JP2004501923A5 - - Google Patents
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【特許請求の範囲】
【請求項1】 次の式(I)のポルフィリン発色団:
【化1】
又は次の式(II)、(III)、(IV)、及び(V)のいずれかのクロリン発色団:
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
又は次の式(VI)及び(VII)のいずれかのバクテリオクロリン発色団:
【化6】
【化7】
〔式中、R1がアリール部分であり、このアリール部分が接合基Zに連結し、この接合基がインビトロ又はインビボの所定の生物学的標的に発色団を送達するためのポリペプチド分子に前記発色団を接合させることができ;
R2が親水性アリール部分であり;
R3がH又は親水性アリール又は親水性非芳香族部分であり;
及びX1、X2、X3、及びX4のそれぞれが、無関係に、H、OH、ハロゲン、C1〜3アルキル及びOC1〜3アルキルから選ばれるか、又は隣接するC−C結合を有するX1及びX2及び/又はX3及びX4がエポキシド又はシクロプロパニル構造を形成するように、X1及びX2及び/又はX3及びX4が互いに、O、CH2、CHC1〜3アルキル、又はC(C1〜3アルキル)2から選ばれる架橋部分を形成し;
式中、前記R2及び前記R3の一方又は双方が、フェニル環を含んでおり、このフェニル環が1又はそれ以上の回数、好ましくは少なくとも2回、1又はそれ以上の親水性置換基によって置換されており、この親水性置換基が前記R2及び/又は前記R3の親水性を高める役目を果たすか、又は四級化ピリジル(ピリジニウミル)環のようなヘテロアリール環を含んでおり、このヘテロアリール環が随意に1又はそれ以上の回数、好ましくは少なくとも2回、1又はそれ以上の親水性置換基によって置換されており、この親水性置換基が前記R2及び/又は前記R3の親水性を高める役目を果たしており;
前記1又はそれ以上の親水性置換基が、無関係に、ヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれており、
式中、前記R1、R2及びR3のそれぞれが随意に、更に1又はそれ以上の回数、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン,−T、又は−OT{式中、TがC1〜15アルキル、シクロアルキル又はアリール基又はそれらのヒドロキシル化、ハロゲン化、硫酸化、スルホン化又はアミノ化誘導体又はそれらのカルボン酸、エステル、エーテル、ポリエーテル、アミド、アルデヒド又はケトン誘導体である。}によって置換されている。〕
であることを特徴とする発色団。
【請求項2】 前記アリール部分R1がフェニル環を含んでおり、このフェニル環が前記発色団の大環状コアに、単結合によって連結しているか、又はC1〜6の分枝状又は線状アルキル鎖によって連結しているかのいずれかである請求項1記載の発色団。
【請求項3】 R3がHであるか、又はC1〜6アルキル鎖のような親水性のアルキル部分であり、これが、1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ又はC2〜15ポリエチレングリコールのような1又はそれ以上の親水性置換基によって置換されている請求項1又は2記載の発色団。
【請求項4】 R3が親水性アリール部分からなり、このアリール部分が前記親水性アリール部分R2と同じである請求項1〜3のいずれか一項記載の発色団。
【請求項5】 前記R2及び前記R3の一方又は双方が、無関係に、
m,m−(ジヒドロキシ)フェニル
【化8】
又はそのPEG化誘導体;
m,m,p−(トリヒドロキシ)フェニル
【化9】
又はそのPEG化誘導体;
o,p,o−(トリヒドロキシ)フェニル
【化10】
又はそのPEG化誘導体;
p−(メチルトリフェニルホスホニウム)フェニル
【化11】
のようなm−又はp−(C1〜6アルキルトリフェニルホスホニウム)フェニル;
p−(メチルホスホノ−ジ−エトキシ)フェニル
【化12】
のようなm−又はp−(C1〜6アルキルホスホノ−ジ−アルコキシ)フェニル;
p−(メチルホスホナト−ジ−エトキシ)フェニル
【化13】
のようなm−又はp−(C1〜6アルキルホスホナト−ジ−アルコキシ)フェニル;
m−又はp−(N−メチル−ピリジニウミル)フェニル
【化14】
;ペントース−、ヘキソース−又は二糖類−置換フェニル
【化15】
のようなメタ−又はパラ−糖−置換フェニル;
及びm−N−メチルピリジニウミル
【化16】
又はp−N−メチルピリジニウミル
【化17】
のようなp−N−(C1〜6アルキル)ピリジニウミル基又はm−N−(C1〜6アルキル)ピリジニウミル基のような四級化ピリジル(ピリジニウミル)基;
及びp−N−(C1〜6アルキルスルホン酸)ピリジニウミル又はm−N−(C1〜6アルキルスルホン酸)ピリジニウミル、特に、p−N−(プロピルスルホン酸)ピリジニウミル
【化18】
又はm−N−(プロピルスルホン酸)ピリジニウミル
【化19】
のような双性イオン基
から選ばれる請求項1〜4のいずれか一項記載の発色団。
【請求項6】 前記R3がHであり、及び前記R2が、
【化20】
〔式中、W1が、C1〜6アルキル、又はヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれる親水性置換基である。〕;及び
【化21】
〔式中、W2が水素、C1〜6アルキル、複素環式基又は芳香族基である。〕
から選ばれることを特徴とする請求項1記載の発色団。
【請求項7】 前記R2及び前記R3が、
【化22】
〔式中、W3が、水素、又はヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれる親水性置換基である。〕;又は
【化23】
又は
【化24】
〔式中、W4がOH、ONa、及びO(C1〜6アルキル)から選ばれる。〕
の同じものであることを特徴とする請求項1記載の発色団。
【請求項8】 前記R3が、
【化25】
であり、及び前記R2が、基
【化26】
〔式中、W5が、ヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれる親水性置換基であり;及びXがC又はNである。〕である請求項1記載の発色団。
【請求項9】 5,15−ジフェニルポルフィリン、5,15−ジフェニルクロリン又は5,15−ジフェニルバクテリオクロリン発色団であって、5−及び15−フェニル基の各オルト−、メタ−、及び/又はパラ−位のそれぞれが、置換基P1〜P5及びQ1〜Q5によってそれぞれ置換されており、それら置換基が無関係にH又は不活性置換基であり、この置換基が他の置換基P1〜P5及びQ1〜Q5と相まって発色団の蛍光特性を実質的に損なうことなく;及び発色団が更に接合基Zを含み、この接合基がインビトロ又はインビボの所定の生物学的標的に発色団を送達するためのポリペプチド分子に前記発色団を接合させることができることを特徴とする発色団。
【請求項10】 次の化合物:
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
〔式中、X1、X2、X3、及びX4のそれぞれが、無関係に、H、OH、ハロゲン、C1〜3アルキル及びOC1〜3アルキルから選ばれるか、又は隣接するC−C結合を有するX1及びX2及び/又はX3及びX4がエポキシド又はシクロプロパニル構造を形成するように、X1及びX2及び/又はX3及びX4が互いに、O、CH2、CHC1〜3アルキル、又はC(C1〜3アルキル)2から選ばれる架橋部分を形成する。〕から選ばれる請求項9記載の発色団。
【請求項11】 前記P1〜P5のそれぞれが、前記2つの主要なフェニル環が対称的に置換されるように、前記Q1〜Q5の相当する1種と同じであるか、又は実質的に同じである請求項9又は10記載の発色団。
【請求項12】 前記P1〜P5の1又はそれ以上が、前記2つの主要なフェニル環が対称的に置換されないように、前記Q1〜Q5の相当する1種と同じでない請求項9又は10記載の発色団。
【請求項13】 前記発色団が空気中で実質的に不活性であるが、実質的な範囲で、前記発色団のコアの周りの2、3、7、8、12、13、17又は18位での選択的な付加又は置換を抑制しないように、前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5が、全体として、前記発色団の自発的酸化の速度を減少させるのに十分な程度の前記発色団のコアの周りの立体障害を提供する請求項9〜12のいずれか一項記載の発色団。
【請求項14】 前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5の1又はそれ以上が、H、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、−T、又は−OT(式中、TがC1〜15アルキル、シクロアルキル又はアリール基又はそれらのヒドロキシル化、ハロゲン化、硫酸化、スルホン化又はアミノ化誘導体又はそれらのカルボン酸、エステル、エーテル、ポリエーテル、アミド、アルデヒド又はケトン誘導体である。);又はC3〜12シクロアルキル及び/又はアリール環構造、又は2と6との間の、好ましくは2〜3の、融合されたか、又は連結されたC3〜12シクロアルキル及び/又はアリール環構造(それらの各環構造が随意に1又はそれ以上のN、O又はS原子を含むことがある。)からなる請求項9〜13のいずれか一項記載の発色団。
【請求項15】 前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5の1又はそれ以上が、無関係に、A1Z1A14
〔式中、Z1がZ2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5が、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’が無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4が無関係にH又はC1〜2アルキルであり、この基が置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2が単結合又はZ3であり;Z3がZ4、Z5及びZ6から選ばれており、
このZ3が、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7が無関係にH及びA9から選ばれており;A8がO又はA9であり;A9がC1〜4アルキルであり、このアルキルが置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10がOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4がC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5が、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6が、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
式中、Z4、Z5又はZ6が、Z4、Z5及びZ6から無関係に選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができ;
A14が、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシC1〜3アルキル、ハロ置換アリールオキシC1〜3アルキル、インダニル、インデニル、C7〜11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、C3〜6シクロアルキル、又は1又は2の不飽和結合を含むC4〜6シクロアルキル(シクロアルキル又は複素環式部分が置換されていないか、又は1〜3のメチル基、1のエチル基、又はヒドロキシル基によって置換されている。)である。〕
からなる群より選ばれる一員からなる請求項9〜14のいずれか一項記載の発色団。
【請求項16】 前記P1〜P5及び前記Q1〜Q5の1つが前記接合基Zを含む接合置換基である請求項9〜15記載の発色団。
【請求項17】 前記接合置換基が、A1Z1Z;
〔式中、Z1がZ2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5が、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’が無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4が無関係にH又はC1〜2アルキルであり、この基が置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2が単結合又はZ3であり;Z3が、Z4、Z5及びZ6から選ばれており、
このZ3が、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7が無関係にH及びA9から選ばれており;A8がO又はA9であり;A9がC1〜4アルキルであり、このアルキルが置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10がOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4がC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5が、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6が、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
Z4、Z5又はZ6が、無関係に、Z4、Z5及びZ6から選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができる。〕
からなる群より選ばれる一員からなる請求項16記載の発色団。
【請求項18】 次の(x)、(y)又は(z)
【化34】
【化35】
【化36】
(式中、R及びR’が以下の組合せ
R R’
4−H 4−NCS
4−Me 4−NCS
4−Br 4−NCS
4−CO2Me 4−NCS
3,4,5−トリス(OMe) 4−NCS
4−NCS 4−OMe
4−NCS 4−Me
4−NCS 4−CO2Me
4−NCS 4−Br
4−NCS 4−CN
4−NCS 4−CO2Me
のいずれかであることができる。)
として示される構造を有する請求項9〜17のいずれか一項記載の発色団。
【請求項19】 X1〜X4のそれぞれ又はいくつかがH又はOHである請求項1〜18のいずれか一項記載の発色団。
【請求項20】 前記接合基Zが、イソシアナート、イソチオシアナート、又はNHSエステル基;又は−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、マレアミド、ヨードアセトアミド、ケトン又はアルデヒドのような;ポリペプチド分子に共有結合で結合することができる結合基からなる請求項1〜19記載の発色団。
【請求項21】 前記接合基Zが、比較的高い程度の剛直性及び/又は立体障害を有する連結部分を含んでおり、連結部分が、前記発色団の大環状コアに対する前記結合基の連結に適合する請求項20記載の発色団。
【請求項22】 マルチカラー蛍光色素分析用の蛍光色素マーカーの組合せであって、ポルフィリン発色団、クロリン発色団及びバクテリオクロリン発色団からなる群より選ばれる少なくとも2つの発色団からなり、それらの各発色団が同じポルフィリン骨格からなり、それらの各発色団が前記ポルフィリン骨格上の1又はそれ以上の置換基を含んでおり、それらの置換基の1つが接合基Zを含む接合置換基Lであり、Zが、複数の異なる所定の生物学的標的の1つに各発色団を送達するためのポリペプチド分子に、前記各発色団を接合させることができる接合基であることを特徴とする蛍光色素マーカーの組合せ。
【請求項23】 請求項1〜21のいずれか一項記載の2又はそれ以上のポルフィリン、相当するクロリン、及び相当するバクテリオクロリンからなる請求項22記載の蛍光色素マーカーの組合せ。
【請求項24】 前記接合基Zが、前記生物学的標的に対する特異的な結合に適合する結合タンパク質に接合するか;又は架橋ポリペプチドに接合し、この架橋ポリペプチドが、前記発色団を相補的な架橋ポリペプチドに連関させるために、前記相補的な架橋ポリペプチドに対する結合に適合する請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団又は請求項22又は23記載の組合せ。
【請求項25】 前記架橋ポリペプチドが前記相補的架橋ポリペプチドに結合し、及び前記相補的架橋ポリペプチドが、前記生物学的標的に対する特異的な結合に適合する結合タンパク質からなるか、これに連関するか、又はこれと融合する請求項24記載の発色団又は組合せ。
【請求項26】 請求項1〜25のいずれか一項記載の発色団又は発色団の組合せからなる発色団のキットであって、前記発色団又は各発色団が架橋ポリペプチドに接合され、この架橋ポリペプチドが、前記発色団を相補的な架橋ポリペプチドに連関させるために、前記相補的な架橋ポリペプチドに対する結合に適合し;及び構成物又は複数の構成物が、それぞれ、前記生物学的標的に対する特異的な結合に適合する結合タンパク質に融合するか、又は連関する前記相補的な架橋ポリペプチドからなり;その配列が、前記発色団又は各発色団を、前記所定の生物学的標的に対して特異性を有する結合タンパク質に連結させるために、キット中の前記発色団又は各発色団を、前記所定の生物学的標的に対して特異性を有するキット中での異なる構成物への結合に適合させていることを特徴とする発色団のキット。
【請求項27】 前記結合タンパク質が、前記生物学的標的の表面上の標的特異的分子に対して特異性を有するモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体又はそれらの断片のような抗体からなる請求項24〜26のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項28】 前記抗体がファージ抗体であり、バクテリオファージの表面上に発現される抗体である請求項27記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項29】 前記結合タンパク質が、血清アルブミンタンパク質;又は細胞膜中への挿入のために適合される脂肪酸鎖のような低密度リポタンパク質のような1又はそれ以上の細胞表面分子又は受容体への結合に適合するタンパク質からなる請求項24〜26のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項30】 前記架橋ポリペプチドがカルモジュリンからなり、及び前記相補的な架橋ポリペプチドがカルモジュリン結合ペプチドからなり;又は逆もまた同じで;又は前記架橋ポリペプチドがアビジン又はストレプトアビジンからなり、及び前記相補的な架橋ポリペプチドがビオチンからなり;又は逆もまた同じである請求項24〜29のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項31】 前記発色団又は各発色団がアビジンに接合しており、及び前記構成物又は各構成物が、前記生物学的標的の表面上の標的特異的分子に対して特異性を有するビオチン化モノクローナル抗体からなる請求項30記載の発色団のキット。
【請求項32】 請求項1〜30のいずれか一項記載の発色団を、前記所定の生物学的標的又は標的群に対して付着させるにあたり、請求項26〜31のいずれか一項記載のキットを提供する工程、及び前記キットの成分を、前記結合タンパク質又は各結合タンパク質の前記所定の生物学的標的又は標的群に対する結合を可能にするための適切な条件下に、前記所定の生物学的標的又は標的群の近くに導入する工程を含むことを特徴とする発色団の付着方法。
【請求項33】 前記所定の生物学的標的が、癌細胞、腫瘍細胞、HIVにか、又は任意の他の微生物又はウイルスに感染した細胞、自己免疫疾患において有害な活性を引き起こす細胞、外来のか、又は異常細胞、又は任意の他のそのような細胞のような細胞又は膜である請求項1〜32のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項34】 細胞の混合物から標的細胞を蛍光活性化選別するにあたり、請求項1〜30のいずれか一項記載の発色団又は請求項22〜30のいずれか一項記載の発色団の組合せを前記標的細胞に付着させ、前記標的細胞に付着した前記発色団の1又はそれ以上の蛍光を生じさせるために、細胞の前記混合物に照射をし、蛍光を発する細胞に荷電を与え、及び前記荷電細胞を前記混合物から分離するか、又は分離させるために、細胞の前記混合物を偏光環境に通す工程を含むことを特徴とする蛍光活性化選別方法。
【請求項35】 2又は3の異なる細胞種の細胞を含む複数の標的細胞を可視化するか及び/又は計数するにあたり、請求項22〜30のいずれか一項記載の発色団の組合せを提供する工程であって、この発色団の組合せが2又は3の発色団を含み、各発色団が異なる1つの前記細胞種に送達されるのに適合する工程;その組合せ中の前記発色団を前記標的細胞に付着させる工程;前記発色団によって蛍光の発光を生じさせるために、前記標的細胞に照射をする工程;前記各発色団によって生じる蛍光発光バンドを検出する工程;及び随意に前記各バンドについて、それぞれの個別の細胞種の蛍光細胞の数の測定値を得るために、発光/波長曲線の下での領域を測定する工程を含むことを特徴とする標的細胞の可視化及び/又は計数方法。
【請求項36】 標的細胞を消滅させるにあたり、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団を前記細胞に付着させ、及び一重項酸素の生成を前記細胞の近くで起こさせるために、前記細胞に照射をする工程を含み、それによって、細胞の死を起こさせることを特徴とする標的細胞の消滅方法。
【請求項37】 腫瘍、癌、HIV感染のようなウイルス感染、又はリウマチ様関節炎又は多発性硬化症のような自己免疫疾患のような、異常細胞か又は望ましくない細胞の体内での存在によって特徴付けられる疾病又は障害を処置するために患者に投与される薬学組成物であって、組成物が、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団であって、前記異常細胞か又は望ましくない細胞へ送達されるのに適合する発色団、及び適切な担体からなることを特徴とする薬学組成物。
【請求項38】 腫瘍、癌、HIV感染のようなウイルス感染、又はリウマチ様関節炎又は多発性硬化症のような自己免疫疾患のような、異常細胞か又は望ましくない細胞の体内での存在によって特徴付けられる疾病又は障害を患う患者の処置において用いる薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団の使用であって;前記発色団が、前記異常細胞か又は望ましくない細胞に対する送達のために適合することを特徴とする発色団の使用。
【請求項39】 それぞれが親水性又は両親媒性部分を有している1又はそれ以上の親水性発色団、及びあまり親水性でない複数の物質及び/又は分子を含む混合物を分離するにあたり、前記混合物を疎水性溶出溶媒に導入し、及び、前記1又はそれ以上の発色団が前記固相上に停止すると共に前記物質及び/又は分子が前記固相から前記溶出溶媒によって溶出するか、又は実質的に溶出するように、前記混合物及び前記溶出溶媒を親水性又は極性固相上に通す工程を含むことを特徴とする混合物の分離方法。
【請求項40】 5,10,15及び20メソ−位に選定された置換基を有する5,10,15,20−テトラ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団を合成するにあたり;5,15−ジ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団を提供する工程;脱離基Qを前記発色団の10及び20メソ−位に付着させる工程であって、脱離基Qがハロゲン化物及びトリフレートから選ばれている工程;連関試薬(R11O)(R12O)BR13を提供する工程であって、R11及びR12が、無関係に、H又はC1〜6アルキルから選ばれているか、又はR11及びR12が互いに前記2つのO原子でつながれているC1〜6アルキル鎖を構成し、及びR13が、上記R3に関して規定される親水性アリール部分のようなビニル又はアリールである工程;及び前記発色団と前記連関試薬とを、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸セシウム及び水酸化バリウムから選ばれる塩基、及びPd0触媒の存在下に反応させる工程を含み;前記R13を前記発色団の10−及び20−メソ位で前記離脱基Qと交換することを特徴とするポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリンの合成方法。
【請求項41】 前記5,15−ジ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団が、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団であるか、又はそれらの保護形態である請求項40記載の方法。
【請求項42】 前記 R13がビニルであり、及び前記5,10,15,20−テトラ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団が、前記連関反応に次いで、前記10−及び20−ビニル置換基をヒドロキシアルキルに転換させるように、OsO4によってオスミレーション反応を受ける請求項40又は41記載の方法。
【請求項1】 次の式(I)のポルフィリン発色団:
【化1】
又は次の式(II)、(III)、(IV)、及び(V)のいずれかのクロリン発色団:
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
又は次の式(VI)及び(VII)のいずれかのバクテリオクロリン発色団:
【化6】
【化7】
〔式中、R1がアリール部分であり、このアリール部分が接合基Zに連結し、この接合基がインビトロ又はインビボの所定の生物学的標的に発色団を送達するためのポリペプチド分子に前記発色団を接合させることができ;
R2が親水性アリール部分であり;
R3がH又は親水性アリール又は親水性非芳香族部分であり;
及びX1、X2、X3、及びX4のそれぞれが、無関係に、H、OH、ハロゲン、C1〜3アルキル及びOC1〜3アルキルから選ばれるか、又は隣接するC−C結合を有するX1及びX2及び/又はX3及びX4がエポキシド又はシクロプロパニル構造を形成するように、X1及びX2及び/又はX3及びX4が互いに、O、CH2、CHC1〜3アルキル、又はC(C1〜3アルキル)2から選ばれる架橋部分を形成し;
式中、前記R2及び前記R3の一方又は双方が、フェニル環を含んでおり、このフェニル環が1又はそれ以上の回数、好ましくは少なくとも2回、1又はそれ以上の親水性置換基によって置換されており、この親水性置換基が前記R2及び/又は前記R3の親水性を高める役目を果たすか、又は四級化ピリジル(ピリジニウミル)環のようなヘテロアリール環を含んでおり、このヘテロアリール環が随意に1又はそれ以上の回数、好ましくは少なくとも2回、1又はそれ以上の親水性置換基によって置換されており、この親水性置換基が前記R2及び/又は前記R3の親水性を高める役目を果たしており;
前記1又はそれ以上の親水性置換基が、無関係に、ヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれており、
式中、前記R1、R2及びR3のそれぞれが随意に、更に1又はそれ以上の回数、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン,−T、又は−OT{式中、TがC1〜15アルキル、シクロアルキル又はアリール基又はそれらのヒドロキシル化、ハロゲン化、硫酸化、スルホン化又はアミノ化誘導体又はそれらのカルボン酸、エステル、エーテル、ポリエーテル、アミド、アルデヒド又はケトン誘導体である。}によって置換されている。〕
であることを特徴とする発色団。
【請求項2】 前記アリール部分R1がフェニル環を含んでおり、このフェニル環が前記発色団の大環状コアに、単結合によって連結しているか、又はC1〜6の分枝状又は線状アルキル鎖によって連結しているかのいずれかである請求項1記載の発色団。
【請求項3】 R3がHであるか、又はC1〜6アルキル鎖のような親水性のアルキル部分であり、これが、1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ又はC2〜15ポリエチレングリコールのような1又はそれ以上の親水性置換基によって置換されている請求項1又は2記載の発色団。
【請求項4】 R3が親水性アリール部分からなり、このアリール部分が前記親水性アリール部分R2と同じである請求項1〜3のいずれか一項記載の発色団。
【請求項5】 前記R2及び前記R3の一方又は双方が、無関係に、
m,m−(ジヒドロキシ)フェニル
【化8】
又はそのPEG化誘導体;
m,m,p−(トリヒドロキシ)フェニル
【化9】
又はそのPEG化誘導体;
o,p,o−(トリヒドロキシ)フェニル
【化10】
又はそのPEG化誘導体;
p−(メチルトリフェニルホスホニウム)フェニル
【化11】
のようなm−又はp−(C1〜6アルキルトリフェニルホスホニウム)フェニル;
p−(メチルホスホノ−ジ−エトキシ)フェニル
【化12】
のようなm−又はp−(C1〜6アルキルホスホノ−ジ−アルコキシ)フェニル;
p−(メチルホスホナト−ジ−エトキシ)フェニル
【化13】
のようなm−又はp−(C1〜6アルキルホスホナト−ジ−アルコキシ)フェニル;
m−又はp−(N−メチル−ピリジニウミル)フェニル
【化14】
;ペントース−、ヘキソース−又は二糖類−置換フェニル
【化15】
のようなメタ−又はパラ−糖−置換フェニル;
及びm−N−メチルピリジニウミル
【化16】
又はp−N−メチルピリジニウミル
【化17】
のようなp−N−(C1〜6アルキル)ピリジニウミル基又はm−N−(C1〜6アルキル)ピリジニウミル基のような四級化ピリジル(ピリジニウミル)基;
及びp−N−(C1〜6アルキルスルホン酸)ピリジニウミル又はm−N−(C1〜6アルキルスルホン酸)ピリジニウミル、特に、p−N−(プロピルスルホン酸)ピリジニウミル
【化18】
又はm−N−(プロピルスルホン酸)ピリジニウミル
【化19】
のような双性イオン基
から選ばれる請求項1〜4のいずれか一項記載の発色団。
【請求項6】 前記R3がHであり、及び前記R2が、
【化20】
〔式中、W1が、C1〜6アルキル、又はヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれる親水性置換基である。〕;及び
【化21】
〔式中、W2が水素、C1〜6アルキル、複素環式基又は芳香族基である。〕
から選ばれることを特徴とする請求項1記載の発色団。
【請求項7】 前記R2及び前記R3が、
【化22】
〔式中、W3が、水素、又はヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれる親水性置換基である。〕;又は
【化23】
又は
【化24】
〔式中、W4がOH、ONa、及びO(C1〜6アルキル)から選ばれる。〕
の同じものであることを特徴とする請求項1記載の発色団。
【請求項8】 前記R3が、
【化25】
であり、及び前記R2が、基
【化26】
〔式中、W5が、ヒドロキシ;メトキシ又はエトキシのようなアルコキシ;C2〜C15ポリエチレングリコール;N−メチルピリジニウミルのような四級化ピリジル(ピリジニウミル);モノ−、ジ−又はポリ−糖類;C1〜6アルキルスルホン酸;ホスホニウム基R4P(R5)(R6)(R7)(式中、R4が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR5、R6及びR7のそれぞれが、無関係に、水素、フェニル環のようなアリール環、ピリジル環のようなヘテロアリール環、及びC1〜6アルキル鎖から選ばれ、これらアリール環、ヘテロアリール環又はC1〜6アルキル鎖が置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はアルコキシ、アリール、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノによって置換されている。);又はリン酸基又はホスホネート基{それぞれ、R8OP(O)(OR9)(OR10)又はR8P(O)(OR9)(OR10)で表され、式中、R8が、単結合か、又はC1〜6アルキルであり、及びR9及びR10のそれぞれが無関係に水素及びC1〜6アルキルから選ばれている。}から選ばれる親水性置換基であり;及びXがC又はNである。〕である請求項1記載の発色団。
【請求項9】 5,15−ジフェニルポルフィリン、5,15−ジフェニルクロリン又は5,15−ジフェニルバクテリオクロリン発色団であって、5−及び15−フェニル基の各オルト−、メタ−、及び/又はパラ−位のそれぞれが、置換基P1〜P5及びQ1〜Q5によってそれぞれ置換されており、それら置換基が無関係にH又は不活性置換基であり、この置換基が他の置換基P1〜P5及びQ1〜Q5と相まって発色団の蛍光特性を実質的に損なうことなく;及び発色団が更に接合基Zを含み、この接合基がインビトロ又はインビボの所定の生物学的標的に発色団を送達するためのポリペプチド分子に前記発色団を接合させることができることを特徴とする発色団。
【請求項10】 次の化合物:
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
〔式中、X1、X2、X3、及びX4のそれぞれが、無関係に、H、OH、ハロゲン、C1〜3アルキル及びOC1〜3アルキルから選ばれるか、又は隣接するC−C結合を有するX1及びX2及び/又はX3及びX4がエポキシド又はシクロプロパニル構造を形成するように、X1及びX2及び/又はX3及びX4が互いに、O、CH2、CHC1〜3アルキル、又はC(C1〜3アルキル)2から選ばれる架橋部分を形成する。〕から選ばれる請求項9記載の発色団。
【請求項11】 前記P1〜P5のそれぞれが、前記2つの主要なフェニル環が対称的に置換されるように、前記Q1〜Q5の相当する1種と同じであるか、又は実質的に同じである請求項9又は10記載の発色団。
【請求項12】 前記P1〜P5の1又はそれ以上が、前記2つの主要なフェニル環が対称的に置換されないように、前記Q1〜Q5の相当する1種と同じでない請求項9又は10記載の発色団。
【請求項13】 前記発色団が空気中で実質的に不活性であるが、実質的な範囲で、前記発色団のコアの周りの2、3、7、8、12、13、17又は18位での選択的な付加又は置換を抑制しないように、前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5が、全体として、前記発色団の自発的酸化の速度を減少させるのに十分な程度の前記発色団のコアの周りの立体障害を提供する請求項9〜12のいずれか一項記載の発色団。
【請求項14】 前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5の1又はそれ以上が、H、−OH、−CN、−NO2、ハロゲン、−T、又は−OT(式中、TがC1〜15アルキル、シクロアルキル又はアリール基又はそれらのヒドロキシル化、ハロゲン化、硫酸化、スルホン化又はアミノ化誘導体又はそれらのカルボン酸、エステル、エーテル、ポリエーテル、アミド、アルデヒド又はケトン誘導体である。);又はC3〜12シクロアルキル及び/又はアリール環構造、又は2と6との間の、好ましくは2〜3の、融合されたか、又は連結されたC3〜12シクロアルキル及び/又はアリール環構造(それらの各環構造が随意に1又はそれ以上のN、O又はS原子を含むことがある。)からなる請求項9〜13のいずれか一項記載の発色団。
【請求項15】 前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5の1又はそれ以上が、無関係に、A1Z1A14
〔式中、Z1がZ2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5が、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’が無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4が無関係にH又はC1〜2アルキルであり、この基が置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2が単結合又はZ3であり;Z3がZ4、Z5及びZ6から選ばれており、
このZ3が、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7が無関係にH及びA9から選ばれており;A8がO又はA9であり;A9がC1〜4アルキルであり、このアルキルが置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10がOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4がC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5が、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6が、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
式中、Z4、Z5又はZ6が、Z4、Z5及びZ6から無関係に選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができ;
A14が、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシC1〜3アルキル、ハロ置換アリールオキシC1〜3アルキル、インダニル、インデニル、C7〜11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、C3〜6シクロアルキル、又は1又は2の不飽和結合を含むC4〜6シクロアルキル(シクロアルキル又は複素環式部分が置換されていないか、又は1〜3のメチル基、1のエチル基、又はヒドロキシル基によって置換されている。)である。〕
からなる群より選ばれる一員からなる請求項9〜14のいずれか一項記載の発色団。
【請求項16】 前記P1〜P5及び前記Q1〜Q5の1つが前記接合基Zを含む接合置換基である請求項9〜15記載の発色団。
【請求項17】 前記接合置換基が、A1Z1Z;
〔式中、Z1がZ2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5が、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’が無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4が無関係にH又はC1〜2アルキルであり、この基が置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2が単結合又はZ3であり;Z3が、Z4、Z5及びZ6から選ばれており、
このZ3が、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7が無関係にH及びA9から選ばれており;A8がO又はA9であり;A9がC1〜4アルキルであり、このアルキルが置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10がOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4がC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5が、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6が、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
Z4、Z5又はZ6が、無関係に、Z4、Z5及びZ6から選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができる。〕
からなる群より選ばれる一員からなる請求項16記載の発色団。
【請求項18】 次の(x)、(y)又は(z)
【化34】
【化35】
【化36】
(式中、R及びR’が以下の組合せ
R R’
4−H 4−NCS
4−Me 4−NCS
4−Br 4−NCS
4−CO2Me 4−NCS
3,4,5−トリス(OMe) 4−NCS
4−NCS 4−OMe
4−NCS 4−Me
4−NCS 4−CO2Me
4−NCS 4−Br
4−NCS 4−CN
4−NCS 4−CO2Me
のいずれかであることができる。)
として示される構造を有する請求項9〜17のいずれか一項記載の発色団。
【請求項19】 X1〜X4のそれぞれ又はいくつかがH又はOHである請求項1〜18のいずれか一項記載の発色団。
【請求項20】 前記接合基Zが、イソシアナート、イソチオシアナート、又はNHSエステル基;又は−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、マレアミド、ヨードアセトアミド、ケトン又はアルデヒドのような;ポリペプチド分子に共有結合で結合することができる結合基からなる請求項1〜19記載の発色団。
【請求項21】 前記接合基Zが、比較的高い程度の剛直性及び/又は立体障害を有する連結部分を含んでおり、連結部分が、前記発色団の大環状コアに対する前記結合基の連結に適合する請求項20記載の発色団。
【請求項22】 マルチカラー蛍光色素分析用の蛍光色素マーカーの組合せであって、ポルフィリン発色団、クロリン発色団及びバクテリオクロリン発色団からなる群より選ばれる少なくとも2つの発色団からなり、それらの各発色団が同じポルフィリン骨格からなり、それらの各発色団が前記ポルフィリン骨格上の1又はそれ以上の置換基を含んでおり、それらの置換基の1つが接合基Zを含む接合置換基Lであり、Zが、複数の異なる所定の生物学的標的の1つに各発色団を送達するためのポリペプチド分子に、前記各発色団を接合させることができる接合基であることを特徴とする蛍光色素マーカーの組合せ。
【請求項23】 請求項1〜21のいずれか一項記載の2又はそれ以上のポルフィリン、相当するクロリン、及び相当するバクテリオクロリンからなる請求項22記載の蛍光色素マーカーの組合せ。
【請求項24】 前記接合基Zが、前記生物学的標的に対する特異的な結合に適合する結合タンパク質に接合するか;又は架橋ポリペプチドに接合し、この架橋ポリペプチドが、前記発色団を相補的な架橋ポリペプチドに連関させるために、前記相補的な架橋ポリペプチドに対する結合に適合する請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団又は請求項22又は23記載の組合せ。
【請求項25】 前記架橋ポリペプチドが前記相補的架橋ポリペプチドに結合し、及び前記相補的架橋ポリペプチドが、前記生物学的標的に対する特異的な結合に適合する結合タンパク質からなるか、これに連関するか、又はこれと融合する請求項24記載の発色団又は組合せ。
【請求項26】 請求項1〜25のいずれか一項記載の発色団又は発色団の組合せからなる発色団のキットであって、前記発色団又は各発色団が架橋ポリペプチドに接合され、この架橋ポリペプチドが、前記発色団を相補的な架橋ポリペプチドに連関させるために、前記相補的な架橋ポリペプチドに対する結合に適合し;及び構成物又は複数の構成物が、それぞれ、前記生物学的標的に対する特異的な結合に適合する結合タンパク質に融合するか、又は連関する前記相補的な架橋ポリペプチドからなり;その配列が、前記発色団又は各発色団を、前記所定の生物学的標的に対して特異性を有する結合タンパク質に連結させるために、キット中の前記発色団又は各発色団を、前記所定の生物学的標的に対して特異性を有するキット中での異なる構成物への結合に適合させていることを特徴とする発色団のキット。
【請求項27】 前記結合タンパク質が、前記生物学的標的の表面上の標的特異的分子に対して特異性を有するモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体又はそれらの断片のような抗体からなる請求項24〜26のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項28】 前記抗体がファージ抗体であり、バクテリオファージの表面上に発現される抗体である請求項27記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項29】 前記結合タンパク質が、血清アルブミンタンパク質;又は細胞膜中への挿入のために適合される脂肪酸鎖のような低密度リポタンパク質のような1又はそれ以上の細胞表面分子又は受容体への結合に適合するタンパク質からなる請求項24〜26のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項30】 前記架橋ポリペプチドがカルモジュリンからなり、及び前記相補的な架橋ポリペプチドがカルモジュリン結合ペプチドからなり;又は逆もまた同じで;又は前記架橋ポリペプチドがアビジン又はストレプトアビジンからなり、及び前記相補的な架橋ポリペプチドがビオチンからなり;又は逆もまた同じである請求項24〜29のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項31】 前記発色団又は各発色団がアビジンに接合しており、及び前記構成物又は各構成物が、前記生物学的標的の表面上の標的特異的分子に対して特異性を有するビオチン化モノクローナル抗体からなる請求項30記載の発色団のキット。
【請求項32】 請求項1〜30のいずれか一項記載の発色団を、前記所定の生物学的標的又は標的群に対して付着させるにあたり、請求項26〜31のいずれか一項記載のキットを提供する工程、及び前記キットの成分を、前記結合タンパク質又は各結合タンパク質の前記所定の生物学的標的又は標的群に対する結合を可能にするための適切な条件下に、前記所定の生物学的標的又は標的群の近くに導入する工程を含むことを特徴とする発色団の付着方法。
【請求項33】 前記所定の生物学的標的が、癌細胞、腫瘍細胞、HIVにか、又は任意の他の微生物又はウイルスに感染した細胞、自己免疫疾患において有害な活性を引き起こす細胞、外来のか、又は異常細胞、又は任意の他のそのような細胞のような細胞又は膜である請求項1〜32のいずれか一項記載の発色団、発色団の組合せ又は発色団のキット。
【請求項34】 細胞の混合物から標的細胞を蛍光活性化選別するにあたり、請求項1〜30のいずれか一項記載の発色団又は請求項22〜30のいずれか一項記載の発色団の組合せを前記標的細胞に付着させ、前記標的細胞に付着した前記発色団の1又はそれ以上の蛍光を生じさせるために、細胞の前記混合物に照射をし、蛍光を発する細胞に荷電を与え、及び前記荷電細胞を前記混合物から分離するか、又は分離させるために、細胞の前記混合物を偏光環境に通す工程を含むことを特徴とする蛍光活性化選別方法。
【請求項35】 2又は3の異なる細胞種の細胞を含む複数の標的細胞を可視化するか及び/又は計数するにあたり、請求項22〜30のいずれか一項記載の発色団の組合せを提供する工程であって、この発色団の組合せが2又は3の発色団を含み、各発色団が異なる1つの前記細胞種に送達されるのに適合する工程;その組合せ中の前記発色団を前記標的細胞に付着させる工程;前記発色団によって蛍光の発光を生じさせるために、前記標的細胞に照射をする工程;前記各発色団によって生じる蛍光発光バンドを検出する工程;及び随意に前記各バンドについて、それぞれの個別の細胞種の蛍光細胞の数の測定値を得るために、発光/波長曲線の下での領域を測定する工程を含むことを特徴とする標的細胞の可視化及び/又は計数方法。
【請求項36】 標的細胞を消滅させるにあたり、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団を前記細胞に付着させ、及び一重項酸素の生成を前記細胞の近くで起こさせるために、前記細胞に照射をする工程を含み、それによって、細胞の死を起こさせることを特徴とする標的細胞の消滅方法。
【請求項37】 腫瘍、癌、HIV感染のようなウイルス感染、又はリウマチ様関節炎又は多発性硬化症のような自己免疫疾患のような、異常細胞か又は望ましくない細胞の体内での存在によって特徴付けられる疾病又は障害を処置するために患者に投与される薬学組成物であって、組成物が、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団であって、前記異常細胞か又は望ましくない細胞へ送達されるのに適合する発色団、及び適切な担体からなることを特徴とする薬学組成物。
【請求項38】 腫瘍、癌、HIV感染のようなウイルス感染、又はリウマチ様関節炎又は多発性硬化症のような自己免疫疾患のような、異常細胞か又は望ましくない細胞の体内での存在によって特徴付けられる疾病又は障害を患う患者の処置において用いる薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団の使用であって;前記発色団が、前記異常細胞か又は望ましくない細胞に対する送達のために適合することを特徴とする発色団の使用。
【請求項39】 それぞれが親水性又は両親媒性部分を有している1又はそれ以上の親水性発色団、及びあまり親水性でない複数の物質及び/又は分子を含む混合物を分離するにあたり、前記混合物を疎水性溶出溶媒に導入し、及び、前記1又はそれ以上の発色団が前記固相上に停止すると共に前記物質及び/又は分子が前記固相から前記溶出溶媒によって溶出するか、又は実質的に溶出するように、前記混合物及び前記溶出溶媒を親水性又は極性固相上に通す工程を含むことを特徴とする混合物の分離方法。
【請求項40】 5,10,15及び20メソ−位に選定された置換基を有する5,10,15,20−テトラ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団を合成するにあたり;5,15−ジ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団を提供する工程;脱離基Qを前記発色団の10及び20メソ−位に付着させる工程であって、脱離基Qがハロゲン化物及びトリフレートから選ばれている工程;連関試薬(R11O)(R12O)BR13を提供する工程であって、R11及びR12が、無関係に、H又はC1〜6アルキルから選ばれているか、又はR11及びR12が互いに前記2つのO原子でつながれているC1〜6アルキル鎖を構成し、及びR13が、上記R3に関して規定される親水性アリール部分のようなビニル又はアリールである工程;及び前記発色団と前記連関試薬とを、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸セシウム及び水酸化バリウムから選ばれる塩基、及びPd0触媒の存在下に反応させる工程を含み;前記R13を前記発色団の10−及び20−メソ位で前記離脱基Qと交換することを特徴とするポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリンの合成方法。
【請求項41】 前記5,15−ジ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団が、請求項1〜21のいずれか一項記載の発色団であるか、又はそれらの保護形態である請求項40記載の方法。
【請求項42】 前記 R13がビニルであり、及び前記5,10,15,20−テトラ−メソ−置換ポルフィリン、クロリン又はバクテリオクロリン発色団が、前記連関反応に次いで、前記10−及び20−ビニル置換基をヒドロキシアルキルに転換させるように、OsO4によってオスミレーション反応を受ける請求項40又は41記載の方法。
特に、前記置換基P1〜P5及びQ1〜Q5の1又はそれ以上は、前記接合置換基でなく、A1Z1A14
からなる群より無関係に選ばれる一員からなることができ、式中、Z1は、Z2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5は、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’は無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4は無関係にH又はC1〜2アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2は単結合又はZ3であり;Z3はZ4、Z5及びZ6から選ばれており、このZ3は、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7は無関係にH及びA9から選ばれており;A8はO又はA9であり;A9はC1〜4アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10はOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4はC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5は、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6は、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
Z4、Z5又はZ6は、Z4、Z5及びZ6から無関係に選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができ;
A14は、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシC1〜3アルキル、ハロ置換アリールオキシC1〜3アルキル、インダニル、インデニル、C7〜11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、C3〜6シクロアルキル、又は1又は2の不飽和結合を含むC4〜6シクロアルキル{シクロアルキル又は複素環式部分が置換されていないか、又は1〜3のメチル基、1つのエチル基、又はヒドロキシル基によって置換されている。}である。
からなる群より無関係に選ばれる一員からなることができ、式中、Z1は、Z2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5は、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’は無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4は無関係にH又はC1〜2アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2は単結合又はZ3であり;Z3はZ4、Z5及びZ6から選ばれており、このZ3は、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7は無関係にH及びA9から選ばれており;A8はO又はA9であり;A9はC1〜4アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10はOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4はC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5は、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6は、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
Z4、Z5又はZ6は、Z4、Z5及びZ6から無関係に選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができ;
A14は、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシC1〜3アルキル、ハロ置換アリールオキシC1〜3アルキル、インダニル、インデニル、C7〜11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、C3〜6シクロアルキル、又は1又は2の不飽和結合を含むC4〜6シクロアルキル{シクロアルキル又は複素環式部分が置換されていないか、又は1〜3のメチル基、1つのエチル基、又はヒドロキシル基によって置換されている。}である。
前記接合置換基は、A1Z1Zからなる群より選ばれる一員からなることができ、
式中、Z1はZ2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5は、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’は無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4は無関係にH又はC1〜2アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2は単結合又はZ3であり;Z3はZ4、Z5及びZ6から選ばれており、
このZ3は、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7は無関係にH及びA9から選ばれており;A8はO又はA9であり;A9はC1〜4アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10はOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4はC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5は、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6は、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
Z4、Z5又はZ6は、Z4、Z5及びZ6から無関係に選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができる。
式中、Z1はZ2、Z2A5又はZ2A5A6であり;
A1及びA5は、無関係に、−(CA2A3)n−、−C(Y)(CA2A3)n−、−C(Y)Y’(CA2A3)n−、−C(Y)NA4(CA2A3)n−、−NA4C(Y)(CA2A3)n−、−NA4(CA2A3)n、−YC(Y’)(CA2A3)n−及び−Y(CA2A3)n−から選ばれており;n=0〜6であり;Y及びY’は無関係にO又はSであり;A2、A3及びA4は無関係にH又はC1〜2アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;
A6=−(C2H4O)m−又は−S(O)pであり;m=1〜12であり;p=0〜2であり;
Z2は単結合又はZ3であり;Z3はZ4、Z5及びZ6から選ばれており、
このZ3は、置換されていないか、又は1又はそれ以上の回数、OH、ハロ、CN、NO2、A1A10、A6A8、NA10A11、C(Y)A7、C(Y)Y’A7、Y(CH2)qY’A7、Y(CH2)qA7、C(Y)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)NA10A11、Y(CH2)qC(Y’)A9、NA10C(Y)NA10A11、NA10C(Y)A11、NA10C(Y)Y’A9、NA10C(Y)Z6、C(NA10)NA10A11、C(NCN)NA10A11、C(NCN)SA9、NA10C(NCN)SA9、NA10C(NCN)NA10A11、NA10S(O)2A9、S(O)rA9、NA10C(Y)C(Y’)NA10A11、NA10C(Y)C(Y’)A10又はZ6によって置換されており;q=0、1又は2であり;r=0〜2であり;A7は無関係にH及びA9から選ばれており;A8はO又はA9であり;A9はC1〜4アルキルであり、このアルキルは置換されていないか、又は1又はそれ以上のフッ素によって置換されており;A10はOA9又はA11であり;A11は、A7であるか、又はA10及びA11がNA10A11としてのときには、それらが窒素と共に、炭素原子だけからなるか、又は炭素原子と、O、N及びSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子とからなる5乃至7員環を形成することができ;
Z4はC6〜12アリール又はアリールオキシC1〜3アルキルであり;
Z5は、フラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、1又は2の不飽和結合を含むC3〜8シクロアルキル又はC4〜8シクロアルキル、及びC7〜11ポリシクロアルキルから選ばれており;
Z6は、N−アゾリル、ジオキサジアジニル、ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、2−N−ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、N−ジオキサゾリル、ジオキソリル、ジチアジアジニル、ジチアジアゾリル、N−ジチアトリアジニル、ジチアジニル、N−ジチアゾリル、1−N−イミダゾリル、N−モルフォリニル、ピロールイル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、ナフチドリニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、フタルアジニル、N−ピペリジニル、N,N−ピペラジニル、1−N−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラチアジニル、テトラジニル、1−N−テトラゾリル、テトロキサジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアテトラジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、トリアジニル、1−N−トリアゾリル、トリオキサダジニル、トリオキサニル、トリオキサジニル、トリオキサゾリル、トリチアジアジニル、トリチアジニル、トリチアジアゾリルから選ばれており;
Z4、Z5又はZ6は、Z4、Z5及びZ6から無関係に選ばれる1又はそれ以上の他の構成員に融合することができる。
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