に進入する前に該流体に界面活性剤または溶剤を添加することによるか、または、水性試料によって負の毛細管力を生み出す疎水性流動チャネルを用いることによって、正の毛細管力を確実に無くすことができる。親水性流動チャネルを非極性溶液とともに用いると、同種の効果が得られる。
【0019】
図1A〜図1Cは、基板11中に形成された微小流体回路10に適用された本原理の簡単な例を示している。図1A〜1Cには、流体チャネル13内の流体12が空気路14,15,16によってどのように制御されているかを示した3つの画像を示している。流体チャネル13および空気路14,15,16は、基板11内に形成されている。この簡略化した図においては、空気路は開放した状態にある場合しか示されていない。というのも閉鎖した空気路は、実質的には空気路が存在しないことと機能的に等価であるからである。図1Aに示されるように、流体12は上流空気路14まで前進し、空気柱17によって停止される。この空気柱17は、上流空気路14を遮断している流体によって空気が逃げないようにされている場合に、流体チャネル13の閉鎖した端部において形成される。流体12は、該流体が上流空気路14を通過してこの空気路を遮断してしまうまで、流動チャネル13内において有意な空気の圧縮を行わないことが分かるであろう。前進中の流体が上流空気路14を遮断するまで、空気は空気路14を介して流動チャネル13から脱出する。流体13は、該流体が空気路14を覆うと、空気圧バリア18によって停止される。したがって、空気圧バリア18は空気路14に近接している。図1Bに示されるように、第1の下流空気路15が開放されると、流体は第1の下流空気路15に達して該空気路を遮断するまで前進し、この地点において、流体は流体チャネル13の下流端において空気柱17によって形成された空気圧バリア19によって再び停止される。同様に、図1Cに示されるように、第2の下流空気路16が開放されると、流体12は流体チャネル13内をさらに前進する。
【0020】
流体の流動を停止させるために必要な空気圧は、前進中の流体12の圧力ヘッドによって決まる。必要な空気圧は、流動を完全に停止させる必要があるのか、単に別のチャネルに進路変更させるだけでよいかによっても左右される。
【0021】
数式(1)は、圧縮空気柱17によって発生され得る圧力を表している。
【0022】
【数1】
上記式中、
ΔPは、発生される圧力(Pc−Poと等価)であり、
Pcは、圧縮空気圧であり、
Poは、元の空気圧(通常は大気圧)であり、
Voは、元の空気体積であり、
Vcは、圧縮空気体積である。
【0023】
数式(2)は、空気体積の変化ΔV(=Vo−Vc)を、ΔPに比例する、体積百分率変化V%と関連づけている。
【数2】
【0024】
数式(2)からは、Poが大気圧(約101kPa(14.7psi))にある場合、1.7%の体積変化によって、約1.72kPa(0.25psi)のΔPが生じることがわかる。約1.72kPa(0.25psi)の空気圧バリアは一見有意でないようだが、低流動条件下では、隣接するチャネルに流れを進路変更させたり、ポンプ圧が空気圧バリアより小さい場合には流れ全体を停止させるのに十分である。約14kPa(2psi)の空気圧バリアを発生させるためには、通常の大気圧条件下においては13.6%の体積変化が必要である。
【0025】
図2A〜2Cは、2本の第1世代の子チャネル21,22に分岐する単一の上流または入口チャネル20を含む微小流体回路の一部を示しており、上記第1世代の子チャネル21,22のそれぞれは、再度分岐して2本の第2世代子チャネル23,24,25,26を形成する。従来であれば、機械的なバルブまたは毛細管力を用いずして、入口チャネル20に進入する流体を子チャネル間で等しく分配することは困難であった。空気圧バリアはこの課題を果すために用いることのできる代替方法を提供する。
【0026】
図2A〜2Cは、空気を逃がす空気路として機能する3組のより小さいサイドチャネルを示したものである。空気路28,29は、第1世代子チャネル21、22が2本の第2世代子チャネルに分岐する地点の近くに配置されている。空気路30,31,32,33は、それぞれ子チャネル23,24,25,26から供給を受ける第1ウェル34,35,36,37の出口に配置される。空気路38,39,40,41は、それぞれ第2ウェル42,43,44,45の出口に配置される。空気路28,29は、流体チャネル21,22から分岐して、図3A〜3Cに示されるように、基板10内を基板の反対側に貫通し、そこで第1の共通空気路50に開口する。同様に、空気路30,31,32,33は、基板11内を第2の共通空気路51へ貫通し、空気路38,39,40,41は、基板11内を通過して第3の共通空気路52に連通する。共通空気路50,51,52のそれぞれは、それぞれ外部バルブ53,54または56に繋がっている。流体を第1世代子チャネル21,22の間で等しく分配するために、図3Aに示されるように、第2の共通空気路52上のバルブ54および第3の共通空気路53上のバルブ56を閉鎖した状態で、第1の共通空気路50上のバルブ53が開放される。流体12が入口チャネル20内にポンピングられると、該流体は第1の分岐点に進められ、ここで等しく分配されてもよいし、または最初に第1世代子チャネル21,22の一方または他方に流れ込ませることもできる。たとえば、流体12が最初に子チャネル21を通過する場合には、該流体は空気路28まで進入し、ここで空気圧バリア60に遭遇する。空気圧バリア60は、流体12によって覆われている開放した空気路28と、閉鎖されている全ての下流空気路によってもたらされる。こうして流体12は子チャネル22へと進路変更され、子チャネル22を充満させる。
【0027】
流体12が子チャネル21,22に均等に分配されたところで、図3Bに示されるように、共通空気路51に接続された外部空気バルブ54を開放することができる。これは流体が空気路28,29に到達してから相当に迅速に行うことができ、したがって、流体のポンピングを必ずしも一時停止させる必要がなくなる。ポンピングを一時停止させる必要がなければ、空気路28,29における流体12の位置を本願で開示する様々な方法で検知することができる。外部空気バルブ54を開いて空気路30,31,32,33を開放した後も、ポンピングを続けることにより、流体12は第2世代子チャネル23,24,25,26内を第1ウェル34,35,36,37へと流下する。流体は一般にまず1本の子チャネルとこれに関連するウェルに流入する。その流体はウェルの出口にある停止点に到達すると停止し、流体の流動は別の子チャネルとそれに関連するウェルに進路を変更する。したがって、流体12がいずれかの第1ウェルからいずれかの第2ウェルに通過する以前に、すべての第1ウェル34,35,36,37は充填されていることになる。すでに流体12が通過した共通空気路に接続された外部バルブは、系の必要性に応じて開放されたままにしておいてもよいし、閉鎖されてもよい。
【0028】
特定のチャネルまたはウェル内に流体が停止点の空気圧バリアによって停止されるまで進入した後に起こりうる問題としては、ポンピングが続いている(したがって、流体圧力が増加している)ため、流体流動が別の流体チャネルまたはウェルに進路変更されるのではなく、空気路に流入してしまうことである。流体が空気路を流下せずに、別の流体チャネルを流下するようにするために、いくつかの方法を採用することができる。このことは、図2A〜2Cに示される例示的流体回路と関連して検討することにする。空気路28,29は基板10内で共通空気路50を介して連通しているので、共通空気路50上の外部空気バルブ53は、流体が子チャネル21を充填した後に閉鎖することができない。これは、前記閉鎖により子チャネル22への流動も止めてしまうためである。したがって、流体12が子チャネル21から、子チャネル22にではなく空気路28へ流入してしまう可能性がある。
【0029】
しかしながら、空気路28,29が疎水性で非常に小型に形成されていれば、流体12を空気路28に押し込むのに必要な圧力は、流体12を子チャネル22に押し込むのに必要な圧力よりも大きくなる。子チャネル22内の流体12がその空気路29に達したら、必要に応じて共通空気路50を介して空気路28,29に接続されている外部空気バルブ53を閉鎖することもできる。次に、空気路に流体が流入するのを阻止するための多くの代替の方法について検討する。多くの場合において、空気を排出する経路を長くすることにより、隣接するチャネル内の流体がその開放した空気路位置に追従できるだけの十分な背圧が得られる。
【0030】
上で検討した問題の他の解決法としては、図4に示されるように、各レベルにある空気路を互いに全く連通しないように構成することがある。図4は、たとえば、図3A〜3Cに示されるような共通空気路50と空気路28,29を、独立した空気路70,71で置き換えることができることを示している。一連の組み合わされた空気路を制御する単一のバルブではなく、各空気路を個々に制御するための外部バルブが必要とされるであろう。これにより、インターフェースが複雑になるという犠牲はともなうが、前進中の流体をより良好に制御できるようになる。この場合、流体が個々の空気路に達すると、隣接するチャネル内の流体が該チャネル内の同一位置に追いつくのを待たずに、当該空気路に対するバルブを即座に閉鎖することができる。個々の空気路全体を制御することにより、流体を分岐したチャネル内へ均等に分配してもよいし、または流体を4本のチャネルのうちの1本の端部まで至らせてから残りの任意のチャネル内に進行させてもよい。
【0031】
空気チャネル内での流体流動の阻止
毛細管力が空気路内に存在する場合には、毛細管停止接合部、毛細管停止バルブ、または当該技術において知られている他の方法を用いて、流体が空気路に進入するのを阻止することができる。毛細管力が存在しない場合には、流体の空気路内への進入、または少なくとも空気路内でさらに遠くまで流入することを阻止するための他の手段が必要になる。
【0032】
1つの選択肢としては、流体が接触した場合に空気路を閉鎖する膨張可能な材料または膜を用いることがある。膨張可能な膜の例としては、乾燥ハイドロゲル滴が挙げられる。ハイドロゲルは、ピペットまたは何らかの他の手段によって微小流体回路の空気路内に堆積されて、乾燥させることができる水性高分子懸濁液である。微小流体回路の空気路内で膨張可能材料を使用した様子が図5に示されている。この例では、流体チャネル100および空気路101,102が基板105内に形成されている。第1の膨張可能材料106は空気路101内に配置されており、第2の膨張可能材料107は空気路102内に配置されている。膨張可能材料106および膨張可能材料107は、同一の材料であってもよいし異なる材料であってもよい。流体12は第1の膨張可能材料106と接触するまで流体チャネル100内を前進する。第1の膨張材料106は、流体12と接触すると、その組成および該材料に接触する流体の特性に応じた体積まで膨張する。この膨張は、流体12のさらなる前進を阻止するために、空気路101を部分的に閉鎖するものであってもよいし、完全に閉鎖するものであってもよい。図5において、膨張可能材料106は流体12と接触した後の膨張した状態で示されており、一方、膨張可能材料107は、流体12と接触する前の非膨張状態で示されている。
【0033】
図6は、流体が空気口へ流入するのを阻止するための他の方法を図示したものである。基板113内に形成された流体チャネル110、空気路111および空気路112から構成される微小流体回路が示されている。空気路111はバルブ114と、該空気路111の出口に取り付けられた展開可能な空気袋115とを有している。同様に、空気路112はバルブ116と、該空気路112の出口に展開可能な空気袋117とを備えている。展開可能な空気袋115,117は、一定または既知の容積(この場合、実線の囲い118で定義される)を有し、それぞれ空気路111,112を介して回路から排出された空気を回収するために用いられる。前記袋は、前進中の流体12によって排出される適切な空気体積と等しい最大体積に達すると、それ以上展開せず、系内の流体12のそれ以上の移動を阻止する。
【0034】
流体が空気路に流入するのを阻止するための、膨張可能なバルブと展開可能な袋のどちらの方法も、空気路バルブを開放させて、回路内の流体の前進移動を可能にするが、その後、流体が空気路内に流入するのを阻止するためにバルブを閉鎖する必要がない、という利点を有している。
【0035】
流体が空気路に流入するのを阻止するための他の方法(図示せず)は、前進中の流体によって排出される空気の体積が既知である場合に、気流計を用いて空気路から排出された空気の体積を測定し、所定体積の空気が正確に排出された時点で当該空気路を制御しているバルブを閉鎖することである。この方法と展開可能な袋を用いた方法のいずれも、空気路に流入する流体への空気バリアを利用している。
【0036】
図7A〜7Cを参照すると、流体12が流体チャネル121を通過する際の該流体12の背圧を測定する外部センサ120を用いることも有用である。流体の前進は発生される流体の背圧によって監視することができる。この背圧は、殆ど固定したレベルを維持してもよいし、下流チャネルの直径および数に応じて、僅かにまたは急激に上昇してもよい。流体が空気路、チャネル接合部、ウェルおよび微小流体回路内の他の構造物に遭遇すると、測定背圧において変化が検出されることになる。
【0037】
上流空気路122上のバルブ125が開放している場合に、それぞれ下流空気路123,124上のバルブ126,127が閉鎖されると、前進中の流体によって排出された空気が図7Aに示されるように上流空気路122を介して退出する。流体圧力Pfは、流体が上流空気路122に向かって前進するにつれ、図7Dに図示されるように、徐々に増大する。図7Bに示されるように、一旦、流体12が空気路122に到達すると、閉鎖された前方のバルブ126,127によって空気圧バリア128が生じているために、該流体12のとり得る唯一の経路は空気路122そのものを通過することである。しかしながら、正の毛細管力が存在しない場合には、空気路122が実質的に流体チャネル121よりも小さければ、流体12を通常の流体チャネル122を介してポンピングするよりも、流体12を空気路122中に押し込む方がより大きな圧力を要する。背圧の増大(図7Eに示されるように)は、センサ120によって検知される。該センサ120は、アクチュエータに空気路122を閉鎖させて、図7Cに示されるような状態を達成するような信号を提供することができる。図7Cに示されるように、バルブ125,126,127が閉鎖した状態で流体に圧力が与えられると、測定される背圧は図7Fに示されるように、より大きな勾配で上昇し続けることになる。
【0038】
数式(3)は、圧力低下とチャネル半径(断面が円形のチャネル)との関係を示したものである。
【数3】
上記式中、
ΔPは、所定距離Lの間での圧力低下であり、
Qは、流体の流速であり、
μは、流体の粘度であり、
rは、流動チャネルの半径である。
【0039】
数式(3)からわかるように、一定距離の間での圧力は、チャネルの半径の4乗に反比例する。流体チャネルの半径が、空気路の半径の2倍しかなければ、流体が空気路内を流れる場合の所定距離における圧力降下の大きさは、流体が流体チャネル内を流れる場合の16倍である。空気路が10分の1の大きさであれば、圧力低下の大きさは10,000倍になる。したがって、図7A〜7Fを再度参照すると、流体の背圧を監視することは、流体チャネル121内の流体12の位置を検知するだけでなく、空気路のバルブ(たとえば、バルブ125)をいつ閉鎖するかを知るためにも有用であろう。または、圧力センサ130の代わりにフローメータを用いることにより、背圧ではなく流体の流動を監視するようにしてもよく、この場合、圧力の増加ではなく流量の増加が流体の停止点への到達を示すことになる。
【0040】
図8A〜8Cを参照すると、図7A〜7Fに示したような流体回路に圧力センサ130を設けて、下流空気路123から上流空気路122に通過する空気の圧力を検知することも有用であろう。この空気の流動は図8Aの矢印によって示されている。空気流は小さく、よってセンサ130は図8Dに示されるように極小さい圧力を検出するであろう。流体12が図8Bに示されるように上流の空気路122に達したところで、空気流のための退出経路が遮断され、その結果、図8Eに示されるように空気圧が急激に上昇する。この上昇を検出して、上流の空気路バルブ125を遮断して図8Cに示されるような状態を得るための信号として利用することができる。圧力の上昇は、微小流体回路内での流体12の位置の指標としても用いることができる。空気流は、圧縮空気または気体源、またはポンプによっても発生され得る。
【0041】
上述のように、圧力信号は、空気が上流空気路122を介して逃げられるように、該空気を下流空気路123内でゆっくり流動させることにより発生させることができる。圧力信号は、空気輸送系において検知され、上流空気路122が前進中の流体12によって覆われると上昇を示す。
【0042】
この系は、前進中の流体12によって圧縮される空気体積と同等の体積の空気を流体チャネル121に輸送することにより、空気圧バリア128の大きさを増大させる能力を与える。このようにして、前進中の流体をチャネル122内にさらに流下させて空気を圧縮する必要なく、より大きな空気圧バリア128を生み出すことができる。数式(1)および(2)から、“Po”の項が効果的に増大されると、より小さなΔVでΔPを高めることができる。
【0043】
下流空気路123から上流空気路122への空気流は低く保たれているため、前進中の流体12が押している空気背圧は極めて小さい。圧力は上流空気路122が前進中の流体12によって覆われた時にのみ著しく上昇する。上流の空気路バルブ125は、できるだけ迅速に閉鎖されて(同じ組のなかの他の空気路との構成に応じて)、空気圧の上昇によって流体が空気路14内のさらに遠くまで押し込まれないようにしなければならない。このとき、空気圧バリア16は、調節可能な静空気ポンプ圧の値まで増加する。したがって、空気圧バリア128は、系内の気体を圧縮するために必要な流体12の移動とは独立して制御することができる。
【0044】
系内の全ての空気路が、図3A〜3Cに示されるように、基板10の背面上でチャネルを介して、または他の何らかの手段によって接続されている場合、一旦、1本の空気路(たとえば空気路28または29)が覆われると、空気圧バリアが静空気ポンプ圧まで上昇することはない。その代わりに、上流空気路から逃げる空気の流速は低減されるが、停止されることはない。前記空気が停止されるのは、全ての周囲の空気路(この場合、28と29の双方)が覆われたときのみである。しかしながら、空気が逃げる際に通る領域が背圧を発生させるのに十分である場合には、上記流速の低下は系内の周囲圧力の増加とも解釈できる。この系の圧力の増加を検知して、流体の位置および前進に関する情報を提供することができる。しかし、それにより、既にその空気路にあった流体に対するある種の空気圧バリアも提供され、既に空気路にあった流体が系をそれ以上流下しない。これは、相互接続された空気路の場合の潜在的問題である。
【0045】
図8A〜8Fを再度参照すると、同様の系において、前方のチャネルに進入する空気または後方のチャネルから流出する空気の流速を監視するためにフローメータ130を用いることもできる。流体12が上流空気路122への開口部を覆うと、空気流は急激に低下する。このことは、適切なバルブ125,126等を閉鎖するための信号としてだけでなく、位置決めセンサとしても用いることができる。
【0046】
微小流体装置の好ましくは据置(すなわち使い捨て不可能な)部分に設けられた様々なタイプのセンサを、回路内の流体の位置を検知するために用いることができる。可能なセンサの1つが図9に示されている。参照符号151によって一般的に示される、流体チャネルを含む微小流体回路は、基板150内に形成されている。基板150は単純で安価にて製造できるものとして、微小流体装置の使い捨て可能または非据置部分とすることができる。上面板152は、微小流体回路を封入するとともに該回路の上面を形成する。少なくとも1つの光学光源153と少なくとも1つの光学検出器154とを、図9に図示されるように上面板152内に配置してもよいし、または、光源および光学検出器を遠隔地に配置して、光ファイバーを介して上面板との間で光学信号を送受信するようにしてもよい。流体チャネル151内の流体間のあらゆる空間は、使用する光の波長に関わらず概ね透過性でなければならない。流体を光学的に検知するための様々な機構を想定することができる。たとえば、流体が存在すると検知される光量が低下するように装置を構成してもよい。この構成は、流体の非存在下においては、屈折率のミスマッチにより大半の光が上面板の下面で反射されて検出器154に戻り、反対に、流体の存在下においては、より多くの光が上面板の下面を透過して流体内に至りこの流体内で散乱され、反射信号の低下を招くといったケースである。検出すべき流体が蛍光性である別の検出方法においては、光源153が第1の波長において励起信号を発生し、流体が存在する場合には該流体が異なる波長の蛍光信号を発生し、この信号を検出器154で検知する。さらに、別個の光源153および検出器154の代わりに、前進信号と反射信号の両方を含む1つのファイバーを用いて、これらの2つの信号を系内の都合の良い場所で分割し検知するようにすることもできる。
【0047】
流体の圧力を検知するために用いられる別のタイプのセンサとしては、磁気、容量性、NMR、化学および音響センサが挙げられる。光学検知装置の場合と同様に、微小流体基板をできるだけ簡単かつ安価にできるように、検知装置は、微小流体組立体の耐久性部分152内に恒久的に固定することが好ましい。検知用の電子部品は、流体回路内の特定の位置における流体の有無を示す、閾値信号を検知するように改変することもできる。この信号は、空気路バルブ18を閉鎖するか、またはポンプを停止させるために用いられ得る。
【0048】
流動の停止または進路変更
すでに述べたように、流体は好ましくは圧力によって駆動されるポンピング機構、たとえばシリンジポンプやマイクロポンプなどを用いて微小流体回路内を押し進められる。これにより、毛細管または重力によって駆動される系においては不可能であるか、可能であったとしても非常に限られた様式でしかできなかった、ポンプ圧およびポンプ流量の制御を行うことができるという利点が得られる。
【0049】
ポンプ制御のさらなる利点は、流体の流動を進路変更または停止させるために空気圧バリアを用いることができることにある。流動を停止させる場合、ポンプは、数式(1)および(2)によって表されるように、系の空気体積を著しく圧縮することなく、空気圧バリアによって克服されうる以上のポンプ圧を有し得る。この潜在的に高い圧力はまた、系全体の物理的統合性に対して負の影響をも与え得る。しかしながら、流体の流動を停止するためにこのような圧力に達する必要はない。たとえば前述の項に記載した検知方法のいずれかによって、流体が所望の停止点まで到達したことを判定するだけでよく、その後、流体が回路内をさらに前進することが所望されるまでの間、ポンプは停止され得る。
【0050】
流体の流動を進路変更させるために必要な主たる要件は、空気圧バリアが、流体の前進移動を停止させるのに十分なバリアを与えて、流体を、該流体に対するバリアを全くまたは殆ど与えない経路に沿うように再指向することである。圧縮気体の圧縮が進むにつれ、空気圧バリアは大きくなるので、この場合の目的は、圧縮をもたらす流体移動の許容範囲内で、流体再指向するのに十分なバリアを与えることにある。
【0051】
マイクロフルイディクスにおいては、流動様式が著しく層流になっていることが多い。実際に、マイクロフルイディクスにおける流動を特徴付けるレイノルズ数は、0.1〜0.001未満の場合が多い。レイノルズ数が1未満である場合、通常これは層流であるとみなされる。レイノルズ数は慣性力を粘性力で割った比であり、下記の数式(4)によって表される。
【数4】
上記式中、
Vは、移動中の流体の速度であり、
dは、流動チャネルの直径であり、
vは、流体の動粘度である。
【0052】
1よりはるかに小さいレイノルズ数を有する場合、移動中の流体11は実質的には全く運動量を有さない。理論と組み合わせなくとも、約0.7kPa(0.1psi)未満の圧力バリアは、直径が100μmを超える流動チャネル12において、流体11をその主チャネル12からサイドチャネル12に流速4μL/分以下で再指向する際に大抵の場合は効果的であるに違いない。数式(1)および(2)からは、約0.7kPa(0.1psi)の圧力バリアが約0.7%の気体体積圧縮と等しいことがわかる。流動チャネル12がバリア16の地点で300μmの直径を有するとすれば、流体回路における全下流空気体積は15μLであり、空気体積が0.7%圧縮されると流体11は流動チャネル12を約1.5mm流下することになり、これは殆どの用途に対して妥当である。
【0053】
基板へのインターフェース
上述の適用において発生された空気圧バリアの1つの目的は、十分な流動制御を提供するために毛細管力だけに頼ることができない場合に、流体の流動の制御を提供することである。前述したように、一体化された機械的バルブを用いることができるが、そのようなバルブは実質的に微小流体装置のコストを上昇させてしまう。同様に、電界または磁界に基づいた装置もそれなりの不都合を有する。
【0054】
外部バリアおよびポンプを用いて発生される空気圧バリアにより、微小流体装置そのものをできるだけ単純かつ安価に保ちながらも、微小流体基板内の流体流動を制御することが可能になる。しかしながら、そのような装置の設計においては、外部の流体および空気素子のインターフェースが複雑になりすぎないように、注意を払う必要がある。
【0055】
図10は、本発明に従う微小流体装置の構造を示している。微小流体回路は基板160内に形成されている。入口チャネル160を基板161の側面に穿孔し、入口チャネル160と表面チャネル163とを連通させるようにチャネルを交差して穿孔することにより、第2の入口チャネル162を形成することができる。表面チャネル163,164,165は、たとえば、レーザーアブレーションによって、基板160の上面内に形成され得る。表面チャネルを作成するためには、基板や所望とする流動装置の許容度に応じて多くの方法を用いることができる。レーザーアブレーション以外の他の方法としては、DRIE(ディープ反応性イオンエッチング)、湿式化学エッチング、イオンビームエッチング、ホットエンボシング、機械加工、および射出成形などが挙げられる。入口チャネル161および第2の入口チャネル162も、上記の方法の多くを用いて形成することができる。図10には、微小流体回路内を移動する流体が滞留し、様々な化学反応または処理を受けることができる2つのウェル166,167も示されている。表面チャネル169の端部は、交差チャネル170とサイドチャネル171によって形成される空気路169に接続している。基板160内に形成される微小流体回路は、上面板168によって被覆され封止されている。
【0056】
空気路169は、流体チャネル161,162,163,165または167と同様の方法を用いて形成され得る。というのもこれらは、大体同じ寸法を有している(およそ1〜1000μm)からである。いくつかの実施形態において、空気路169は、基板10の上面の他の場所に配置することもできる。図11に示されるように他の実施形態において、フルイディクスまたは空気の取り扱いの複雑さから、ここでは参照符号175,176で示される空気路が、基板160を介して基板160の底面177へと通過するようにすることが望ましいことがあり、空気路を基板の側方にある出口180に接続するために別の接続用空気路178,179が必要になることがある。基板160の反対側に空気路を配置することにより、基板160内にさらに多くの流体チャネルおよび空気路を形成することができる。チャネルおよび空気路を基板160の両側に形成する場合、基板160の反対側にある上面板168と同様に、下面板182も底面177内の空気路またはチャネルを閉鎖するために用いられなければならない。
【0057】
続いて図10および図11を参照すると、表面構造物(チャネルまたはウェル)163,167は、様々な方法によって恒久的または一時的に「封止」され得る。そのような方法としては、表面構造物を覆うように上面板168を超音波溶接するか、若しくは接着剤により接合するか、または、基板160の上面に柔軟なフィルムを載置し、このフィルムを基板160に封着させて表面構造物を封止するように加圧することが挙げられる。どの方法を用いるにせよ、表面構造物は該構造物を通過すべき流体または空気に対して開放していることが重要である。
【0058】
図11に示されるように、空気路を基板160の裏面に導かれた場合には、これらの空気路は、基板160の上面においてチャネルおよびウェルに関して説明したのと同様の方法によって「封止」することができる。上面板168または下面板182の代わりに、基板160内の表面構造物を封止するために任意の適切な形状を有する表面を用いることができる。たとえば、微小流体装置の別の部品の表面、基板160が取り付けられている構造物、または他の構造物が、微小流体表面構造物を閉鎖し被覆するように作用し得る。
【0059】
流体または空気連通のいずれかのためには、横孔161,171または180内にチューブを単に摩擦嵌合させるだけで十分である。チューブは適所に接合されてもよいし、または、チューブを容易に接続可能にするような何らかの種類のニップルが側面に形成されるように、基板160を成形してもよい。基板が分厚い場合には、標準的なチューブ(約1.6mm(1/16インチ)のテフロン(商標名)チューブ)を用いることができる。基板が薄い場合には、チューブの径を首状に小さくすることが必要なこともあるし、あるいは小さい直径(たとえば約0.76mm(0.030インチ)PEEK)のチューブが必要になることもある。現時点で好適な実施形態においては、約0.76mm(0.030インチ)PEEKチューブをテフロン基板の側面に摩擦嵌合したところ、約172kPa(25psi)ゲージの圧力まで基板に対する気密接続を維持した。
【0060】
流体制御の1つの目的は、流体12を流体チャネル内で適切に移動させることであるが、最終的には流体12は、新しい化学種を生成したり、種を沈殿させたり、種を増幅したり、または何らかの他の目的のために、化学反応などの何らかの形の処理を必要とすると考えられる。これらの反応は、図10においてはウェル166,167、図2A〜2Cにおいてはウェル34〜37またはウェル42〜45などの反応ウェル中で起こることが多い。図2A〜2Cに示されるように、装置が高度に複合化されている場合には、反応は,通常、試料が処理回路内をさらに流下する前に、複合化されたウェル34〜37のそれぞれの中で同時に起こることが望ましい。図2A〜2Cは、4本の子チャネル23〜26に分岐している1本の入口チャネル20を示しており、これらの4本の子チャネル23〜26は、各チャネルに沿った2カ所に、それぞれ反応ウェル34〜37および反応ウェル42〜45を有している。各ウェルの出口の空気路30〜33および空気路38〜41は、空気圧バリアによって流体流動を停止させ、流体12を各ウェル内に収容することを可能にする。流体は主チャネルに沿って進行し、前述のように均一に分岐することができる。しかしながら、ポンプは実際にポンピングを停止する必要ははい。ポンプはゆっくりと安定したポンプ流量を維持することができ、流体12は自動的にチャネル23〜26に分岐していくことになる。しかしながら、流体12をまとめて停止しなければならない場合、機構は少し複雑になる。
【0061】
流体12をウェル34〜37内に停止させるために、たとえば、全てのウェルが満たされたところで、ウェル34〜37の出口にある空気路30〜32を通過する空気の流量を制御するバルブ54を一旦閉鎖する必要がある。全ての下流のバルブを閉鎖することが好ましい。ここで、空気圧バリアは前方ポンピング運動に対抗するのに十分大きくなければならないが、好ましくは、既知体積が送給されたか、またはポンプを停止する信号が発生されたかのいずれかにより、ポンピングが停止される。この信号は、図2Bに示されるように、該当するウェル34〜37の全てが流体で満たされたことを装置が、前述のいずれかの方法により検知することによって発生される。本願における「ウェル」という用語は、必ずしもチャネルの拡大部ではない任意の反応ゾーンを意味する。
【0062】
所望の反応が完了したところで、次の一連の下流空気路38〜41が開放されて、圧力バリア16を除去し、ポンピングが再開されて、流体はウェル42〜45に流入できるようになる。
【図面の簡単な説明】
【図1A】本発明の簡単な微小流体チャネルの平面図。
【図1B】本発明の簡単な微小流体チャネルの平面図。
【図1C】本発明の簡単な微小流体チャネルの平面図。
【図2A】本発明の複合化微小流体回路の平面図。
【図2B】本発明の複合化微小流体回路の平面図。
【図2C】本発明の複合化微小流体回路の平面図。
【図3A】図2Aの背面図。
【図3B】図2Bの背面図。
【図3C】図2Cの背面図。
【図4】図3A〜3Cの代替実施形態の平面図。
【図5】流体が空気路に進入した後にハイドロゲル滴が空気路を閉鎖した状態の流体チャネルと本発明の空気路の一実施形態の斜視図。
【図6】膨張可能な空気袋が微小流体回路から排出された空気を回収する本発明の空気路の代替実施形態の平面図。
【図7A】背圧が監視されている微小流体回路の平面図。
【図7B】背圧が監視されている微小流体回路の平面図。
【図7C】背圧が監視されている微小流体回路の平面図。
【図7D】図7A示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図7E】図7B示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図7F】図7C示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図8A】空気路内に圧力センサを配置した微小流体回路の平面図。
【図8B】空気路内に圧力センサを配置した微小流体回路の平面図。
【図8C】空気路内に圧力センサを配置した微小流体回路の平面図。
【図8D】図8A示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図8E】図8B示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図8F】図8C示された微小流体回路についての、流体圧力対時間のグラフ。
【図9】本発明のセンサの1つの実施形態の平面図。
【図10】微小流体回路の断面図。
【図11】図10の代替実施形態を表す図。
Claims (57)
- 流体流動のための少なくとも1本のチャネルと、接続点において前記少なくとも1本のチャネルに接続する少なくとも1本の空気路とを有する基板と、
前記接続点付近の少なくとも1つの停止点とを備え、該停止点において前記少なくとも1本のチャネル内の流体の流動を制御可能な空気圧バリアによって少なくとも一時的に停止させることが可能である、微小流体回路。 - 前記少なくとも1本の空気路は、前記空気圧バリアを制御するように構成される請求項1に記載の微小流体回路。
- 回路内の各停止点には1本の空気路が連通している請求項2に記載の微小流体回路。
- 少なくとも1本の空気路が、流体と接触すると膨張して前記空気路内の流体の流動を低減または遮断するように構成された膨張可能材料をさらに備える請求項2に記載の微小流体回路。
- 前記膨張可能材料はハイドロゲル材料からなる請求項4に記載の微小流体回路。
- 少なくとも1本の前記空気路が、流体が空気路に進入するのを阻止するのに適合された毛細管バリアをさらに供える請求項2に記載の微小流体回路。
- 前記空気圧バリアは、前記少なくとも1本のチャネル内の流体の流動が前記流体の下流に位置する前記少なくとも1本のチャネル内の閉鎖された空気柱に対向する場合に形成され、前記空気圧バリアは前記閉鎖された空気柱内の空気が解放されると除去される請求項2に記載の微小流体回路。
- 前記空気は前記空気路の少なくとも1本を介して解放される請求項7に記載の微小流体回路。
- 前記空気路は、前記空気を閉鎖可能な外部バルブを介して解放するように構成されている請求項8に記載の微小流体回路。
- 前記閉鎖可能な外部バルブは、流体が空気路と前記チャネル間の接続点付近の停止点に到達したときに閉鎖し、その流体が前記空気路に進入することを阻止するように構成されている請求項9に記載の微小流体回路。
- 前記閉鎖可能な外部バルブは、流体が選択された停止点に到達したときに閉鎖し、流体が前記チャネル内に前進することを阻止するように構成されている請求項9に記載の微小流体回路。
- 各空気路は、流体が関連する停止点を越えて前進するのを阻止するとともに、流体が空気路に進入するのを阻止するように構成された一定体積の拡張袋内に、空気を逃がすことができるように構成されている請求項2に記載の微小流体回路。
- 回路内の流体の位置を判定し、空気が逃げられずに流体の流動が停止点で停止されるように、外部バルブを閉鎖するための信号を発生する、センサをさらに含む請求項9に記載の微小流体回路。
- センサは光学検知素子からなる請求項13に記載の微小流体回路。
- センサは流体にかかる背圧を測定する圧力センサからなる請求項13に記載の微小流体回路。
- センサは流量センサからなる請求項13に記載の微小流体回路。
- 流量センサはいずれか1本の空気路内に配置され、空気流を検知する請求項16に記載の微小流体回路。
- センサは、いずれか1本の空気路内に配置される圧力センサからなる請求項12に記載の微小流体回路。
- 微小流体回路内における流体の流動を制御する方法であって、
(a)流体を回路に導入する入口と、前記入口と流体が流れるように連通した流体流動のための少なくとも1本の微小チャネルと、上流停止点付近で前記少なくとも1本の微小チャネルと連通する少なくとも1本の上流空気路と、下流停止点付近で前記少なくとも1本の微小チャネルと連通する少なくとも1本の下流空気路とを備える微小流体回路を提供する工程と、
(b)流体を導入する工程と、
(c)空気路の開閉を制御することにより、少なくとも1つの前記停止点付近で空気圧バリアを解放および発生させて、前記少なくとも1本の微小チャネル内の流体の流動を制御する工程とからなる方法。 - 前記流体は圧力下で前記微小流体回路内へ導入される請求項19に記載の方法。
- 空気路は外部バルブによって開閉される請求項19に記載の方法。
- (a)少なくとも1本の上流空気路と下流空気路を開放する工程と、
(b)開放した下流空気路内に気体を注入し、注入された気体を開放した上流空気路から逃がす工程であって、前記少なくとも1本の微小チャネル内を前進している流体が上流空気路を覆う場合には、前記注入された気体が前記空気圧バリアを強化するような工程とをさらに備える請求項19に記載の方法。 - (a)微小流体回路内の流体の位置を検知する工程と、
(b)前記流体の位置に基づいて空気路を開閉して空気バリアを発生または解放することにより、回路内の所望の停止点において流体流動を停止または開始させる工程とをさらに備える請求項19に記載の方法。 - 微小流体回路が、下流空気路内に配置され回路内の流体の位置を検知する圧力センサをさらに含み、
(a)前記圧力センサによって、開放した下流空気路に注入される空気の背圧を検知する工程と、
(b)それぞれ異なる停止点において、空気の背圧と流体の位置とを工程とをさらに備える請求項19に記載の方法。 - (c)回路内の流体の位置に基づいて空気路を開閉して空気バリアを発生または解放することにより、回路内の所望の停止点において流体流動を停止または開始させる工程をさらに備える請求項24に記載の方法。
- 少なくとも1本の空気路は、拡張して流体が前進することによって排出される空気を収容するように構成された一定体積の空気袋と連通し、前記空気袋が前記一定体積まで拡張した後には、前記空気路内では本質的にそれ以上の空気流が起こらず、前記微小チャネル内に空気圧バリアが生成される請求項19に記載の方法。
- (a)少なくとも1本の上流空気路を開放して、空気バリアを弱め、流体が少なくとも1本の上流空気路に到達して該空気路を覆うまで、該流体を前記少なくとも1本の微小チャネル内で前進させ、それにより、空気バリアを強化し、少なくとも1つの上流停止点を超えて流体が流れるのを阻止する工程と、
(b)少なくとも1本の下流空気路を開放して、流体を前記少なくとも1本の微小チャネル内を、前記下流空気路に連通する停止点まで前進させる工程とをさらに備える請求項19に記載の方法。 - 微小流体回路は、回路内の流体の位置を検知するための少なくとも1つのセンサをさらに備え、
(a)センサによって回路内の流体の位置を検知する工程と、
(b)回路内の流体流動を制御するために、流体の位置に基づいて空気路を選択的に開閉する工程とをさらに有する請求項19に記載の方法。 - 前記微小チャネル内の流体流動は空気路を閉鎖することによって停止される請求項28に記載の方法。
- 前記微小チャネル内の流体流動は空気路を開放することによって開始される請求項28に記載の方法。
- 前記流体回路は、少なくとも1本の前記空気路の上流で前記少なくとも1本の微小チャネルに接続する分岐微小チャネルを備え、少なくとも1本の前記空気路を閉鎖して前記少なくとも1本の微小チャネル内に空気圧バリアを発生させることにより、流体流動が前記少なくとも1本の微小チャネルから前記分岐微小チャネルに進路変更される請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つのセンサは、流体の圧力を検知する光学センサである請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つのセンサは、流体内の背圧を測定するように流体入口に配置される請求項28に記載の方法。
- (a)微小流体回路に導入される流体の背圧を監視する工程と、
(b)監視された背圧に基づいて流体の位置を判定する工程と、
(c)回路内での流体の位置に基づいて空気路を開閉して空気バリアを発生または解放することにより、回路内の流体流動を制御する工程とをさらに備える請求項33に記載の方法。 - 微小チャネル内の流体の流動を制御する方法であって、前記流体の下流で前記微小チャネルと連通する空気路を開閉することにより前記微小チャネル内において空気バリアを発生または解放する流動制御方法。
- (a)複数の接続された微小チャネルと、
(b)流体を回路内に導入するための入口と、
(c)前記微小チャネルと連通する複数の空気路とを備え、
前記空気路を選択的に開閉して、前記微小チャネルに流入または該微小チャネルから流出する気体流を制御して、前記微小チャネル内で空気バリアを発生または解放することにより、回路内の流体流動を制御する微小流体回路。 - 前記各空気路は、前記空気路と気体連通する外部バルブによって選択的に開閉される請求項36に記載の微小流体回路。
- 少なくとも1本の分岐した微小チャネルを含む流体回路であって、前記微小チャネルの少なくとも1本の支流内には空気圧バリアが存在し、前記空気バリアは前記流体回路内を前進している流体を、前記空気圧バリアが存在する前記支流ではなく、前記微小チャネルの隣接する支流に好適に流れさせる流体回路。
- 流体取扱いシステムであって、
(a)入口と、前記入口と流体連通する少なくとも1本の微小チャネルと、前記微小チャネルと連通する少なくとも1本の空気路とを備える微小流体回路が内部に形成された基板と、
(b)前記微小流体回路に流体を導入するための、前記入口に接続された流体源と、
(c)前記少なくとも1本の空気路を通過する気体の流動を制御するための、前記少なくとも1本の空気路に接続された外部バルブとを備える流体取扱いシステム。 - 前記流体源は流体を圧力下で前記微小流体回路内に導入する請求項39に記載の流体取扱いシステム。
- 前記少なくとも1本の微小チャネルは、第1の子チャネルと第2の子チャネルとを有する分岐した微小チャネルからなる請求項39に記載の流体取扱いシステム。
- 前記微小流体回路は、前記第1の子チャネルと連通する第1の空気路と、前記第2の子チャネルと連通する第2の空気路とを備える請求項41に記載の流体取扱いシステム。
- 前記第1および第2の子チャネルの少なくとも一方の下流に接続されたウェルをさらに備える請求項42に記載の流体取扱いシステム。
- 微小流体回路内の流体流動を制御する方法であって、
(a)入口と、少なくとも1本の微小チャネルと、前記少なくとも1本の微小チャネルと連通する少なくとも1本の空気路とを備える微小流体回路を提供する工程と、
(b)流体を前記入口を介して前記微小流体回路に導入する工程と、
(c)前記空気路を介した前記微小チャネルからの空気の流出を可能にしている間に、流体を1本の前記空気路の上流の前記微小チャネル内に前進させる工程と、
(d)前記空気路を介して前記微小チャネルから流出する空気の流動を阻止することにより、前記微小チャネル内において同微小チャネル内の流体の前進に対向する空気圧バリアを発生させる工程とを備える方法。 - 前記空気路を介した前記微小チャネルからの空気の流出は、前記空気路内の空気の流動を遮断することによって阻止される請求項44に記載の方法。
- 前記空気路を介した前記微小チャネルからの空気の流出は、前記空気路内に加圧空気を導入することによって阻止される請求項44に記載の方法。
- 前記微小流体回路は、前記空気路の上流の前記少なくとも1本の微小チャネルから分岐する第2の微小チャネルを備え、前記空気圧バリアは流体流動を前記少なくとも1本の微小チャネルから前記第2の微小チャネルへ進路変更させる請求項44に記載の方法。
- (a)前記少なくとも1本の空気路を介した前記微小チャネルからの空気の流出を可能にすることより、前記微小チャネル内の前記空気圧バリアを解放し、前記微小チャネル内の流体の前進を可能にする工程をさらに備える請求項44に記載の方法。
- 前記微小チャネルからの空気の流出を可能にする工程は、前記空気圧バリアを発生するために用いられた空気路の下流の空気路を開放することにより実施される請求項48に記載の方法。
- (a)前記微小チャネル内を前進する流体の位置を判定する工程と、
(b)前記微小チャネル内の選択位置に流体が到達したことに相関して、前記空気路を介して前記微小チャネルから空気が流出するのを阻止する工程を実施する工程とをさらに備える請求項44に記載の方法。 - (a)前記微小チャネル内を前進する流体の位置を判定する工程と、
(b)前記微小チャネル内の選択位置に流体が到達したことに相関して、前記空気路を介した前記微小チャネルからの空気の流出を可能にする工程を実施する工程とをさらに備える請求項48に記載の方法。 - 微小流体装置であって、
(a)基板と、
(b)前記基板内に形成された微小流体回路であって、
(1)入口と、
(2)前記入口と流体連通する少なくとも1本の微小チャネルと、
(3)前記微小チャネルと連通する少なくとも1本の空気路とを有する微小流体回路と、
(c)前記微小流体回路内の流体の位置を検知するセンサとを備える微小流体装置。 - 前記少なくとも1本の微小チャネルは、第1の子チャネルと第2の子チャネルを有する分岐した微小チャネルからなる請求項52に記載の微小流体装置回路。
- 前記第1の子チャネルと連通する第1の空気路と、前記第2の子チャネルと連通する第2の空気路とをさらに備える請求項53に記載の微小流体装置。
- 前記第1および第2の子チャネルの少なくとも一方よりも下流に接続されたウェルをさらに備える請求項54に記載の微小流体装置。
- 前記基板に嵌合して、前記微小流体回路の少なくとも一部を被覆して封止するように適合された上面板をさらに備える請求項52に記載の微小流体装置。
- 前記基板に嵌合して、前記微小流体回路の少なくとも一部を被覆して封止するように構成された下面板をさらに備える請求項52に記載の微小流体装置。
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