JP2004182615A - 抗高脂血症剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分子中にウロン酸残基を有する酸性キシロオリゴ糖を有効成分とする抗高脂血症剤。酸性キシロオリゴ糖が、キシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であり、平均重合度が5.0〜15.0であると効果が高く、ウロン酸はグルクロン酸もしくは4−O−メチル−グルクロン酸が好ましい。この酸性オリゴ糖はリグノセルロース材料を酵素的及び/又は物理化学的に処理してキシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得、次いで該複合体を酸加水分解処理する工程から得ることが経済的である。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、食品、医薬部外品及び医薬品分野に於いて使用される新規な抗高脂血症剤に関する。より詳細には、優れた生理活性を有し、しかも安全性の高い抗高脂血症剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
【0003】
近年、食生活の欧米化による脂肪の過剰摂取は、高脂血症、糖尿病及び高血圧症等の生活習慣病や、脳梗塞、心筋梗塞等の動脈硬化症の大きな要因とされている。
【0004】
高脂血症の治療には、HM−CoA還元酵素阻害剤やコレスチラミン等の医薬品が用いられているが(非特許文献1及び2参照)、服用継続が必須で対処療法に過ぎない点と長期服用による副作用の問題がある。
【0005】
高脂血症の根本的治療、或いは予防という観点からは、栄養学的指導による食餌療法或いは食生活改善や適度な運動継続が重要である。食餌療法としては、従来より、ペクチン、サイリウム種子ガム及びアラビノキシラン等の糖質系食物繊維が、中性脂肪やコレステロール低減作用に加えて、腸管から吸収されないことやそれ自体に便秘改善作用があることを理由として用いられてきた(非特許文献3参照)。
【0006】
しかし、代表的食物繊維であるペクチンは、経口摂取により腸管内容物中のβ−グルクロニダーゼ活性を上げてしまう為、大腸発がんリスクという意味では好ましくない(非特許文献3参照)。また、食物繊維自体は不溶性のものが多い為、腸管粘膜細胞への物理的影響による栄養吸収低下の懸念が指摘されている。
【0007】
一方、食物繊維より水溶性が高い抗高脂血症剤として、多糖分解物やオリゴ糖が用いられている。例えば、ガラクトマンナンの酵素分解物(特許文献1参照)、キシログルカン分解物(特許文献2参照)、フラクトオリゴ糖(特許文献3参照)が挙げられる。また、キシロオリゴ糖を体脂肪減少剤として使用する文献もある。(特許文献4参照)。しかし、これらは何れも活性の強さや水溶性の点で問題がある。本発明者らは、キシロオリゴ糖の中でも鎖長が長く平均重合度が10量体前後のものが、抗高脂血症に有効であることを見いだし、経腸栄養剤に応用可能であることを特願2001−243034において提案しているが、水溶性が十分とは言い難い面もある。
【0008】
キシロオリゴ糖には、コーンコブやバガスから酵素処理により製造されるものや、リグノセルロースから酵素処理及びNF膜濃縮により製造されるものがあり、何れも整腸作用については既に開示されている(特許文献5及び6参照)。しかし、リグノセルロース材料より酵素処理及び陰イオン交換樹脂を用いて得られる
酸性キシロオリゴ糖の経口摂取における生理効果の開示は、全くなされていない。なお、酸性キシロオリゴ糖はウロン酸残基を有している為、他のオリゴ糖やキシロオリゴ糖と比較して、長鎖であっても水溶性が非常に高いという特徴がある。
【0009】
酸性キシロオリゴ糖の生理効果に関しては、水耕栽培に於けるスギ挿穂の発根促進効果の記載(非特許文献4参照)があるが、抗高脂血症剤に関する開示はなされていない。
【0010】
【非特許文献1】
Bauer, H.G.他 ;Cancer Res., 41, 2518−2523(1981)
【非特許文献2】
Tennent, D.M.他 ;J. Lipid Res., 1, 469(1960)
【非特許文献3】
印南 敏他 ;食物繊維.第一出版(株)刊,1995年5月発行,p145−146.
【非特許文献4】
セルラーゼ研究会報第16巻、2001年6月14日、P17−26
【特許文献1】
特開2002−262827
【特許文献2】
特開平10−290681
【特許文献3】
特開平7−147934
【特許文献4】
特開平10−290681
【特許文献5】
特許2643368
【特許文献6】
特開2000−333692
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
本発明に於いては、抗高脂血症効果に優れ、かつ、水溶性、安全性及び安定性が高く、人体に適用可能な抗高脂血症改善剤を提供することを目的とした。
【0012】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決する為、高脂肪食投与条件下でのSD系雄ラットに於ける高脂血症を指標として、抗高脂血症剤のスクリーニングを行った。その結果、ウロン酸残基が付加した水溶性の高い酸性キシロオリゴ糖組成物が優れた抗高脂血症効果を有することを見出し、安全性及び安定性も優れることより、本発明を完成するに至った。
【0013】
本発明は以下の構成を採用する。即ち、本発明の第1は、「キシロオリゴ糖分子中にウロン酸残基を有する酸性キシロオリゴ糖を有効成分とする抗高脂血症剤」である。
【0014】
本発明の第2は、前記第1発明において、該酸性キシロオリゴ糖はキシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であり、平均重合度が5.0〜15.0であることを特徴とする抗高脂血症剤である。
【0015】
本発明の第3は、前記第1または第2の発明において、前記酸性キシロオリゴ糖が、「リグノセルロース材料を酵素的及び/又は物理化学的に処理してキシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得、次いで該複合体を酸加水分解処理してキシロオリゴ糖混合物を得、得られるキシロオリゴ糖混合物から、1分子中に少なくとも1つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するキシロオリゴ糖を分離して得たもの」であることを特徴とする抗高脂血症剤である。
【0016】
本発明の第4は、前記第1〜第3の発明において、ウロン酸がグルクロン酸もしくは4−O−メチル−グルクロン酸であることを特徴とする抗高脂血症剤である。
【0017】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成について詳述する。キシロオリゴ糖とは、キシロースの2量体であるキシロビオース、3量体であるキシロトリオース、あるいは4量体〜20量体程度のキシロースの重合体を言う。本発明で使用する酸性キシロオリゴ糖とは、キシロオリゴ糖1分子中に少なくとも1つ以上のウロン酸残基を有するものを言う。
また、キシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であっても良い。一般的には、天然物から製造するために、このような組成物として得られることが多く、以下、主として酸性キシロオリゴ糖組成物について説明する。
該組成物は、平均重合度で示す数値は正規分布をとる酸性キシロオリゴ糖のキシロース鎖長の平均値で、2.0〜15.0が好ましく、5.0〜15.0がより好ましい。キシロース鎖長の上限と下限との差は10以下が好ましく、4以下がより好ましい。ウロン酸は天然では、ペクチン、ペクチン酸、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルタマン硫酸等の種々の生理活性を持つ多糖の構成成分として知られている。本発明におけるウロン酸としては特に限定されないが、グルクロン酸もしくは4−O−メチル−グルクロン酸が好ましい。
【0018】
上記のような酸性キシロオリゴ糖組成物を得ることが出来れば、その製法は特に限定されないが、(1)木材からキシランを抽出し、それを酵素的に分解する方法(非特許文献4参照)と、(2)リグノセルロース材料を酵素的及び/又は物理化学的に処理してキシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得、次いで該複合体を酸加水分解処理してキシロオリゴ糖混合物を得、得られるキシロオリゴ糖混合物から、1分子中に少なくとも1つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するキシロオリゴ糖を分離する方法が挙げられる。
特に、(2)の方法が5〜15量体のように比較的高い重合度のものを大量に安価に製造することが可能である点で好ましく、以下にその概要を示す。
【0019】
酸性オリゴ糖組成物は、化学パルプ由来のリグノセルロース材料を原料とし、加水分解工程、濃縮工程、希酸処理工程、精製工程を経て得ることができる。加水分解工程では、希酸処理、高温高圧の水蒸気(蒸煮・爆砕)処理もしくは、ヘミセルラーゼによってリグノセルロース中のキシランを選択的に加水分解し、キシロオリゴ糖とリグニンからなる高分子量の複合体を中間体として得る。濃縮工程では逆浸透膜等により、キシロオリゴ糖−リグニン様物質複合体が濃縮され、低重合度のオリゴ糖や低分子の夾雑物などを除去することができる。濃縮工程は逆浸透膜を用いることが好ましいが、限外濾過膜、塩析、透析などでも可能である。得られた濃縮液の希酸処理工程により、複合体からリグニン様物質が遊離し、酸性キシロオリゴ糖と中性キシロオリゴ糖を含む希酸処理液を得ることができる。この時、複合体から切り離されたリグニン様物質は酸性下で縮合し沈殿するのでセラミックフィルターや濾紙などを用いたろ過等により除去することができる。希酸処理工程では、酸による加水分解を用いることが好ましいが、リグニン分解酵素などを用いた酵素分解などでも可能である。
【0020】
精製工程は、限外濾過工程、脱色工程、吸着工程からなる。一部のリグニン様物質は可溶性高分子として溶液中に残存するが、限外濾過工程で除去され、着色物質等の夾雑物は活性炭を用いた脱色工程によってそのほとんどが取り除かれる。限外濾過工程は限外濾過膜を用いることが好ましいが、逆浸透膜、塩析、透析などでも可能である。こうして得られた糖液中には酸性キシロオリゴ糖と中性キシロオリゴ糖が溶解している。イオン交換樹脂を用いた吸着工程により、この糖液から酸性キシロオリゴ糖のみを取り出すことができる。糖液をまず強陽イオン交換樹脂にて処理し、糖液中の金属イオンを除去する。ついで強陰イオン交換樹脂を用いて糖液中の硫酸イオンなどを除去する。この工程では、硫酸イオンの除去と同時に弱酸である有機酸の一部と着色成分の除去も同時に行っている。強陰イオン交換樹脂で処理された糖液はもう一度強陽イオン交換樹脂で処理し更に金属イオンを除去する。最後に弱陰イオン交換樹脂で処理し、酸性キシロオリゴ糖を樹脂に吸着させる。
【0021】
樹脂に吸着した酸性オリゴ糖を、低濃度の塩(NaCl、CaCl2、KCl、MgCl2など)によって溶出させることにより、夾雑物を含まない酸性キシロオリゴ糖溶液を得ることができる。この溶液を、例えば、スプレードライや凍結乾燥処理により、白色の酸性キシロオリゴ糖組成物の粉末を得ることができる。
【0022】
化学パルプ由来のリグノセルロースを原料とし、キシロオリゴ糖とリグニンからなる高分子量の複合体を中間体とした酸性キシロオリゴ糖組成物の上記製造法のメリットは、経済性とキシロースの平均重合度の高い酸性キシロオリゴ糖組成物が容易に得られる点にある。平均重合度は、例えば、希酸処理条件を調節するか、再度ヘミセルラーゼで処理することによって変えることが可能である。また、弱陰イオン交換樹脂溶出時に用いる溶出液の塩濃度を変化させることによって、1分子あたりに結合するウロン酸残基の数が異なる酸性キシロオリゴ糖組成物を得ることもできる。さらに、適当なキシラナーゼ、ヘミセルラーゼを作用させることによってウロン酸結合部位が末端に限定された酸性キシロオリゴ糖組成物を得ることも可能である。
【0023】
このようにして得られた酸性キシロオリゴ糖組成物は、水に溶解させたりまたはスプレードライヤーで乾燥し粉体に加工後、抗高脂血症剤とすることができる。また、経口摂取に支障のない材質を用いてマイクロカプセル化したりリポソームに内含させて添加してもよい。抗高脂血症剤に於ける酸性キロオリゴ糖または、酸性キシロオリゴ糖組成物の含有率としては、0.001〜20%(以下全て質量%)の範囲で使用することができるが、0.01〜10%がより好ましい。
【0024】
本発明の酸性キシロオリゴ糖組成物を配合した抗高脂血症剤の形態としては、酸性キシロオリゴ糖自身を直接摂取することもできるが、飲料に添加したり食品にも添加することが可能である。また更に、直接摂取する場合は粉体化しても良いし打錠により錠剤化してもよい、さらには酸性キシロオリゴ糖の精製後の水溶液のまま摂取しても良い。
【0025】
本発明に於いては、酸性キシロオリゴ糖は他の食品や経腸栄養剤、他の栄養成分、医薬品らと混合して使用することができ、単なる抗高脂血症剤としてだけではなく医療用の食品や医薬品として提供することも出来る。
【0026】
【実施例】
以下、本発明について実施例により詳説する。本発明はこれにより限定されるものではない。まず、各測定法の概要及び本発明で有効成分として含有させた酸性キシロオリゴ糖組成物UX10の調製例を示す。
<測定法の概要>
(1) 全糖量の定量:
全糖量は検量線をD−キシロース(和光純薬工業(株)製)を用いて作製し、フェノール硫酸法(還元糖の定量法、学会出版センター発行)にて定量した。
(2) 還元糖量の定量:
還元糖量は検量線をD−キシロース(和光純薬工業(株)製)を用いて作製、ソモジ−ネルソン法(還元糖の定量法、学会出版センター発行)にて定量した。
(3) ウロン酸量の定量:
ウロン酸は検量線をD−グルクロン酸(和光純薬工業(株)製)を用いて作製、カルバゾール硫酸法(還元糖の定量法、学会出版センター発行)にて定量した。
(4) 平均重合度の決定法:
サンプル糖液を50℃に保ち15000rpmにて15分遠心分離し不溶物を除去し上清液の全糖量を還元糖量(共にキシロース換算)で割って平均重合度を求めた。
(5) 酸性キシロオリゴ糖の分析方法:
オリゴ糖鎖の分布はイオンクロマトグラフ(ダイオネクス社製、分析用カラム:Carbo Pac PA−10)を用いて分析した。分離溶媒には100mM NaOH溶液を用い、溶出溶媒には前述の分離溶媒に酢酸ナトリウムを500mMとなるように添加し、溶液比で、分離溶媒:溶出溶媒=10:0〜4:6となるような直線勾配を組み分離した。得られたクロマトグラムより、キシロース鎖長の上限と下限との差を求めた。
(6) オリゴ糖1分子あたりのウロン酸残基数の決定法
サンプル糖液を50℃に保ち15000rpmにて15分遠心分離し不溶物を除去し上清液のウロン酸量(D−グルクロン酸換算)を還元糖量(キシロース換算)で割ってオリゴ糖1分子あたりのウロン酸残基数を求めた。
(7) 酵素力価の定義:
酵素として用いたキシラナーゼの活性測定にはカバキシラン(シグマ社製)を用いた。酵素力価の定義はキシラナーゼがキシランを分解することで得られる還元糖の還元力をDNS法(還元糖の定量法、学会出版センター発行)を用いて測定し、1分間に1マイクロモルのキシロースに相当する還元力を生成させる酵素量を1ユニットとした。
【0027】
<調製例:酸性キシロオリゴ糖組成物UX10の調製例>
混合広葉樹チップ(国内産広葉樹70%、ユーカリ30%)を原料として、クラフト蒸解及び酸素脱リグニン工程により、酸素脱リグニンパルプスラリー(カッパー価9.6、パルプ粘度25.1cps)を得た。スラリーからパルプを濾別、洗浄した後、パルプ濃度10%、pH8に調製したパルプスラリーを用いて以下のキシラナーゼによる酵素処理を行った。
【0028】
バチルスsp.S−2113株(独立行政法人産業技術総合研究所特許微生物寄託センター、寄託菌株FERM BP−5264)の生産するキシラナーゼを1単位/パルプgとなるように添加した後、60℃で120分間処理した。その後、ろ過によりパルプ残渣を除去し、酵素処理液1050Lを得た。
【0029】
次に、得られた酵素処理液を濃縮工程、希酸処理工程、精製工程の順に供した。
濃縮工程では、逆浸透膜(日東電工(株)製、RO NTR−7410)を用いて濃縮液(40倍濃縮)を調製した。希酸処理工程では、得られた濃縮液のpHを3.5に調整した後、121℃で60分間加熱処理し、リグニンなどの高分子夾雑物の沈殿を形成させた。さらに、この沈殿をセラミックフィルターろ過で取り除くことにより、希酸処理溶液を得た。
【0030】
精製工程では、限外濾過・脱色工程、吸着工程の順に供した。限外濾過・脱色工程では、希酸処理溶液を限外濾過膜(オスモニクス社製、分画分子量8000)を通過させた後、活性炭(和光純薬(株)製)770gの添加及びセラミックフィルターろ過により脱色処理液を得た。吸着工程では、脱色処理液を強陽イオン交換樹脂(三菱化学(株)製PK218)、強陰イオン交換樹脂(三菱化学(株)製PA408)、強陽イオン交換樹脂(三菱化学(株)製PK218)各100kgを充填したカラムに順次通過させた後、弱陰イオン交換樹脂(三菱化学(株)製WA30)100kgを充填したカラムに供した。この弱陰イオン交換樹脂充填カラムから75mM NaCl溶液によって溶出した溶液をスプレードライ処理することによって、酸性キシロオリゴ糖組成物の粉末(全糖量353g、回収率13.1%)を得た。以下、この酸性キシロオリゴ糖組成物をUX10とする。前述の測定方法により、UX10は平均重合度10.3、キシロース鎖長の上限と下限との差は10、酸性キシロオリゴ糖1分子あたりウロン酸残基を1つ含む糖組成化合物であった。
【0031】
次に、得られた酸性キシロオリゴ糖組成物UX10を用いた抗高脂血症試験の概要と結果を、それぞれ実施例1(トリグリセライド量)、実施例2(β−リポ蛋白質量)及び実施例3(β−グルクロニダーゼ活性)に示す。
【0032】
<実施例1:トリグリセライド量>
日本チャールズリバーより4週齡のSD系雄性ラットを購入し、温度23±1℃、湿度55%±5%に設定した飼育室において、金属性ケージ内で個別飼育した。1週間の予備飼育後、UX−10を5%含む25%ラード含有高脂肪合成飼料投与群(UX10添加食群、UX10群と略)、オリゴ糖他無添加の25%ラード高脂肪合成飼料添加食群(無添加食群、HF群と略)、セルロース5%を含む25%ラード高脂肪合成飼料添加食群(セルロース添加食群、HC群と略)、レモンペクチンを5%含む25%ラード高脂肪合成飼料投与群(ペクチン添加食群、HP群と略)の4群(各群6匹)に分け、各試験食及び水を自由摂取させた。試験食摂取4週間後に、頚椎脱臼法で屠殺・解剖し、血液及び盲腸内容物を得た。なお、試験期間中のラットの死亡例は無く、また、異常な体重増減を示した個体も見られなかった。これはUX−10の安全性の高さを示す。各群の試験食の組成を表1に示す。
【0033】
【表1】
【0034】
血液分析は、島津製C−9000自動血漿分析器にて実施した。トリグリセライド量を図1に示す。
【0035】
UX10添加食群のトリグリセライド含量は有意に低下していた。不溶性食物繊維であるセルロースや可溶性食物繊維であるペクチン添加食群においては、若干の低下傾向しか見られなかった。
【0036】
<実施例2:β−リポ蛋白質量>
実施例1で得られた血液を用いて、同様にβ−リポ蛋白質量を測定した。結果を図2に示す。
【0037】
UX10添加食群においてはβ−リポ蛋白質量は有意に低下していた。TGの場合と同様に、セルロース及びペクチン添加食群においては、若干の低下傾向しか見られなかった。
【0038】
<実施例3:β−グルクロニダーゼ活性>
実施例1で得たラット盲腸内容物のβ−グルクロニダーゼ活性を、以下のようにして測定した。予め、蒸留水15mlに懸濁したラット盲腸内容物懸濁液1mlを遠心処理(15,000rpm)した後の上清を測定サンプルとした。シグマ社製4−O−methyl−umberiferyl−β−D−glucuronide(Cat.no M−9130)を100mMリン酸バッファーを用いて2mMに調製し、基質溶液とした。まず、基質溶液10μlに測定サンプル10μlを加え、攪拌後、37℃にて30分間、反応させた。次に、500mMグリシン−NaOHバッファー100μlを反応液に加え、酵素反応を停止させた後、β−グルクロニダーゼにより生成した4−O−methyl−umberiferone量を測定した(励起波長355nm、測定波長450nm)。β−グルクロニダーゼ活性は、1分間に1nMの4−O−methyl−umberiferoneを生成する酵素活性を1ユニット(U)として、予め、作成した検量線から求めた。盲腸内容物中1g当たりの酵素活性の測定結果を図3に示す。
【0039】
酸性キシロオリゴ糖添加食群では、β−グルクロニダーゼ活性の有意な低下が見られた。しかし、従来、抗高脂血症剤として使用されてきたペクチン添加食群では、β−グルクロニダーゼ活性の顕著な増加を示した。一方、セルロース添加食群においては、有意な変化は認められなかった。
【0040】
血液中のトリグリセライドやβ−リポ蛋白質量を低下させることにより、高脂血症の予防及び改善が可能とされている。高脂肪合成食下における酸性キシロオリゴ糖の効果は、抗高脂血症剤への応用が可能であることを示す。また、ペクチンと異なり、酸性キシロオリゴ糖は発がんプロモーター作用のあるβ−グルクロニダーゼ活性を抑制する為、大腸発がんリスク低減効果も期待出来る。
【0041】
【発明の効果】
本発明で得られる酸性キシロオリゴ糖組成物を含有した製剤は、優れた生理活性を有しており、血液中のトリグリセライドやβ−リポ蛋白質量を低下させ、抗高脂血症剤として利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】血液中のトリグリセライド量に対するキシロオリゴ糖摂取の影響を示す図。
【図2】血液中のβ−リポ蛋白量に対するキシロオリゴ糖摂取の影響を示す図。
【図3】盲腸内容物のβ−グルクロニダーゼ活性に対するキシロオリゴ糖摂取の影響を示す図。
Claims (4)
- キシロオリゴ糖分子中にウロン酸残基を有する酸性キシロオリゴ糖を有効成分とする抗高脂血症剤。
- 該酸性キシロオリゴ糖が、キシロースの重合度が異なるオリゴ糖の混合組成物であり、平均重合度が5.0〜15.0であることを特徴とする請求項1に記載の抗高脂血症剤。
- 前記酸性キシロオリゴ糖が、「リグノセルロース材料を酵素的及び/又は物理化学的に処理してキシロオリゴ糖成分とリグニン成分の複合体を得、次いで該複合体を酸加水分解処理してキシロオリゴ糖混合物を得、得られるキシロオリゴ糖混合物から、1分子中に少なくとも1つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するキシロオリゴ糖を分離して得たもの」であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の抗高脂血症剤。
- ウロン酸がグルクロン酸もしくは4−O−メチル−グルクロン酸であることを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれかに記載の抗高脂血症剤。
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