JP2004002364A - Ophthalmic composition and antiseptic composition for ophthalmic preparation - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、塩化ベンザルコニウムやソルビン酸などの防腐剤を低含量、好ましくは配合せず、ドライアイや角膜損傷、アレルギー症状、コンタクトレンズ装用による各種ダメージなど、トラブルを有する眼にも刺激がなく安全で、しかも防腐力に優れ安定性も良好な眼科用組成物（点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着剤等）、そのような眼科組成物に使用される防腐組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼科用組成物は、二次汚染などに由来する製剤の腐敗を防止することが必要であり、その目的のために、通常、塩化ベンザルコニウムなどのカチオン系界面活性剤やメチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステルなどの各種防腐剤を配合する。しかし、これらの防腐剤は粘膜に刺激を与える性質があり、場合によっては眼刺激緩和のために、局所麻酔作用のあるクロロブタノールなどを配合したり、清涼化剤を加えて刺激のマスキングをして製剤を設計していた。
しかし、最近のＯＡ機器の普及によるＶＤＴ作業の増加やコンタクトレンズ装用者の増加に伴いドライアイ患者が急速に増え、また、花粉症などのアレルギー罹患者の増加も伴ない、角結膜が傷ついているなど眼にトラブルを有する患者が急速に増えてきている。これらの患者は健常者と比較すると明らかに角結膜にダメージを受けており、刺激緩和剤やマスキングでの対処療法を施しても刺激を緩和できない場合がある。さらに、ダメージを受けた細胞に防腐剤が接触することにより、症状が改善されにくかったり悪化したりする場合がある。
【０００３】
防腐剤を含有しない（防腐剤フリー）眼科用組成物として、一回使いきりの眼科用製剤とすることが考えられるが、そのような製剤はコストの点で汎用性が低いのが現状である。
したがって、従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）を含有せずに、二次汚染に耐えうる眼科用組成物が望まれていた。
トロメタモールはＴＲＩＳ−塩酸緩衝液として医薬製剤に使用され、眼科製剤においても緩衝剤として公知の成分である（特表平８−５０８０４９、特開平１０−２０３９６０）。 本発明者らはトロメタモール自身が良好な防腐力を有することを知見し、これを防腐有効成分として眼科用組成物に配合する発明を、特願２００１−１２１６１９にてすでに特許出願した。
本発明は、さらにトロメタモールの防腐力を向上させるべく検討を行ったものである。
【０００４】
【特許文献１】
特表平８−５０８０４９
【特許文献２】
特開平１０−２０３９６０
【特許文献３】
特願２００１−１２１６１９
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、眼刺激がなく、ドライアイや眼精疲労、角膜損傷、抗アレルギー、コンタクトレンズ装用によるダメージ等、トラブルを有する眼にも安全に適用できる眼科製剤用防腐剤組成物を提供する。また、本発明は、塩化ベンザルコニウムなどの眼粘膜に刺激を与える防腐剤を含有しなくても防腐力に優れた眼科用組成物を提供する。
【０００６】
【発明を解決するための手段】
本発明者らは、検討の結果、一定濃度以上のトロメタモールと、ホウ酸、リン酸、酢酸、炭酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる化合物を特定比で併用することにより、トロメタモールを含有する眼科用組成物の防腐効果を向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち本発明は、
＜１＞（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上
を（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有し、かつｐＨ５〜７．５であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下又は無配合である眼科用組成物。
＜２＞（Ａ）トロメタモール０．０５〜０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有し、かつｐＨ５〜７．５であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下又は無配合である眼科用組成物。
＜３＞刺激性防腐剤を含有しないことを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の眼科用組成物。
＜４＞ドライアイ治療剤、角結膜損傷治療剤、又は抗アレルギー用治療剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞に記載の眼科用組成物。
＜５＞（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上
を（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。
＜６＞（Ａ）トロメタモール０．０５〜０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。
を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の眼科製剤用防腐組成物は、防腐有効成分として、（Ａ）トロメタモールを含有するものである。トロメタモールの含有量は、組成物全量に対して０．０５〜５ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合する。好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．８〜５ｗ／ｖ％、更に好ましくは１〜５ｗ／ｖ％である。この範囲で本発明の目的とする（Ｂ）成分との併用による防腐力向上効果が得られ、しかも眼刺激がない組成物を得ることができる。
【０００９】
本発明の（Ｂ）成分は、ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上である。好ましくは、ホウ酸、リン酸、ε−アミノカプロン酸、特に好ましくはホウ酸を使用する。
（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分との含有比で決定され、その比は、下記（Ａ）成分の量による。
・（Ａ）が０．５〜５．０ｗ／ｖ％、０．８〜５．０ｗ／ｖ％、１．０〜５．０ｗ／ｖ％のときは、（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）の範囲とする。・（Ａ）が０．０５〜５．０ｗ／ｖ％未満のときは、（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１かつ、（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）の範囲とする。
前記範囲で、（Ａ）（Ｂ）を併用した優れた防腐組成物が得られる。
【００１０】
また、本発明の（Ｂ）成分はトロメタモールの防腐効力を向上させる効果を有する他、中〜弱酸領域で設定した眼科用組成物のｐＨ安定性を維持する効果を有する。すなわち、眼科用組成物は、通常ｐＨ５〜８の間で調整されるが、ｐＨ５〜７．５、好ましくは５．０〜７．０、特に好ましくは５．５〜７．０の中〜弱酸性領域で特に刺激がない良好な使用感が得られる。しかし、一般に使用されるトロメタモール−塩酸緩衝液のみで眼科用剤を上記の中〜弱酸性領域で調整した場合、長期保存でｐＨが低下し、安定性に問題がある。
【００１１】
ｐＨ安定性に対するトロメタモールの組成物中の含有量としては、好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは１〜５ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、眼科用組成物とした場合のｐＨ安定性が良好で、しかも眼刺激がない眼科用組成物が得られる。
【００１２】
本発明の眼科製剤用防腐組成物は、前記成分の他、エデト酸及び／またはその塩を含有することが、さらに防腐効果を向上させるため、好ましい。エデト酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが好ましく使用される。
エデト酸及び／またはその塩の含有量は、組成物中、０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であることが好ましい。
【００１３】
また、本発明は、メントール、カンフル、ボルネオールなどのテルペノイド化合物を配合すると、さらに高い防腐効果が得られて好ましい。テルペノイド化合物は、組成物中に０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲で含有され、より好ましくは０．０００５〜０．２ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１４】
本発明の眼科製剤用防腐組成物は、その他の眼科製剤に使用される各種成分を添加して、眼科用組成物として使用する。
本発明の眼科用組成物のｐＨは、上述したように、ｐＨ５〜７．５、好ましくは５．０〜７．０、特に５．５〜７．０であることが好ましく、（Ｂ）成分の量で調整できない場合は、他のｐＨ調整剤を使用して調整することもできる。使用するｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、エタノールアミンなどが好ましく使用できる。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、前記防腐組成物の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、安定化剤、清涼化剤、滞留性向上剤、溶解補助剤、色素、等張化剤などがあげられる。
【００１６】
薬物としては、アミノ酸（但しε−アミノカプロン酸を除く；例として、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などとそれらの塩）を配合することが好ましい。アミノ酸は、ダメージを受けた眼粘膜の改善効果を有する。
【００１７】
その他の薬物として、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を適宜配合することができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
薬物の中には刺激を有する成分も存在するが、本発明のトロメタモールはそのような薬物による眼刺激性を緩和する効果をも有する。
【００１８】
ドライアイやコンタクトレンズ着用による水分低下による眼粘膜のトラブル改善を目的にする場合は、前記薬物中、特に、脂溶性ビタミン類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを配合すると好ましい。
【００１９】
本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。また、トロメタモールに対する含有割合は、トロメタモール：薬物（質量比）＝５０００：１〜１：２０、好ましくは１０００：１〜１：１０、より好ましくは５００：１〜１：８であると、薬物による眼刺激が緩和されて好適である。
【００２０】
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、エタノール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどのノニオン界面活性剤、が挙げられる。ノニオン界面活性剤は、刺激性が懸念されることから、好ましくは多価アルコールを用いる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
【００２１】
安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。特にジブチルヒドロキシトルエンはトロメタモールの防腐効力を高めるので好ましい。安定化剤は、通常、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％配合すると好適であり、より好ましくは０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００２２】
薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。好ましい滞留性向上剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウムである。これらの配合量は、組成物中、０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
本発明の眼科用組成物の好ましい粘度は、２０℃における粘度１〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは １〜５０ｍＰａ・ｓである。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、クロロブタノール、エタノール等が挙げられる。
【００２３】
本発明の眼科用組成物は、トロメタモールと特定の弱酸物質を組み合わせて防腐力を付与するものであり、組成物中に、従来から使用される塩化ベンザルコニウムなどの刺激性防腐剤を必要としない。したがって、刺激性防腐剤は含有しないことが好ましい。配合する場合でも配合量は０．０００５ｗ／ｖ％以下とし、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以下とする。本発明でいう「刺激性防腐剤」とは、従来から使用された防腐剤で眼粘膜に刺激を与えるものを指し、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンンがあげられる。
【００２４】
本発明の好ましい態様を、以下にまとめる。
〔１〕（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上
を（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有し、かつｐＨ５〜７．５、好ましくは５〜７、特に好ましくは５．５〜７であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下、好ましくは無配合である眼科用組成物。
〔２〕（Ａ）トロメタモール０．０５〜０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有し、かつｐＨ５〜７、好ましくは５〜７、特に好ましくは５．５〜７であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下、好ましくは無配合である眼科用組成物。
〔３〕アミノ酸（ε−アミノカプロン酸を除く）を含有する、〔１〕〜〔２〕に記載の眼科用組成物。
〔４〕ドライアイ治療剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔５〕角結膜損傷治療剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔６〕抗アレルギー用治療剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔７〕コンタクトレンズ用、特にソフトコンタクトレンズ用眼科組成物である、〔１〕〜〔３〕に記載の組成物。
〔８〕コンタクトレンズ装着液であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔９〕洗眼剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。〔１０〕（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。
〔１１〕（Ａ）トロメタモール０．０５〜０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。
〔１２〕メント−ル、カンフル、ボルネオールなどのテルペノイド化合物を含有することを特徴とする、〔１０〕〜〔１１〕の眼科製剤用防腐組成物。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、刺激性防腐剤が低含量好ましくは含有しないため、ダメージを受けた眼に対しても安全で、刺激がなく、しかも安定性に優れた眼科用組成物が得られる。したがって、本発明の眼科用組成物は、ドライアイなどの角結膜に損傷を有する患者用の点眼剤等として、好ましく使用できる。
【００２６】
【実施例】
以下、本発明をさらに実施例をあげて説明する。表１に示す眼科用組成物を調製し、防腐力試験と、眼刺激感の有無を評価した。
【００２７】
＜試験１＞ 防腐効力試験
表１に示す組成に対して、第１４改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験法を参考にし、一部変更を加えて実施した。被検菌株は以下に示す細菌及び真菌の５種を用い各実施例及び比較例の試料１ｍＬあたり１０５〜１０６個になるように加え、２５℃に静置し、７日後に菌を接種した溶液１ｍＬのそれぞれを培養した後、生菌数を測定し、接種菌数に対する生存率を算出した。
【００２８】
７日後の生存率が細菌では接種菌数の０．１％以下、真菌では接種菌数の同レベルもしくはそれ以下となる場合に○、一つの菌種でも満たさないものは×とした。
【００３０】
なお、培養は細菌に対してはＳＣＤＬＰ寒天培地（Ｓｏｙｂｅａｎ Ｃａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ Ａｇａｒ ｗｉｔｈ Ｌｅｒｃｔｈｉｎ ＆ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）（日本製薬（株）製）、真菌にはＧＰＬＰ寒天培地（Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｅｐｔｏｎｅ Ａｇａｒ ｗｉｔｈ Ｌｅｒｃｔｈｉｎ ＆ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）（日本製薬（株）製）の各種培地を使用した。
【００３１】
＜試験２＞ 眼刺激試験
男女各３名（計６名）のドライアイに悩むＯＡ機器操作者をパネラーとし、点眼したときの眼刺激性を下記評価基準に基づいて評価した。合計が０〜２点を○、３〜５点を△、６点以上を×とした。
【００３２】
＜評価基準＞
２：眼刺激性を感じた
１：やや眼刺激性を感じた
０：眼刺激は感じなかった
【００３３】
【表１】
表１の結果から明らかなように、トロメタモールに弱酸を併用した実施例１〜６は、弱酸を併用しない比較例１に対し、防腐力が向上し（試験１）、眼刺激性も良好であった（試験２）
また、実施例１〜６では、ｐＨ安定性を維持する効果を有しており５０℃１ヵ月保存においてもｐＨがほとんど変化しない安定性を示した。
【００３５】
表２に示した眼科用組成物についても同様の評価を行い、いずれも良好な評価結果を得た。
【００３６】
【表２】
【表３】
表４に示した眼科用組成物についても同様の評価を行い、いずれも良好な評価結果を得た。
【００３９】
【表４】
本発明の各実施例の眼科用剤を、ソフトコンタクトレンズ装用のため眼の不快な症状（乾き、痛み）を訴えるパネラー５名に１日４回、７日間点眼し評価したところ、刺激なく良好な使用感で、しかも４名が実効感を感じた。[0001]
[Industrial applications]
The present invention has a low content of preservatives such as benzalkonium chloride and sorbic acid, and preferably contains no preservatives, and is also irritating to troubled eyes such as dry eye, corneal damage, allergic symptoms, and various damages caused by wearing contact lenses. The present invention relates to an ophthalmic composition (eye drops, eyewash, contact lens wearing agent, etc.) which is safe and has excellent preservative power and good stability, and an antiseptic composition used for such an ophthalmic composition.
[0002]
[Prior art]
Ophthalmic compositions are required to prevent decay of preparations due to secondary contamination and the like, and for that purpose, usually, cationic surfactants such as benzalkonium chloride and paraoxybenzoates such as methylparaben. Various preservatives such as acid esters are blended. However, these preservatives have the property of irritating the mucous membranes.In some cases, chlorobutanol, which has local anesthetic action, may be added to alleviate eye irritation, or masking may be performed by adding a cooling agent. Formulation was designed.
However, with the recent spread of OA equipment and the increase in VDT work and the number of contact lens wearers, the number of dry eye patients has rapidly increased, and the number of allergy sufferers such as hay fever has increased, and the keratoconjunctiva has been damaged. The number of patients who have troubles in the eyes, such as the presence of a patient, is rapidly increasing. These patients have apparently damaged keratoconjunctiva as compared to healthy individuals, and may not be able to relieve irritation even with coping therapy with stimulants or masking. In addition, preservatives may be less likely to improve or worsen as the preservative contacts the damaged cells.
[0003]
As a preservative-free (preservative-free) ophthalmic composition, a single-use ophthalmic formulation can be considered, but such a formulation is currently less versatile in terms of cost. .
Therefore, an ophthalmic composition which does not contain a conventional preservative (such as benzalkonium chloride) and can withstand secondary contamination has been desired.
Tromethamol is used as a TRIS-HCl buffer in pharmaceutical preparations, and is a component known as a buffer in ophthalmic preparations (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-508048, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-203960). The present inventors have found that trometamol itself has a good antiseptic power, and have already applied for a patent in Japanese Patent Application No. 2001-121819, in which the present invention is formulated in an ophthalmic composition as an antiseptic active ingredient.
The present invention has been studied to further improve the preservative power of trometamol.
[0004]
[Patent Document 1]
Tokuhyo Hei 8-508049
[Patent Document 2]
JP-A-10-203960
[Patent Document 3]
Japanese Patent Application 2001-121819
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a preservative composition for ophthalmic preparations that has no eye irritation and can be safely applied to eyes having troubles such as dry eye, eye strain, corneal damage, antiallergy, and damage caused by wearing a contact lens. In addition, the present invention provides an ophthalmic composition having excellent preservative power without containing a preservative that irritates the ocular mucosa such as benzalkonium chloride.
[0006]
[Means for Solving the Invention]
The present inventors, as a result of the study, by using a certain concentration or more of tromethamol and a compound selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, carbonic acid, maleic acid, phthalic acid, and ε-aminocaproic acid in a specific ratio, The present inventors have found that the preservative effect of an ophthalmic composition containing trometamol can be improved, and have completed the present invention.
[0007]
That is, the present invention
<1> (A) Tromethamol 0.5 to 5.0% by weight / mass%
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid (A) / (B) = 1/5 to 5/1 (mass ratio) An ophthalmic composition containing, and having a pH of 5 to 7.5, wherein the amount of the irritating preservative is 0.0005% by weight or less by mass or no blending.
<2> (A) trometamol 0.05 to less than 0.5% by weight / mass%,
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid; (A) / (B) = 1/50 to 50/1 (mass ratio) ) And · (A) / (B) ≧ 3/1 or (A) / (B) ≦ 3/2 (both mass ratios)
An ophthalmic composition having an irritating preservative amount of 0.0005% by weight or less by mass or no blending, characterized in that the composition has a pH of 5 to 7.5.
<3> The ophthalmic composition according to <1> or <2>, which does not contain an irritating preservative.
<4> The ophthalmic composition according to <1> to <3>, which is a therapeutic agent for dry eye, a therapeutic agent for keratoconjunctival damage, or a therapeutic agent for antiallergy.
<5> (A) Tromethamol 0.5 to 5.0% by weight / mass%
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid (A) / (B) = 1/5 to 5/1 (mass ratio) An antiseptic composition for ophthalmic preparations, comprising:
<6> (A) Tromethamol 0.05 to less than 0.5% by weight / mass%,
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid; (A) / (B) = 1/50 to 50/1 (mass ratio) ) And · (A) / (B) ≧ 3/1 or (A) / (B) ≦ 3/2 (both mass ratios)
An antiseptic composition for ophthalmic preparations, characterized in that it is contained in the range:
I will provide a.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The preservative composition for ophthalmic preparations of the present invention contains (A) trometamol as an antiseptic active ingredient. The content of trometamol is blended at 0.05 to 5 g / 100 ml (hereinafter referred to as w / v%) based on the total amount of the composition. Preferably it is 0.5-5 w / v%, more preferably 0.8-5 w / v%, even more preferably 1-5 w / v%. Within this range, a preservative effect-improving effect can be obtained when used in combination with the component (B), which is the object of the present invention, and a composition having no eye irritation can be obtained.
[0009]
The component (B) of the present invention is one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid, and ε-aminocaproic acid. Preferably, boric acid, phosphoric acid, ε-aminocaproic acid is used, particularly preferably boric acid.
The content of the component (B) is determined by the content ratio with the component (A), and the ratio depends on the amount of the following component (A).
-When (A) is 0.5 to 5.0 w / v%, 0.8 to 5.0 w / v%, 1.0 to 5.0 w / v%, (A) / (B) = 1 / 5 to 5/1 (mass ratio). When (A) is less than 0.05 to 5.0 w / v%, (A) / (B) = 1/50 to 50/1 and (A) / (B) ≧ 3/1 or ( A) / (B) ≦ 3/2 (both by mass).
Within the above range, an excellent antiseptic composition using (A) and (B) together can be obtained.
[0010]
In addition, the component (B) of the present invention has an effect of improving the preservative effect of trometamol and also has an effect of maintaining the pH stability of the ophthalmic composition set in the middle to weak acid range. That is, the ophthalmic composition is usually adjusted to have a pH of 5 to 8, but a pH of 5 to 7.5, preferably 5.0 to 7.0, and particularly preferably 5.5 to 7.0. A good feeling of use without irritation is obtained in the acidic region. However, when the ophthalmic preparation is adjusted in the above-mentioned middle to weakly acidic region only with a commonly used trometamol-hydrochloric acid buffer, the pH is lowered during long-term storage, and there is a problem in stability.
[0011]
The content of trometamol in the composition with respect to the pH stability is preferably 0.1 to 5 w / v%, more preferably 0.5 to 5 w / v%, and particularly preferably 1 to 5 w / v%. is there. Within this range, it is possible to obtain an ophthalmic composition which has good pH stability when used as an ophthalmic composition and has no eye irritation.
[0012]
The preservative composition for ophthalmic preparations of the present invention preferably contains edetic acid and / or a salt thereof, in addition to the above components, for further improving the preservative effect. As the edetate, a sodium salt, a potassium salt and the like are preferably used.
The content of edetic acid and / or a salt thereof in the composition is preferably 0.005 to 0.5 w / v%, more preferably 0.01 to 0.2 w / v%.
[0013]
Further, in the present invention, when a terpenoid compound such as menthol, camphor and borneol is blended, an even higher antiseptic effect is obtained, which is preferable. The terpenoid compound is contained in the composition in the range of 0.0001 to 1 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.2 w / v%, and still more preferably 0.001 to 0.1 w / v%. Range.
[0014]
The preservative composition for ophthalmic preparations of the present invention is used as an ophthalmic composition by adding various components used for other ophthalmic preparations.
As described above, the pH of the ophthalmic composition of the present invention is preferably pH 5 to 7.5, preferably 5.0 to 7.0, particularly preferably 5.5 to 7.0, and the component (B). If the pH cannot be adjusted, the pH can be adjusted using another pH adjuster. As the pH adjuster to be used, hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, ethanolamine and the like can be preferably used.
[0015]
In the ophthalmic composition of the present invention, in addition to the preservative composition, various components to be added to the ophthalmic composition can be added as long as the effects of the present invention are not impaired. These components include various drugs, stabilizers, cooling agents, retention improvers, solubilizing agents, pigments, tonicity agents and the like.
[0016]
As the drug, it is preferable to mix an amino acid (excluding ε-aminocaproic acid; for example, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, and the like and salts thereof). Amino acids have an improving effect on damaged ocular mucosa.
[0017]
Other drugs include decongestants (naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, etc.), anti-inflammatory and astringents (neostigmine methyl sulfate, allantoin, berberine chloride, zinc sulfate, lysozyme chloride, etc.), antihistamines (diphenhydramine hydrochloride, isotipendyl hydrochloride, Chlorpheniramine maleate, etc.), water-soluble vitamins (active vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12), fat-soluble vitamins (vitamin A (eg retinol acetate, retinol palmitate), vitamin Es (tocopherol acetate ( For example, d-α-tocopherol acetate), sulfa drug, bactericide (sulfur, isopropylmethylphenol, hinokitiol, etc.), local anesthetic (lidocaine, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, etc.) Can be appropriately added. These may be used singly or in combination of two or more as appropriate.
Some of the drugs have an irritating component, but the trometamol of the present invention also has an effect of alleviating eye irritation caused by such a drug.
[0018]
For the purpose of improving the trouble of the ocular mucosa due to a decrease in moisture due to dry eye or contact lens wear, it is preferable to mix fat-soluble vitamins, chondroitin sulfate sodium, and sodium hyaluronate among the above drugs.
[0019]
The content of the drug in the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.001 to 10 w / v%, preferably 0.003 to 5 w / v, based on the total amount of the composition. v%, more preferably 0.005 to 4 w / v%. When the content ratio with respect to trometamol is trometamol: drug (mass ratio) = 5000: 1 to 1:20, preferably 1000: 1 to 1:10, and more preferably 500: 1 to 1: 8, the content depends on the drug. It is suitable because eye irritation is reduced.
[0020]
Examples of solubilizers include polyhydric alcohols such as propylene glycol and glycerin, ethanol, polyoxyethylene (p = 60) higher fatty acid esters such as hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene (p = 20) sorbitan mono. Nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters such as oleate. As the nonionic surfactant, a polyhydric alcohol is preferably used since irritation is concerned.
Examples of the tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride and the like.
[0021]
Examples of the stabilizer include cyclodextrin, sulfite, dibutylhydroxytoluene, and the like. Particularly, dibutylhydroxytoluene is preferred because it enhances the preservative effect of trometamol. Usually, it is suitable to mix the stabilizer in an amount of 0.001 to 0.1 w / v%, and more preferably in the range of 0.001 to 0.01 w / v%.
[0022]
Examples of the agent for improving the retention of a drug on the ocular mucosa include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, and carboxyvinyl polymer. Preferred retention improvers are hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol and sodium hyaluronate. The amount of these components is preferably 0.001 to 20 w / v%, more preferably 0.01 to 10 w / v% in the composition.
The preferred viscosity of the ophthalmic composition of the present invention at 20 ° C. is 1 to 200 mPa · s, preferably 1 to 50 mPa · s.
Examples of the cooling agent include menthol, camphor, borneol, geraniol, chlorobutanol, ethanol and the like.
[0023]
The ophthalmic composition of the present invention is intended to impart preservative power by combining trometamol and a specific weak acid substance, and requires an irritant preservative such as benzalkonium chloride conventionally used in the composition. do not do. Therefore, it is preferable not to contain an irritating preservative. Even in the case of blending, the blending amount is 0.0005 w / v% or less, preferably 0.0001 w / v% or less. The term "irritant preservative" as used in the present invention refers to a preservative which has been conventionally used and which irritates the ocular mucosa, and is benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid or a salt thereof, paraoxybenzoate ( Methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben), chlorhexidine gluconate, tylomesal, phenylethyl alcohol, and alkyldiaminoethylglycine hydrochloride.
[0024]
Preferred embodiments of the present invention are summarized below.
[1] (A) Tromethamol 0.5 to 5.0% by weight / mass%
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid (A) / (B) = 1/5 to 5/1 (mass ratio) It has a pH of 5 to 7.5, preferably 5 to 7, particularly preferably 5.5 to 7, and has an amount of irritant preservative of 0.0005% by weight or less by mass, preferably none. An ophthalmic composition that is a formulation.
[2] (A) trometamol 0.05 to less than 0.5% by weight / mass%,
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid; (A) / (B) = 1/50 to 50/1 (mass ratio) ) And · (A) / (B) ≧ 3/1 or (A) / (B) ≦ 3/2 (both mass ratios)
And the pH is 5 to 7, preferably 5 to 7, particularly preferably 5.5 to 7, characterized in that the amount of the irritant preservative is 0.0005% w / w or less, preferably An ophthalmic composition that is uncompounded.
[3] The ophthalmic composition according to [1] or [2], comprising an amino acid (excluding ε-aminocaproic acid).
[4] The ophthalmic composition according to any one of [1] to [3], which is a therapeutic agent for dry eye.
[5] The ophthalmic composition according to [1] to [3], which is a therapeutic agent for keratoconjunctival damage.
[6] The ophthalmic composition according to any one of [1] to [3], which is an antiallergic therapeutic agent.
[7] The composition according to [1] to [3], which is an ophthalmic composition for contact lenses, particularly for soft contact lenses.
[8] The ophthalmic composition according to any one of [1] to [3], which is a contact lens mounting solution.
[9] The ophthalmic composition according to any one of [1] to [3], which is an eyewash. [10] (A) Tromethamol 0.5 to 5.0% by weight / mass%
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid (A) / (B) = 1/5 to 5/1 (mass ratio) An antiseptic composition for ophthalmic preparations, comprising:
[11] (A) trometamol 0.05 to less than 0.5% by weight / mass%,
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid; (A) / (B) = 1/50 to 50/1 (mass ratio) ) And · (A) / (B) ≧ 3/1 or (A) / (B) ≦ 3/2 (both mass ratios)
An antiseptic composition for ophthalmic preparations, characterized in that it is contained in the range:
[12] The preservative composition for ophthalmic preparations of [10] to [11], which contains a terpenoid compound such as menthol, camphor and borneol.
[0025]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, since the irritating preservative does not contain preferably low content, the ophthalmic composition which is safe with respect to the damaged eye, has no irritation, and is excellent in stability is obtained. Therefore, the ophthalmic composition of the present invention can be preferably used as eye drops for patients having damage to the keratoconjunctiva such as dry eye.
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples. Ophthalmic compositions shown in Table 1 were prepared, and a preservative test and the presence or absence of eye irritation were evaluated.
[0027]
<Test 1> Antiseptic efficacy test The composition shown in Table 1 was carried out with some modifications by referring to the preservative efficacy test method of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia / Reference Information. Test bacterial strains were added using 5 kinds of bacteria and fungi shown below so as to be 10 5 to 10 6 per 1 mL of the sample of each of Examples and Comparative Examples, allowed to stand at 25 ° C., and inoculated with the bacteria after 7 days After culturing each 1 mL of the obtained solution, the viable cell count was measured, and the survival rate with respect to the inoculated cell count was calculated.
[0028]
When the survival rate after 7 days was 0.1% or less of the number of inoculated bacteria for bacteria and was equal to or less than the number of inoculated bacteria for fungi, it was evaluated as ○.
[0030]
The culture was carried out on bacteria such as SCDLP agar medium (Soybean Case Digest Agar with Lectin & Polysorbate 80) (manufactured by Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.), and on fungi with GPLP agar medium (Glucose Peptone Agar with Petrolysate & Pharmaceutical Co., Ltd.). Co., Ltd.).
[0031]
<Test 2> Eye irritation test An OA equipment operator suffering from dry eye of three men and women (six in total) was a panelist, and eye irritation when instilled was evaluated based on the following evaluation criteria. A total of 0 to 2 points was evaluated as ○, 3 to 5 points as Δ, and 6 or more as ×.
[0032]
<Evaluation criteria>
2: Felt eye irritation 1: Felt eye irritation 0: No eye irritation
[Table 1]
As is clear from the results in Table 1, Examples 1 to 6 in which a weak acid was used in combination with trometamol had improved preservative power (Comparative Example 1) in which a weak acid was not used together (Test 1), and also showed good eye irritation. (Test 2)
Further, Examples 1 to 6 exhibited an effect of maintaining pH stability, and showed stability in which pH hardly changed even after storage at 50 ° C for one month.
[0035]
The same evaluation was performed for the ophthalmic compositions shown in Table 2, and all obtained good evaluation results.
[0036]
[Table 2]
[Table 3]
The same evaluation was performed for the ophthalmic compositions shown in Table 4, and good evaluation results were obtained in each case.
[0039]
[Table 4]
The ophthalmic preparation of each example of the present invention was instilled four times a day for 7 days to five panelists complaining of uncomfortable symptoms (dryness and pain) of the eye because of wearing a soft contact lens. Four people felt the feeling of effectiveness.
Claims (6)
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上
を（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有し、かつｐＨ５〜７．５であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下又は無配合である眼科用組成物。(A) Trometamol 0.5 to 5.0% by weight / mass%
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid (A) / (B) = 1/5 to 5/1 (mass ratio) An ophthalmic composition containing, and having a pH of 5 to 7.5, wherein the amount of the irritating preservative is 0.0005% by weight or less by mass or no blending.
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有し、かつｐＨ５〜７．５であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下又は無配合である眼科用組成物。(A) trometamol 0.05 to less than 0.5% by weight / mass%,
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid; (A) / (B) = 1/50 to 50/1 (mass ratio) ) And · (A) / (B) ≧ 3/1 or (A) / (B) ≦ 3/2 (both mass ratios)
An ophthalmic composition having an irritating preservative amount of 0.0005% by weight or less by mass or no blending, characterized in that the composition has a pH of 5 to 7.5.
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。(A) Trometamol 0.5 to 5.0% by weight / mass%
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid (A) / (B) = 1/5 to 5/1 (mass ratio) An antiseptic composition for ophthalmic preparations, comprising:
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。(A) trometamol 0.05 to less than 0.5% by weight / mass%,
(B) one or more selected from boric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, phthalic acid and ε-aminocaproic acid; (A) / (B) = 1/50 to 50/1 (mass ratio) ) And · (A) / (B) ≧ 3/1 or (A) / (B) ≦ 3/2 (both mass ratios)
An antiseptic composition for ophthalmic preparations, characterized in that it is contained in the range:
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