JP2004149531A - Mcp−1産生抑制剤としてのグリチルリチン及びその誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 単球若しくはTリンパ球の走化性が亢進しているか、又はIL-10の産生が亢進していて、当該亢進を抑制することが望まれるほ乳類に対して、当該制御に有効な量のグリチルリチン及びその誘導体(オレアン-11,13(18)-ジエン-30-カルボキシ-3β-イル-(2-O-β-グルコピラヌロノシル-β-D-グクロピラヌロン酸 2ナトリウム)等の化合物)を投与することからなる、MCP-1の産生抑制方法、及びそのための薬学的組成物。
【選択図】 図1
Description
サイトカインは、リンパ球等の細胞が産生する蛋白質であり、それに対するレセプターを持つ細胞に働き、細胞の増殖・分化・機能発現を行う蛋白質である。また、サイトカインの中には白血球遊走作用を有し、ケモカインと呼ばれる一群の蛋白質がある。このケモカインは、4つのシステイン残基を持つという共通の構造を有し、N末端側の2個のシステイン残基が形成するモチーフによって、CXC、CC等のサブファミリーに分類されている。
ビセンチら(Vicenzi et al.,)、ジャーナル・オブ・ルーコサイト・バイオロジー(Journal of Leukocyte Biology)、2000年、第68巻、pp.405-412 グら(Gu et al.,)、ネーチャー(Nature)、2000年、第404巻、pp.407-411 ソザッニら(Sozzani et al.,)、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタル・メディスン(Journal of Experimental Medicine)、1998年、第187巻、第3号、pp.439-444 カープスら(Karpus et al.,)、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタル・メディスン(Journal of Experimental Medicine)、1998年、第187巻、第5号、pp.733-741 カープスら(Karpus et al.,)、ザ・ジャーナル・オブ・イミュノロジー(The Journal of Immunology)、1997年、第158巻、pp.4129-4136
を表し;
Xは、C=O、又はCHを表し;
点線は、適宜、二重結合を表す]
である。
上記の化合物においては、式(II)、(III)、及び(IV)の薬学的に許容される塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩や、種々の有機アミン塩等が挙げられるが、その中でもナトリウム塩、カリウム塩、若しくはアンモニウム塩、又はこれらの組み合わせが好ましい。
・オレアン-11,13(18)-ジエン-30-カルボキシ-3β-イル-(2-O-β-グルコピラヌロノシル-β-D-グクロピラヌロン酸 2ナトリウム);
・オレアン-3β-ヒドロキシ-11-オキソ-12-エン-30酸 ナトリウム;
・オレアン-9(11),12-ジエン-3β,30-ジオール-3β,30-O-ジヘミフタル酸 2ナトリウム;
・オレアン-11,13(18)-ジエン-3β,30-ジオール-3β,30-O-ジヘミフタル酸 2ナトリウム;
・オレアン-3β-ヒドロキシ-11,13(18)-ジエン-30酸-3β-O-ヘミフタル酸 2ナトリウム;
・オレアン-3β-ヒドロキシ-11-オキソ-12-エン-30酸-3β-O-ヘミフタル酸 2ナトリウム;及び
・20β-カルボキシ-11-オキソ-30ノルオレアン-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-β-D-グルコピラノシドウロン酸 モノアンモニウム
が含まれる。
当該個体において生じている日和見感染に対する感染抵抗性の抵抗を治療又は予防するのに有効な量の、請求項1又は2に記載の化合物を、任意に薬学的に許容されうるキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。
オレアン-3β-ヒドロキシ-11-オキソ-12-エン-30酸-3β-O-ヘミフタル酸 2ナトリウムの合成方法
10gのオレアン-11,13(18)-ジエン-3-ヒドロキシ-30酸-3-O-ヘミフタル酸に対し、300mlのメタノール、30mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を添加して、攪拌溶解した。攪拌中の反応液のpHが、10.0-10.4の範囲に収まるようにして水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応液の調整後、溶液をメンブレンフィルターを利用して濾過した。濾過後、反応液を、容量が約半分になるまで濃縮し、200mlのアセトンを添加して析出してくる白色結晶を回収して乾燥させた。本発明において使用される一化合物である上記の化合物が9.3g得られた。融点283-287℃;質量分析値(m/z):601(M-1)
30gのオレアン-11,13(18)-ジエン3-ヒドロキシ-30酸、60gの無水フタル酸、2gの4-ジメチルアミノピリジンの混合物を300mlのクロロホルムに添加し、80℃で24時間攪拌還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に240mlのエタノールを加えて、90度で加熱溶解させた後、240mlの水を添加して、更に15分間加熱攪拌した。冷却後、析出した白色結晶を回収し、この結晶に200mlの50%エタノールを添加して過熱攪拌を30分間続けた。冷却後、溶解しなかった白色結晶を濾過して回収し、これを50%エタノール水で洗浄し、乾燥させて37.6gのオレアン-11,13(18)-ジエン-3-ヒドロキシ-30酸-3-O-ヘミフタル酸を得た。
47.1gの18α-グリチルレチン酸と500mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解させ、80℃で500mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と500mlのTHFの混合物に75.6gの水素化ホウ素ナトリウムを溶解させた溶液を滴下し、同温度で24時間反応させた。反応終了後、室温に戻し、600mlのアセトンを添加して攪拌し、2Nの塩酸を用いて溶液を中和させた。反応液中のTHFを留去させ、析出してきた白色結晶(11α-ヒドロキシ-グリチルレチン酸、及び11β-ヒドロキシ-グリチルレチン酸の混合物)を濾過して回収した。この結晶を1000mlのTHFに溶解させ、乾燥させた後、溶媒を留去し、残渣に400mlのクロロホルムを加えて不溶性の結晶を濾過して回収し、乾燥させ、11α-ヒドロキシ-グリチルレチン酸と11β-ヒドロキシ-グリチルレチン酸との混合物40gを得た。この混合物を、4000mlのTHFに溶解させ、1600mlの10%塩酸を加えて室温で3時間攪拌した。析出してきた白色結晶を濾過して回収し、水洗後乾燥させ、35.8gのオレアン-11,13(18)-ジエン-3-ヒドロキシ-30酸を得た。
また、MCP-1の産生が惹起されている個体である、火傷患者、AIDS患者、癌患者、脳炎患者、大ケガ・大手術を受けた個体、ストレスを受けた個体、なども適用対象とすることができる。
本願発明の薬学的組成物中に任意に含まれる「薬学的に許容されうるキャリア」とは、当該組成物中の有効成分の機能を、実質的に阻害しないものを意味し、具体的には固形の希釈剤や充填剤、無菌の水性媒体、及び種々の無毒性有機溶媒等が含まれる。
実験方法
健常人より末梢血を採血し、Ficoll-Hypaqueを利用して末梢単球細胞(PBMC)を含む画分を分離した。
96穴の平底マイクロタイタープレートの各ウェルに、1X106細胞/mlの濃度で単球をまいた。培養には、10%FCSと抗生物質(ペニシリン、及びストレプトマイシン)とを含有するRPMI 1640培地を使用した。細胞は、37度、5%CO2濃度に維持されたインキュベータを使用して培養した。
各ウェルに、20ng/mlのIL-10(入手先:PeproTech社)を添加して細胞を刺激し、対照以外のウェルに、100μg/mlとなるようにグリチルリチン又はその誘導体の溶液を添加して、24時間培養を続けた。
グリチルリチン添加後の培養上清を回収し、上清中のMCP-1の量をELISAにより、定量した。ELISAは、市販されるキット(商品名:Human MCP-1BD OptEIA ELISAキット)を使用した。
結果を図1に示す。IL-10を添加したサンプルでは、MCP-1の産生が増加するが、グリチルリチン(グリチルリチン酸モノアンモニウム;図2-図4においてもグリチルリチン酸モノアンモニウムを、グリチルリチンと記載してある)及びその誘導体は、IL-10によるMCP-1の産生を抑制する効果を有することがわかる。
実験方法
火傷患者 (体表面積の 45~78%、3度の火傷) より末梢血を採血し、Ficoll-Hypaque にて末梢単核細胞を分離した。 1X106細胞 /ml の末梢単核細胞を 100μg/ml 量のグリチルリチン24時間刺激した。尚、対照として、健常人由来の単核細胞を同じ条件で培養した。培養上清中のMCP-1量は Human MCP-1BD OptEIA ELISAキットにて測定した。
結果を図2に示した。図より明らかな通り、健常人由来の単核細胞はMCP-1を産生しないのに対し、火傷患者由来の単核細胞は顕著にMCP-1を産生した。グリチルリチンは火傷患者由来単核細胞のMCP-1産生を効果的に抑制した。
実験方法
AIDS患者より末梢血を採血し、Ficoll-Hypaqueを利用して末梢単球細胞を含む画分を分離した。96穴の平底マイクロタイタープレートの各ウェルに、1X106細胞/mlの濃度で単核細胞をまいた。培地は、実施例1で使用したものと同じである。細胞は、37度、5%CO2濃度に維持されたインキュベータを使用して培養した。
各ウェルに、対照以外のウェルに、最終濃度が0.1乃至100μg/mlとなるようにグリチルリチンの溶液を添加して、24時間培養した。
グリチルリチン添加後の培養上清を回収し、上清中のMCP-1の量をELISAにより定量した。ELISAは、市販されるキット(商品名:Human MCP-1BD OptEIA ELISAキット)を使用した。
結果を図3に示す。この図からは、AIDS患者由来の単核細胞は、MCP-1産生が亢進していることがわかる。また、グリチルリチンを0.1乃至100μg/mlの量の範囲でAIDS患者由来の単核細胞に添加して培養すると、MCP-1の産生が抑制されることがわかる。
実験方法
正常マウス、及びMCP-1ノックアウトマウスに、体表面積の15%、3度の火傷を負わせた1日後、1X101乃至1X106pfu/kg量のHSV-1を腹腔内感染させた。対照としては、正常マウスに同じ条件でHSV-1を感染させた。また、MCP-1(50ng/マウス)は、感染の2時間前と12時間及び24時間後の正常マウスに皮下投与した。抗-MCP-1単一抗体(10μg/マウス)は、感染2時間前と12及び24時間後の火傷マウスに皮下投与した。
結果を図4に示す。この図からは、火傷マウスやMCP-1投与マウスのHSV-1感染に対する感染感受性は、正常マウスの感染感受性と比較して、100倍高いことがわかる。一方、抗-MCP-1単一抗体やグリチルリチンを投与した火傷マウスの場合には、HSV-1感染に対する感染感受性は、正常マウスのレベルにまで回復したことがわかる。また、MCP-1の産生をブロックしたノックアウトマウスにおいては、HSV-1に対する感染感受性は、正常マウスと比べ変化は認められなかった。
Claims (7)
- 前記式(II)、(III)、及び(IV)中の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはアンモニウム塩、又はこれらの組み合わせであることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物が、
オレアン-11,13(18)-ジエン-30-カルボキシ-3β-イル-(2-O-β-グルコピラヌロノシル-β-D-グクロピラヌロン酸 2ナトリウム);
オレアン-3β-ヒドロキシ-11-オキソ-12-エン-30酸 ナトリウム;
オレアン-9(11),12-ジエン-3β,30-ジオール-3β,30-O-ジヘミフタル酸 2ナトリウム;
オレアン-11,13(18)-ジエン-3β,30-ジオール-3β,30-O-ジヘミフタル酸 2ナトリウム;
オレアン-3β-ヒドロキシ-11,13(18)-ジエン-30酸-3β-O-ヘミフタル酸 2ナトリウム;
オレアン-3β-ヒドロキシ-11-オキソ-12-エン-30酸-3β-O-ヘミフタル酸 2ナトリウム;又は
20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアン-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-β-D-グルコピラノシドウロン酸 モノアンモニウム
の何れかである、請求項1に記載の使用。 - 単球若しくはTリンパ球の走化性が亢進しているか、又はIL-10の産生が亢進していて、当該亢進を抑制することが望まれる哺乳類に対して、当該制御に有効な量の、請求項1に記載の化合物を投与することからなる、MCP-1の産生抑制方法。
- MCP-1の産生を抑制して、MCP-1が引き起こす個体の易感染性を制御し、当該個体に感染抵抗性を付与することを特徴とする、感染症制御方法。
- MCP-1産生抑制剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 火傷患者、AIDS患者、癌患者、脳炎患者、大ケガ・大手術後の個体、若しくはストレスを受けた個体、又はその他の個体であって、MCP-1の産生が惹起されている個体において生じる日和見感染に対する感染抵抗性の低下を治療又は予防するための薬学的組成物であって、
当該個体において生じている日和見感染に対する感染抵抗性の低下を治療又は予防するのに有効な量の、請求項1に記載の化合物を、任意に薬学的に許容されうるキャリアとともに含む薬学的組成物。
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