JP2004035450A - ウイルス性心筋炎の予防または治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ウイルスの種類にかかわらず種々の臓器における細胞傷害の発症予防および治療を行うことによりウイルス性心筋炎およびウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の予防または治療剤を提供する。
【解決手段】２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含むウイルス性心筋炎およびウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の予防または治療剤。
【選択図】　　　図１

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含むウイルス性心筋炎またはウイルス性心筋炎に関連する（ないしは、ウイルス性心筋炎により惹起される）ウイルス性疾患の予防または治療剤、並びにウイルス性の細胞傷害の改善または予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、ウイルス性疾患の予防にはウイルスワクチンが主として用いられて来たが、ワクチンは一般に各々のウイルスに特異的であり、それぞれに対応するウイルスに対してのみ有効である。しかしながら、ウイルスの種類は多いため、現在、極めて限られたウイルスに対してのみワクチンが実用化されている。また、ウイルスは変異株が多く、同一のウイルスに対してもワクチンが有効でないことも多い。更に、副作用の少ないワクチンを数多く開発することは極めて困難である。
【０００３】
他方、種々の抗ウイルス剤（アシクロビル、ガンシクロビル、アラＡなど）も開発され、実用化されているが、極めて限られたウイルス感染症にのみ有効で、広範なウイルス性疾患に有効な薬剤は見出されていない。また、これらの抗ウイルス剤は副作用が強く、広く臨床に用いることは困難である。更に、近年はインターフェロンがウイルス性肝炎等の治療に応用されているが、発熱などの副作用が高頻度に出現している。また、インターフェロンはウイルスの増殖を抑制するが、細胞傷害を直接防御するとの報告はみられない。更に、ガンマグロブリンは、広くウイルス性疾患の治療に用いられているが、その成績は必ずしも一定ではない。
【０００４】
上記したように、ウイルスには数多くの種類があり、各ウイルスに対する特異的な治療を行うことは、一般的には困難である。従って、多くのウイルス性疾患において発生する種々の臓器における細胞傷害等を予防または治療することが、極めて重要である。
【０００５】
また、ウイルス性疾患においては、しばしば細胞傷害が伴うことが知られている。この細胞傷害は、ウイルスの増殖による直接的な傷害のほか、ウイルス感染によって引き起こされる種々の免疫反応が関与すると考えられている。このようなウイルス性疾患に伴う細胞傷害を予防または治療することも、極めて重要である。
【０００６】
一般に、心筋炎は心筋の炎症性病変に基づく心筋障害であり、病因的にはウイルス、細菌等による感染性心筋炎と、膠原病やサルコイドーシス等による非感染性心筋炎に分類される。日常遭遇する心筋炎の殆どはウイルスによるものであり、コクサッキーＢ、エコー、単純ヘルペスウイルス等が多く、原因不明の特発性心筋炎も、それらの殆どがウイルス性であると考えられている。一般に、心筋炎は、急性に発症し、ほぼ完全に治癒するものが多いが、心機能障害が長期にわたり持続するものもある。
【０００７】
心筋炎の臨床症状は、炎症症状と心症状とからなり、殆ど無症状のものから、心不全や不整脈により急速に死に至るものまで種々である。ウイルス性心筋炎においては、発熱、咳嗽、咽頭痛などのかぜ症状や、下痢、腹痛等の消化器症状が先行し、１０日間以内に胸痛、不整脈、心不全、アダムスーストークス症候群など、多彩な心症状が出現する。
【０００８】
すなわち、それまで心臓に異常のなかった人が発熱、咳、頭痛、咽頭痛、倦怠感などの風邪症状や、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢などの消化器症状に引き続いて、動悸、胸痛、呼吸困難やむくみ、顔面蒼白、チアノーゼ、不整脈や失神発作、四肢末梢の冷感、関節痛、筋肉痛、発疹などの症状が出現した場合、急性ウイルス性心筋炎が強く疑われる。
【０００９】
風邪と思われる患者を診察する際、心筋炎（特にウィルス性心筋炎）の合併を生じている可能性があるが、風邪として見過ごされやすい疾患の一つとされている。
【００１０】
従って、臨床的診断が必ずしも容易でない心筋炎（特にウィルス性心筋炎）、および／又はこれに伴うウイルス性疾患、ないしはウイルス性の細胞傷害を効果的に治療ないし予防可能な薬剤を開発することは、極めて有意義である。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ウイルスの種類にかかわらず、ウイルス性心筋炎の予防または治療を効果的に行うことを可能とする薬剤を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、ウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の予防または治療を可能とする薬剤を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、ウイルス性の細胞傷害の改善または予防を可能とする薬剤を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、鋭意研究の結果、意外にも２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩が有効であることを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明によれば、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含むウイルス性心筋炎の予防または治療剤が提供される。
【００１５】
本発明によれば、更に、以下のものが提供される。
【００１６】
（１）２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含むウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の予防または治療剤。
【００１７】
（２）ウイルス性心筋炎またはそれに関連するウイルス性疾患がＲＮＡウイルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こされるものである予防または治療剤。
【００１８】
（３）ＲＮＡウイルスがオルトミクソウイルスまたはピコルナウイルスである予防または治療剤。
【００１９】
（４）ウイルス性疾患がウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、Ｇ型、ＴＴＶ型）、アデノウイルス感染症、インフルエンザ、ヘルペス感染症、ウイルス性脳炎、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性腸炎またはウイルス性心膜炎である予防または治療剤。
【００２０】
（５）２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含むウイルス性の細胞傷害の改善または予防剤。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、必要に応じて図面を参照しつつ本発明を更に具体的に説明する。以下の記載において量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り質量基準とする。
（有効成分）
本発明においては、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を、ウィルス性心筋炎の予防または治療剤の有効成分として用いる。
これらの２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩は、例えば、ＥＰ　０　０５８　４５６　Ａ１、およびＷＯ　００／５８２９５号に記述されている。
上記の化合物等の好適な例は、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸またはアミド誘導体が、下記式（Ｉ）：
【化１】

（式中、Ｙはヒドロキシル基または−ＮＨ_２基であり、
ＸおよびＸ’は独立に水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を表し、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２である）
を有する化合物のものである。
式１の化合物の範囲内で、好ましいものは、ＸおよびＸ’が、それぞれ独立に水素、塩素およびフッ素原子から選ばれるものである。
式Ｉの好ましい個々の化合物は、下記のものから選ばれることが好ましい：
２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸またはその二塩酸塩；
２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸カリウム；
２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸またはその二塩酸塩；
２−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸またはその水和物；
２−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸；
２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ］−アセトアミドまたはその二塩酸塩；
２−［２−［４−［（２−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−アセトアミドまたはその二塩酸塩；
２−［２−［２−［４−［（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］エトキシ］−アセトアミドまたはその二塩酸塩；
２−［２−［２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ］エトキシ］−アセトアミドまたはその二塩酸塩；
２−［２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］エトキシ］−アセトアミドまたはその二塩酸塩；
２−［２−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エトキシ］エトキシ］−酢酸またはその二塩酸塩；および、
２−［２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］エトキシ］−酢酸またはその二塩酸塩。
このタイプの特に好ましい化合物は、２−［２−［４［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］−酢酸のラセミ化合物、その左旋性および右旋性のエナンチオマー、およびそれらの薬理学的に許容可能な塩から選ばれる。
そのような化合物の更なる例は、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸またはアミド誘導体が、式（Ｉ´）：
【化２】

（式中、ＸおよびＸ´は、独立に水素、ハロ、または−（Ｙ´）_{ｍ ´}−Ｗ´であり；
Ｄは、−ＣＨ＝または＝Ｎ−であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、両方とも水素であるか、または一緒に−（ＣＨ_２）_２−であり；
ｍおよびｍ’は、独立に０または１であり；
ＹおよびＹ’は、−Ｌ^１−、または−ｔが０または１である−Ｌ^２−Ｖ（Ｚ）_ｔＬ^３−であり；
Ｌ^１はアルキレン、アルケニレン、アルキニレンであるか、または一つ以上のメチレンが−Ｏ−で置換された前記のもののうちの一つであり；
Ｌ^２は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または一つ以上のメチレンが−Ｏ−または−Ｎ（Ｑ´）−で置換された前述のものの１つ、または（ｂ）−Ｌ^４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ´）であり；
Ｌ^３は、（ａ）アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは一つ以上のメチレンが−Ｏ−または−Ｎ（Ｑ´´）−置換された前述のものの１つであり；
Ｌ^４は、アルキレンであり；
Ｖは、（ａ）二価アレーン（ａｒｅｎｅ）、二価ヘテロアレーンまたは二価の飽和ヘテロ環（ｔが０であるとき）または（ｂ）三価のアレーンまたは三価ヘテロアレーン（ｔが１であるとき）であり；
Ｑは、水素であり；
Ｑ´およびＱ´´は、独立に−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^６、または−ＡＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり；
ＷおよびＷ´は、ＷおよびＷ´のうちの少なくとも１つが−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ^９、または−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８であるときに、独立に、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ^９、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、または−、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり；
Ｚは、−Ａ´Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ａ´Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、ハロ、ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮまたはＣＦ_３であり；
ＡおよびＡ´は、独立に、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または一つ以上のメチレンが−Ｏ−で置換された前述のもののうちの１つであり；
ＭおよびＭ´は、独立に水素、有機または無機の陰イオン、薬理学的に許容可能なカチオン、アシル、アルキル、ホスファート、硫酸エステル、スルホナート、ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）−、または（アルキル）ＯＣ（Ｏ）−であり；および、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に水素、または一つ以上のメチレンが−Ｏ−で置換されたアルキルであり；
−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−においてイオウに結合した酸素以外で、一つ以上のメチレンが−Ｏ、−ＮＨ、−Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−で置換されたとき、および一つ以上のメチリデンが＝Ｎ−で置換されたとき、そのような置換は互いに共有結合された２つのヘテロ原子を与えないという条件下で；
および、更にｍが０であるとき、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８であり；
および、置換基−ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^６において、Ａが直接結合であるとき、Ｒ^６は水素でない）
を有する化合物、および幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、それらの薬理学的に許容可能な塩である。
式（Ｉ´）の化合物の範囲内で好ましいものは、
ＸおよびＸが独立に、水素またはハロであり；
Ｙは、−ｔが０または１であるときにＬ^２−Ｖ（Ｚ）_ｔ　Ｌ^３−であり；
Ｌ^２は、一つ以上のメチレンが−Ｏ−で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり；
Ｖ（Ｚ）_ｔは、所望によりＡ´Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ａ´Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、ハロ、ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、フリーレン（ｆｕｒｙｌｅｎｅ）またはオキソラニレン（ｏｘｏｌａｎｙｌｅｎｅ）で置換されていてもよいフェニレンであり；
Ｌ^３は、一つ以上のメチレンが−Ｏ−またはＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり；
Ｗは、−Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ^９、または−、Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８であり；
Ａ´はメチイン（ｍｅｔｈｙｅｎｅ）またはビニレンであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に水素、または一つ以上のメチレンが−Ｏ−置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
を有するものである
式Ｉ´の特に好ましい種の化合物以下の式のものから選ばれる：
【００２２】
【化３】

【００２３】
【化４】

【００２４】
（セチリジン）
本発明において、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容できるそれらの塩の一態様である「セチリジン」、すなわち、（±）−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸は、下記構造式を有する化合物である。
【００２５】
【化５】

【００２６】
このセチリジンは公知の化合物であり、その製法は特に制限されない。セチリジンは、例えば、下記文献に開示の方法等によって製造することができる。本発明において、セチリジンは（±）−体（すなわち、ラセミ体）として使用することができるが、必要に応じて、光学分割その他の常法により光学異性体の一方の含有量を増大ないし単離させてもよい。
より具体的には、ここで用いる用語「セチリジンの個々の光学異性体」は、セチリジンの左旋性および右旋性のエナンチオマーを言う。より正確には、それは、少なくとも９０質量％（好ましくは少なくとも９５質量％）のセチリジンの１つの個々の光学異性体と、多くとも１０質量％（好ましくは多くとも５質量％）の他の個々の光学異性体を含むものを言う。セチリジンの右旋性のエナンチオマーは、（そのジヒドロクロリド塩の形が左旋性であるため）レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）としても知られている。それぞれの個々の光学異性体は、コンベンショナルな手段で（すなわち対応するラセミ混合物からの分割、または不斉合成により）得ることができる。
セチリジン、その個々の光学異性体、または薬理学的に許容可能な塩の製造プロセスは、ヨーロッパ特許ＥＰ−０　０５８　１４６　Ｂ１、英国特許第２，２２５，３２０および２，２２５，３２１号、米国特許第５，４７８，９４１号、公表されたヨーロッパ特許出願ＥＰ−０　６０１　０２８　Ａｌ、ＥＰ−０　８０１　０６４　Ａｌ、および公表された国際特許出願ＷＯ　９７／３７９８２号に記載されている。
【００２７】
セチリジンは、従来より持続性選択Ｈ_１−受容体拮抗剤として、アレルギー性鼻炎、湿疹・皮膚炎等に使用されている（例えば、薬業時報社「医療薬　日本医薬品集」１９９８〜９９年版、第８３１頁を参照）。
【００２８】
（薬理学的に許容可能な塩）
２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体（例えば、セチリジン）は遊離の状態でも使用可能であるが、必要に応じて、薬理学的に許容可能な塩としてもよい。このような塩を形成する方法は特に制限されないが、例えば、適当な溶媒中で、適当な酸と処理することにより、薬理学的に許容可能な塩とすることができる。この際に使用可能な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等が挙げられる。塩形成の際に使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
【００２９】
（予防または治療剤）
本発明において、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩は、低毒性でありため、動物とりわけ哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、マウス、ラット等）に対するウイルス性心筋炎またはそれに関連するウイルス性疾患の予防または治療剤、更にはウイルス性の細胞傷害の改善または予防剤として有用である。
【００３０】
（ウイルス性心筋炎）
本発明において、「心筋炎」とは、心筋の炎症性病変に基づく心筋障害を言う。また、「ウイルス性心筋炎」とは、感染性心筋炎のうち、ウイルスを病因（ａｇｅｎｔ）とするものを言う。この「ウイルス性心筋炎」は、膠原病やサルコイドーシス等による非感染性心筋炎、ないしは細菌等（ウイルス以外）による感染性心筋炎とは、以下の点で区別することができる（このような区別に関しては、例えば、文献Ｖｉｒａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ，　Ｊ．Ｅ．Ｂａｎａｔｖａｌａ編集、Ｅｄｗａｒｄ　Ａｒｎｏｌｄ社出版、ロンドン１９９３　ｐｐ１−２５７を参照することができる）。
＜心筋炎細菌等による感染性心筋炎との区別＞
ウイルス抗体、細菌に対する抗体価の測定
心筋組織からのウイルス、細菌の検出
＜非感染性心筋炎との区別＞
ウイルス抗体、細菌に対する抗体価の測定
心筋組織からのウイルス、細菌の検出
【００３１】
（ウイルス）
本発明において、ウイルス性心筋炎を引き起こすウイルスは、特に制限されない。また、ウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患（ないしはウイルス性の細胞傷害）を引き起こすウイルスも、特に制限されない。
【００３２】
ウイルス性心筋炎および／又は関連するウイルス性疾患（ないしはウイルス性の細胞傷害）を引き起こすウイルスには、ＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルスのいずれに属する病原ウイルスも含まれる。そのような病原ウイルスのうち、ＤＮＡウイルスとしては、例えば、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ＥＢウイルス等）、アデノウイルス、パルボウイルス等を挙げることができる。
【００３３】
上記病原ウイルスのうち、ＲＮＡウイルスとしては、例えば、レオウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウイルス、レトロウイルス、ピコルナウイルス、カリシウイルス等を挙げることができる。
【００３４】
本発明の薬剤は、とりわけ、ＲＮＡウイルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス性心筋炎またはそれに関連するウイルス性疾患に罹患した患者の治療または予防に好ましく適用し得る。ここで、本発明の薬剤が特に好適に適用可能なＲＮＡウイルスとしては、オルトミクソウイルスまたはピコルナウイルスが挙げられる。
【００３５】
（関連するウイルス性疾患）
ウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の疾患は、ウイルス性心筋炎により惹起される疾患である限り、特に制限されない。このような疾患としては、例えば、ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、Ｇ型、ＴＴＶ型）、アデノウイルス感染症、インフルエンザ、ウイルス性肺炎、ウイルス性気管支炎、ヘルペス感染症（単純ヘルペス、ＥＢウイルス（伝染性単核症）、帯状疱疹）、ポリオ、エイズ（ＨＩＶ感染症）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、パピローマ、麻疹、風疹、突発性発疹、伝染性紅斑、ウイルス性脳炎、ウイルス性髄膜炎、サイトメガロウイルス感染症、流行性耳下腺炎、水痘、狂犬病、ウイルス性腸炎、ウイルス性心膜炎、コクサッキーウイルス感染症、エコーウイルス感染症、腎症候性出血熱、ラッサ熱等が挙げられる。
【００３６】
更に上記に挙げたウイルス性疾患の中でも、本発明の薬剤は、ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、Ｇ型、ＴＴＶ型）、アデノウイルス感染症、インフルエンザ、ヘルペス感染症、ウイルス性脳炎、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性腸炎、ウイルス性心膜炎に対して特に好ましく適用可能である。
【００３７】
（細胞障害）
本発明の薬剤は、ウイルス性の細胞傷害の改善または予防剤としても有効である。ここに、「ウイルス性の細胞傷害」とは、心筋細胞の壊死、細胞浸潤線組化などを言う（この「ウイルス性の細胞傷害」の詳細に関しては、例えば文献Ｖｉｒａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ，　Ｊ．Ｅ．Ｂａｎａｔｖａｌａ編集、Ｅｄｗａｒｄ　Ａｒｎｏｌｄ社出版、ロンドン１９９３　ｐｐ１−２５７を参照することができる）。
【００３８】
（投与法）
本発明の２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩は、経口的または非経口的のいずれでも用いることができ、例えば吸入法、直腸投入、または局所投与等により用いることができる。本発明の２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩の剤型は、特に制限されない。本発明の２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩は、例えば医薬品組成物または製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等）として用いることができる。
【００３９】
これらの組成物または製剤は、例えば、本発明の２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を単独で、または必要に応じて医薬として許容可能な担体（アジュバント剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤等）と混合した後に、通常の方法に従って製剤化することにより得ることができる。
【００４０】
（非経口投与）
本発明において、非経口投与は、例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射または点滴法等を含む。
【００４１】
注射用調剤、例えば無菌注射用水性懸濁物または油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製することができる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液等の製剤上許容可能な非経口投与可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。使用可能なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）ないしは溶媒として許容可能なものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液等を挙げることができる。
【００４２】
更に、通常溶媒または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も使用可能である。この不揮発性油としては、任意の不揮発性油も脂肪酸、天然または合成または半合成の脂肪油または脂肪酸、および天然または合成または半合成のモノまたはジまたはトリグリセリド類も包含される。
【００４３】
直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な低刺激性の補形剤、例えばココアバターやポリエチレングリコール類等の、常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と混合することにより、製造することができる。
【００４４】
（経口投与用の固形投与剤型）
経口投与用の固形投与剤型としては、例えば、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等を挙げることができる。このような固形投与剤型において、活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物と混合することができる。この際、添加物としては、例えばショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマー類またはグリセリド類を使用することができる。
【００４５】
上記の固形投与剤型物は、通常の剤型と同様に、更に別の添加物を含むことができる。このような「別の添加物」としては、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パフューム剤等を挙げることができる。錠剤およびピル剤は、更に腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）コーティングすることもできる。
【００４６】
（経口投与用の液剤）
経口投与用の液剤としては、例えば、医薬として許容可能なシロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等を挙げることができる。これらは、当該分野で普通用いられる不活性希釈剤（例えば水）を含んでいてもよい。
【００４７】
（投与量）
本発明の薬剤の患者への投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらまたはその他の要因を考慮して決めることができる。２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩は、低毒性であるため、安全に使用することができる。
【００４８】
当該化合物の１日の投与量は、患者の状態や体重、投与経路等によって異なる場合があるが、例えば成人のウイルス性心筋炎またはそれに関連するウイルス性疾患の治療剤として投与する場合、経口投与では、一日量約０．０１〜１５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、静注では、一日量約０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．０１〜２０ｍｇを１回または２回ないし３回に分けて投与することが好ましい。
【００４９】
【実施例】
以下に、試験例によって本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００５０】
試験例１
（心不全モデルにおける生存率に対する効果）
【００５１】
マウスにおけるＥＭＣ（Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ）ウィルス性心筋炎による心不全モデルにおいて、生存率に対するセチリジン（すなわち、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容できるそれらの塩の一態様）の効果を比較検討した。
【００５２】
方法
【００５３】
２８日齢・雄のＤＢＡ／２マウスを３つのグループに分け、全てのグループに、心筋炎を引き起こすウイルスであるＥＭＣウイルスの１ｐｆｕ／マウス（リン酸緩衝液（ＰＢＳ）として０．１ｍｌ）を腹腔内接種した（ゼロ日）。ここでは、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　Ｍａｎａｓｓａｌ　ＶＡ，　Ｕ．Ｓ．Ａ）から入手したＥＭＣウイルスを用い、該ＥＭＣウイルスをＰＢＳで稀釈して用いた。
【００５４】
接種後から、対照として蒸留水のみを与えた対照群（ｎ＝１０）、蒸留水で溶解したセチリジンを１ｍｇ／ｋｇ／日の量で与えたセチリジン低投与群（ｎ＝１０）、セチリジンを１０ｍｇ／ｋｇ／日の量で与えたセチリジン高投与群（ｎ＝１０）を、連日１４日後までゾンデ（和研薬社製）を用いて、一日に一回強制経口投与した。
【００５５】
１４日後までの上記３つのグループの生存率を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法によって比較した（このＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法の詳細に関しては、例えば文献ＳｔａｔＶｉｅｎ，　ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ　Ｃａｒｙ，　ＮＣ，　Ｕ．Ｓ．Ａ，　１９９８を参照することができる）。
【００５６】
結果
【００５７】
上記により得られた結果をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により解析することにより得られたデータを図１のグラフに示す。
【００５８】
上記図１に示すように、対照群（ｎ＝１０）は、１４日後で生存は１匹（生存率１０％）であった。他方、セチリジン低投与群（ｎ＝１０）の１４日後の生存は４匹（生存率４０％）、セチリジン高投与群（ｎ＝１０）の１４日後の生存は５匹（生存率５０％）であり、セチリジン投与によって濃度依存的に生存率が改善することが認められた（ｐ＜０．０５）。
【００５９】
試験例２
（心不全モデルにおける心筋の病理組織的変化に対する効果）
【００６０】
マウスにおけるＥＭＣウィルス性心筋炎による心不全モデルにおいて、心筋の病理組織的変化に対するセチリジンの効果を比較検討した。
【００６１】
試験例１と同様に、２８日齢・雄のＤＢＡ／２マウスを３つのグループに分け、全てのグループに、ＥＭＣウイルスの１ｐｆｕ／マウスを腹腔内接種した（ゼロ日）。
【００６２】
接種後から、試験例１と同様に、対照として蒸留水のみを与えた対照群（ｎ＝７）、セチリジンを１ｍｇ／ｋｇ／日の量で与えたセチリジン低投与群（ｎ＝１０）、セチリジンを１０ｍｇ／ｋｇ／日の量で与えたセチリジ高投与群（ｎ＝７）を、連日５日後までゾンデを用いて、試験例１と同様に、一日に一回強制経口投与した。
【００６３】
５日後に心臓を採取し、ホルマリン固定後ヘマトキシリン−エオジン染色を行い、心臓壊死、細胞浸潤の２項目につき、以下のようにスコア化した（このようなホルマリン固定、ヘマトキシリン−エオジン染色、スコア化の詳細に関しては、例えば文献Ｃｓｃｕｌａｔｉｏｎ　１９９９；１００；１８２３−１８２９を参照することができる）。心筋細胞壊死および細胞浸潤のスコアは、２人の観察者によって独立して評価し、平均した。統計学的分析はｏｎｅ　ｗａｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｖａｒｉａｎｃｅ　（ＡＮＯＶＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ　ｌｅａｓｔ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｅｓｔにより行った（このような統計学的分析法の詳細に関しては、例えば文献ＳｔａｔＶｉｅｎ，　ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ　Ｃａｒｙ，　ＮＣ，　Ｕ．Ｓ．Ａ，　１９９８を参照することができる）。
【００６４】
＜スコア化＞
０：　病変なし、
１＋：　心臓の２５％以下の病変、
２＋：　２５％より多く、５０％以下の心臓の病変、
３＋：　５０％より多く、７５％以下の心臓の病変、
４＋：　７５％より多く、１００％以下の心臓の病変
【００６５】
結果
【００６６】
上記により測定した心重量、体重、心重量／体重比、心筋細胞壊死、および炎症細胞浸潤のデータを、下記表１に纏めた（なお、この表１には、上記した生存率データ、および後述する心筋内インテーフェロン産生に関するデータをも併せて示した）。
【表１】

この表１に示したように、心臓の病理組織学的所見（組織像）においても、セチリジン投与群により用量依存的に炎症性細胞・壊死の軽減の傾向が認められた。
【００６７】
上記試験例１および２の結果から、セチリジン塩酸塩は、ＥＭＣウイルス感染によるマウスの死亡率を改善し、ウイルス性心筋炎を改善し、ウイルス感染に有効であることが明らかになった。
【００６８】
なお、上記拡張型心筋症の動物モデルについては、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．６５：１２３０−１２３５，１９８２またはＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．　６６：３５５−３６０，１９８２に記載されている。
【００６９】
試験例３
（心不全モデルにおける心筋内のサイトカイン産生に対する効果）
【００７０】
マウスにおけるＥＭＣウィルス性心筋炎による心不全モデルにおいて、心筋内のサイトカイン産生に対するセチリジンの効果を比較検討した。
【００７１】
試験例１と同様に、２８日齢・雄のＤＢＡ／２マウスを３つのグループに分け、全てのグループに、ＥＭＣウイルスの１ｐｆｕ／マウスを腹腔内接種した（ゼロ日）。
【００７２】
接種後から、試験例１と同様に、対照として蒸留水のみを与えた対照群（ｎ＝１０）、セチリジンを１ｍｇ／ｋｇ／日の量で与えたセチリジン低投与群（ｎ＝１０）、およびセチリジンを１０ｍｇ／ｋｇ／日の量で与えたセチリジン高投与群（ｎ＝１０）、連日７日後までゾンデを用いて、一日に一回強制経口投与した。
【００７３】
７日後にマウスから無菌的に採取した心室の重量を測定し、その採取したマウス心室を、超音波ホモジナイザー（Ａｓｔｒａｓｏｎ社製、商品名：Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｃｏｎｖｅｒｔｏｒ）を用いてＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液、１ｍｌ、ｐＨ＝７．４）中でホモジナイズ（条件：０℃、３０秒）し、４℃、１４，０００ｒｐｍの条件で２０分間遠心分離し、得られた上清をＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αのアッセイの試料として使用した。
【００７４】
各サイトカインの蛋白濃度は、市販のキットを使用してＥＬＩＳＡにより測定した（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．　１００：１１０２−１１０８，１９９９）。マウスＩＬ−２およびＩＦＮ−γのＥＬＩＳＡキットはＧＥＮＺＹＭＥ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，　Ｕ．Ｓ．Ａ．から、マウスＩＬ−１２およびＴＮＦ−αのＥＬＩＳＡキットはＥＮＤＯＧＥＮ　Ｉｎｃ．，　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，　Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入した。
【００７５】
各上清中の総蛋白濃度は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）法により測定し、総蛋白濃度に対するサイトカイン濃度の割合を算出した（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｏｌｌ．　Ｃａｒｄｉｏｌ．　３３：１４００−１４０７，１９９９）。各サイトカイン蛋白濃度はｐｇ／ｍｇ総蛋白またはｎｇ／ｍｇ総蛋白として表した。統計学的分析は、試験例２と同様にｏｎｅ　ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ　ｌｅａｓｔ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｅｓｔにより行った。
【００７６】
結果
上記サイトカインのうち、心筋内のＩＦＮ‐ｇに関する統計学的分析結果を、図２のグラフに示す。
【００７７】
図２に示すように、セチリジン投与によって濃度依存的に、ウイルス接種の７日後における心筋内のＩＦＮ‐ｇの増加が認められた。
【００７８】
上述した表４に示したように、ウイルスに起因する細胞傷害に対して２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩の投与によって改善効果が認められた。本発明の薬剤は、ウイルス性心筋炎またはウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の治療効果があり、また該疾患の予防にも有効である。
【００７９】
処方例１
【００８０】
（１）錠剤
【００８１】
下記組成を有するセチリジン含有錠剤を常法により製造する。
【００８２】
セチリジン　１ｍｇ、乳糖　９０ｍｇ、結晶セルロース　２５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ。
【００８３】
処方例２
（２）ソフトカプセル剤（１カプセル中）
【００８４】
組成：　セチリジン　３０ｍｇ、ポリエチレングリコール−３００　　３００ｍｇ、ポリソルベート８０　　２０ｍｇ
【００８５】
製造方法：常法により、セチリジンにポリエチレングリコール−３００およびポリソルベート８０を加え、ソフトカプセルに充填して製造する。
【００８６】
処方例３
（３）注射剤（１アンプル　１０ｍｌ中）
【００８７】
組成：　セチリジン　０．３％（３０ｍｇ）
ポリエチレングリコール−３００　２０％（２ｇ）
エタノール　６０％（６ｇ）
注射用蒸留水で全量１０ｍｌとする。
【００８８】
製造方法：　常法により、セチリジンにエタノールおよびポリエチレングリコール−３００を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。これにより、１アンプル中セチリジンを３０ｍｇ含有した注射剤を得る。
【００８９】
【発明の効果】
上述したように本発明によれば、ウイルス性心筋炎の予防または治療剤、ウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の予防または治療剤、および／又はウイルス性の細胞傷害の改善または予防剤として有用な、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１におけるマウス生存率の結果を示すグラフである。白丸は対照群（セチリジン非投与）、白四角はセチリジン高投与群、白三角はセチリジン低投与群を示す。
【図２】試験例３におけるＩＦＮ−ｇ産生の測定結果を示す棒グラフである。

Claims (8)

1. ２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含有するウイルス性心筋炎の予防または治療剤。
2. 前記ウイルス性心筋炎が、ＲＮＡウイルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こされるものである請求項１に記載のウイルス性心筋炎の予防または治療剤。
3. 前記ＲＮＡウイルスがオルトミクソウイルスまたはピコルナウイルスである請求項２に記載のウイルス性心筋炎の予防または治療剤。
4. ２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含有する、ウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患の予防または治療剤。
5. 前記ウイルス性心筋炎に関連するウイルス性疾患が、ＲＮＡウイルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こされるものである請求項４に記載のウイルス性疾患の予防または治療剤。
6. 前記ＲＮＡウイルスがオルトミクソウイルスまたはピコルナウイルスである請求項５に記載のウイルス性疾患の予防または治療剤。
7. 前記ウイルス性疾患が、ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、Ｇ型、ＴＴＶ型）、アデノウイルス感染症、インフルエンザ、ヘルペス感染症、ウイルス性脳炎、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性腸炎またはウイルス性心膜炎からなる群から選ばれる請求項４に記載のウイルス性疾患の予防または治療剤。
8. ２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−酢酸、またはそのアミド誘導体、個々の光学異性体または薬理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分として含有する、ウイルス性の細胞傷害の改善または予防剤。

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