JP2004091470A - 経口製剤および鼻炎用経口製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】プソイドエフェドリン特有の苦味を軽減ないしは解消して飲みやすくした経口製剤および鼻炎用経口製剤が求められている。
【解決手段】本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、有用なプソイドエフェドリンを利用する上で支障となる、プソイドエフェドリン特有の苦味を解消する手段を見いだし、本発明の完成に至った。すなわち、本発明は、プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴とする経口製剤または鼻炎用経口製剤を提供する。本発明に用いるプソイドエフェドリンとしては、塩酸プソイドエフェドリンまたは硫酸プソイドエフェドリンを適用できる。
【選択図】 なし
【解決手段】本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、有用なプソイドエフェドリンを利用する上で支障となる、プソイドエフェドリン特有の苦味を解消する手段を見いだし、本発明の完成に至った。すなわち、本発明は、プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴とする経口製剤または鼻炎用経口製剤を提供する。本発明に用いるプソイドエフェドリンとしては、塩酸プソイドエフェドリンまたは硫酸プソイドエフェドリンを適用できる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鼻炎などに効くプソイドエフェドリンを配合した経口製剤および鼻炎用経口製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、鼻炎の患者に処方される経口内服薬として、プソイドエフェドリンが知られている。かかるプソイドエフェドリンは、交感神経緊張作用を有する興奮剤の一種で、その作用は心筋を興奮させることにより、心送血流量の増大から血圧を上昇させたり、心臓の弱い高齢者や虚弱者に対して負担を掛けることもあり、さらに胃弱者に対しても胃機能低下を及ぼす作用を有し、使用に当たって注意すべき麻黄に含まれる成分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、プソイドエフェドリンは、たとえば、胃に対する副作用や血圧上昇・心臓への負担を伴うなど弊害があるため、内服量には十分な注意が必要とされる。また、プソイドエフェドリンはかなり苦く、そのままでは極めて飲みにくい。そのため、甘味料などを配合したり、あるいは錠剤表面に糖衣やフィルムコーティングを施したりして、苦味の解消が図られてきた。
【０００４】
本発明は、上記した従来の問題点に鑑みてなされたものであり、プソイドエフェドリンを含む副作用の少ない経口製剤および鼻炎用経口製剤の提供することを第１の目的とし、苦みを軽減した経口製剤および鼻炎用経口製剤を提供することを第２の目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明の請求項１に記載の経口製剤（以下、「請求項１の経口製剤」と記す）は、プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴としている。
【０００６】
本発明の請求項２に記載の経口製剤（以下、「請求項２の経口製剤」と記す）は、請求項１の経口製剤において、ショウキョウが、ショウキョウ末またはショウキョウエキスであることを特徴としている。
【０００７】
本発明の請求項３に記載の経口製剤（以下、「請求項３の経口製剤」と記す）は、請求項２の経口製剤において、ショウキョウ末が、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上で、かつ、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【０００８】
本発明の請求項４に記載の経口製剤（以下、「請求項４の経口製剤」と記す）は、請求項２の経口製剤において、ショウキョウエキスが、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上で、かつ、１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【０００９】
本発明の請求項５に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項５の鼻炎用経口製剤」と記す）は、プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴としている。
【００１０】
本発明の請求項６に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項６の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項５の鼻炎用経口製剤において、ショウキョウが、ショウキョウ末またはショウキョウエキスであることを特徴としている。
【００１１】
本発明の請求項７に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項７の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項６の鼻炎用経口製剤において、ショウキョウ末が、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上で、かつ、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【００１２】
本発明の請求項８に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項８の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項６の鼻炎用経口製剤において、ショウキョウエキスが、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上で、かつ、１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【００１３】
本発明の請求項９に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項９の鼻炎用経口製剤」と記す）は、プソイドエフェドリンと、サイシン、カンゾウおよびシンイを含有する混合生薬とを含むことを特徴としている。
【００１４】
本発明の請求項１０に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項１０の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項９の鼻炎用経口製剤において、サイシンがサイシン末またはサイシンエキスであり、カンゾウがカンゾウ末またはカンゾウエキスであり、シンイがシンイ末またはシンイエキスであることを特徴としている。
【００１５】
本発明の請求項１１に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項１１の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項９または請求項１０の鼻炎用経口製剤において、サイシンとカンゾウとシンイとが、原生薬換算で、それぞれ１日当たりの服用量が３００ｍｇ以上１ｇ以下の割合で含まれることを特徴としている。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるプソイドエフェドリンとしては、塩酸プソイドエフェドリンまたは硫酸プソイドエフェドリンを適用できる。かかるプソイドエフェドリンは鼻炎のみならず、花粉症、中耳炎などに伴う鼻詰まりに効くことでも知られており、これらの患者に処方される経口製剤の有効成分として用い得る。
【００１７】
本発明の経口製剤または鼻炎用経口製剤に配合されるプソイドエフェドリンの量は、期待する薬効をもたらす量を特定すれば、自ずとその下限値が定まる。一方、多量服用により副作用が出るため、その配合量には上限がある。通常、日本人の成人の１日当たりの服用量としては３６〜１８０ｍｇであり、かかる服用量から一回服用分の配合量が定まる。
【００１８】
本発明において、ショウキョウとは、ショウキョウ末、ショウキョウエキス、きざみショウキョウ等が挙げられるが、請求項２の経口製剤または請求項５の鼻炎用経口製剤のように、ショウキョウ末またはショウキョウエキスを用いることが好ましい。
本発明に用いるショウキョウ末は、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ Ｒｏｓｃｏｅ）の根茎を乾燥し、適度の大きさに粉砕したものである。ここでいう適度の大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。
【００１９】
ショウキョウ末の配合量は、請求項３の経口製剤および請求項７の鼻炎用経口製剤のように、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上とすることが好ましく、プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の配合量を１０重量部以上にすることがより好ましい。すなわち、ショウキョウ末の配合量が５重量部を下回ると苦味軽減効果が期待できなくなる。さらに、１０重量部以上にすると、プソイドエフェドリンの苦味を確実に無くすことができる。一方、ショウキョウ末の配合量の上限は、胃への刺激性を考慮して、成人の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量とする。ここで、１日当たりの合計服用量に基づく量とは、経口製剤または鼻炎用経口製剤の１日当たりの服用回数に応じた１回分のショウキョウ末の含有量を意味する。例えば、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量を０．９ｇとし、経口製剤または鼻炎用経口製剤を１日３回同量ずつ服用する場合、１回当たりのショウキョウ末の服用量は０．３ｇである。１回ごとの服用量を異にする場合は、１日当たりの合計服用量が１ｇ以下となるように服用ごとの含有量が調整される。
【００２０】
本発明に用いるショウキョウエキスは、前記したショウガの根茎を必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また、抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用してもよい。
【００２１】
ショウキョウエキスの配合量は、請求項４の経口製剤および請求項８の鼻炎用経口製剤のように、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上とすることが好ましく、１５重量部以上とすることがより好ましい。すなわち、ショウキョウエキスの配合量が１０重量部を下回ると苦味軽減効果が期待できなくなる。さらに、プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ抽出物の配合量を１５重量部以上にすると、プソイドエフェドリンの苦味を確実に無くすことができる。尚、ショウキョウエキスの配合量の上限は、胃への刺激性を考慮して、成人の１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量とする。このエキス量に基づく量とは、経口製剤または鼻炎用経口製剤の１日当たりの服用回数に応じた１回分のショウキョウエキスの含有量を意味する。
【００２２】
本発明に係るプソイドエフェドリンの苦味軽減技術は、服用時において口中にプソイドエフェドリンの苦味を感じる経口製剤であれば、その剤型に特に限定されることなく適用できる。このような経口製剤としては、例えば錠剤、チュアブル錠、発泡錠、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤などが挙げられる。更には、鼻腔内に投与されて上咽頭を経由し舌上に達するような製剤も、本発明の経口製剤に含まれる。
【００２３】
上記のうち、錠剤に適用する場合は、フィルムや糖衣により剤皮を施していない素錠でよい。かかる素錠は錠剤を製造する一般的な方法により製造できるが、例えばプソイドエフェドリン、ショウキョウ末またはショウキョウエキス、それに成型するのに必要な適当の添加剤を混合して圧縮成型することにより製造することができる。また、その他の剤型においても、例えば日本薬局方記載の方法により製造することができる。
【００２４】
本発明において、サイシンとは、サイシン末、サイシンエキス、きざみサイシン等が挙げられるが、請求項１０の鼻炎用経口製剤のように、サイシン末またはサイシンエキスを用いることが好ましい。
【００２５】
本発明に用いるサイシン末は、ウスバサイシン（Ａｓｉａｓａｒｕｍ ｓｉｅｂｏｌｄｉｉ Ｆ． Ｍａｅｋａｗａ）またはケイリンサイシン（Ａｓｉａｓａｒｕｍ ｈｅｔｅｒｏｔｒｏｐｏｉｄｅｓ Ｆ． Ｍａｅｋａｗａ ｖａｒ． ｍａｎｄｓｈｕｒｉｃｕｍ Ｆ． Ｍａｅｋａｗａ）の根または根茎を乾燥し、適度な大きさに粉砕したものである。ここでいう適度な大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。
本発明に用いるサイシンエキスは、前記したウスバサイシンまたはケイリンサイシンの根または根茎を必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用しても良い。
【００２６】
本発明において、カンゾウとは、カンゾウ末、カンゾウエキス、きざみカンゾウ等が挙げられるが、請求項１０の鼻炎用経口製剤のように、カンゾウ末またはカンゾウエキスを用いることが好ましい。 本発明に用いるカンゾウとしては、カンゾウ末またはカンゾウエキスを用いることができる。
【００２７】
本発明に用いるカンゾウ末は、カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｕｒａｌｅｎｓｉｓ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ Ｌｉｎｎｅ）またはその他同属植物の根またはストロンを乾燥し、適度な大きさに粉砕したものである。ここでいう適度な大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。本発明に用いるカンゾウエキスは、前記したカンゾウ、またはその他同属植物の根またはストロンを必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用しても良い。
【００２８】
本発明において、シンイとは、シンイ末、シンイエキス、きざみシンイ等が挙げられるが、請求項１０の鼻炎用経口製剤のように、シンイ末またはシンイエキスを用いることが好ましい。
本発明に用いるシンイ末は、タムシバ（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｓａｌｉｃｉｆｏｌｉａ Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚ）、コブシ（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｋｏｂｕｓ Ｄｅ Ｃａｎｄｏｌｌｅ）、 Ｍａｇｎｏｌｉａ ｂｉｏｎｄｉｉ Ｐａｍｐａｎｉｎｉ、Ｍａｇｎｏｌｉａ ｓｐｒｅｎｇｅｒｉ Ｐａｍｐａｎｉｎｉ、ハクモクレン（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｄｅｎｕｄａｔａ Ｄｅｓｒｏｕｓｓｅａｕｘ）またはその他近縁植物のつぼみを乾燥し、適度な大きさに粉砕したものである。ここでいう適度な大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。
【００２９】
本発明に用いるシンイエキスは、前記したタムシバ、コブシなど、またはその他近縁植物のつぼみを必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用しても良い。
【００３０】
サイシン、カンゾウおよびシンイは、請求項１１の鼻炎用経口製剤のように、原生薬換算で、それぞれ１日当たりの服用量が３００ｍｇ以上１ｇ以下の配合量とすることが好ましい。すなわち、サイシン、カンゾウ、シンイの配合量が少なすぎると、鼻炎抑制効果を十分得られない恐れがあり、多すぎてもそれ以上の鼻炎効果抑制効果が期待できず、製剤のコストがかかりすぎるとともに、却って副作用を引き起こす恐れがある。特に、カンゾウの場合、多すぎると短期の服用でむくみを生じる恐れがある。
【００３１】
また、サイシンと、カンゾウと、シンイの配合割合は、特に限定されないが、原生薬換算で、サイシン：カンゾウ：シンイ＝１〜３：１〜３：１〜３の重量比にすることが好ましい。
なお、原生薬換算重量は、末の場合、各末とも、原生薬と１：１であるので、原生薬換算重量＝末重量であり、サイシンエキスとカンゾウエキスの場合、抽出率が約１０％であるので、原生薬換算重量＝エキスの重量／０．１であり、シンイエキスの場合、抽出率が約７％であるので、原生薬換算重量＝エキスの重量／０．０７である。
【００３２】
さらに、本発明の経口製剤あるいは鼻炎用経口製剤には、本発明による効果を損なわない範囲で、固形剤では乳糖、デンプン、結晶セルロース、糖アルコールなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、香料、色素および嬌味剤などを適宜に配合することができる。液剤では、蔗糖、果糖、ブドウ糖、糖アルコールなどの甘味剤、クエン酸、リンゴ酸などの嬌味剤、パラベンなどの保存剤、プロピレングリコールなどの可溶化剤、香料、および色素などを適宜に配合することができる。また、ここで挙げたもの以外にも、本発明の効果を損なわずに内服できるものであれば配合可能である。
【００３３】
【実施例】
引き続き、本発明の実施例を説明する。尚、下記する実施例は本発明を例示したものに過ぎず、本発明の技術的範囲を限定するものでない。
まず、プソイドエフェドリンの苦味を軽減し得るショウキョウの添加量を検討した。
［ショウキョウ末添加量の検討］
実施例１、実施例２、実施例３はショウキョウとしてショウキョウ末を用いた例を示し、比較例１（ブランク）はショウキョウ末を含まない例を示している。各例において、使用材料の合計量は２７０ｇとした。尚、実施例においてショウキョウ末の添加量を変化させたが、バレイショデンプンの添加量を調整することにより合計量を２７０ｇに合わせた。
【００３４】
「実施例１」
塩酸プソイドエフェドリン１８ｇ、４０メッシュ通過粒径のショウキョウ末５．４ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝３０重量部）、乳糖１００ｇ、バレイショデンプン１４３．９ｇ、およびステアリン酸マグネシウム２．７ｇをよく混合し、この混合粉末を、６Ｂ−２Ｒ型錠剤機（菊水製作所製）を用いて直径９ｍｍ、０．３ｇ／錠の錠剤を成型し、試験試料とした。
【００３５】
「実施例２」
ショウキョウ末の添加量を１．８ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝１０重量部）としたこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００３６】
「実施例３」
ショウキョウ末の添加量を０．９ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝５重量部）としたこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００３７】
「比較例１」
ショウキョウ末を添加しないブランクとしたこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
各実施例および比較例の試験試料は口中での崩壊時間に差が生じないように打錠条件（圧力など）を調整した。以下の実施例および比較例についても同様である。
上記した実施例１〜３、比較例１の材料処方を以下の表１にまとめて示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
「苦味確認試験」
この試験は男女５人ずつ計１０名のパネラーによる官能試験として行った。すなわち、上記のようにそれぞれ成型した錠剤（試験試料）１錠を口中に入れ、舌の上で１０秒間転がした後、錠剤を口から出した。口中で感じる苦味の強さで判定した。次の試料の試験に移る前には十分に口を漱いだ。
【００４０】
「判定」
比較例１（ブランク）の錠剤を基準とし、それよりも苦味が軽減しているか、または差がないかで判定した。各例の判定結果を以下の表２にまとめて示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】
表２から判るように、実施例１〜３によれば、パネラー数の多少はあるが苦味が軽減されたという結果が得られ、ショウキョウ末が塩酸プソイドエフェドリンの苦味軽減に有効であることが判る。
【００４３】
さらに、上記の試験結果を統計処理して評価した。統計処理はフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の直接確立計算法により危険率５％で検定した。
この直接確立計算法の検定結果によると、「比較例１と実施例３の間に有意差はない」。すなわち、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合が５重量部では苦味の改善なしと検定された。また、「比較例１と実施例２の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウ末の添加割合が１０重量部の配合で効果ありと検定された。また、「比較例１と実施例１の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウ末の添加割合が３０重量部の配合で効果ありと検定された。以上の検定結果から、統計処理上、比較例１よりも苦味が弱くなっているのは実施例１および実施例２であり、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の配合量を１０重量部以上にすると、塩酸プソイドエフェドリンの苦味を十分に軽減できることが判る。
【００４４】
［ショウキョウ抽出物の添加量の検討］
実施例４，５はショウキョウエキス（ショウキョウ抽出物の乾燥粉末、以下同じ）を用いた例を示し、比較例２（ブランク）はショウキョウエキスを含まない例を示している。これらの場合も、使用材料の合計量は２７０ｇとし、ショウキョウエキスの添加量変化はバレイショデンプンの添加量により調整した。
【００４５】
「実施例４」
ショウキョウ末に替えて、ショウキョウエキスを２．７ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの添加割合＝１５重量部（乾燥重量））を添加したこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００４６】
「実施例５」
ショウキョウエキスの添加量を１．８ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝１０重量部）としたこと以外は、実施例４と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００４７】
「比較例２」
ショウキョウエキスを添加しないブランクとしたこと以外は、実施例４と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
上記した実施例４，５、比較例２の材料処方を以下の表３にまとめて示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】
「苦味確認試験」
上記のショウキョウ末を用いた場合と同様の官能試験を、男女５人ずつ計１０名のパネラーにより行った。この場合、比較例２（ブランク）を判定基準とした。各例の試験結果を以下の表４にまとめて示す。
【００５０】
【表４】
【００５１】
表４から判るように、実施例４，５においても苦味が軽減されるという結果が得られ、ショウキョウエキスが塩酸プソイドエフェドリンの苦味軽減に有効であることが示された。
【００５２】
ショウキョウ末の場合と同様に、フィッシャーの直接確立計算法により危険率５％で検定した。この検定結果によると、「比較例２と実施例５の間に有意差はない」。すなわち、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの添加割合が１０重量部では苦味の改善なしと検定された。また、「比較例２と実施例４の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウエキスの添加割合が１５重量部の配合で効果ありと検定された。以上の検定結果から、統計処理上、比較例２よりも苦味が弱くなっているのは実施例４であり、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの配合量を１５重量部以上にすると、塩酸プソイドエフェドリンの苦味を十分に軽減できることが判る。
【００５３】
［鼻炎用経口製剤の調製例］
実施例６はショウキョウ末を用いた例、実施例７はショウキョウエキスを用いた例、比較例３と比較例４はショウキョウ末およびショウキョウエキスを含まない例を示している。各例において、使用材料の合計量は２７０ｇとした。この場合も、各材料添加量の変化はバレイショデンプン添加量により調整した。
【００５４】
「実施例６」
塩酸プソイドエフェドリン１８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１．２ｇ、カンゾウエキス５ｇ、サイシンエキス３ｇ、シンイエキス２ｇ、ショウキョウ末１０ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝５６重量部）、乳糖１００ｇ、バレイショデンプン１４７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．７ｇをよく混合し、この混合粉末を、６Ｂ−２Ｒ型錠剤機（菊水製作所製）を用いて直径９ｍｍ、０．３ｇ／錠の錠剤を成型し、鼻炎用経口製剤の試験試料とした。
【００５５】
「実施例７」
ショウキョウ末に替えて、ショウキョウエキス３ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの添加割合＝１７重量部）を添加したこと以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００５６】
「実施例８」
ショウキョウ末およびショウキョウエキスを添加しないこと以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００５７】
「実施例９」
ショウキョウ末およびショウキョウエキスを添加しないことと、蔗糖５０ｇを添加したこと以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
上記した実施例６〜実施例９の材料処方を以下の表５にまとめて示す。
【００５８】
「実施例１０」
カンゾウエキスに代えて、カンゾウ末を３０ｇ添加するとともに、賦形剤の配合割合を以下の表５のようにした以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型した。
【００５９】
【表５】
【００６０】
「苦味確認試験」
ショウキョウ末添加量またはショウキョウエキス添加量の検討の際に実施したと同様の官能試験を、男女５人ずつ計１０名のパネラーにより行った。但し、官能試験の判定は、次のように、Ａ：苦くない、Ｂ：少し苦い、Ｃ：苦い、Ｄ：非常に苦い、といった４段階のランクで評価させた。これらのランクには、それぞれＡ＝１点、Ｂ＝２点、Ｃ＝３点、Ｄ＝４点、の評点が付与される。各例につき、或るランクを選んだパネラーの数とそのランクの評点との積を合計した合計点数で評価した。この場合、合計点数が小さな値であるほど、苦味軽減効果が高いことを表している。各例の評価結果を以下の表６にまとめて示す。
【００６１】
【表６】
【００６２】
表６から明らかなように、ショウキョウ末またはショウキョウエキスを含む実施例６，７は、苦い（Ｃ）、非常に苦い（Ｄ）の評価を全く受けていない。それとは逆に、実施例８，９は、苦くない（Ａ）の評価が全くない。これらのことから、実製品としての鼻炎用経口製剤（錠剤の例）においても、ショウキョウ末またはショウキョウエキスがプソイドエフェドリンの苦味を軽減していることが判る。
【００６３】
また、表６の試験結果を統計処理して評価した。統計処理は関連２群のノンパラメトリック法である、ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定法により危険率５％で検定した。
この検定法の検定結果によると、「実施例８と実施例９の間に有意差はない」。すなわち、蔗糖を添加しても苦味の改善なしと検定された。また、「実施例８と実施例６の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウ末の配合による効果ありと検定された。また、「実施例８と実施例７の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウエキスの配合による効果ありと検定された。また、「実施例６と実施例７の間に有意差はない」。すなわち、ショウキョウ末とショウキョウエキスのどちらも効果があると検定された。
【００６４】
「実施例１１」
サイシンエキス、カンゾウ末、シンイエキスを重量比で３０：３００：２１（原生薬換算で１：１：１）の割合で混合した混合生薬と、塩酸プソイドエフェドリンとを重量比で１０００：５で含む組成物を得た。
トルエンジイソシアネートという抗原物質をモルモットの鼻腔に反復適用して感作させ、最終感作の２６日後に、上記で得た組成物を混合生薬１０００ｍｇ／ｋｇ，塩酸プソイドエフェドリンが５ｍｇ／ｋｇの割合となるようにモルモットに経口投与し、その１時間後にトルエンジイソシアネートをモルモットに適用し鼻炎誘発を行った。そして、鼻汁をティッシュペーパーに吸収させ、鼻汁の重量を測定した。
【００６５】
「比較例３」
実施例１１の混合生薬のみを１０００ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６６】
「比較例４」
実施例１１の混合生薬のみを２０００ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６７】
「比較例５」
実施例１１の塩酸プソイドエフェドリンのみを５ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６８】
「比較例６」
実施例１１の塩酸プソイドエフェドリンのみを１０ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６９】
「比較例７」
トルエンジイソシアネートという抗原物質をモルモットの鼻腔に反復適用して感作させ、最終感作の２６日後に、トルエンジイソシアネートをモルモットに適用し鼻炎誘発を行った。そして、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００７０】
上記実施例１１および比較例３〜７の測定結果を表７に示した。なお、測定結果は検体数６の平均値である。また、表７中、減少率とは、薬剤を適用しない比較例７を１００とした場合の鼻汁の減少率である。
【００７１】
【表７】
【００７２】
上記表７から、本発明のように、プソイドエフェドリンに加えて、サイシン、カンゾウおよびシンイの混合生薬を配合するようにすれば、それぞれ単独で使用した場合に比べ、鼻炎抑制効果が高まること、すなわち、プソイドエフェドリンの配合量を少なくしても十分鼻炎抑制効果を発揮することがよくわかる。
【００７３】
【発明の効果】
以上詳述したように、請求項１〜請求項４の経口製剤および請求項５〜請求項８の鼻炎用経口製剤によれば、漢方処方において健胃剤として使用されるショウキョウの作用により、プソイドエフェドリンの副作用の１つである胃への悪影響が緩和されるとともに、ショウキョウによりプソイドエフェドリンの苦味が軽減ないしは解消されるので、飲みやすい経口製剤または鼻炎用経口製剤を提供することができる。
【００７４】
一方、請求項９〜請求項１１の鼻炎用経口製剤によれば、混合生薬の配合により、プソイドエフェドリンの使用量を少なくしても鼻炎抑制効果が十分に発揮できる。したがって、プソイドエフェドリンの副作用による血圧上昇や心臓への負担を抑えることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、鼻炎などに効くプソイドエフェドリンを配合した経口製剤および鼻炎用経口製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、鼻炎の患者に処方される経口内服薬として、プソイドエフェドリンが知られている。かかるプソイドエフェドリンは、交感神経緊張作用を有する興奮剤の一種で、その作用は心筋を興奮させることにより、心送血流量の増大から血圧を上昇させたり、心臓の弱い高齢者や虚弱者に対して負担を掛けることもあり、さらに胃弱者に対しても胃機能低下を及ぼす作用を有し、使用に当たって注意すべき麻黄に含まれる成分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、プソイドエフェドリンは、たとえば、胃に対する副作用や血圧上昇・心臓への負担を伴うなど弊害があるため、内服量には十分な注意が必要とされる。また、プソイドエフェドリンはかなり苦く、そのままでは極めて飲みにくい。そのため、甘味料などを配合したり、あるいは錠剤表面に糖衣やフィルムコーティングを施したりして、苦味の解消が図られてきた。
【０００４】
本発明は、上記した従来の問題点に鑑みてなされたものであり、プソイドエフェドリンを含む副作用の少ない経口製剤および鼻炎用経口製剤の提供することを第１の目的とし、苦みを軽減した経口製剤および鼻炎用経口製剤を提供することを第２の目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明の請求項１に記載の経口製剤（以下、「請求項１の経口製剤」と記す）は、プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴としている。
【０００６】
本発明の請求項２に記載の経口製剤（以下、「請求項２の経口製剤」と記す）は、請求項１の経口製剤において、ショウキョウが、ショウキョウ末またはショウキョウエキスであることを特徴としている。
【０００７】
本発明の請求項３に記載の経口製剤（以下、「請求項３の経口製剤」と記す）は、請求項２の経口製剤において、ショウキョウ末が、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上で、かつ、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【０００８】
本発明の請求項４に記載の経口製剤（以下、「請求項４の経口製剤」と記す）は、請求項２の経口製剤において、ショウキョウエキスが、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上で、かつ、１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【０００９】
本発明の請求項５に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項５の鼻炎用経口製剤」と記す）は、プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴としている。
【００１０】
本発明の請求項６に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項６の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項５の鼻炎用経口製剤において、ショウキョウが、ショウキョウ末またはショウキョウエキスであることを特徴としている。
【００１１】
本発明の請求項７に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項７の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項６の鼻炎用経口製剤において、ショウキョウ末が、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上で、かつ、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【００１２】
本発明の請求項８に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項８の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項６の鼻炎用経口製剤において、ショウキョウエキスが、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上で、かつ、１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量を上限として含まれることを特徴としている。
【００１３】
本発明の請求項９に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項９の鼻炎用経口製剤」と記す）は、プソイドエフェドリンと、サイシン、カンゾウおよびシンイを含有する混合生薬とを含むことを特徴としている。
【００１４】
本発明の請求項１０に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項１０の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項９の鼻炎用経口製剤において、サイシンがサイシン末またはサイシンエキスであり、カンゾウがカンゾウ末またはカンゾウエキスであり、シンイがシンイ末またはシンイエキスであることを特徴としている。
【００１５】
本発明の請求項１１に記載の鼻炎用経口製剤（以下、「請求項１１の鼻炎用経口製剤」と記す）は、請求項９または請求項１０の鼻炎用経口製剤において、サイシンとカンゾウとシンイとが、原生薬換算で、それぞれ１日当たりの服用量が３００ｍｇ以上１ｇ以下の割合で含まれることを特徴としている。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるプソイドエフェドリンとしては、塩酸プソイドエフェドリンまたは硫酸プソイドエフェドリンを適用できる。かかるプソイドエフェドリンは鼻炎のみならず、花粉症、中耳炎などに伴う鼻詰まりに効くことでも知られており、これらの患者に処方される経口製剤の有効成分として用い得る。
【００１７】
本発明の経口製剤または鼻炎用経口製剤に配合されるプソイドエフェドリンの量は、期待する薬効をもたらす量を特定すれば、自ずとその下限値が定まる。一方、多量服用により副作用が出るため、その配合量には上限がある。通常、日本人の成人の１日当たりの服用量としては３６〜１８０ｍｇであり、かかる服用量から一回服用分の配合量が定まる。
【００１８】
本発明において、ショウキョウとは、ショウキョウ末、ショウキョウエキス、きざみショウキョウ等が挙げられるが、請求項２の経口製剤または請求項５の鼻炎用経口製剤のように、ショウキョウ末またはショウキョウエキスを用いることが好ましい。
本発明に用いるショウキョウ末は、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ Ｒｏｓｃｏｅ）の根茎を乾燥し、適度の大きさに粉砕したものである。ここでいう適度の大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。
【００１９】
ショウキョウ末の配合量は、請求項３の経口製剤および請求項７の鼻炎用経口製剤のように、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上とすることが好ましく、プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の配合量を１０重量部以上にすることがより好ましい。すなわち、ショウキョウ末の配合量が５重量部を下回ると苦味軽減効果が期待できなくなる。さらに、１０重量部以上にすると、プソイドエフェドリンの苦味を確実に無くすことができる。一方、ショウキョウ末の配合量の上限は、胃への刺激性を考慮して、成人の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量とする。ここで、１日当たりの合計服用量に基づく量とは、経口製剤または鼻炎用経口製剤の１日当たりの服用回数に応じた１回分のショウキョウ末の含有量を意味する。例えば、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量を０．９ｇとし、経口製剤または鼻炎用経口製剤を１日３回同量ずつ服用する場合、１回当たりのショウキョウ末の服用量は０．３ｇである。１回ごとの服用量を異にする場合は、１日当たりの合計服用量が１ｇ以下となるように服用ごとの含有量が調整される。
【００２０】
本発明に用いるショウキョウエキスは、前記したショウガの根茎を必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また、抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用してもよい。
【００２１】
ショウキョウエキスの配合量は、請求項４の経口製剤および請求項８の鼻炎用経口製剤のように、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上とすることが好ましく、１５重量部以上とすることがより好ましい。すなわち、ショウキョウエキスの配合量が１０重量部を下回ると苦味軽減効果が期待できなくなる。さらに、プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ抽出物の配合量を１５重量部以上にすると、プソイドエフェドリンの苦味を確実に無くすことができる。尚、ショウキョウエキスの配合量の上限は、胃への刺激性を考慮して、成人の１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量とする。このエキス量に基づく量とは、経口製剤または鼻炎用経口製剤の１日当たりの服用回数に応じた１回分のショウキョウエキスの含有量を意味する。
【００２２】
本発明に係るプソイドエフェドリンの苦味軽減技術は、服用時において口中にプソイドエフェドリンの苦味を感じる経口製剤であれば、その剤型に特に限定されることなく適用できる。このような経口製剤としては、例えば錠剤、チュアブル錠、発泡錠、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤などが挙げられる。更には、鼻腔内に投与されて上咽頭を経由し舌上に達するような製剤も、本発明の経口製剤に含まれる。
【００２３】
上記のうち、錠剤に適用する場合は、フィルムや糖衣により剤皮を施していない素錠でよい。かかる素錠は錠剤を製造する一般的な方法により製造できるが、例えばプソイドエフェドリン、ショウキョウ末またはショウキョウエキス、それに成型するのに必要な適当の添加剤を混合して圧縮成型することにより製造することができる。また、その他の剤型においても、例えば日本薬局方記載の方法により製造することができる。
【００２４】
本発明において、サイシンとは、サイシン末、サイシンエキス、きざみサイシン等が挙げられるが、請求項１０の鼻炎用経口製剤のように、サイシン末またはサイシンエキスを用いることが好ましい。
【００２５】
本発明に用いるサイシン末は、ウスバサイシン（Ａｓｉａｓａｒｕｍ ｓｉｅｂｏｌｄｉｉ Ｆ． Ｍａｅｋａｗａ）またはケイリンサイシン（Ａｓｉａｓａｒｕｍ ｈｅｔｅｒｏｔｒｏｐｏｉｄｅｓ Ｆ． Ｍａｅｋａｗａ ｖａｒ． ｍａｎｄｓｈｕｒｉｃｕｍ Ｆ． Ｍａｅｋａｗａ）の根または根茎を乾燥し、適度な大きさに粉砕したものである。ここでいう適度な大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。
本発明に用いるサイシンエキスは、前記したウスバサイシンまたはケイリンサイシンの根または根茎を必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用しても良い。
【００２６】
本発明において、カンゾウとは、カンゾウ末、カンゾウエキス、きざみカンゾウ等が挙げられるが、請求項１０の鼻炎用経口製剤のように、カンゾウ末またはカンゾウエキスを用いることが好ましい。 本発明に用いるカンゾウとしては、カンゾウ末またはカンゾウエキスを用いることができる。
【００２７】
本発明に用いるカンゾウ末は、カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｕｒａｌｅｎｓｉｓ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ Ｌｉｎｎｅ）またはその他同属植物の根またはストロンを乾燥し、適度な大きさに粉砕したものである。ここでいう適度な大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。本発明に用いるカンゾウエキスは、前記したカンゾウ、またはその他同属植物の根またはストロンを必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用しても良い。
【００２８】
本発明において、シンイとは、シンイ末、シンイエキス、きざみシンイ等が挙げられるが、請求項１０の鼻炎用経口製剤のように、シンイ末またはシンイエキスを用いることが好ましい。
本発明に用いるシンイ末は、タムシバ（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｓａｌｉｃｉｆｏｌｉａ Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚ）、コブシ（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｋｏｂｕｓ Ｄｅ Ｃａｎｄｏｌｌｅ）、 Ｍａｇｎｏｌｉａ ｂｉｏｎｄｉｉ Ｐａｍｐａｎｉｎｉ、Ｍａｇｎｏｌｉａ ｓｐｒｅｎｇｅｒｉ Ｐａｍｐａｎｉｎｉ、ハクモクレン（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｄｅｎｕｄａｔａ Ｄｅｓｒｏｕｓｓｅａｕｘ）またはその他近縁植物のつぼみを乾燥し、適度な大きさに粉砕したものである。ここでいう適度な大きさとは製剤中に均一に分散できる大きさであればよく、好ましくは５０メッシュ以下にするのがよい。
【００２９】
本発明に用いるシンイエキスは、前記したタムシバ、コブシなど、またはその他近縁植物のつぼみを必要に応じて乾燥し、適度な大きさに切断または粉砕した後、適宜な溶媒にて抽出し、それをろ過して得た抽出物である。抽出溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの混合溶媒など、いずれでも特に限定されるものではないが、経口用とすることから、例え製剤中に残留しても毒性のない、水、エタノール、またはそれらの混合溶媒が好ましい。また抽出物はろ液状のまま、あるいは、ろ液または溶液を乾燥させて粉末状としたものを使用しても良い。
【００３０】
サイシン、カンゾウおよびシンイは、請求項１１の鼻炎用経口製剤のように、原生薬換算で、それぞれ１日当たりの服用量が３００ｍｇ以上１ｇ以下の配合量とすることが好ましい。すなわち、サイシン、カンゾウ、シンイの配合量が少なすぎると、鼻炎抑制効果を十分得られない恐れがあり、多すぎてもそれ以上の鼻炎効果抑制効果が期待できず、製剤のコストがかかりすぎるとともに、却って副作用を引き起こす恐れがある。特に、カンゾウの場合、多すぎると短期の服用でむくみを生じる恐れがある。
【００３１】
また、サイシンと、カンゾウと、シンイの配合割合は、特に限定されないが、原生薬換算で、サイシン：カンゾウ：シンイ＝１〜３：１〜３：１〜３の重量比にすることが好ましい。
なお、原生薬換算重量は、末の場合、各末とも、原生薬と１：１であるので、原生薬換算重量＝末重量であり、サイシンエキスとカンゾウエキスの場合、抽出率が約１０％であるので、原生薬換算重量＝エキスの重量／０．１であり、シンイエキスの場合、抽出率が約７％であるので、原生薬換算重量＝エキスの重量／０．０７である。
【００３２】
さらに、本発明の経口製剤あるいは鼻炎用経口製剤には、本発明による効果を損なわない範囲で、固形剤では乳糖、デンプン、結晶セルロース、糖アルコールなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、香料、色素および嬌味剤などを適宜に配合することができる。液剤では、蔗糖、果糖、ブドウ糖、糖アルコールなどの甘味剤、クエン酸、リンゴ酸などの嬌味剤、パラベンなどの保存剤、プロピレングリコールなどの可溶化剤、香料、および色素などを適宜に配合することができる。また、ここで挙げたもの以外にも、本発明の効果を損なわずに内服できるものであれば配合可能である。
【００３３】
【実施例】
引き続き、本発明の実施例を説明する。尚、下記する実施例は本発明を例示したものに過ぎず、本発明の技術的範囲を限定するものでない。
まず、プソイドエフェドリンの苦味を軽減し得るショウキョウの添加量を検討した。
［ショウキョウ末添加量の検討］
実施例１、実施例２、実施例３はショウキョウとしてショウキョウ末を用いた例を示し、比較例１（ブランク）はショウキョウ末を含まない例を示している。各例において、使用材料の合計量は２７０ｇとした。尚、実施例においてショウキョウ末の添加量を変化させたが、バレイショデンプンの添加量を調整することにより合計量を２７０ｇに合わせた。
【００３４】
「実施例１」
塩酸プソイドエフェドリン１８ｇ、４０メッシュ通過粒径のショウキョウ末５．４ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝３０重量部）、乳糖１００ｇ、バレイショデンプン１４３．９ｇ、およびステアリン酸マグネシウム２．７ｇをよく混合し、この混合粉末を、６Ｂ−２Ｒ型錠剤機（菊水製作所製）を用いて直径９ｍｍ、０．３ｇ／錠の錠剤を成型し、試験試料とした。
【００３５】
「実施例２」
ショウキョウ末の添加量を１．８ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝１０重量部）としたこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００３６】
「実施例３」
ショウキョウ末の添加量を０．９ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝５重量部）としたこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００３７】
「比較例１」
ショウキョウ末を添加しないブランクとしたこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
各実施例および比較例の試験試料は口中での崩壊時間に差が生じないように打錠条件（圧力など）を調整した。以下の実施例および比較例についても同様である。
上記した実施例１〜３、比較例１の材料処方を以下の表１にまとめて示す。
【００３８】
【表１】
「苦味確認試験」
この試験は男女５人ずつ計１０名のパネラーによる官能試験として行った。すなわち、上記のようにそれぞれ成型した錠剤（試験試料）１錠を口中に入れ、舌の上で１０秒間転がした後、錠剤を口から出した。口中で感じる苦味の強さで判定した。次の試料の試験に移る前には十分に口を漱いだ。
【００４０】
「判定」
比較例１（ブランク）の錠剤を基準とし、それよりも苦味が軽減しているか、または差がないかで判定した。各例の判定結果を以下の表２にまとめて示す。
【００４１】
【表２】
表２から判るように、実施例１〜３によれば、パネラー数の多少はあるが苦味が軽減されたという結果が得られ、ショウキョウ末が塩酸プソイドエフェドリンの苦味軽減に有効であることが判る。
【００４３】
さらに、上記の試験結果を統計処理して評価した。統計処理はフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の直接確立計算法により危険率５％で検定した。
この直接確立計算法の検定結果によると、「比較例１と実施例３の間に有意差はない」。すなわち、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合が５重量部では苦味の改善なしと検定された。また、「比較例１と実施例２の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウ末の添加割合が１０重量部の配合で効果ありと検定された。また、「比較例１と実施例１の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウ末の添加割合が３０重量部の配合で効果ありと検定された。以上の検定結果から、統計処理上、比較例１よりも苦味が弱くなっているのは実施例１および実施例２であり、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の配合量を１０重量部以上にすると、塩酸プソイドエフェドリンの苦味を十分に軽減できることが判る。
【００４４】
［ショウキョウ抽出物の添加量の検討］
実施例４，５はショウキョウエキス（ショウキョウ抽出物の乾燥粉末、以下同じ）を用いた例を示し、比較例２（ブランク）はショウキョウエキスを含まない例を示している。これらの場合も、使用材料の合計量は２７０ｇとし、ショウキョウエキスの添加量変化はバレイショデンプンの添加量により調整した。
【００４５】
「実施例４」
ショウキョウ末に替えて、ショウキョウエキスを２．７ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの添加割合＝１５重量部（乾燥重量））を添加したこと以外は、実施例１と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００４６】
「実施例５」
ショウキョウエキスの添加量を１．８ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝１０重量部）としたこと以外は、実施例４と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００４７】
「比較例２」
ショウキョウエキスを添加しないブランクとしたこと以外は、実施例４と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
上記した実施例４，５、比較例２の材料処方を以下の表３にまとめて示す。
【００４８】
【表３】
「苦味確認試験」
上記のショウキョウ末を用いた場合と同様の官能試験を、男女５人ずつ計１０名のパネラーにより行った。この場合、比較例２（ブランク）を判定基準とした。各例の試験結果を以下の表４にまとめて示す。
【００５０】
【表４】
表４から判るように、実施例４，５においても苦味が軽減されるという結果が得られ、ショウキョウエキスが塩酸プソイドエフェドリンの苦味軽減に有効であることが示された。
【００５２】
ショウキョウ末の場合と同様に、フィッシャーの直接確立計算法により危険率５％で検定した。この検定結果によると、「比較例２と実施例５の間に有意差はない」。すなわち、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの添加割合が１０重量部では苦味の改善なしと検定された。また、「比較例２と実施例４の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウエキスの添加割合が１５重量部の配合で効果ありと検定された。以上の検定結果から、統計処理上、比較例２よりも苦味が弱くなっているのは実施例４であり、塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの配合量を１５重量部以上にすると、塩酸プソイドエフェドリンの苦味を十分に軽減できることが判る。
【００５３】
［鼻炎用経口製剤の調製例］
実施例６はショウキョウ末を用いた例、実施例７はショウキョウエキスを用いた例、比較例３と比較例４はショウキョウ末およびショウキョウエキスを含まない例を示している。各例において、使用材料の合計量は２７０ｇとした。この場合も、各材料添加量の変化はバレイショデンプン添加量により調整した。
【００５４】
「実施例６」
塩酸プソイドエフェドリン１８ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１．２ｇ、カンゾウエキス５ｇ、サイシンエキス３ｇ、シンイエキス２ｇ、ショウキョウ末１０ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウ末の添加割合＝５６重量部）、乳糖１００ｇ、バレイショデンプン１４７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．７ｇをよく混合し、この混合粉末を、６Ｂ−２Ｒ型錠剤機（菊水製作所製）を用いて直径９ｍｍ、０．３ｇ／錠の錠剤を成型し、鼻炎用経口製剤の試験試料とした。
【００５５】
「実施例７」
ショウキョウ末に替えて、ショウキョウエキス３ｇ（塩酸プソイドエフェドリン１００重量部に対するショウキョウエキスの添加割合＝１７重量部）を添加したこと以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００５６】
「実施例８」
ショウキョウ末およびショウキョウエキスを添加しないこと以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
【００５７】
「実施例９」
ショウキョウ末およびショウキョウエキスを添加しないことと、蔗糖５０ｇを添加したこと以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型し試験試料とした。
上記した実施例６〜実施例９の材料処方を以下の表５にまとめて示す。
【００５８】
「実施例１０」
カンゾウエキスに代えて、カンゾウ末を３０ｇ添加するとともに、賦形剤の配合割合を以下の表５のようにした以外は、実施例６と同様にして錠剤を成型した。
【００５９】
【表５】
「苦味確認試験」
ショウキョウ末添加量またはショウキョウエキス添加量の検討の際に実施したと同様の官能試験を、男女５人ずつ計１０名のパネラーにより行った。但し、官能試験の判定は、次のように、Ａ：苦くない、Ｂ：少し苦い、Ｃ：苦い、Ｄ：非常に苦い、といった４段階のランクで評価させた。これらのランクには、それぞれＡ＝１点、Ｂ＝２点、Ｃ＝３点、Ｄ＝４点、の評点が付与される。各例につき、或るランクを選んだパネラーの数とそのランクの評点との積を合計した合計点数で評価した。この場合、合計点数が小さな値であるほど、苦味軽減効果が高いことを表している。各例の評価結果を以下の表６にまとめて示す。
【００６１】
【表６】
表６から明らかなように、ショウキョウ末またはショウキョウエキスを含む実施例６，７は、苦い（Ｃ）、非常に苦い（Ｄ）の評価を全く受けていない。それとは逆に、実施例８，９は、苦くない（Ａ）の評価が全くない。これらのことから、実製品としての鼻炎用経口製剤（錠剤の例）においても、ショウキョウ末またはショウキョウエキスがプソイドエフェドリンの苦味を軽減していることが判る。
【００６３】
また、表６の試験結果を統計処理して評価した。統計処理は関連２群のノンパラメトリック法である、ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定法により危険率５％で検定した。
この検定法の検定結果によると、「実施例８と実施例９の間に有意差はない」。すなわち、蔗糖を添加しても苦味の改善なしと検定された。また、「実施例８と実施例６の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウ末の配合による効果ありと検定された。また、「実施例８と実施例７の間には有意差が認められる」。すなわち、ショウキョウエキスの配合による効果ありと検定された。また、「実施例６と実施例７の間に有意差はない」。すなわち、ショウキョウ末とショウキョウエキスのどちらも効果があると検定された。
【００６４】
「実施例１１」
サイシンエキス、カンゾウ末、シンイエキスを重量比で３０：３００：２１（原生薬換算で１：１：１）の割合で混合した混合生薬と、塩酸プソイドエフェドリンとを重量比で１０００：５で含む組成物を得た。
トルエンジイソシアネートという抗原物質をモルモットの鼻腔に反復適用して感作させ、最終感作の２６日後に、上記で得た組成物を混合生薬１０００ｍｇ／ｋｇ，塩酸プソイドエフェドリンが５ｍｇ／ｋｇの割合となるようにモルモットに経口投与し、その１時間後にトルエンジイソシアネートをモルモットに適用し鼻炎誘発を行った。そして、鼻汁をティッシュペーパーに吸収させ、鼻汁の重量を測定した。
【００６５】
「比較例３」
実施例１１の混合生薬のみを１０００ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６６】
「比較例４」
実施例１１の混合生薬のみを２０００ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６７】
「比較例５」
実施例１１の塩酸プソイドエフェドリンのみを５ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６８】
「比較例６」
実施例１１の塩酸プソイドエフェドリンのみを１０ｍｇ／ｋｇでモルモットに投与した以外は、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００６９】
「比較例７」
トルエンジイソシアネートという抗原物質をモルモットの鼻腔に反復適用して感作させ、最終感作の２６日後に、トルエンジイソシアネートをモルモットに適用し鼻炎誘発を行った。そして、実施例１１と同様にして鼻汁の重量を測定した。
【００７０】
上記実施例１１および比較例３〜７の測定結果を表７に示した。なお、測定結果は検体数６の平均値である。また、表７中、減少率とは、薬剤を適用しない比較例７を１００とした場合の鼻汁の減少率である。
【００７１】
【表７】
上記表７から、本発明のように、プソイドエフェドリンに加えて、サイシン、カンゾウおよびシンイの混合生薬を配合するようにすれば、それぞれ単独で使用した場合に比べ、鼻炎抑制効果が高まること、すなわち、プソイドエフェドリンの配合量を少なくしても十分鼻炎抑制効果を発揮することがよくわかる。
【００７３】
【発明の効果】
以上詳述したように、請求項１〜請求項４の経口製剤および請求項５〜請求項８の鼻炎用経口製剤によれば、漢方処方において健胃剤として使用されるショウキョウの作用により、プソイドエフェドリンの副作用の１つである胃への悪影響が緩和されるとともに、ショウキョウによりプソイドエフェドリンの苦味が軽減ないしは解消されるので、飲みやすい経口製剤または鼻炎用経口製剤を提供することができる。
【００７４】
一方、請求項９〜請求項１１の鼻炎用経口製剤によれば、混合生薬の配合により、プソイドエフェドリンの使用量を少なくしても鼻炎抑制効果が十分に発揮できる。したがって、プソイドエフェドリンの副作用による血圧上昇や心臓への負担を抑えることができる。
Claims (11)
- プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴とする経口製剤。
- ショウキョウが、ショウキョウ末またはショウキョウエキスである請求項１に記載の経口製剤。
- ショウキョウ末が、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上で、かつ、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量を上限として含まれる請求項２に記載の経口製剤。
- ショウキョウエキスが、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上で、かつ、１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量を上限として含まれる請求項２に記載の経口製剤。
- プソイドエフェドリンおよびショウキョウを含有することを特徴とする鼻炎用経口製剤。
- ショウキョウが、ショウキョウ末またはショウキョウエキスである請求項５に記載の鼻炎用経口製剤。
- ショウキョウ末が、プソイドエフェドリン１００重量部に対し５重量部以上で、かつ、ショウキョウ末の１日当たりの合計服用量１ｇに基づく量を上限として含まれる請求項６に記載の鼻炎用経口製剤。
- ショウキョウエキスが、プソイドエフェドリン１００重量部に対し乾燥重量で１０重量部以上で、かつ、１日当たりの合計服用量３ｇのショウキョウから得られる抽出物量に基づく量を上限として含まれる請求項６に記載の鼻炎用経口製剤。
- プソイドエフェドリンと、サイシン、カンゾウおよびシンイを含有する混合生薬とを含む鼻炎用経口製剤。
- サイシンがサイシン末またはサイシンエキスであり、カンゾウがカンゾウ末またはカンゾウエキスであり、シンイがシンイ末またはシンイエキスである請求項９に記載の鼻炎用経口製剤。
- サイシンとカンゾウとシンイとが、原生薬換算で、１〜３：１〜３：１〜３の重量比、かつ、それぞれ１日当たりの服用量が３００ｍｇ以上１ｇ以下の割合で含まれる請求項９または請求項１０に記載の鼻炎用経口製剤。
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