JP2004143101A - 抗ウィルス剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規な抗ウィルス剤を提供する。
【解決手段】式Ｉ
（ここで式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される）で表される２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤、或いは、
式ＩＩ
（ここで式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される）で表される３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤。
【選択図】図１
【解決手段】式Ｉ
（ここで式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される）で表される２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤、或いは、
式ＩＩ
（ここで式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される）で表される３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤。
【選択図】図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒト又は動物のためのウィルス性疾患の治療、発症予防、感染予防に有用である抗ウィルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フェノキサジン誘導体である、２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、ガン細胞に対して強い抗腫瘍活性を示すことが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。
しかし、これらフェノキサジン誘導体が、それら以外の疾患に対して有効であることは知られていない。
【０００３】
【特許文献１】
特開平０２−１９３９８４号公報（第４頁左下欄、第２−７行）
【特許文献２】
特許第３２９０１７２号明細書（第５頁左欄、第３２−４０行）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体の新規な用途を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉで表される２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤を提供する。ここで式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。
【０００６】
式Ｉ
【化３】
【０００７】
また、本発明は式ＩＩで表される３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤を提供する。ここで式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。
【０００８】
式ＩＩ
【化４】
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の抗ウィルス剤は、式Ｉで表される２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体を有効性成分又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含む。
【００１０】
式Ｉ
【化５】
【００１１】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択され、好ましくは水素原子、炭素原子数１〜３の低級アルキル基、炭素原子数１〜３のアシル基及び炭素原子数１〜３のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。好ましくは、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択され、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１がメチル基かつＲ２が水素原子であり、あるいはＲ１がエチル基かつＲ２が水素原子である。
【００１２】
また、本発明の抗ウィルス剤は、式ＩＩで表される３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含む。
【００１３】
式ＩＩ
【化６】
【００１４】
式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択され、好ましくは水素原子、炭素原子数１〜３の低級アルキル基、炭素原子数１〜３のアシル基及び炭素原子数１〜３のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。好ましくは、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択され、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１が水素原子かつＲ２がメチル基であり、あるいはＲ１が水素原子かつＲ２がエチル基である。
【００１５】
本発明の抗ウィルス剤で使用しうる塩は、例えば無機塩として、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；銅塩、亜鉛塩などの金属塩類；有機塩として、ジエタノールアミン塩、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール塩、トリエタノールアミン塩などのアルカノールアミン塩；モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩などのヘテロ環アミン塩；アンモニウム塩、アルギニン塩、リジン塩、ヒスチジン塩などの塩基性アミノ酸塩を挙げることができる。ここで、塩基性アミノ酸は、Ｄ−体、Ｌ−体或いはこれらの混合物であってもよい。
【００１６】
本発明の抗ウィルス剤で使用しうるエステルとしては例えば、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステルを挙げることができる。
【００１７】
式ＩまたはＩＩで表される化合物は、好ましくは特許第３２９０１７２号公報、特開平０２−１９３９８４号公報に記載の方法に従い製造されるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の抗ウィルス剤は、ウィルスの感染を抑制する効果がある。本発明でいう「抗ウィルス剤」とは、ウィルス性疾患の治療、発症予防、感染予防の目的に使用される薬剤を包含する。
【００１９】
本発明の抗ウィルス剤は、ヒト又は動物（イヌ、ネコなどのペット；ウシ、ウマ、ブタなどの家畜；ニワトリなどの家禽；マグロ、ハマチなどの魚類など）のために使用される。
【００２０】
本発明でいうウィルスは特に限定されないが、以下に示す分類に含まれるウィルスを包含する。以下、本発明でいうウィルスについて説明する。
【００２１】
ウィルスは、核酸の性状によって、ＲＮＡウィルスとＤＮＡウィルスに二分される。
Ａ．ＲＮＡウィルス
ＲＮＡウィルスは、１本鎖ＲＮＡウィルス及び２本鎖ＲＮＡウィルスに二分される。
１）１本鎖ＲＮＡウィルスは、ウィルス遺伝子自身がｍＲＮＡ活性を担うプラス鎖ＲＮＡウィルス、ウィルス遺伝子に相補的な遺伝子がｍＲＮＡ活性を担うマイナス鎖ＲＮＡウィルス、及びＲＮＡ−ＤＮＡ型に更に細分化される。
ａ）プラス鎖ＲＮＡウィルスは、エンベロープ（外被）の有無により更に細分化される。プラス鎖ＲＮＡウィルスであってかつエンベロープの無いウィルスとしては、ポリオウィルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）、コクサッキーウィルス（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ）、ヒトライノウィルス（Ｈｕｍａｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ａ）、Ａ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａ ｖｉｒｕｓ）、脳心炎ウィルス（Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｃａｒｄｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むピコルナウィルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、及びカリシウィルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、科は未分類であるＥ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｅ ｖｉｒｕｓ）などを含む。プラス鎖ＲＮＡウィルスであってかつエンベロープの有るウィルスとしては、シンドビスウィルス（Ｓｉｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ）、風疹ウィルス（Ｒｕｂｅｌｌａ ｖｉｒｕｓ）などを含むトガウィルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、日本脳炎ウィルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、黄熱ウィルス（Ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）などを含むフラビウィルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、及びコロナウィルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
ｂ）マイナス鎖ＲＮＡウィルスはエンベロープを有し、狂犬病ウィルス（Ｒａｂｉｅｓ ｖｉｒｕｓ）、水疱性口内炎ウィルス（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むラブドウィルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、エボラウィルス（Ｅｂｏｌａ ｖｉｒｕｓ）、マルブルグウィルス（Ｍａｒｂｕｒｇ ｖｉｒｕｓ）などを含むフィロウィルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、センダイウィルス（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｎｇ ｖｉｒｕｓ ｏｆ Ｊａｐａｎ）、はしかウィルス（Ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、ＲＳウィルス（ＲＳ ｖｉｒｕｓ）、おたふくかぜウィルス（Ｍｕｍｐｕｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むパラミキソウィルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、インフルエンザウィルス（Ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ） などを含むオルソミキソウィルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、腎症候性出血熱ウィルス（Ｈａｎｔａａｎ ｖｉｒｕｓ）などを含むブニヤウィルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、及びリンパ性脈絡髄膜炎ウィルス（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むアレナウィルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
ｃ）ＲＮＡ−ＤＮＡウィルスはエンベロープを有し、ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型（Ｈｕｍａｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ Ｉ）、ヒト後天性免疫不全ウィルス（Ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖｉｒｕｓ）などを含むレトロウィルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
２）２本鎖ＲＮＡウィルスは、エンベロープが無く、ロタウィルス（Ｒｏｔａｖｉｒｕｓ Ａ）などを含むレオウィルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、及びビルナウィルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
【００２２】
Ｂ．ＤＮＡウィルス
ＤＮＡウィルスは、１本鎖ＤＮＡウィルス、不完全２本鎖ＤＮＡウィルス及び２本鎖ＤＮＡウィルスに分類される。
１）１本鎖ＤＮＡウィルスはエンベロープが無く、ヒトパルボウィルス（Ｈｕｍａｎ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）、ブタパルボウィルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）、イヌパルボウイルス （Ｃａｎｉｎｅ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）、Ｂ１９ウィルス（Ｂ１９ ｖｉｒｕｓ）、アデノ関連ウィルス２（Ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ２）などを含むパルボウィルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
２）不完全２本鎖ＤＮＡウィルスはエンベロープが無く、Ｂ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）などを含むヘバドナウィルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
３）２本鎖ＤＮＡウィルスはエンベロープの有無により更に分類される。エンベロープを有する２本鎖ＤＮＡウィルスとしては、単純ヘルペスウィルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ）、サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏ ｖｉｒｕｓ）、ＥＢウィルス（ＥＢ ｖｉｒｕｓ） などを含むヘルペスウィルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ワクチニアウィルス（ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ）、伝染性軟属腫ウィルス（Ｍｏｌｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ ｖｉｒｕｓ）などを含むポックスウィルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、及びイリドウィルス科（Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。エンベロープの無い２本鎖ＤＮＡウィルスとしては、ポリオマーウィルス（ｐｏｌｙｏｍａ ｖｉｒｕｓ）、ＳＶ４０（ＳＶ ４０）、ＪＣウィルス（ＪＣ ｖｉｒｕｓ）、ヒトパピローマウィルス（Ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓ）などを含むパポーバウィルス科（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ）、ヒトアデノウィルス（ｈｕｍａｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）などを含むアデノウィルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
【００２３】
本発明の抗ウィルス剤は特に、一本鎖ＲＮＡウィルスまたは一本鎖ＤＮＡウィルスに有効である。本発明の抗ウィルス剤は特に、エンベロープの無いＲＮＡウィルスまたはＤＮＡウィルスに対して有効である。更には、本発明の抗ウィルス剤は、一本鎖ＲＮＡウィルスであってかつエンベロープの無いウィルス、或いは一本鎖ＤＮＡウィルスであってかつエンベロープの無いウィルスに対して顕著に有効である。
【００２４】
本発明の抗ウィルス剤によるウィルスの感染を阻止する作用機構は明らかではないが、ウィルスの増殖、複製を阻止することによると考えられる。
【００２５】
本発明の抗ウィルス剤は、一般的な医薬製剤の形態として用いられうる。該製剤には、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤、或いは賦形剤を配合することができる。本発明の抗ウィルス剤は、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤などの注射剤、点眼剤、または軟膏剤が挙げられる。
【００２６】
錠剤の形態に成形する担体としては、慣用されている各種の担体を使用することができる。例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。
【００２７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤を使用できる。
【００２８】
カプセル剤は、常法に従い、通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００２９】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。
【００３０】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液となど張であるのが好ましい。これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを使用できる。なお、この場合など張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【００３１】
軟膏剤として調製される場合には、この分野で従来公知の油性基剤を広く使用することができる。例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ油、サフラワー油、アボカド油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ナタネ油、メンジツ油、ヒマシ油、ツバキ油、ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛油などの油脂類；ワセリン、パラフィン、シリコン油、スクワランなどの鉱物油；イソプロピルミリステート、ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレート、アセチルリシノレート、ステアリルリシノレート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、鯨ロウ、木ロウなどの高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコール及びワックス類、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸；炭素原子数１２〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、トリグリセライド混合物である。本発明の抗ウィルス剤では、これら基剤を１種単独で或いは２種以上混合して使用してもよい。
【００３２】
本発明の抗ウィルス剤には、慣用の添加剤、例えば金属石鹸、動物・植物抽出物、ビタミン剤、ホルモン剤、アミノ酸などの薬効剤、界面活性剤、色素、染料、顔料、香料、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３３】
また、本発明の抗ウィルス剤は、洗浄液中に配合することができ、例えば口腔洗浄剤、眼洗浄剤、膣洗浄剤として有用である。
【００３４】
洗浄剤として調製する場合には、この分野で通常用いられているものを配合することができ、例えば陽イオン性、陰イオン性、両イオン性、非イオン性の各種の界面活性剤；高級アルコールなどの油剤；カチオン化セルロースなどの毛髪柔軟剤；グリセリン、プロピレングリコール、ソルビット、マルチトールなどの保湿剤；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールなどの粘度調整剤；加水分解コラーゲンなどの皮膜形成剤；エタノールなどの溶剤；クエン酸、塩酸などのｐＨ調整剤；酸化防止剤；金属封鎖剤；殺菌剤；防腐剤；無機塩；抗フケ剤；ビタミン剤；色素；香料を任意に組み合わせて使用できる。
【００３５】
本発明の抗ウィルス剤は、スプレー塗布、刷毛塗りなどの方法や布雑巾、ウェットティッシュ、ペーパータオル、おしぼりなどに含浸させ或いはエアゾールとして用いるなどして、医療用具、医療器具、壁、床、日用品・一般用具類（例えば、家具類、メガネ、食器など）の清拭に用いることができる。本発明の抗ウィルス剤は、衣類、食品、食器、ガーゼ、シーツ、おむつ、カーテンなどの洗浄剤、仕上げ剤、柔軟剤、漂白剤などに添加することによって、抗ウィルス効果を発揮することもできる。また本発明の抗ウィルス剤は、石鹸、シャンプー、リンスなどの浴用剤に添加することによって、抗ウィルス効果を発揮することもできる。
【００３６】
本発明の抗ウィルス剤を、カーペット、カーテン、衣類などの繊維に予め塗布することにより、抗ウィルス作用を持つカーペット、カーテン、衣類などを製造できる。また本発明の抗ウィルス剤を、空気清浄機などの機械内部或いは活性炭に含有させることにより抗ウィルス作用を有する空気清浄機などを製造できる。
【００３７】
本発明の抗ウィルス剤の配合量は、その効能効果を有する限り特に限定されないが、通常、本発明の抗ウィルス剤を含む組成物中に０．０００１〜１０重量％程度、好ましくは０．００１〜５重量％程度含有させるのがよい。また、本発明の抗ウィルス剤を含む洗浄剤組成物として用いる場合には、適宜希釈して用いても良いため、有効成分化合物の含有量を０．０００１〜９０重量％程度とすることができ、好ましくは０．００１〜５重量％程度とするのがよい。
【００３８】
本発明の抗ウィルス剤の使用方法は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者又は使用者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で使用される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。外用剤の場合には患部に塗布される。洗浄剤として用いる場合には、その種類及び形態に応じて、常法に従って使用される。
【００３９】
本発明の抗ウィルス剤の使用量は、用法、対象となる患者又は動物或いは、使用者或いは動物の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが通常、有効成分化合物の量が、一日当たり体重１ｋｇ当たり、約１〜２０ｍｇ程度となるようにするのがよく、１日に１〜３回程度に分けて使用されるのがよい。
【００４０】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００４１】
製造例１及び２で使用したウシヘモグロビン溶液は、下記に従い製造した。１．２Ｌのウシ血液を遠心分離機（ＳＣＲ−２０ＢＳ型、株式会社日立製作所製）で遠心分離（１０，０００×１分）し、上清の血漿部分を除去し、約５００ｍＬの赤血球を得た。この赤血球に対して、４倍容量の０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えて十分に攪拌し、遠心分離（１０，０００×１分）した。この上清を除いて得られる約５００ｍＬの赤血球浮遊液に対して、３．０Ｌの蒸留水を添加した。室温で１０分放置した後、遠心分離（１０，０００×２０分）を更におこない、ヘモグロビンを含む上清を回収し（約３Ｌ）、これをウシヘモグロビン溶液として使用した。
【００４２】
製造例１（２−アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−フェノキサジン−３−オンの合成）
１．２ｇの２−アミノ−５−メチルフェノール（粉末、東京化成工業株式会社製）に１００ｍＬの蒸留水を加えて十分に攪拌した。引き続き２００ｍＬの０．２規定塩酸水溶液を加えて、完全に２−アミノ−５−メチルフェノールを溶解した。該溶液を攪拌しながら、４００ｍＬの０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ滴下した。ｐＨ７．０になった時点で、すぐに該溶液を３Ｌのウシヘモグロビン溶液に添加し十分に攪拌した後、３７℃で１２０時間保持した。引き続き、該反応液に対して約３倍容量のメタノールを添加し、ヘモグロビンとタンパク質とを変性させた。変性したヘモグロビンとタンパク質は、遠心分離機（ＳＣＲ−２０ＢＳ型、株式会社日立製作所製）で遠心分離し（８，０００ｇ×５分）、上澄みを得た。この上澄みを、ロータリーエバポレータ（ＮＥ型、東京理化器械株式会社製）を用いて、濃縮した。濃縮した試料（約３００ｍＬ）を５０％エタノールで膨潤させたセファデックスＬＨ２０樹脂（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式会社製）を充填したカラム（内径７ｃｍ×高さ７０ｃｍ）に付した。溶出は５０％エタノール（容量／容量）で行い、一定時間毎に分画した。第４番目の黄褐色のバンドを回収し、ロータリーエバポレータで溶出溶媒を減圧下留去した。その結果、約３００ｍｇの茶褐色の粉末化合物を（合成物Ｉ）を得た。得られた化合物の純度を薄層クロマトグラフィーにより確認した（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、メルク株式会社製、Ｒｆ値 ０．５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．５：１．５（容量：容量））。このようにして得られた合成物Ｉは、１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、型番ＪＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ２７０、日本電子株式会社製）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番Ｕ−２０００、株式会社日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７００、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。その分析値は、以下の通りである。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）、２．２７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ２）、３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ２）、６．０５（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ，−ＮＨ２）、６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００４４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．８８（ｑ，−ＣＨ３）、２１．９７（ｑ，Ａｒ−ＣＨ３）、４９．１８（ｔ，−ＣＨ２）、７０．８６（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１０５．８６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１１６．４８（ｄ，＝ＣＨ−）、１２２．９６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．４２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１３２．６３（ｓ，＝Ｃ−）、１３６．４９（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４３．７７（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４６．３１（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１６０．７０（ｓ，Ｎ＝Ｃ）、１９１．４０（ｓ，ＣＯ）。
【００４５】
ＵＶ（λＭｅＯＨ ｍａｘ）（ｎｍ、（ε））：２２６（１５．２）、２７２（９．８）、４０３（１８．６）。なお、０．３ｍｇの合成物Ｉの粉末を１ｍＬのメタノールに溶解させ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取し、２ｍＬのメタノールで希釈した後、吸収スペクトルを測定した。
【００４６】
ＩＲ（λνＫＢｒ ｍａｘ）（ｃｍ−１）：３４００、３３３０、３１８０、２９３０、１９６５、１６２５、１５８２、１５３５、１４９０、１３９５、１３７０、１３１０、１２９０、１２７０、１２３０、１１４５、１１２５、１１０５、１０６０、８８０、８５５、８４０、８１０。
【００４７】
合成物Ｉは２−アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−フェノキサジン−３−オン（以下、「製造例１の２−アミノフェノキサジン−３−オン」という）であることが、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲの各分析値より同定された。
【００４８】
製造例２（３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−フェノキサジン−２−オンの合成）
１．２ｇの２−アミノ−４−メチルフェノール（粉末、東京化成工業株式会社製）に１００ｍＬの蒸留水を加えて十分に攪拌し、引き続き２００ｍＬの０．２規定塩酸水溶液を加えて、完全に２−アミノ−４−メチルフェノールを溶解した。該溶液を攪拌しながら、４００ｍＬの０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ滴下した。ｐＨ７．４になった時点で、すぐに該溶液を３Ｌのウシヘモグロビン溶液に添加し十分に攪拌した後、３７℃で１４４時間保持した。引き続き、該反応液に対して約３倍容量のメタノールを添加し、ヘモグロビンとタンパク質とを変性させた。変性したヘモグロビンとタンパク質は、遠心分離機（ＳＣＲ−２０ＢＳ型、株式会社日立製作所製）で遠心分離し（８，０００ｇ×５分）、上澄みを得た。この上澄みを、ロータリーエバポレータ（ＮＥ型、東京理化器械株式会社製）を用いて、濃縮乾固した。乾固した上澄みに対して３００ｍＬのアセトンを加えてアセトン溶解成分を溶解して、該アセトン溶解成分を除去した。引き続き、塩を除くために、アセトン不溶の褐色の残留物に対して３００ｍＬのメタノールを添加して、褐色成分を抽出した。褐色成分を含むメタノール抽出液（約３００ｍＬ）を、ロータリーエバポレータで減圧下約５０ｍＬまで濃縮した。この濃縮液を５０％メタノールで膨潤させたセファデックスＬＨ２０樹脂（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式会社製）を充填したカラム（内径７ｃｍ×高さ３０ｃｍ）に付した。溶出は５０％メタノール（容量／容量）で行い、一定時間毎に分画した。第２番目の褐色のバンドを回収し、ロータリーエバポレータで溶出溶媒を減圧下留去した。その結果、約２００ｍｇの暗褐色の粉末化合物（合成物ＩＩ）を得た。得られた化合物の純度は薄層クロマトグラフィーにより確認した（逆層、Ｒｆ値 ０．４５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．５：１．５（容量：容量））。このようにして得られた合成物ＩＩは、１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、型番ＪＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ ２７０、日本電子株式会社製）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番Ｕ−２０００、株式会社日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７００、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。その分析値は、以下の通りである。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ２）、３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ２）、５．８２（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ×３）。
【００５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．４０（ｑ，Ａｒ−ＣＨ３）、２４．０３（ｑ，ＣＨ３）、５１．８１（ｔ，−ＣＨ２）、７２．００（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１０１．７１（ｄ，＝ＣＨ−）、１１７．００（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１１６．４４（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２４．７２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．６２（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１３２．１６（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１３９．０８（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４７．０３（ｓ，＝Ｃ−）、１５８．７９（ｓ，Ｎ＝Ｃ−）、１９３．６６（ｓ，ＣＯ）。
【００５１】
ＵＶ（λＭｅＯＨ ｍａｘ）（ｎｍ、（ε））：２６７（１１．１２）、２８２（９．０８）、３０６（ｓｈ）（８．５５）、３４８（１３．６２）。なお、０．５ｍｇの合成物ＩＩの粉末を１ｍＬのメタノールに溶解させ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取し、２．２ｍＬのメタノールで希釈した後、吸収スペクトルを測定した。
【００５２】
ＩＲ（λνＫＢｒ ｍａｘ）（ｃｍ−１）：３４５０、３０６０、２９８０、２９３０、１７２５、１６２０、１５９０、１５５０、１４６０、１４３０、１２８０、１２５０、１１１０、１０６０、９５０、８９０、８１０。
【００５３】
合成物ＩＩは３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−フェノキサジン−２−オン（以下、「製造例２の３−アミノフェノキサジン−２−オン」という）であることが、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲの各分析値より同定された。
【００５４】
実施例１
ベロ細胞（Ｖｅｒｏ ｃｅｌｌ：アフリカミドリザルの腎細胞の一種、国立医薬品衛生試験所細胞バンク室より入手）を１０％胎児子ウシ血清（ＦＣＳ、シグマ製）を含むα−ＭＥＭ培地中に懸濁し、２×１０−５〜３×１０−５濃度になるように９６ウェルプレート（１２穴×８列、旭テクノグラス株式会社製）上に播種した。播種したベロ細胞を、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２日間培養した。
【００５５】
試験当日、製造例１の２−アミノフェノキサジン−３−オンを２０ｍＭになるようにＤＭＳＯで溶解した。該溶液を、１、２、４、８及び１６μＭになるようにα−ＭＥＭ培地で希釈した。各濃度の２−アミノフェノキサジン−３−オンを含むα−ＭＥＭ培地を、ベロ細胞にそれぞれ添加して静置した（試験群）。１時間後に培地をアスピレータで吸引除去し、５％ＣＯ２存在下、常法に従いＴＣＩＤ５０（５０％ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｏｓｅ）が見られる希釈濃度に３７℃でポリオウィルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）を含む原液を希釈して、ベロ細胞に１時間感染させた。上清をアスピレータで吸引除去した後、再び各濃度の２−アミノフェノキサジン−３−オンを含むα−ＭＥＭ培地を添加した。
【００５６】
５％ＣＯ２存在下、３７℃で培養し、添加の２日後に、ベロ細胞の破壊が見られたことを確認した。上清をアスピレータで吸引除去した後、４％パラホルムアルデヒドを含む生理食塩水を使用して、ベロ細胞をプレートに固定した（２時間、２５℃）。固定液をアスピレータで吸引除去した後、０．５％クリスタルバイオレッド液を添加して細胞を染色した（１時間、２５℃）。染色後、生理食塩水で細胞を３回洗浄し、風乾した。乾燥後、細胞に取り込まれた色素をエチレングリコール（１００％、１００μｌ）を使用しプレートを震動させて抽出した。プレートリーダー（ＥＬ３４０型、バイオテクインストルメンツ株式会社製）を使用し、５７７ｎｍでの吸光度（ＯＤ）を測定した。
【００５７】
対照として、２−アミノフェノキサジン−３−オンを含まないＤＭＳＯ溶液（対照群）を用いて上記と同じ操作を行い、５７７ｎｍでの吸光度を測定した。
それらの結果を図１に示す。
【００５８】
図１に示されるように、対照群（０μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８及び１６μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約１４〜約２８倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って２−アミノフェノキサジン−３−オンは、ポリオウィルスの感染を阻止している。
【００５９】
実施例２
実施例１のポリオウィルスをブタパルボウィルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）に変えて同じ試験を行った。その結果を図２に示す。
【００６０】
図２に示されるように、対照群（０μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８及び１６μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約７〜約３２倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って、２−アミノフェノキサジン−３−オンは、ブタパルボウィルスの感染を阻止している。
【００６１】
実施例３
ベロ細胞（Ｖｅｒｏ ｃｅｌｌ：アフリカミドリザルの腎細胞の一種、国立医薬品衛生試験所細胞バンク室より入手）を１０％胎児子ウシ血清（ＦＣＳ、シグマ製）を含むα−ＭＥＭ培地中に懸濁し、２×１０−５〜３×１０−５濃度になるように９６ウェルプレート（１２穴×８列、旭テクノグラス株式会社製）上に播種した。播種したベロ細胞を、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２日間培養した。
【００６２】
試験当日、製造例２の３−アミノフェノキサジン−２−オンを２０ｍＭになるようにＤＭＳＯで溶解した。該溶液を、１、２、４、８、１６及び３２μＭになるようにα−ＭＥＭ培地で希釈した。各濃度の３−アミノフェノキサジン−２−オンを含むα−ＭＥＭ培地を、ベロ細胞にそれぞれ添加して静置した（試験群）。１時間後に培地をアスピレータで吸引除去し、５％ＣＯ２存在下、ＴＣＩＤ５０が見られる希釈濃度に３７℃でポリオウィルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）を含む原液を希釈して、ベロ細胞に１時間感染させた。上清をアスピレータで吸引除去した後、再び各濃度の３−アミノフェノキサジン−２−オンを含むα−ＭＥＭ培地を添加した。
【００６３】
５％ＣＯ２存在下、３７℃で培養し、添加の２日後に、ベロ細胞の破壊が見られたことを確認した。上清をアスピレータで吸引除去した後、４％パラホルムアルデヒドを含む生理食塩水を使用して、ベロ細胞をプレートに固定した（２時間、２５℃）。固定液をアスピレータで吸引除去した後、０．５％クリスタルバイオレッド液を添加して細胞を染色した（１時間、２５℃）。染色後、生理食塩水で細胞を３回洗浄し、風乾した。乾燥後、細胞に取り込まれた色素をエチレングリコール（１００％、１００μｌ）を使用しプレートを震動させて抽出した。プレートリーダー（ＥＬ３４０型、バイオテクインストルメンツ株式会社製）を使用し、５７７ｎｍでの吸光度（ＯＤ）を測定した。
【００６４】
対照として、３−アミノフェノキサジン−２−オンを含まないＤＭＳＯ溶液（対照群）を用いて上記と同じ操作を行い、５７７ｎｍでの吸光度を測定した。
それらの結果を図３に示す。
【００６５】
図３に示されるように、対照群（０μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８、１６及び３２μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約１４〜約２８倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って、３−アミノフェノキサジン−２−オンは、ポリオウィルスの感染を阻止している。
【００６６】
実施例４
実施例３のポリオウィルスを、ブタパルボウィルスに変えて同じ試験を行った。その結果を図４に示す。
【００６７】
図４に示されるように、対照群（０μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８、１６及び３２μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約７〜約３２倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って、３−アミノフェノキサジン−２−オンは、ブタパルボウィルスの感染を阻止している。
【００６８】
【発明の効果】
２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体、並びにそれらの薬理学的に許容される塩及びエステルは、種々のウィルスに対して有効であるため、抗ウィルス剤として有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１における、２−アミノフェノキサジン−３−オンの濃度と、ポリオウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのポリオウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【図２】図２は、実施例２における、２−アミノフェノキサジン−３−オンの濃度と、ブタパルボウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのブタパルボウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【図３】図３は、実施例３における、３−アミノフェノキサジン−２−オンの濃度と、ポリオウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのポリオウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【図４】図４は、実施例４における、３−アミノフェノキサジン−２−オンの濃度と、ブタパルボウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのブタパルボウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒト又は動物のためのウィルス性疾患の治療、発症予防、感染予防に有用である抗ウィルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フェノキサジン誘導体である、２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、ガン細胞に対して強い抗腫瘍活性を示すことが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。
しかし、これらフェノキサジン誘導体が、それら以外の疾患に対して有効であることは知られていない。
【０００３】
【特許文献１】
特開平０２−１９３９８４号公報（第４頁左下欄、第２−７行）
【特許文献２】
特許第３２９０１７２号明細書（第５頁左欄、第３２−４０行）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体の新規な用途を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉで表される２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤を提供する。ここで式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。
【０００６】
式Ｉ
【化３】
また、本発明は式ＩＩで表される３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含有する抗ウィルス剤を提供する。ここで式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。
【０００８】
式ＩＩ
【化４】
【発明の実施の形態】
本発明の抗ウィルス剤は、式Ｉで表される２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体を有効性成分又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含む。
【００１０】
式Ｉ
【化５】
式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択され、好ましくは水素原子、炭素原子数１〜３の低級アルキル基、炭素原子数１〜３のアシル基及び炭素原子数１〜３のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。好ましくは、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択され、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１がメチル基かつＲ２が水素原子であり、あるいはＲ１がエチル基かつＲ２が水素原子である。
【００１２】
また、本発明の抗ウィルス剤は、式ＩＩで表される３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分として含む。
【００１３】
式ＩＩ
【化６】
式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基、炭素原子数１〜４のアシル基及び炭素原子数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択され、好ましくは水素原子、炭素原子数１〜３の低級アルキル基、炭素原子数１〜３のアシル基及び炭素原子数１〜３のアシルオキシ基からなる群から任意に選択される。好ましくは、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択され、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１が水素原子かつＲ２がメチル基であり、あるいはＲ１が水素原子かつＲ２がエチル基である。
【００１５】
本発明の抗ウィルス剤で使用しうる塩は、例えば無機塩として、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；銅塩、亜鉛塩などの金属塩類；有機塩として、ジエタノールアミン塩、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール塩、トリエタノールアミン塩などのアルカノールアミン塩；モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩などのヘテロ環アミン塩；アンモニウム塩、アルギニン塩、リジン塩、ヒスチジン塩などの塩基性アミノ酸塩を挙げることができる。ここで、塩基性アミノ酸は、Ｄ−体、Ｌ−体或いはこれらの混合物であってもよい。
【００１６】
本発明の抗ウィルス剤で使用しうるエステルとしては例えば、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステルを挙げることができる。
【００１７】
式ＩまたはＩＩで表される化合物は、好ましくは特許第３２９０１７２号公報、特開平０２−１９３９８４号公報に記載の方法に従い製造されるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の抗ウィルス剤は、ウィルスの感染を抑制する効果がある。本発明でいう「抗ウィルス剤」とは、ウィルス性疾患の治療、発症予防、感染予防の目的に使用される薬剤を包含する。
【００１９】
本発明の抗ウィルス剤は、ヒト又は動物（イヌ、ネコなどのペット；ウシ、ウマ、ブタなどの家畜；ニワトリなどの家禽；マグロ、ハマチなどの魚類など）のために使用される。
【００２０】
本発明でいうウィルスは特に限定されないが、以下に示す分類に含まれるウィルスを包含する。以下、本発明でいうウィルスについて説明する。
【００２１】
ウィルスは、核酸の性状によって、ＲＮＡウィルスとＤＮＡウィルスに二分される。
Ａ．ＲＮＡウィルス
ＲＮＡウィルスは、１本鎖ＲＮＡウィルス及び２本鎖ＲＮＡウィルスに二分される。
１）１本鎖ＲＮＡウィルスは、ウィルス遺伝子自身がｍＲＮＡ活性を担うプラス鎖ＲＮＡウィルス、ウィルス遺伝子に相補的な遺伝子がｍＲＮＡ活性を担うマイナス鎖ＲＮＡウィルス、及びＲＮＡ−ＤＮＡ型に更に細分化される。
ａ）プラス鎖ＲＮＡウィルスは、エンベロープ（外被）の有無により更に細分化される。プラス鎖ＲＮＡウィルスであってかつエンベロープの無いウィルスとしては、ポリオウィルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）、コクサッキーウィルス（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ）、ヒトライノウィルス（Ｈｕｍａｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ａ）、Ａ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａ ｖｉｒｕｓ）、脳心炎ウィルス（Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｃａｒｄｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むピコルナウィルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、及びカリシウィルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、科は未分類であるＥ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｅ ｖｉｒｕｓ）などを含む。プラス鎖ＲＮＡウィルスであってかつエンベロープの有るウィルスとしては、シンドビスウィルス（Ｓｉｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ）、風疹ウィルス（Ｒｕｂｅｌｌａ ｖｉｒｕｓ）などを含むトガウィルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、日本脳炎ウィルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、黄熱ウィルス（Ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）などを含むフラビウィルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、及びコロナウィルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
ｂ）マイナス鎖ＲＮＡウィルスはエンベロープを有し、狂犬病ウィルス（Ｒａｂｉｅｓ ｖｉｒｕｓ）、水疱性口内炎ウィルス（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むラブドウィルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、エボラウィルス（Ｅｂｏｌａ ｖｉｒｕｓ）、マルブルグウィルス（Ｍａｒｂｕｒｇ ｖｉｒｕｓ）などを含むフィロウィルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、センダイウィルス（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｎｇ ｖｉｒｕｓ ｏｆ Ｊａｐａｎ）、はしかウィルス（Ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、ＲＳウィルス（ＲＳ ｖｉｒｕｓ）、おたふくかぜウィルス（Ｍｕｍｐｕｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むパラミキソウィルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、インフルエンザウィルス（Ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ） などを含むオルソミキソウィルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、腎症候性出血熱ウィルス（Ｈａｎｔａａｎ ｖｉｒｕｓ）などを含むブニヤウィルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、及びリンパ性脈絡髄膜炎ウィルス（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）などを含むアレナウィルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
ｃ）ＲＮＡ−ＤＮＡウィルスはエンベロープを有し、ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型（Ｈｕｍａｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ Ｉ）、ヒト後天性免疫不全ウィルス（Ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｖｉｒｕｓ）などを含むレトロウィルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
２）２本鎖ＲＮＡウィルスは、エンベロープが無く、ロタウィルス（Ｒｏｔａｖｉｒｕｓ Ａ）などを含むレオウィルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、及びビルナウィルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
【００２２】
Ｂ．ＤＮＡウィルス
ＤＮＡウィルスは、１本鎖ＤＮＡウィルス、不完全２本鎖ＤＮＡウィルス及び２本鎖ＤＮＡウィルスに分類される。
１）１本鎖ＤＮＡウィルスはエンベロープが無く、ヒトパルボウィルス（Ｈｕｍａｎ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）、ブタパルボウィルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）、イヌパルボウイルス （Ｃａｎｉｎｅ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）、Ｂ１９ウィルス（Ｂ１９ ｖｉｒｕｓ）、アデノ関連ウィルス２（Ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ２）などを含むパルボウィルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
２）不完全２本鎖ＤＮＡウィルスはエンベロープが無く、Ｂ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ）などを含むヘバドナウィルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
３）２本鎖ＤＮＡウィルスはエンベロープの有無により更に分類される。エンベロープを有する２本鎖ＤＮＡウィルスとしては、単純ヘルペスウィルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ）、サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏ ｖｉｒｕｓ）、ＥＢウィルス（ＥＢ ｖｉｒｕｓ） などを含むヘルペスウィルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ワクチニアウィルス（ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ）、伝染性軟属腫ウィルス（Ｍｏｌｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ ｖｉｒｕｓ）などを含むポックスウィルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、及びイリドウィルス科（Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。エンベロープの無い２本鎖ＤＮＡウィルスとしては、ポリオマーウィルス（ｐｏｌｙｏｍａ ｖｉｒｕｓ）、ＳＶ４０（ＳＶ ４０）、ＪＣウィルス（ＪＣ ｖｉｒｕｓ）、ヒトパピローマウィルス（Ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓ）などを含むパポーバウィルス科（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ）、ヒトアデノウィルス（ｈｕｍａｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）などを含むアデノウィルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）などを含む。
【００２３】
本発明の抗ウィルス剤は特に、一本鎖ＲＮＡウィルスまたは一本鎖ＤＮＡウィルスに有効である。本発明の抗ウィルス剤は特に、エンベロープの無いＲＮＡウィルスまたはＤＮＡウィルスに対して有効である。更には、本発明の抗ウィルス剤は、一本鎖ＲＮＡウィルスであってかつエンベロープの無いウィルス、或いは一本鎖ＤＮＡウィルスであってかつエンベロープの無いウィルスに対して顕著に有効である。
【００２４】
本発明の抗ウィルス剤によるウィルスの感染を阻止する作用機構は明らかではないが、ウィルスの増殖、複製を阻止することによると考えられる。
【００２５】
本発明の抗ウィルス剤は、一般的な医薬製剤の形態として用いられうる。該製剤には、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤、或いは賦形剤を配合することができる。本発明の抗ウィルス剤は、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤などの注射剤、点眼剤、または軟膏剤が挙げられる。
【００２６】
錠剤の形態に成形する担体としては、慣用されている各種の担体を使用することができる。例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。
【００２７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤を使用できる。
【００２８】
カプセル剤は、常法に従い、通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００２９】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。
【００３０】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液となど張であるのが好ましい。これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを使用できる。なお、この場合など張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【００３１】
軟膏剤として調製される場合には、この分野で従来公知の油性基剤を広く使用することができる。例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ油、サフラワー油、アボカド油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ナタネ油、メンジツ油、ヒマシ油、ツバキ油、ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛油などの油脂類；ワセリン、パラフィン、シリコン油、スクワランなどの鉱物油；イソプロピルミリステート、ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレート、アセチルリシノレート、ステアリルリシノレート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、鯨ロウ、木ロウなどの高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコール及びワックス類、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸；炭素原子数１２〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、トリグリセライド混合物である。本発明の抗ウィルス剤では、これら基剤を１種単独で或いは２種以上混合して使用してもよい。
【００３２】
本発明の抗ウィルス剤には、慣用の添加剤、例えば金属石鹸、動物・植物抽出物、ビタミン剤、ホルモン剤、アミノ酸などの薬効剤、界面活性剤、色素、染料、顔料、香料、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３３】
また、本発明の抗ウィルス剤は、洗浄液中に配合することができ、例えば口腔洗浄剤、眼洗浄剤、膣洗浄剤として有用である。
【００３４】
洗浄剤として調製する場合には、この分野で通常用いられているものを配合することができ、例えば陽イオン性、陰イオン性、両イオン性、非イオン性の各種の界面活性剤；高級アルコールなどの油剤；カチオン化セルロースなどの毛髪柔軟剤；グリセリン、プロピレングリコール、ソルビット、マルチトールなどの保湿剤；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールなどの粘度調整剤；加水分解コラーゲンなどの皮膜形成剤；エタノールなどの溶剤；クエン酸、塩酸などのｐＨ調整剤；酸化防止剤；金属封鎖剤；殺菌剤；防腐剤；無機塩；抗フケ剤；ビタミン剤；色素；香料を任意に組み合わせて使用できる。
【００３５】
本発明の抗ウィルス剤は、スプレー塗布、刷毛塗りなどの方法や布雑巾、ウェットティッシュ、ペーパータオル、おしぼりなどに含浸させ或いはエアゾールとして用いるなどして、医療用具、医療器具、壁、床、日用品・一般用具類（例えば、家具類、メガネ、食器など）の清拭に用いることができる。本発明の抗ウィルス剤は、衣類、食品、食器、ガーゼ、シーツ、おむつ、カーテンなどの洗浄剤、仕上げ剤、柔軟剤、漂白剤などに添加することによって、抗ウィルス効果を発揮することもできる。また本発明の抗ウィルス剤は、石鹸、シャンプー、リンスなどの浴用剤に添加することによって、抗ウィルス効果を発揮することもできる。
【００３６】
本発明の抗ウィルス剤を、カーペット、カーテン、衣類などの繊維に予め塗布することにより、抗ウィルス作用を持つカーペット、カーテン、衣類などを製造できる。また本発明の抗ウィルス剤を、空気清浄機などの機械内部或いは活性炭に含有させることにより抗ウィルス作用を有する空気清浄機などを製造できる。
【００３７】
本発明の抗ウィルス剤の配合量は、その効能効果を有する限り特に限定されないが、通常、本発明の抗ウィルス剤を含む組成物中に０．０００１〜１０重量％程度、好ましくは０．００１〜５重量％程度含有させるのがよい。また、本発明の抗ウィルス剤を含む洗浄剤組成物として用いる場合には、適宜希釈して用いても良いため、有効成分化合物の含有量を０．０００１〜９０重量％程度とすることができ、好ましくは０．００１〜５重量％程度とするのがよい。
【００３８】
本発明の抗ウィルス剤の使用方法は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者又は使用者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で使用される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。外用剤の場合には患部に塗布される。洗浄剤として用いる場合には、その種類及び形態に応じて、常法に従って使用される。
【００３９】
本発明の抗ウィルス剤の使用量は、用法、対象となる患者又は動物或いは、使用者或いは動物の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが通常、有効成分化合物の量が、一日当たり体重１ｋｇ当たり、約１〜２０ｍｇ程度となるようにするのがよく、１日に１〜３回程度に分けて使用されるのがよい。
【００４０】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００４１】
製造例１及び２で使用したウシヘモグロビン溶液は、下記に従い製造した。１．２Ｌのウシ血液を遠心分離機（ＳＣＲ−２０ＢＳ型、株式会社日立製作所製）で遠心分離（１０，０００×１分）し、上清の血漿部分を除去し、約５００ｍＬの赤血球を得た。この赤血球に対して、４倍容量の０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えて十分に攪拌し、遠心分離（１０，０００×１分）した。この上清を除いて得られる約５００ｍＬの赤血球浮遊液に対して、３．０Ｌの蒸留水を添加した。室温で１０分放置した後、遠心分離（１０，０００×２０分）を更におこない、ヘモグロビンを含む上清を回収し（約３Ｌ）、これをウシヘモグロビン溶液として使用した。
【００４２】
製造例１（２−アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−フェノキサジン−３−オンの合成）
１．２ｇの２−アミノ−５−メチルフェノール（粉末、東京化成工業株式会社製）に１００ｍＬの蒸留水を加えて十分に攪拌した。引き続き２００ｍＬの０．２規定塩酸水溶液を加えて、完全に２−アミノ−５−メチルフェノールを溶解した。該溶液を攪拌しながら、４００ｍＬの０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ滴下した。ｐＨ７．０になった時点で、すぐに該溶液を３Ｌのウシヘモグロビン溶液に添加し十分に攪拌した後、３７℃で１２０時間保持した。引き続き、該反応液に対して約３倍容量のメタノールを添加し、ヘモグロビンとタンパク質とを変性させた。変性したヘモグロビンとタンパク質は、遠心分離機（ＳＣＲ−２０ＢＳ型、株式会社日立製作所製）で遠心分離し（８，０００ｇ×５分）、上澄みを得た。この上澄みを、ロータリーエバポレータ（ＮＥ型、東京理化器械株式会社製）を用いて、濃縮した。濃縮した試料（約３００ｍＬ）を５０％エタノールで膨潤させたセファデックスＬＨ２０樹脂（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式会社製）を充填したカラム（内径７ｃｍ×高さ７０ｃｍ）に付した。溶出は５０％エタノール（容量／容量）で行い、一定時間毎に分画した。第４番目の黄褐色のバンドを回収し、ロータリーエバポレータで溶出溶媒を減圧下留去した。その結果、約３００ｍｇの茶褐色の粉末化合物を（合成物Ｉ）を得た。得られた化合物の純度を薄層クロマトグラフィーにより確認した（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、メルク株式会社製、Ｒｆ値 ０．５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．５：１．５（容量：容量））。このようにして得られた合成物Ｉは、１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、型番ＪＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ２７０、日本電子株式会社製）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番Ｕ−２０００、株式会社日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７００、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。その分析値は、以下の通りである。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）、２．２７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ２）、３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ２）、６．０５（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ，−ＮＨ２）、６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００４４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．８８（ｑ，−ＣＨ３）、２１．９７（ｑ，Ａｒ−ＣＨ３）、４９．１８（ｔ，−ＣＨ２）、７０．８６（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１０５．８６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１１６．４８（ｄ，＝ＣＨ−）、１２２．９６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．４２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１３２．６３（ｓ，＝Ｃ−）、１３６．４９（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４３．７７（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４６．３１（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１６０．７０（ｓ，Ｎ＝Ｃ）、１９１．４０（ｓ，ＣＯ）。
【００４５】
ＵＶ（λＭｅＯＨ ｍａｘ）（ｎｍ、（ε））：２２６（１５．２）、２７２（９．８）、４０３（１８．６）。なお、０．３ｍｇの合成物Ｉの粉末を１ｍＬのメタノールに溶解させ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取し、２ｍＬのメタノールで希釈した後、吸収スペクトルを測定した。
【００４６】
ＩＲ（λνＫＢｒ ｍａｘ）（ｃｍ−１）：３４００、３３３０、３１８０、２９３０、１９６５、１６２５、１５８２、１５３５、１４９０、１３９５、１３７０、１３１０、１２９０、１２７０、１２３０、１１４５、１１２５、１１０５、１０６０、８８０、８５５、８４０、８１０。
【００４７】
合成物Ｉは２−アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−フェノキサジン−３−オン（以下、「製造例１の２−アミノフェノキサジン−３−オン」という）であることが、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲの各分析値より同定された。
【００４８】
製造例２（３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−フェノキサジン−２−オンの合成）
１．２ｇの２−アミノ−４−メチルフェノール（粉末、東京化成工業株式会社製）に１００ｍＬの蒸留水を加えて十分に攪拌し、引き続き２００ｍＬの０．２規定塩酸水溶液を加えて、完全に２−アミノ−４−メチルフェノールを溶解した。該溶液を攪拌しながら、４００ｍＬの０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を少しずつ滴下した。ｐＨ７．４になった時点で、すぐに該溶液を３Ｌのウシヘモグロビン溶液に添加し十分に攪拌した後、３７℃で１４４時間保持した。引き続き、該反応液に対して約３倍容量のメタノールを添加し、ヘモグロビンとタンパク質とを変性させた。変性したヘモグロビンとタンパク質は、遠心分離機（ＳＣＲ−２０ＢＳ型、株式会社日立製作所製）で遠心分離し（８，０００ｇ×５分）、上澄みを得た。この上澄みを、ロータリーエバポレータ（ＮＥ型、東京理化器械株式会社製）を用いて、濃縮乾固した。乾固した上澄みに対して３００ｍＬのアセトンを加えてアセトン溶解成分を溶解して、該アセトン溶解成分を除去した。引き続き、塩を除くために、アセトン不溶の褐色の残留物に対して３００ｍＬのメタノールを添加して、褐色成分を抽出した。褐色成分を含むメタノール抽出液（約３００ｍＬ）を、ロータリーエバポレータで減圧下約５０ｍＬまで濃縮した。この濃縮液を５０％メタノールで膨潤させたセファデックスＬＨ２０樹脂（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式会社製）を充填したカラム（内径７ｃｍ×高さ３０ｃｍ）に付した。溶出は５０％メタノール（容量／容量）で行い、一定時間毎に分画した。第２番目の褐色のバンドを回収し、ロータリーエバポレータで溶出溶媒を減圧下留去した。その結果、約２００ｍｇの暗褐色の粉末化合物（合成物ＩＩ）を得た。得られた化合物の純度は薄層クロマトグラフィーにより確認した（逆層、Ｒｆ値 ０．４５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．５：１．５（容量：容量））。このようにして得られた合成物ＩＩは、１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、型番ＪＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ ２７０、日本電子株式会社製）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番Ｕ−２０００、株式会社日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７００、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。その分析値は、以下の通りである。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ２）、３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ２）、５．８２（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ×３）。
【００５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．４０（ｑ，Ａｒ−ＣＨ３）、２４．０３（ｑ，ＣＨ３）、５１．８１（ｔ，−ＣＨ２）、７２．００（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１０１．７１（ｄ，＝ＣＨ−）、１１７．００（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１１６．４４（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２４．７２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．６２（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１３２．１６（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１３９．０８（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４７．０３（ｓ，＝Ｃ−）、１５８．７９（ｓ，Ｎ＝Ｃ−）、１９３．６６（ｓ，ＣＯ）。
【００５１】
ＵＶ（λＭｅＯＨ ｍａｘ）（ｎｍ、（ε））：２６７（１１．１２）、２８２（９．０８）、３０６（ｓｈ）（８．５５）、３４８（１３．６２）。なお、０．５ｍｇの合成物ＩＩの粉末を１ｍＬのメタノールに溶解させ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取し、２．２ｍＬのメタノールで希釈した後、吸収スペクトルを測定した。
【００５２】
ＩＲ（λνＫＢｒ ｍａｘ）（ｃｍ−１）：３４５０、３０６０、２９８０、２９３０、１７２５、１６２０、１５９０、１５５０、１４６０、１４３０、１２８０、１２５０、１１１０、１０６０、９５０、８９０、８１０。
【００５３】
合成物ＩＩは３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−フェノキサジン−２−オン（以下、「製造例２の３−アミノフェノキサジン−２−オン」という）であることが、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲの各分析値より同定された。
【００５４】
実施例１
ベロ細胞（Ｖｅｒｏ ｃｅｌｌ：アフリカミドリザルの腎細胞の一種、国立医薬品衛生試験所細胞バンク室より入手）を１０％胎児子ウシ血清（ＦＣＳ、シグマ製）を含むα−ＭＥＭ培地中に懸濁し、２×１０−５〜３×１０−５濃度になるように９６ウェルプレート（１２穴×８列、旭テクノグラス株式会社製）上に播種した。播種したベロ細胞を、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２日間培養した。
【００５５】
試験当日、製造例１の２−アミノフェノキサジン−３−オンを２０ｍＭになるようにＤＭＳＯで溶解した。該溶液を、１、２、４、８及び１６μＭになるようにα−ＭＥＭ培地で希釈した。各濃度の２−アミノフェノキサジン−３−オンを含むα−ＭＥＭ培地を、ベロ細胞にそれぞれ添加して静置した（試験群）。１時間後に培地をアスピレータで吸引除去し、５％ＣＯ２存在下、常法に従いＴＣＩＤ５０（５０％ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｏｓｅ）が見られる希釈濃度に３７℃でポリオウィルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）を含む原液を希釈して、ベロ細胞に１時間感染させた。上清をアスピレータで吸引除去した後、再び各濃度の２−アミノフェノキサジン−３−オンを含むα−ＭＥＭ培地を添加した。
【００５６】
５％ＣＯ２存在下、３７℃で培養し、添加の２日後に、ベロ細胞の破壊が見られたことを確認した。上清をアスピレータで吸引除去した後、４％パラホルムアルデヒドを含む生理食塩水を使用して、ベロ細胞をプレートに固定した（２時間、２５℃）。固定液をアスピレータで吸引除去した後、０．５％クリスタルバイオレッド液を添加して細胞を染色した（１時間、２５℃）。染色後、生理食塩水で細胞を３回洗浄し、風乾した。乾燥後、細胞に取り込まれた色素をエチレングリコール（１００％、１００μｌ）を使用しプレートを震動させて抽出した。プレートリーダー（ＥＬ３４０型、バイオテクインストルメンツ株式会社製）を使用し、５７７ｎｍでの吸光度（ＯＤ）を測定した。
【００５７】
対照として、２−アミノフェノキサジン−３−オンを含まないＤＭＳＯ溶液（対照群）を用いて上記と同じ操作を行い、５７７ｎｍでの吸光度を測定した。
それらの結果を図１に示す。
【００５８】
図１に示されるように、対照群（０μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８及び１６μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約１４〜約２８倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って２−アミノフェノキサジン−３−オンは、ポリオウィルスの感染を阻止している。
【００５９】
実施例２
実施例１のポリオウィルスをブタパルボウィルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｒｖｏ ｖｉｒｕｓ）に変えて同じ試験を行った。その結果を図２に示す。
【００６０】
図２に示されるように、対照群（０μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８及び１６μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約７〜約３２倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って、２−アミノフェノキサジン−３−オンは、ブタパルボウィルスの感染を阻止している。
【００６１】
実施例３
ベロ細胞（Ｖｅｒｏ ｃｅｌｌ：アフリカミドリザルの腎細胞の一種、国立医薬品衛生試験所細胞バンク室より入手）を１０％胎児子ウシ血清（ＦＣＳ、シグマ製）を含むα−ＭＥＭ培地中に懸濁し、２×１０−５〜３×１０−５濃度になるように９６ウェルプレート（１２穴×８列、旭テクノグラス株式会社製）上に播種した。播種したベロ細胞を、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２日間培養した。
【００６２】
試験当日、製造例２の３−アミノフェノキサジン−２−オンを２０ｍＭになるようにＤＭＳＯで溶解した。該溶液を、１、２、４、８、１６及び３２μＭになるようにα−ＭＥＭ培地で希釈した。各濃度の３−アミノフェノキサジン−２−オンを含むα−ＭＥＭ培地を、ベロ細胞にそれぞれ添加して静置した（試験群）。１時間後に培地をアスピレータで吸引除去し、５％ＣＯ２存在下、ＴＣＩＤ５０が見られる希釈濃度に３７℃でポリオウィルス（Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）を含む原液を希釈して、ベロ細胞に１時間感染させた。上清をアスピレータで吸引除去した後、再び各濃度の３−アミノフェノキサジン−２−オンを含むα−ＭＥＭ培地を添加した。
【００６３】
５％ＣＯ２存在下、３７℃で培養し、添加の２日後に、ベロ細胞の破壊が見られたことを確認した。上清をアスピレータで吸引除去した後、４％パラホルムアルデヒドを含む生理食塩水を使用して、ベロ細胞をプレートに固定した（２時間、２５℃）。固定液をアスピレータで吸引除去した後、０．５％クリスタルバイオレッド液を添加して細胞を染色した（１時間、２５℃）。染色後、生理食塩水で細胞を３回洗浄し、風乾した。乾燥後、細胞に取り込まれた色素をエチレングリコール（１００％、１００μｌ）を使用しプレートを震動させて抽出した。プレートリーダー（ＥＬ３４０型、バイオテクインストルメンツ株式会社製）を使用し、５７７ｎｍでの吸光度（ＯＤ）を測定した。
【００６４】
対照として、３−アミノフェノキサジン−２−オンを含まないＤＭＳＯ溶液（対照群）を用いて上記と同じ操作を行い、５７７ｎｍでの吸光度を測定した。
それらの結果を図３に示す。
【００６５】
図３に示されるように、対照群（０μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８、１６及び３２μＭ）では、ポリオウィルスを含む原液を約１４〜約２８倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って、３−アミノフェノキサジン−２−オンは、ポリオウィルスの感染を阻止している。
【００６６】
実施例４
実施例３のポリオウィルスを、ブタパルボウィルスに変えて同じ試験を行った。その結果を図４に示す。
【００６７】
図４に示されるように、対照群（０μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約６４倍に希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。一方、試験群（１、２、４、８、１６及び３２μＭ）では、ブタパルボウィルスを含む原液を約７〜約３２倍希釈した場合、ベロ細胞が５０％破壊された。このことから、ベロ細胞を５０％破壊するために、試験群では対照群に比べて濃い濃度でポリオウィルスを感染させることが必要であることが判る。従って、３−アミノフェノキサジン−２−オンは、ブタパルボウィルスの感染を阻止している。
【００６８】
【発明の効果】
２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体、並びにそれらの薬理学的に許容される塩及びエステルは、種々のウィルスに対して有効であるため、抗ウィルス剤として有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１における、２−アミノフェノキサジン−３−オンの濃度と、ポリオウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのポリオウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【図２】図２は、実施例２における、２−アミノフェノキサジン−３−オンの濃度と、ブタパルボウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのブタパルボウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【図３】図３は、実施例３における、３−アミノフェノキサジン−２−オンの濃度と、ポリオウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのポリオウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
【図４】図４は、実施例４における、３−アミノフェノキサジン−２−オンの濃度と、ブタパルボウィルスがベロ細胞に感染してベロ細胞を５０％破壊するときのブタパルボウィルス原液の希釈倍率との関係を示す。
Claims (7)
- 式Ｉ
- Ｒ１がメチル基であり、かつＲ２が水素原子である、請求項１に記載の抗ウィルス剤。
- 式ＩＩ
- Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がメチル基である、請求項３に記載の抗ウィルス剤。
- 一本鎖ＤＮＡウィルスに対して有効である、請求項１〜４のいずれか一に記載の抗ウィルス剤。
- 一本鎖ＲＮＡウィルスに対して有効である、請求項１〜４のいずれか一に記載の抗ウィルス剤。
- エンベロープの無いウィルスに対して有効である、請求項１〜４のいずれか一に記載の抗ウィルス剤。
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