JP2004340924A - プリオン識別抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 感染性プリオンと非感染性プリオンとを区別する方法であって、最初に試料を抗核酸抗体と接触させ、続いてプリオン特異的抗体を添加して、抗核酸抗体と、プリオンと、プリオン特異的抗体との間で複合体を形成させ、そして複合体を検出することを含んでなる方法。本方法は、患者から試料を抽出し、患者の伝達性海綿状脳症を診断することができる。
【選択図】 図1
Description
PrPcとPrPscを区別する主な特性は、それらの異なる高次構造である。PrPcからPrPscの構造的な変化は、不可欠な高次構造の変化によって最も支持されており、これは当該タンパク質のβ−シート構造の量の実質的な増大と、α−ヘリックスのわすかな減少の可能性を関連付けたものであり、これらは円二色性及び赤外分光法によって示されている(Pan 1993, Caughey 1991)。マウスPrPcのフラグメントの溶液構造は、NMRによるPrPcの一部(121−231)の二次構造の内容の直接的な決定を可能にした(Riek 1996)。
約15〜20のスクレイピー株が、近交系マウスにおけるそれらの潜伏期間及び病変パターンを基に同定されている。単一のPRNPの遺伝子型についてホモ接合性の近交系マウスにおける連続接種継代後の、全てのスクレイピー株がそれらの本来の疾患プロファイルを保持した。これらの観察は、多様な表現型の株が、同一の細胞性プリオン前駆体の異なる高次構造のイソ型によって左右されるか否かという疑問を研究者に抱かせ、これは高次構造依存性のイムノアッセイにより可能性が示唆されており(Safar 1998)、又はこれらの株が種々のPrPsc会合分子の結果であるか否かという疑問を研究者に抱かせた。
ヒトの古典的なCJDは、3つの病因学的タイプ:散発性(CJD)、遺伝性(GSS又はFFI)、及び、非常にまれで、且つクールー病を含む後天性、及び医原性CJDに分類されてきた。いずれのCJD疾患が種の壁を越えたと思われる動物のTSEに関連するかという確かな証拠は存在していない。クールー病の流行は、後天性のヒトプリオン疾患の最も大きな一連の証拠を提示してきた。散発性CJDの患者における感染の危険因子及び考えられる原因の探究は、食餌、輸血又は他の血液産物の授受に対する疾患の有意な相関関係がないことを明らかにした。しかしながら、マウスに対する脳内接種後、CJD患者から得られた血液の感染力が、CJD因子の存在の可能性を示唆した(Manuelidis 1985, Tateishi 1985)。
プリオン疾患の臨床的症状はほかの神経変性疾患のものとしばしば重複し、これが診断を困難にする。これまでのところ、PK耐性PrP27-30は、TSE疾患に結び付けられる唯一のタンパク質マーカーである。それ故に、この因子の検出は、アッセイの開発の焦点となってきた。しかしながら、PrPscに特異的なモノクローナル抗体の開発は、病原性PrPscのイソ型及び正常な細胞性PrPcが同一の一次配列を有する同一のタンパク質の2つの配座異性体であるだけでなく、プリオンが弱い免疫原のようであるために、極度に困難であった。PrPscを特異的に認識することができると報告された唯一の抗体は実用的ではない(Korth 1997)。他のプリオン配列特異的モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体は、PrPcからPrPscを識別することができない。それにもかかわらず、これらの抗体(例えば、US4806627及びEP0861900に記載の3F4、6H4)は、試料処理とPrPcからPrPscを単離する分離技術とを組み合わせたプリオンタンパク質の捕捉又は検出のための使用において尚一般的である(Korth 1997, Kascsak 1987)。
本発明の裏付けにおいて提供される証拠は、PrPscが、研究により、核酸、主にDNAに対して高い親和性で会合することを示した。核酸との同様の会合は、正常な細胞性PrPcでは観察されなかった。当該証拠はまた、当該会合が強固であり、PK消化及びヌクレアーゼ処理に対し耐性があったこと、そしてPrPscが、選択的抗DNA抗体によって容易に単離されうることを証明した。
最初に試料を抗核酸抗体と接触させ、
続いて、プリオン特異的抗体を添加して、抗核酸抗体と、プリオンと、プリオン特異的抗体との間で複合体を形成させ、そして
当該複合体を検出すること、
を含んで成る方法。
患者から試料を抽出し、
試料を抗核酸抗体と接触させ、
続いて、プリオン特異的抗体を添加して、抗核酸抗体と、プリオンと、プリオン特異的抗体との間で複合体を形成させ、そして
当該複合体を検出し、それによって当該複合体が患者の伝達性海綿状脳症の兆候を提供すること、
を含んで成る方法。
抗核酸抗体を結合させた固体の支持体を提供し、
固体の支持体を試料と接触させ、
当該支持体を洗浄してあらゆる結合していない試料を除去し、
固体の支持体をプリオン特異的抗体と接触させ、そして
プリオンが固体の支持体に結合するか否かを決定するための検出段階を実施すること、
を含んで成るイムノアッセイ。
抗核酸抗体を結合させた固体の支持体、及び
標識されたプリオン特異的抗体、
を含んで成るキット。
抗核酸抗体に結合する因子でコートした固体の支持体を提供し、
固体の支持体を試料と接触させ、
支持体を洗浄してあらゆる結合していない試料を除去し、
固体の支持体をプリオン特異的抗体と接触させ、そして
プリオンが固体の支持体に結合するか否かを決定するための検出段階を実施すること、
を含んで成るイムノアッセイ。
用語「試料」は、本明細書で使用する場合、注目の解析物を含みうる任意の物質を言及する。試料は生物学的な液体、例えば全血又は、赤血球、白血球、血小板、血清及び血漿を含む全血の成分、腹水、尿、脳脊髄液、及び注目の解析物を含みうる身体の他の構成成分、例えば脳のホモジェネートであってもよい。任意に、試料は、水、土壌及び植物からも得られる。用語「患者」は、本明細書で使用する場合、ヒト及び/又は動物を言及する。
正常及びスクレイピーハムスターの脳のライゼートは、10%全脳組織のホモジェネート/PBS(w/v)としてBaltimore Research and Educationから入手した。当該ライゼートは、5%デオキシコール酸ナトリウム及び5%lgpal CA-630(NP40と等しい)/PBSから構成される1/10量の10xデタージェントホモジェネート緩衝液を添加し、4℃で1時間インキュベートし、続いて1000gで10分間遠心することによって更に処理された。生じた上清は回収され、そして当該アッセイにおいて使用された。
業者から入手したモノクローナル抗体は、(1)ss-、ds-DNAを認識するマウスモノクローナル抗体であって、QED Bioscience社のサブクラスIgM(カタログ番号12403)及びサブクラスIgG3(カタログ番号12404)のモノクローナル抗体、(2)Biogenesis社の、クローンAE-2のサブクラスIg2b(カタログ番号2660−2308)のds-DNAを認識するマウスモノクローナル抗体モノクローナル抗体及びクローン49/4A1のサブクラスIg2b(カタログ番号2660−2316)ss-、ds-DNAを認識するマウスモノクローナル抗体、であった。これらの抗体を産生するために使用された免役原は、ウシ胸腺DNA及び製造業者によって示されたラジ・バーキット(Raji Burkitts)リンパ腫細胞由来の核であった。市販のもの以外の追加のモノクローナル抗体も評価された。E.コリ由来の一本鎖結合タンパク質(SSB)はSigma(Sigma, MO, USA, Cat.#S3917)から購入した。
0.35mlのDynabeads(商標)M-280 Tosylactivated (Dynal Biotech, NY, USA, Cat.#142.03/04)はPBSで二回洗浄され、そして当該ビーズはマグネット(Dynal Magnetic Particle Concentrator, MPC)を用いて緩衝液から単離された。100μgの精製された抗体又はタンパク質/1mlのPBSを、洗浄したビーズに添加した。回転させながらのインキュベーションが、37℃で18〜20時間実施された。ビーズは、MPCを用いて緩衝液から単離され、1mlのPBS(0.1%BSA)を用いて2回洗浄され、そして室温で5分間回転され、同時に洗浄された。抗体複合ビーズは、続いて、0.1%BSAを含むpH8.0の0.2M Tris-HClを用いて37℃で3〜4時間ブロッキングされた。当該ビーズは、引き続いて、1mlのPBS(0.1%BSA)で2回、そして1mlのPBS(0.1%BSA)で1回、それぞれ室温で10分間インキュベートして洗浄された。ビーズは、続いて1mlのPBS(0.1%BSA)で1回洗浄され、そして1mlのPBS(0.05%アジ化ナトリウム)中で4℃で保存された。
脳ライゼートのPK消化のための条件:脳のホモジェネートは、非イオン性の界面活性剤を含む、又は含まないPBS緩衝液中で懸濁された。合計のホモジェネートのタンパク質濃度は、わずかに2.5mg/mlであった。PK(Roche Diagnostics, IN, USA, カタログ番号1373196)は、終濃度が50μg/mlとなるよう添加された。インキュベーションは、37℃で0.5〜1時間であった。消化は、Pefalboc SC(Roche Diagnostics, IN USA、カタログ番号1585916)を終濃度4mMとなるよう添加することによって停止された。
磁気ビーズと複合した抗DNA抗体は、免役沈降によって脳のホモジェネートからPrPscを捕捉するために使用された。IPの手順は以下のプロトコールから成る:ビーズと複合した100μlの抗体と1〜5μlの脳のホモジェネートと全量1mlのIP緩衝液(3%Tween20及び3%Ipgal CA-630/PBS)中で混合し、そして回転させながら25℃で2.5時間インキュベートする。続いて、MPC装置を用いてビーズを分離し、そしてIP洗浄緩衝液(2%Tween20及び2%Ipgal CA-630/PBS)と一緒に30秒間3回ボルテックスにかけてビーズを洗浄する。続いて、NuPAGE(商標)試料緩衝液と一緒に10〜15分間ビーズを加熱することによって捕捉したPrPscを溶出する。IP捕捉由来の溶出された試料は、4〜12%NuPAGE(商標)Bis-Tris Gel(Invitrogen, CA, USA、カタログ番号NP0302)上に流され、そして200Vで45分の非還元電気泳動にかけられた。イムノブロットの手順は以下のように実施された:ゲル内で分離されたタンパク質を0.2μmのPVDF膜(Invitrogen, カタログ番号LC2002)に30Vで60分間かけて移す。続いて、Blocker(商標)のカゼイン/TBS(0.05%Tween20)(Pierce Chemical Corp., IL, USA、カタログ番号37532)を用いて振とうしながら24℃で1時間、又は4℃で一晩膜をブロッキングする。続いて、一次抗体として、3F4(Signet, MA, USA, カタログ番号9260-02)を1:3000に希釈して使用し、ハムスター及びヒトのPrPscを検出し、あるいは6H4(Prionics AG, Switzerland, カタログ番号01-011)を1:5000に希釈して使用し、ウシ及びヒツジPrPscをそれぞれ検出する。10%Blocker(商標)のカゼインTBST緩衝液(25mM Tri-HCl, 0.2M NaCl, 0.2% Tween20, pH8.0)中で希釈した一次抗体を用いて、振とうしながら25℃で1時間膜をインキュベートする。TBST緩衝液を用いて3x5分間洗浄する。続いて、50%Blocker(商標)のカゼインTBST緩衝液中で1:10,000〜1:30,000に希釈したセイヨウワサビペルオキシダーゼ複合ヤギポリクローナル抗マウスIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories, PA, USA、カタログ番号115-035-003)を、25℃で1時間振とうしながらインキュベートする。続いて、TBST緩衝液を用いて振とうしながら6x5分間洗浄する。続いて、ECLケミルミネッセンス基質(Amersham Biosciences, NJ, USA、カタログ番号RPN2109)又はSuperSignal West Duraケミルミネッセンス基質(Pierce)を膜上に添加して5分間発色させる。続いて、Bio Max MR-2フィルム(Kodak, NY, USA)又はChemiDoc Gel Documentation System(Bio-Rad, CA, USA)のいずれかに曝露することによってイメージをとる。
本発明の別の観点は、治療上での使用としての抗核酸抗体の治療上での使用に関する。動物モデルは、例えば、vCJDに感染されうる。当業者は、感染性プリオンを結合させ、且つ中和するために、抗核酸抗体を当該動物に注射する。疾患の低下又は排除という結果になる。
本発明は、高親和性で会合する核酸の、当該核酸::PrPsc複合体における認識によってPrPscを捕捉するための抗DNAを使用する。核酸の強固な会合がPrPscに対してのみであって、PrPcに対するものではないため、本発明はPrPscの検出のための非侵入的手段を提供したが、PK消化又は他のタンパク質修飾手順は必要とされなかった。穏やかな条件が、病原性プリオンタンパク質の本来の構造及び高次構造を保存し、それによって真のPrPscの存在を決定する機会を提供し、一方、激しい試料の処理に起因するPrPscの産生を最小化する。
Claims (9)
- 感染性プリオンと非感染性プリオンとを区別するための方法であって:
最初に試料を抗核酸抗体と接触させ、
続いて、プリオン特異的抗体を添加して、抗核酸抗体と、プリオンと、プリオン特異的抗体との間で複合体を形成させ、そして
当該複合体を検出すること、
を含んで成る方法。 - 患者の伝達性海綿状脳症を診断するための方法であって:
患者から試料を抽出し、
試料を抗核酸抗体と接触させ、
続いて、プリオン特異的抗体を添加して、抗核酸抗体と、プリオンと、プリオン特異的抗体との間で複合体を形成させ、そして
当該複合体を検出し、それによって当該複合体が患者の伝達性海綿状脳症の兆候を提供すること、
を含んで成る方法。 - 感染性プリオンを検出するためのイムノアッセイであって:
抗核酸抗体を結合させた固体の支持体を提供し、
固体の支持体を試料と接触させ、
当該支持体を洗浄してあらゆる結合していない試料を除去し、
固体の支持体をプリオン特異的抗体と接触させ、そして
プリオンが固体の支持体に結合するか否かを決定するための検出段階を実施すること、
を含んで成るイムノアッセイ。 - 感染性プリオンの検出のためのキットであって、
抗核酸抗体を結合させた固体の支持体、及び
標識されたプリオン特異的抗体、
を含んで成るキット。 - 感染性プリオンを検出するためのイムノアッセイであって:
抗核酸抗体を結合させるための因子でコートした固体の支持体を提供し、
固体の支持体を試料と接触させ、
支持体を洗浄してあらゆる結合していない試料を除去し、
固体の支持体をプリオン特異的抗体と接触させ、そして
プリオンが固体の支持体に結合するか否かを決定するための検出段階を実施すること、
を含んで成るイムノアッセイ。 - 前記因子がアビジン又はストレプトアビジンであり、そして抗核酸抗体がビオチン化されている、請求項5に記載のイムノアッセイ。
- 抗核酸抗体及び医薬として許容される担体を含んで成るワクチン組成物。
- 患者のプリオン疾患を処置するための方法であって、抗核酸抗体及び医薬として許容される担体を含んで成る、治療的に有効な量のワクチン組成物を投与することを含んで成る方法。
- プリオン疾患にかかりやすい、又はそれに苦しんでいる患者における感染性プリオンの中和を誘導するための方法であって、抗核酸抗体及び医薬として許容される担体を含んで成る、治療的に有効な量のワクチン組成物を投与することを含んで成る方法。
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