JP2020059747A - Eye drops containing epinastine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液であって、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しないことを特徴とする、点眼液（以下、「本発明の点眼液」ともいう）に関する。 The present invention is an ophthalmic solution containing epinastine or a salt thereof at a concentration of more than 0.075% (w / v), which is characterized by containing substantially no preservative and a component having antiseptic action. The present invention relates to eye drops (hereinafter, also referred to as "eye drops of the present invention").
点眼液は、繰り返しの使用に伴う菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐対策が要求される。そのため、点眼液には通常、防腐剤が配合されている。防腐剤として例えば、ベンザルコニウム塩化物は水溶性であり、化学的に安定で、他の防腐剤と比較しても防腐効力が高いので、汎用的に点眼液に使用される。しかし、ベンザルコニウム塩化物には細胞障害性があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大する。そのため、特にベンザルコニウム塩化物に過敏な反応を示す患者や重度の角膜上皮障害を有する患者には使用することができない。 The eye drops require antiseptic measures above a certain level in order to prevent reproduction of fungi and the like due to repeated use. Therefore, a preservative is usually added to the eye drop. As a preservative, for example, benzalkonium chloride is water-soluble, chemically stable, and has a high antiseptic effect as compared with other preservatives, and thus is generally used for eye drops. However, benzalkonium chloride is cytotoxic, and increased exposure increases the likelihood of causing corneal epithelial damage. Therefore, it cannot be used especially in a patient who shows a hypersensitivity reaction to benzalkonium chloride or a patient having a severe corneal epithelial disorder.
現在、日本で上市されているアレジオン（登録商標）点眼液０．０５％は、エピナスチン塩酸塩を有効成分とする点眼液であり、ベンザルコニウム塩化物のような防腐剤を添加しない代わりに、防腐作用を有する別の成分（ホウ酸、エデト酸（ＥＤＴＡ））が添加されている（非特許文献１）。つまりエピナスチン又はその塩を含有する点眼液を繰り返し使用するためには、ベンザルコニウム塩化物のような防腐剤を必ずしも含有しなくてもよいが、それに代わる別の防腐作用を有する成分で、防腐効力を担保する必要があることは認識されている。一方で、防腐剤および防腐作用を有する成分のいずれも添加されていない、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液は一切知られていない。 Alesion (registered trademark) eye drop 0.05% currently on the market in Japan is an eye drop containing epinastine hydrochloride as an active ingredient, and instead of adding a preservative such as benzalkonium chloride, Another component having antiseptic action (boric acid, edetic acid (EDTA)) is added (Non-Patent Document 1). That is, in order to repeatedly use the eye drops containing epinastine or a salt thereof, it is not always necessary to contain an antiseptic agent such as benzalkonium chloride, but it is an ingredient having another antiseptic action instead of the antiseptic agent, It is recognized that efficacy needs to be ensured. On the other hand, there is no known eye drop containing epinastine or a salt thereof, to which neither a preservative nor a component having a preservative action is added.
なお、上市されている点眼液において、防腐剤および防腐作用を有する成分のいずれも添加されていない点眼液は知られているが、それらはユニットドーズ型（１回使い切りタイプ）のものまたは防腐剤フリー容器（防腐効果を発揮するための特別な構造を有する容器）に保存されているものであり、有効成分自身が防腐作用を発揮するような点眼液は知られていない。つまり、エピナスチン又はその塩自身が防腐作用を有することは一切知られていない。 In addition, among the marketed eye drops, it is known that neither an antiseptic agent nor a component having an antiseptic action is added, but they are a unit dose type (single-use type) or an antiseptic agent. It is stored in a free container (a container having a special structure for exerting an antiseptic effect), and an eye drop that the active ingredient itself exerts an antiseptic action is not known. That is, it is not known at all that epinastine or its salt itself has a preservative action.
したがって、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液を提供することは興味深い課題である。 Therefore, it is an interesting subject to provide an eye drop containing epinastine or a salt thereof, which is substantially free of a preservative and a component having a preservative action.
本発明者らは、防腐剤および防腐作用を有する成分のいずれも添加されていない、またはそれらの量が減量されたエピナスチン又はその塩を含有する点眼液を見出すために鋭意研究を行ったところ、点眼液中のエピナスチン又はその塩の濃度を０．０７５％（ｗ／ｖ）超とすることにより、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液であって、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない、点眼液。
（２）０．１％〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、（１）に記載の点眼液。
（３）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（１）または（２）に記載の点眼液。
（４）防腐剤および防腐作用を有する成分が、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ホウ酸、ホウ砂、およびエデト酸又はその塩からなる群から選択される少なくとも一つの成分である、（１）に記載の点眼液。
（５）有効成分として０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチン又はその塩のみを含有し、添加物として緩衝剤、等張化剤、およびｐＨ調節剤のみを含有する、点眼液。
（６）０．１％〜５．０％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、（５）に記載の点眼液。
（７）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（５）または（６）に記載の点眼液。
（８）緩衝剤がリン酸又はその塩である（５）〜（７）のいずれか１記載の点眼液。
（９）等張化剤がイオン性等張化剤である（５）〜（８）のいずれか１記載の点眼液。
（１０）マルチドーズ型点眼液である、（１）〜（９）のいずれか１記載の点眼液。
（１１）実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有せず、エピナスチン又はその塩を０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度で配合することで、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液に防腐効力を付与する方法。
（１２）実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有せず、エピナスチン又はその塩を０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度で配合することで、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液の防腐効力を維持する方法。
なお、前記（１）から（１２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
さらに、本発明は以下も提供する。
（１３）治療が必要な患者に、治療上の有効量の（１）〜（１０）のいずれか１記載の点眼液を投与することを特徴とする、アレルギー性結膜炎を治療および／または予防する方法。
（１４）アレルギー性結膜炎の治療および／または予防に使用する、（１）〜（１０）のいずれか１記載の点眼液。
The present inventors have conducted diligent research to find eye drops containing epinastine or a salt thereof, in which neither a preservative and a component having an antiseptic action have been added, or their amounts have been reduced, By setting the concentration of epinastine or its salt in the eye drop to more than 0.075% (w / v), a sufficient antiseptic effect can be obtained without substantially containing an antiseptic or a component having an antiseptic effect. The inventors have found out that, and have reached the present invention. Specifically, the present invention provides the following.
(1) An ophthalmic solution containing epinastine or a salt thereof at a concentration of more than 0.075% (w / v), which does not substantially contain a preservative and a component having an antiseptic action.
(2) The ophthalmic solution according to (1), which contains epinastine or a salt thereof at a concentration of 0.1% to 5.0% (w / v).
(3) The ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein epinastine or a salt thereof is epinastine hydrochloride.
(4) The preservative and the component having an antiseptic action are at least one component selected from the group consisting of benzalkonium chloride, chlorhexidine or a salt thereof, boric acid, borax, and edetic acid or a salt thereof, ( The eye drop described in 1).
(5) Ophthalmic solution containing only epinastine or a salt thereof at a concentration of more than 0.075% (w / v) as an active ingredient and only a buffer, an isotonicity agent, and a pH adjusting agent as additives. .
(6) The ophthalmic solution according to (5), which contains epinastine or a salt thereof in a concentration of 0.1% to 5.0% (w / v).
(7) The ophthalmic solution according to (5) or (6), wherein epinastine or a salt thereof is epinastine hydrochloride.
(8) The ophthalmic solution according to any one of (5) to (7), wherein the buffer is phosphoric acid or a salt thereof.
(9) The ophthalmic solution according to any one of (5) to (8), wherein the tonicity agent is an ionic tonicity agent.
(10) The eye drop according to any one of (1) to (9), which is a multi-dose eye drop.
(11) Eye drops containing epinastine or a salt thereof, which does not substantially contain a preservative and a component having an antiseptic action, and which is blended with epinastine or a salt thereof at a concentration of more than 0.075% (w / v). A method of imparting antiseptic effect to a liquid.
(12) Eye drops containing epinastine or a salt thereof, which does not substantially contain a preservative and a component having an antiseptic action, and which is blended with epinastine or a salt thereof at a concentration of more than 0.075% (w / v). How to maintain the antiseptic effect of liquid.
It is possible to arbitrarily select two or more of the configurations (1) to (12) and combine them.
Further, the present invention also provides the following.
(13) Treating and / or preventing allergic conjunctivitis, which comprises administering a therapeutically effective amount of the eye drop according to any one of (1) to (10) to a patient in need of treatment. Method.
(14) The eye drop according to any one of (1) to (10), which is used for treatment and / or prevention of allergic conjunctivitis.
本発明は、防腐剤および防腐作用を有する成分のいずれも添加しなくても防腐効果を有する、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液を得ることができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an eye drop containing epinastine or a salt thereof having an antiseptic effect can be obtained without adding any antiseptic or a component having an antiseptic effect.
以下に、本発明について詳細に説明する。 The present invention will be described in detail below.
本発明において、「エピナスチン」とは、化学名（±）−３−Ａｍｉｎｏ−９，１３ｂ−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｄｉｂｅｎｚ［ｃ，ｆ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ａｚｅｐｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：
本発明の点眼液において、含有されるエピナスチンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩（エピナスチン塩酸塩）が特に好ましい。
In the eye drop of the present invention, the epinastine contained may be a salt and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Examples of the salt include salts with inorganic acids and salts with organic acids.
Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
As the salt with an organic acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucohepto acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
As the salt of epinastine, monohydrochloride (epinastine hydrochloride) is particularly preferable.
本発明において、含有されるエピナスチン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。 In the present invention, the epinastine or salt thereof contained may be in the form of a hydrate or a solvate.
本発明において、エピナスチン又はその塩の含有量は、０．０７５％（ｗ／ｖ）超であれば十分であるが、０．０８５％（ｗ／ｖ）以上、または０．１％（ｗ／ｖ）以上とすることもでき、その上限は眼科製剤として許容される濃度であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）である。エピナスチン又はその塩の含有量としては、０．１〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜３．０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。特に好ましくは、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）、０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）であるが、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）もさらにより好ましい。
なお、本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、これらの値はエピナスチンの塩の含有量である。「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の点眼液１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、エピナスチン又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
In the present invention, the content of epinastine or a salt thereof is sufficient if it exceeds 0.075% (w / v), but it is 0.085% (w / v) or more, or 0.1% (w / v). v) or more, and the upper limit thereof may be a concentration that is acceptable as an ophthalmic preparation, and is, for example, 5% (w / v). The content of epinastine or a salt thereof is preferably 0.1 to 5.0% (w / v), more preferably 0.1 to 3.0% (w / v), and 0.1 to 1.0. % (W / v) is more preferable. Particularly preferred are 0.1-0.5% (w / v) and 0.1-0.3% (w / v), but 0.1% (w / v) and 0.2% ( w / v), 0.3% (w / v), 0.4% (w / v), 0.5% (w / v) are even more preferred.
When the epinastine salt is contained in the present invention, these values are the content of the epinastine salt. "% (W / v)" means the mass (g) of the target component (here, epinastine or a salt thereof) contained in 100 mL of the eye drop of the present invention. The same applies hereinafter unless otherwise specified.
本発明において、防腐剤としては例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
クロルヘキシジン又はその塩としては、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸、クロルヘキシジン酢酸等が挙げられる。
ソルビン酸又はその塩としては、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。
In the present invention, examples of the preservative include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, chlorhexidine or a salt thereof, sorbic acid or a salt thereof, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like. To be
Examples of chlorhexidine or a salt thereof include chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine acetic acid and the like.
Examples of sorbic acid or salts thereof include sodium sorbate and potassium sorbate.
本発明において、防腐作用を有する成分としては例えば、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸又はその塩等が挙げられる。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。
In the present invention, examples of the component having an antiseptic action include boric acid, borax, edetic acid and salts thereof.
Examples of edetic acid or salts thereof include monosodium edetate, disodium edetate, and tetrasodium edetate.
本発明において、「防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない」とは、点眼液に該「防腐剤および防腐作用を有する成分」を一切含有しない、または該「防腐剤および防腐作用を有する成分」が単独で第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に適合しない程度に含まれる、ことを指す。上記の「単独で第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に適合しない程度」とは、例えばＥＤＴＡであれば０．０１％（ｗ／ｖ）または０．０２％（ｗ／ｖ）程度であってもよいが、これはＥＤＴＡのもつ防腐作用ではなく安定化作用を得るために点眼液に含まれる。また、例えばホウ酸であれば０．０１％（ｗ／ｖ）または０．０２％（ｗ／ｖ）程度であってもよいが、これはホウ酸のもつ防腐作用ではなく緩衝作用を得るために点眼液に含まれる。本発明において「実質的に」とは本質が変わらなければよく、従って本発明において、「実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない」とは、該「防腐剤および防腐作用を有する成分」を一切含有しない、または防腐効果を意図しない場合において該「防腐剤および防腐作用を有する成分」が単独で第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に適合しない程度に含まれる、ことを指す。 In the present invention, "does not contain preservative and component having antiseptic action" means that the eye drop does not contain any "preservative and component having antiseptic action" or the "preservative and component having antiseptic action". "Is included alone to the extent that it does not conform to the preservative efficacy test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. The above-mentioned “single degree not conforming to the preservation efficacy test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia” is, for example, 0.01% (w / v) or 0.02% (w / v) for EDTA. Although it may be moderate, it is contained in the eye drop in order to obtain the stabilizing effect rather than the antiseptic effect of EDTA. Further, for example, in the case of boric acid, it may be about 0.01% (w / v) or 0.02% (w / v), but this is not a preservative effect of boric acid but a buffering effect. Contained in eye drops. In the present invention, the essence does not have to be the same as "substantially". Therefore, in the present invention, "substantially free of preservative and components having antiseptic action" means that the substance has preservative and antiseptic action. In the case where it does not contain any "ingredient", or when the antiseptic effect is not intended, the "antiseptic and ingredient having antiseptic effect" is contained alone to the extent that the preservative efficacy test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia is not met, It means that.
本発明において、マルチドーズ型点眼液とは、マルチドーズ型容器に入れられた点眼液を指す。マルチドーズ型容器とは、複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器であり、開封後一定期間に渡って使用することができ、持ち運びも容易である。本発明において、容器本体の大きさや形状に特に制限はなく、ユニットドーズ型容器（１回使い切りタイプ）であってもよいが、点眼液に防腐効果が付与されているためマルチドーズ型容器がより好ましい。逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有する容器、例えばＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器は含まれない。なお、容器の素材に特に制限はなく、一般に汎用される容器、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の容器を用いることができる。 In the present invention, the multi-dose type eye drop refers to an eye drop placed in a multi-dose type container. The multidose type container is a container in which a cap or the like can be freely opened and closed for the purpose of being used a plurality of times, can be used for a certain period after opening, and is easy to carry. In the present invention, the size and shape of the container body is not particularly limited, and may be a unit dose type container (single-use type), but a multi-dose type container is more preferable because the antiseptic effect is imparted to the eye drop. preferable. A container having a special structure for exerting an antiseptic effect such as a backflow prevention function, for example, a PFMD (Preservative Free Multi Dose) container is not included. The material of the container is not particularly limited, and a commonly used container such as a container made of polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyethylene terephthalate (PET), or the like can be used.
本発明において、点眼液は、構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよいが、構成成分が全て溶解している液状がより好ましい。 In the present invention, the ophthalmic solution may have all the constituents dissolved or partially suspended, but a liquid in which all the constituents are dissolved is more preferable.
本発明において、点眼液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができるが、例えば、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
リン酸又はその塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
クエン酸又はその塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酢酸又はその塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
酒石酸又はその塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明において、点眼液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、リン酸又はその塩がより好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはこれらの水和物が特に好ましい。また緩衝剤を２以上一緒に用いてもよい。
本発明において、点眼液に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
In the present invention, the buffering agent in the case of adding a buffering agent to the eye drop can be appropriately mixed with a buffering agent that can be used as an additive for pharmaceuticals, for example, phosphoric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof. , Acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ε-aminocaproic acid, trometamol, and the like, and may be a hydrate or solvate thereof.
Examples of phosphoric acid or salts thereof include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the like, and hydrates of these. It may be.
Examples of citric acid or salts thereof include sodium citrate, disodium citrate and the like, and hydrates of these may be used.
Examples of acetic acid or a salt thereof include sodium acetate and potassium acetate, and hydrates thereof may be used.
Examples of carbonic acid or a salt thereof include sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, and hydrates thereof may be used.
Examples of tartaric acid or a salt thereof include sodium tartrate, potassium tartrate and the like, and hydrates of these may be used.
In the present invention, the buffering agent in the case of incorporating the buffering agent into the eye drop is more preferably phosphoric acid or a salt thereof, and particularly preferably sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate or a hydrate thereof. Further, two or more buffer agents may be used together.
In the present invention, the content of the buffer when the buffer is mixed with the eye drop can be appropriately adjusted depending on the type of the buffer and the like, but is preferably 0.001 to 10% (w / v), 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 1.5% (w / v) is the most preferable.
本発明において、点眼液に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができるが、例えば、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース等が挙げられる。
本発明において、点眼液に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、イオン性等張化剤がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。また等張化剤を２以上一緒に用いてもよい。
本発明において、点眼液に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明において、点眼液の浸透圧比は眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０であり、０．７〜１．６が好ましく、０．８〜１．４がより好ましく、０．９〜１．２がさらに好ましい。
In the present invention, the isotonicity agent in the case of incorporating an isotonicity agent into the eye drop may be appropriately mixed with an isotonicity agent that can be used as an additive for pharmaceuticals. Agents and nonionic tonicity agents and the like.
Examples of the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like.
Examples of the nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, mannitol, trehalose, maltose, sucrose and the like.
In the present invention, the isotonicity agent in the case of incorporating the isotonicity agent into the eye drop is more preferably an ionic tonicity agent, and particularly preferably sodium chloride. Further, two or more tonicity agents may be used together.
In the present invention, the content of the isotonic agent in the case of incorporating the isotonic agent into the eye drop can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent and the like, but 0.001 to 10% (w / v) is preferable, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable, 0.1 to 1% (w / v) is further preferable, and 0.2 to 0.5% (w / v) is the most preferable. preferable.
In the present invention, the osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution may be within the range allowed for ophthalmic preparations, and is, for example, 0.5 to 2.0, preferably 0.7 to 1.6, and 0.8 to 1. 4 is more preferable, and 0.9-1.2 is still more preferable.
本発明において、点眼液にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸又は塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
本発明において、点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、４．０〜８．０の範囲内が好ましく、６．０〜８．０がより好ましく、６．５〜７．５がさらに好ましい。特に好ましいｐＨは、６．７〜７．３であるが、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３もさらにより好ましい。
In the present invention, the pH adjusting agent in the case of adding the pH adjusting agent to the eye drop may be appropriately mixed with a pH adjusting agent usable as an additive for pharmaceuticals. Examples thereof include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid and the like, and examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
In the present invention, the pH of the eye drop may be within the range allowed for ophthalmic preparations, preferably within the range of 4.0 to 8.0, more preferably 6.0 to 8.0, and 6.5. 7.5 is more preferable. A particularly preferred pH is 6.7-7.3, but 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3 are even more preferred.
本発明において、上記緩衝剤、等張化剤、およびｐＨ調節剤以外にも必要に応じて眼科製剤に許容される添加物（防腐剤および防腐作用を有する成分を除く）を１以上加えることができ、その添加物としては例えば、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、粘稠化剤等を加えることができる。また、特に断りのない限り、エピナスチン又はその塩以外の点眼液に用いられる有効成分を含んでいてもよい。
可溶化剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポビドン、ポリソルベート８０等、安定化剤としては、例えばポビドン、ポリソルベート８０等、抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等、粘稠化剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。これらの添加物は眼科製剤に許容される範囲内で加えることができ、例えばそれぞれ２％以下で加えることができ、または０．２％以下、０．０２％以下、０．００２％以下の範囲であっても加えることができる。
In the present invention, one or more additives (excluding preservatives and components having an antiseptic action) that are acceptable for ophthalmic preparations may be added, if necessary, in addition to the above-mentioned buffering agent, isotonicity agent, and pH adjusting agent. It is possible to add, for example, a solubilizer, a stabilizer, an antioxidant, a thickener and the like as the additive. Further, unless otherwise specified, it may contain an active ingredient used in eye drops other than epinastine or a salt thereof.
Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, povidone, polysorbate 80 and the like, examples of the stabilizer include povidone and polysorbate 80 and the like, and antioxidants such as dibutylhydroxytoluene and sodium sulfite. Examples of the agent include carboxyvinyl polymer, hydroxyethyl cellulose and the like. These additives can be added within an allowable range for ophthalmic preparations, for example, 2% or less, or 0.2% or less, 0.02% or less, 0.002% or less. Even can be added.
本発明の点眼液は、アレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。 The eye drop of the present invention is useful as a therapeutic agent for allergic conjunctivitis.
本発明の点眼液を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１滴、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜６回、より好ましくは１日２〜４回、さらに好ましくは１日２回、１日４回に分けて点眼することができる。また、本発明の点眼液は、コンタクトレンズ装用時においても使用することができる。 When the ophthalmic solution of the present invention is administered, the dosage is not particularly limited as long as it is sufficient to exert the desired drug effect, but one drop once a day, 1 to 10 times a day, preferably 2 to 6 times a day. , More preferably 2 to 4 times a day, more preferably 2 times a day and 4 times a day. Further, the eye drop of the present invention can be used even when wearing a contact lens.
以下に、製剤例および防腐効力試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The following shows formulation examples and results of antiseptic efficacy test, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
[Example of formulation]
The typical formulation examples of the present invention are shown below. In addition, in the following formulation examples, the compounding amount of each component is the content in 1 mL of the formulation.
製剤例１
マルチドーズ型容器（１ｍＬ）中
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ３ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
Formulation example 1
Epinastine hydrochloride 1 mg in a multi-dose container (1 mL)
Sodium dihydrogen phosphate 3 mg
Sodium chloride 5mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount
製剤例２
マルチドーズ型容器（１ｍＬ）中
エピナスチン塩酸塩 ３ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ３ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １２ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
Formulation example 2
Epinastine hydrochloride 3 mg in a multi-dose container (1 mL)
Sodium dihydrogen phosphate 3 mg
Disodium hydrogen phosphate 12 mg
Sodium chloride 4mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount
防腐効力試験（１）
本試験は、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じて実施した。
１．被験製剤の調製
エピナスチン（５０ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（２５ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム水和物（１２２ｍｇ）、塩化ナトリウム（４０ｍｇ）を水に溶解し濾過滅菌を行い、ｐＨ調節剤と水を加えて全量を１０ｍＬとすることにより、実施例１の製剤を調製した。
Antiseptic test (1)
This test was carried out according to the preservation efficacy test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
1. Preparation of test preparations Epinastine (50 mg), sodium dihydrogen phosphate (25 mg), disodium hydrogen phosphate hydrate (122 mg) and sodium chloride (40 mg) are dissolved in water and sterilized by filtration, and a pH adjusting agent and water are added. Was added to bring the total volume to 10 mL, whereby the preparation of Example 1 was prepared.
実施例１
１ｍＬ中
エピナスチン塩酸塩 ５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．７
Example 1
Epinastine hydrochloride 5 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 2.5 mg
Disodium hydrogen phosphate hydrate 12.2 mg
Sodium chloride 4mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.7
実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例２〜４および比較例１〜２の製剤を調製した。 The preparations of Examples 2 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 were prepared in the same manner as the preparation method of Example 1.
実施例２
１ｍＬ中
エピナスチン塩酸塩 ５０ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．７
Example 2
Epinastine hydrochloride 50 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 2.5 mg
Disodium hydrogen phosphate hydrate 12.2 mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.7
実施例３
１ｍＬ中
エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ
塩化ナトリウム ４．７ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．７
Example 3
Epinastine hydrochloride 1 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 2.5 mg
Disodium hydrogen phosphate hydrate 12.2 mg
Sodium chloride 4.7 mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.7
実施例４
１ｍＬ中
エピナスチン塩酸塩 ２ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ
塩化ナトリウム ４．５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．７
Example 4
Epinastine hydrochloride 2 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 2.5 mg
Disodium hydrogen phosphate hydrate 12.2 mg
4.5 mg of sodium chloride
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.7
比較例１
１ｍＬ中
エピナスチン塩酸塩 ０．５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ
塩化ナトリウム ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．７
Comparative Example 1
Epinastine hydrochloride 0.5 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 2.5 mg
Disodium hydrogen phosphate hydrate 12.2 mg
Sodium chloride 5mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.7
比較例２
１ｍＬ中
エピナスチン塩酸塩 ０．７５ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ
塩化ナトリウム ４．７ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．７
Comparative example 2
Epinastine hydrochloride 0.75 mg in 1 mL
Sodium dihydrogen phosphate 2.5 mg
Disodium hydrogen phosphate hydrate 12.2 mg
Sodium chloride 4.7 mg
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount pH 6.7
２．試験方法
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌およびカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）
2. Test method The following strains were used as inoculum.
Bacteria:
E. coli, Escherichia Coli ATCC 8739 (also called E.coli)
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (also called P. aeruginosa)
Staphylococcus aureus ATCC 6538 (also called S. aureus)
Yeasts and molds:
Candida albicans ATCC 10231 (also called C. albicans)
Aspergillus brasiliensis ATCC16404 (also called A. brasiliensis)
各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０５〜１０６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０７〜１０８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５〜１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例１〜４及び比較例１〜２の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。 The test sample was inoculated with the inoculum bacterial solution so that the concentration of the bacterial solution in the test sample composed of each preparation was 10 5 to 10 6 cells / mL (for 5 bacterial species). Specifically, the inoculum bacterial solution was prepared so as to be 10 7 to 10 8 cfu / mL, and Examples 1 to 4 and Comparative Example were prepared so that the inoculum bacterial solution was 10 5 to 10 6 cfu / mL. Each test inoculum was inoculated into a test sample consisting of the preparations of 1 and 2 and uniformly mixed to obtain a sample. These samples were stored at 20 to 25 ° C. in the dark, and at each sampling point (7 days, 14 days, or 28 days), 1 mL was collected from each sample with a micropipette, and the viable cell count was measured. At each sampling point, the lid of the sample solution was opened, sampling was performed, and the lid was closed.
３．試験結果及び考察
試験結果を表１および表２に示す。表１および表２の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値で示しており、たとえば、値が「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。
試験の合否判定について、細菌種（E.coli、P.aeruginosa、S.aureus）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（C.albicans、A.brasiliensis）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たす時に適合とした。
3. Test Results and Discussion Test results are shown in Tables 1 and 2. The test results in Tables 1 and 2 are shown by the common logarithmic value of the ratio (B / A) of the number of bacteria (B) at the time of inoculation to the number of bacteria (A) when the number of viable bacteria was measured. When the value is "1", it means that the number of viable cells at the time of inspection was reduced to 10% of the number of inoculated cells.
Regarding the pass / fail judgment of the test, for bacterial species (E. coli, P. aeruginosa, S. aureus), 1.0 or more after 7 days of seeding and 3.0 or more after 14 days or 28 days, For fungal species (C. albicans, A. brasiliensis), the value was not reduced 14 days or 28 days after sowing compared to 7 days after sowing, and the result was regarded as suitable.
表１および表２に示されるように、エピナスチン又はその塩を含有する実施例１〜４の製剤は、防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しないにもかかわらず、いずれの菌に対しても十分な防腐効果を示した。これに対して、比較例１および比較例２の製剤は、十分な防腐効果を有さないことが示された。これにより、０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチンまたはその塩を含有する本発明の点眼液は、防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しなくても、マルチドーズ型点眼液として、繰り返し容器を開閉して使用可能であることが示唆された。 As shown in Table 1 and Table 2, the formulations of Examples 1 to 4 containing epinastine or a salt thereof do not contain a preservative and a component having a preservative action, but are effective against any bacteria. It showed a sufficient antiseptic effect. On the other hand, it was shown that the preparations of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 do not have a sufficient antiseptic effect. As a result, the ophthalmic solution of the present invention containing epinastine or a salt thereof at a concentration of more than 0.075% (w / v) is a multidose type ophthalmic solution even if it does not contain a preservative and a component having a preservative action. As a result, it was suggested that the container can be repeatedly opened and closed for use.
本発明は、０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液であって、実質的に防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない、点眼液を提供する。 The present invention provides an eye drop containing epinastine or a salt thereof in a concentration of more than 0.075% (w / v), which is substantially free of a preservative and a component having an antiseptic action. .
Claims (28)
The ophthalmic solution according to any one of claims 17 to 21, wherein the concentration of boric acid is 0.01% or less.
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