CN101135650A - 一种细胞观测实验方法及其装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了单细胞芯片自动培养实验方法和装置，所述的装置包括显微镜、图像摄取装置、计算机、微压力控制器、芯片。所述的芯片内部具有微通道；所述的计算机通过通讯总线连接图像摄取装置的端口；图像摄取装置与显微镜连接，芯片放置在载物台上；所述的微压力控制器通过气动管线连接芯片微通道的各向外连接通道口，微压力控制器同时连接计算机。通过显微镜、图像摄取装置、计算机的结合，实现显微图像动态识别细胞或多细胞颗粒的位置与运动的方向及速度来反馈控制芯片内微通道中微流体。该装置可形成一种能真正广泛应用于科学研究及医学检测或教学的针对细胞动态研究与实验的自动化仪器。

Description

一种细胞观测实验方法及其装置
技术领域
本发明涉及一种细胞研究的观测实验方法，特别涉及一种应用于科学研究及医学检测或教学的针对细胞进行动态研究的实验方法，以及为实现该方法所设计的装置。
背景技术
当前生物学或医学研究及应用中，细胞培养是最重要的一项技术。而作为生命基本单元的细胞，其分离出基本单元来进行接近于活体的体外培养并进行实验的方法却成为一项技术难关。原因在于，细胞在离体培养时其细胞周围的微环境无法很好控制，而控制微环境却又是科学实验与研究的基本方法。特别是，当对细胞进行研究的时候，常常需要引入试剂并同时需要在显微镜下进行观测记录跟踪，而流动的液体却会使悬浮的细胞在显微镜下消失，使得培养或实验无法正常进行，除非采用强制性的物理或化学手段固定或一定程度上限制细胞，但这些手段都会对于细胞的培养及实验构成难以预计的干扰。因此，发展一项有效的进行细胞培养和实验的技术会为生命科学的研究及应用带来技术上的突破。本专利申请人已申请了一项“芯片内进行培养和实验单细胞或多细胞颗粒的PCT(Publication Number：WO/2006/007701)”专利，该专利的主要内容是，利用微流控芯片技术在理论上实现了单细胞的选择、分离、定位、保留及在芯片微流场中进行悬浮培养，试剂的输送及切换过程中细胞颗粒仍然可以被连续地显微观测和记录。该技术实际上从细胞微环境的实时控制以及细胞在微流中处于悬浮状态为基本出发点，从理论上解决了单细胞培养及实验的基本问题。但是，由于主要涉及细胞在微观环境下的实验，该专利并未解决实际中如何实现对于影响细胞观测实验的微流体自动控制问题，因此，使得理论和应用之间有一段距离。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、快捷、准确的细胞观测实验方法。
本发明的另一个目的在于提供一种细胞观测实验的装置，该装置利用显微图像设备动态识别细胞或多细胞颗粒的位置与运动的方向及速度来建立反馈，以准确实施芯片内微通道中微流体的控制。
为实现上述目的，本发明的技术解决方案是：
本发明是一种细胞观测实验方法，它包括如下过程：(1)图像摄取装置通过显微镜动态获取载物台上芯片内微通道中细胞的位置、流动的方向和速度的数据并传输给计算机；(2)计算机实时收集图像摄取装置采集的数据并进行分析，计算实验所需的颗粒位置与压力的关系，同时，将计算所得结果与计算机接收到的微压力控制器反馈的实时压力数据比对，输出控制指令给微压力控制器；(3)微压力控制器根据指令改变施加在芯片微通道两端的压力，调节芯片微通道中的流体的流动方向和速度以调整流体中颗粒的位置。
本发明是一种细胞观测实验装置，它包括显微镜、图像摄取装置、计算机、微压力控制器、观测芯片；所述的芯片内部具有微通道；所述的计算机通过通讯总线连接图像摄取装置；图像摄取装置与显微镜连接，芯片放置在载物台上；所述的微压力控制器通过气动管线连接芯片微通道的各向外连接通道口；所述的微压力控制器同时通过数据线连接计算机。
所述的微压力控制器由压力源和多组气压控制单元组成；所述的压力源通过气压通道连接多组气压控制单元；所述的压力源主要由真空泵、真空池、压力变送器和测控仪组成，所述的真空泵连接真空池，测控仪电连接真空泵并通过压力变送器连接真空池；所述的气压控制单元包括流量调节阀、电磁阀、缓冲容器、压力变送器、测控仪，所述的流量调节阀和电磁阀相互串接，有两组，分别连接在缓冲容器的输入通道和输出通道上，测控仪分别电连接设于缓冲容器的输入通道和输出通道的电磁阀上并通过压力变送器连接缓冲容器。
所述的芯片微通道中部设有球形凹坑。
采用上述方案后，由于本发明通过显微镜和图像摄取装置获取颗粒的位置以及流动的方向和速度等信息，反馈给计算机进行计算，根据所需实现的控制，比对实时采集的微压力数据反馈，输出控制信号，改变施加在微通道两端的压力，调节微通道中的流体的流动方向和速度以及流体中颗粒的位置，从而使得单细胞芯片培养和实验更加简便、快捷、准确。
本发明的所设计的装置包括显微镜、图像摄取装置、计算机、微压力控制器、芯片。通过显微镜、图像摄取装置、计算机的结合，进行细胞或多细胞颗粒显微图像的动态识别，反馈给计算机以分析实现预期控制所需的压力，最终控制压力控制装置的输出压力，调节芯片内微通道中微流体的速度，可更简便、快捷、准确的达到了控制细胞培养及实验过程的目的。该装置可形成一种能真正广泛应用于科学研究及医学检测或教学的针对细胞动态研究与实验的自动化仪器。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
附图说明
图1是本发明的结构框图；
图2是本发明微压力控制器的结构示意图；
图3a-3d是本发明芯片微通道中流体流动的压力控制图；
图4a-4c是用显微镜观察本发明第一种芯片微通道中颗粒的过程图；
图5a-5g是用显微镜观察本发明第二种芯片微通道中颗粒的过程图；
图6a-6c是在本发明单细胞实验芯片中被培养细胞的控制过程图。
具体实施方式
本发明是一种细胞观测实验方法，结合本申请人已申请了一项“芯片内进行培养和实验单细胞或多细胞颗粒的PCT(PublicationNumber：WO/2006/007701)”专利(该专利的主要内容是，利用微流控芯片技术在理论上实现了单细胞的选择、分离、定位、保留及在芯片微流场中进行悬浮培养，试剂的输送及切换过程中细胞颗粒仍然可以被连续地显微观测和记录)，增加如下过程：(1)图像摄取装置通过显微镜动态获取载物台上芯片内微通道中细胞的位置、流动的方向和速度的数据并传输给计算机；(2)计算机实时收集图像摄取装置采集的数据并进行分析，计算实验所需的颗粒位置与压力的关系，同时，将计算所得结果与计算机接收到的微压力控制器反馈的实时压力数据比对，输出控制指令给微压力控制器；(3)微压力控制器根据指令改变施加在芯片微通道两端的压力，调节芯片微通道中的流体的流动方向和速度以调整流体中颗粒的位置。
如图1所示，根据上述实验方法所发明的一种细胞观测实验装置，它包括显微镜1、图像摄取装置2、计算机3、微压力控制器4、芯片5。
所述的芯片5内部具有微通道51(如图3a所示)，对于需对颗粒进行观测的芯片5A(如图5a所示)在微通道51A中部还设有球形凹坑52A。所述的计算机3通过通讯总线连接图像摄取装置2的USB端口；图像摄取装置2与显微镜1连接，芯片5放置在显微镜1的目镜31和物镜之间，其显微镜1的目镜31对准芯片5内部微通道51的中央(如图4a所示)；所述的微压力控制器4通过气动管线连接芯片5微通道51的各向外连接通道口，以便调节微通道51内的压力。
此外，本发明还可以包括一些辅助仪器，如：恒温控制装置、恒氧分压控制装置、自动进样装置、培养后细胞收集装置、试剂自动切换装置、试剂自动混合装置、荧光信号计量装置、芯片自动清洗装置等。
本发明的工作原理：
所述的显微镜1一般是指倒置显微镜，这样显微镜的物镜处于培养芯片5的下方，便于留出培养芯片5上方的空间连接微压力控制器。所述的图像摄取装置2一般指活动图像的数字摄像装置和静止图像的摄像装置，它们将显微图像在线传输给计算机3便于进行图像分析处理。图像摄取装置2同时具备记录培养及实验过程的功能。微压力控制器4通过数据线连接计算机3，计算机3内的图像分析软件用于分析目标细胞或颗粒的位置及移动速度，并将此位置及移动速度信息与微压力控制器实时反馈的压力数据对比进行分析，以输出合适的压力控制信号到微压力控制器4。微压力控制器4根据计算机3软件送来的控制信号输出相应的压力给芯片5以达到输送试剂、控制细胞培养及实验过程的目的。
如图2所示，所述的微压力控制器4由压力源41和多组气压控制单元42组成。所述的压力源41通过气压通道43连接多组气压控制单元42。
所述的压力源41主要由真空泵411、真空池412、压力变送器413和测控仪414组成。所述的真空泵412连接真空池411，测控仪414电连接真空泵并通过压力变送器413连接真空池412。
所述的气压控制单元42包括流量调节阀421、电磁阀422、缓冲容器423、压力变送器424、测控仪425。所述的流量调节阀421和电磁阀422相互串接，有两组，分别连接在缓冲容器423的输入通道和输出通道上。连接在输入通道的这组连接顺序为：电磁阀422、流量调节阀421、缓冲容器423；连接在输出通道的这组连接顺序为：流量调节阀421、电磁阀422、缓冲容器423。测控仪425电分别连接设于缓冲容器423的输入通道和输出通道上的电磁阀422并通过压力变送器424连接缓冲容器423。
本发明微压力控制器4的工作原理：
芯片5的通路需要多路(如图2所示，至少3路，视芯片设计的复杂程度而定)压力控制，这每一路的压力控制需求对应于微压力控制器4中的一个气压控制单元42(见图2中的气压控制单元42A、42B、42C，更多的单元设计相同而无需重复绘出)。真空池412的气压由压力变送器413将气压数据传送至测控仪414，测控仪414根据气压的测量数据对比设定数据并输出控制电流启动或关闭真空泵411(或压缩机)已达到控制并恒定真空池412中气压的目的。真空池412的气压并不直接输送到芯片5，而只是作为压力源。缓冲容器423是真正与芯片相连的气压受控的部件，其气压决定施加给芯片的一路气压。缓冲容器423一端连接真空池412以取得与真空池412接近的气压。另一端连接大气以取得接近大气的压力。因此，缓冲容器423的压力控制范围讲介于大气压和真空池412的气压之间，其气压变化的速度将由流量调节阀421控制。因此，施加于芯片5的气压的大小及调节的速度都是严格受控的，气压调节所引起的脉冲也会因为缓冲容器423的缓冲作用被降至足够小。缓冲容器423气压的调节由测控仪425根据压力变送器424的压力数据对照设定值，在通过控制电磁阀422得以实现。每一个气压控制单元的测控仪425都连接在RS485计算机控制总线上，测控仪425的设定值由计算机3通过总线寻址给出。测控仪425测得的气压数据也可以及时通过总线送给计算机3。通过这种方式，100路以上的气压控制单元也可以在RS485总线上实现。
本发明的具体实施方法：
如图3a-3d所示，本发明芯片5微通道51中流体的压力控制原理：本发明的细胞观测实验芯片5是一种透明材料如玻璃制作的内部有微通道51的芯片。这些微通道51中的流体的流动方向和速度是可以通过在芯片5中制作微器件(如微泵、微阀)来加以控制。但是，单细胞实验芯片5需要压力的精确控制，而这种压力可以通过精确控制施加在芯片5内部通道两端的压力得以实现。
微通道中流体流动的压力控制过程。a微通道51(几十微米到几百微米宽)埋于透明固体芯片5中，有与外界联通的出口EXIT(如图3a所示)；b当从一个出口EXIT加入液体时，压力可以使液体在微通道51中流动(如图3b所示)；c液体流动的方向与速度又施加在微通道51两端的压力P1、P2大小(压力差)决定(如图3c所示)；d如果两端压力P1、P2相等，则液体会停止流动(如图3d所示)。
如图4a-4c所示，本发明图像反馈控制的具体含义及方法：如果流体中有可见颗粒(如特意放置的微小颗粒或细胞及细胞颗粒本身)，则流体的流动在显微镜视野中是可见的。颗粒的位置以及流动的方向和速度都可以通过动态的图像识别，利用计算机中的软件加以判断。由于微通道两端的压力决定了微通道中流体的流动方向和速度，只要具备控制压力的策略就可以使流动的方向和速度达到预定的要求。如果目的是控制颗粒本身，则颗粒可被精确控制在预定的位置或进行预定方式的运动。
显微观测下的压力控制过程。a流体中的颗粒Q可被显微观测，出现在显微镜3的视野中。颗粒Q的运动指示了液体的流动(如图4a所示)。b如果要改变颗粒Q的位置，则可以通过改变通道两端压力P的方式来调节(如图4b所示)。c当颗粒Q到达新位置时显微观察到颗粒到位的图像，控制微通道51两端的压力时的流体停止运动(如图4c所示)。
如图5a-5d所示，为本发明图像反馈控制的过程：如果球形重物Q(指会在流体中下沉)处于芯片5A一个特别设计的微通道51A中的弧形凹坑内52A，则微通道52A中流体运动的方向及速度就会使得该球形重物Q处于弧形斜面的不同位置，这种位置上的差别可以从显微镜的观察中得到确定。因此，只要从动态显微图像就可以确定通道中流体的流速和方向，这样就能够通过调节通道两端的压力来精确调节通道中流体的流动速度和方向。
颗粒位置指示流体的流动方向和速度。a球形重物Q(黑色)置于芯片5A弧形凹坑52A的最低处，如果通道中没有液体流动，球形重物Q会停留在最低处，其位置可以通过显微观察确定；b如果微通道51A中有流体从左向右流动，则球形重物Q会被流体推向左边并在左边斜坡上平衡；c如果微通道51A中有流体从右向左流动，则球形重物Q会被流体推向右边并在右边斜坡上平衡；d如果流速增加则球形重物Q增加离开最低平衡点的距离，该距离可被显微观测确定，并反过来推算流体流动的速度。
如图5e-5g所示，本发明说明图像反馈控制的过程：图像反馈的控制不局限于一维控制(图5)。如果考虑微通道51B在二维平面上有四个通路的微通道511B、512B、513B、514B，则处于交汇处的球形重物Q就可以指示各个通道口的流动情况。
在微通道51B交叉处球形凹坑52B中球形重物Q(黑色表示)位置对微通道51B中流体流动的指示。a如果没有流动，则球形重物Q停留在中间的平衡点；b如果左边通道为出则球形重物Q移向左边，偏离平衡点的距离由流速决定；c如果上边通道为出则球形重物Q移向上边(实际上都是在水平面上)，偏离平衡点的距离由流速决定。
如图6a-6c所示，本发明具体描述了自动控制的过程。细胞在液体培养基中通常会缓慢下沉，这与球形重物Q所起的作用是类似的。在单细胞培养芯片这样的特例中，细胞在弧形斜面上的位置(包括左右及上下)指示了细胞附近流场的形状及强度。这样，从显微图像的动态分析，就可以采取适当而及时地反馈调节来控制细胞的培养及实验(包括改变及切换试剂、改变流的强度、移动细胞位置等具体操作)。
细胞实验芯片中被培养细胞的控制：a如果细胞(类似于球形重物但不局限于球形)处于平衡点，则两端L、R的压力可以控制为不变；b如果要向右移动细胞的位置，则增加左边L的压力既可；c如果要向左移动细胞的位置，则增加右边R的压力既可。

Claims (4)

1.一种细胞观测实验方法，其特征在于：它包括如下过程：(1)图像摄取装置通过显微镜动态获取载物台上芯片内微通道中细胞的位置、流动的方向和速度的数据并传输给计算机；(2)计算机实时收集图像摄取装置采集的数据并进行分析，计算实验所需的颗粒位置与压力的关系，同时，将计算所得结果与计算机接收到的微压力控制器反馈的实时压力数据比对，输出控制指令给微压力控制器；(3)微压力控制器根据指令改变施加在芯片微通道两端的压力，调节芯片微通道中的流体的流动方向和速度以调整流体中颗粒的位置。
2.一种根据权利要求1所述的细胞观测实验实验装置，其特征在于：它包括显微镜、图像摄取装置、计算机、微压力控制器、观测芯片；所述的芯片内部具有微通道；所述的计算机通过通讯总线连接图像摄取装置；图像摄取装置与显微镜连接，芯片放置在载物台上；所述的微压力控制器通过气动管线连接芯片微通道的各向外连接通道口；所述的微压力控制器同时通过数据线连接计算机。
3.根据权利要求2所述的细胞观测实验实验装置，其特征在于：所述的微压力控制器由压力源和多组气压控制单元组成；所述的压力源通过气压通道连接多组气压控制单元；所述的压力源主要由真空泵、真空池、压力变送器和测控仪组成，所述的真空泵连接真空池，测控仪电连接真空泵并通过压力变送器连接真空池；所述的气压控制单元包括流量调节阀、电磁阀、缓冲容器、压力变送器、测控仪，所述的流量调节阀和电磁阀相互串接，有两组，分别连接在缓冲容器的输入通道和输出通道上，测控仪分别电连接设于缓冲容器的输入通道和输出通道的电磁阀上并通过压力变送器连接缓冲容器。
4.根据权利要求2所述的单细胞芯片自动培养实验装置，其特征在于：所述的芯片微通道中部设有球形凹坑。
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