JP2003533286A

JP2003533286A - 超臨界二酸化炭素を用いる医療用装置のコーティング方法

Info

Publication number: JP2003533286A
Application number: JP2001583832A
Authority: JP
Inventors: メータ・ディーパック・ビー; コルボ・マイケル
Original assignee: オーソーマクニールファーマシューティカル，インコーポレイテッド
Priority date: 2000-05-16
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2003-11-11
Anticipated expiration: 2021-04-17
Also published as: DE60117251D1; DE60117251T2; DK1301221T3; ES2257407T3; PE20011342A1; ATE317709T1; MY129015A; WO2001087368A1; MXPA02011427A; AR032456A1; EP1301221A1; CA2409003A1; TWI288006B; US20020051845A1; CA2409003C; CY1107325T1; AU2001255438B2; EP1301221B1; JP4786113B2; AU5543801A

Abstract

(57)【要約】本発明は超臨界流体を用いて医療用および外科用装置等をコーティングする改良方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は一般に医療用装置、特にステントのような外科用装置のコーティング
方法に関する。さらに詳しくは、本発明は超臨界二酸化炭素を用いるステント等
のコーティング方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

ステントは、一般に開放管状構造であり、体腔の機能を回復する医療方法にお
いてますます重要になっている。ステントは、現在では、心臓に対する充分な血
量を回するための血管形成術のような体腔貫通法（translumenial）に普通に用
いられている。しかしながら、ステントは異物反応を促進する結果、血栓症や再
狭窄を引き起こすことがある。これらの合併症を避けるため、種々のステント・
コーティングおよび組成物が文献に記載されているが、これらはいずれも血栓溶
解剤（antithrombolytic agent）のような治療用化合物を体腔に送達して血栓症
や再狭窄を防止することにより種々の合併症の発生率を低減するものである。例
えばヘパリンのような血栓溶解剤を含有するポリマーをコーティングしたステン
トが文献に記載されている。

【０００３】ステントのコーティングは一般に、ステントをポリマー、またはポリマーと製
薬／治療剤または医薬とに単にディップまたはスプレー・コーティングによりコ
ーティングすることにより行われている。これらの方法はワイヤから作成した（
ウィクトル（Wiktor）・ステント）またはリボンから作製した（ジャンツルコ（
Gianturco））開放構造の初期ステント・デザインにとっては受け入れられるも
のであった。比較的低コーティング重量（約４％のポリマー）でディップ・コー
ティングを行うと装置の構造部材間のオープンスペースを橋渡しする（すなわち
、それを横切るフィルムを形成する）過剰コーティングのような問題を引き起こ
さずにそのようなステントをうまくコーティングすることができた。しかし、こ
の橋渡しは、オープンスペースのより少ない、より斬新なステント、例えばパル
マ−シャッツ（Palmaz-Schatz）ステント、クラウン（Crown）ステント、マルチ
リンク（Multilink）ステントまたはＧＦＸステントをコーティングする場合は
特に問題となる。オープンスペース（スロット）の橋渡しは望ましくないが、こ
れはステントの機械的性能、例えば血管の内腔（lumen）内に配置した際の拡張
性に緩衝することがあるからである。橋渡し部が拡張時に破裂して、隣接する血
流力学的環境に流動障害を生じることで血小板の堆積（deposition）を活性化す
る部位を提供したり、または橋渡しフィルムの小片が分離してさらなる合併症を
引き起こしたりすることがある。開放スロットの橋渡しはまた内皮細胞の移動を
阻止してステントによる内皮細胞の被包（encapsulation）を困難にすることが
ある。

【０００４】同様に、スプレー・コーティングは、工程中に著しい量のスプレーが失われる
ため、装置内に導入しようとする他種類の薬剤が非常に浪費されることになる。
さらに、場合によっては、コーティング量および医薬量の多いコーティングを提
供することが望ましいことがある。高濃度コーティング（〜１５％ポリマーに医
薬を添加）は医薬を多量に挿入するのに好適な手段である。文献には多重ディッ
プ・コーティングがステント上に厚い塗膜を形成する手段として記載されている
。しかしながら、製薬剤の組成と位相分散により製薬剤の徐放特性が影響を受け
る。さらに低濃度溶液から多重ディップコートを適用すると、溶液濃度とステン
ト上に堆積した、製薬剤を含むまたは含まない、コーティングの量とが平衡に達
すると、限界装荷量（limiting loading level）に到達する効果がある。従って
、新規かつ改善されたステント・コーティング技術が依然として必要である。

【０００５】臨界温度および圧力を超える熱力学的状態では、気体は多くの独特の性質を示
す流体として存在する。超臨界流体（ＳＣＦ’ｓ）はそれぞれの熱力学的臨界点
を超えた状態にある密な気体および液体である。臨界領域で操作することにより
、圧力と温度を用いて密度を制御することができ、従って、ＳＣＦ’ｓの溶媒力
を制御することができる。ＳＣＦ’ｓは通常は不溶性である多くの物質に対して
高い溶媒力を示し、そのようなものとして特定の物質を液体と固体の混合物から
抽出する工業的用途に使用されている。例えば、ＳＣＦ’ｓはコーヒーの脱カフ
ェイン、スナックおよび食品製品からの飽和脂肪およびコレステロールの除去等
の抽出工程にされ、さらに穀物に農薬が存在するか試験するのに使用されている
。

【０００６】抽出工程に使用するだけでなく、ＳＣＦ’ｓは薄膜の堆積に使用することも提
案されている。マーフィー（Murthy）らに対する米国特許第４，７３７，３８４
号は基体を超臨界温度および圧力において金属またはポリマーを溶媒中に含有す
る溶液に暴露し、その圧力または温度を臨界値以下に低下させることにより金属
またはポリマーの薄いコーティングを堆積することによる、基体上に薄い金属ま
たはポリマーのコーティングを堆積する方法を記載している。ＰＣＴ出願公開第
ＷＯ９９／１９０８５号公報明細書はＳＣＦ’ｓを用いて微粒子状基体上に薄
膜のコーティングを調製する方法を記載している。しかしながら、これらの引用
例のいずれもＳＣＦ’ｓをステント等の医療用装置のコーティングに用いること
は開示していない。

【０００７】発明の開示発明の要約本発明は超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任意的に治
療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法に関する。この方法は、（
１）ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療
剤とを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および圧力条件下で接
触させ、該ポリマーと該治療剤とが超臨界条件下では可溶化されるが、臨界値以
下の条件下では不溶性であるようにする工程、および（２）この圧力および／ま
たは温度条件を臨界値以下の値に低下させて前記ポリマーおよび任意的治療剤の
薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程を備える。

【０００８】本発明の別の実施態様では、超臨界流体を抗溶媒（anti-solvent）として用い
てステント等の医療用装置をコーティングする。この方法では、ポリマーと任意
的医薬との組合せを適当な溶媒に溶解し、ステント等の医療用装置にコーティン
グする。次いで、この超臨界流体を用いて溶媒を抽出し、それによりこのポリマ
ーと任意的医薬の薄膜をステント等の医療用装置の表面に堆積させる。

【０００９】本発明のさらに別の実施態様では、ステント等の医療用装置を結合ＧＡＳ／Ｒ
ＥＳＳ方法を用いて医薬およびポリマーでコーティングする。この方法は（ａ）
ステント等の医療用装置を適当な溶媒に医薬を溶解したものと接触させる工程、
（ｂ）この溶媒を臨界値以下または超臨界条件下で、超臨界流体をこの溶媒を溶
解する抗溶媒として使用して抽出することによりこの溶媒を医薬溶液から除去し
てこの医薬をステント等の医療用装置の表面上に沈殿させる工程、（ｃ）このス
テント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療剤とを
溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および圧力条件下で接触させ
、該ポリマーと該治療剤とが超臨界条件下では可溶化されるが、臨界値以下の条
件下では不溶性であるようにする工程、および（ｄ）この圧力および／または温
度条件を臨界値以下の値に低下させて前記ポリマーおよび任意的治療剤の薄膜コ
ーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程を備える。

【００１０】本発明のさらに別の実施態様では、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な
治療剤とでコーティングされたステント等の医療用装置であって、これらポリマ
ーと任意的治療剤とが超臨界流体核形成方法を用いてステント等の医療用装置上
に堆積されている装置が提供される。本発明の方法は再狭窄を防止するのに有利
な非常に平滑性に優れた表面を持つコーティングされたステントを提供する。

【００１１】本発明の好適な結合ＧＡＳ／ＲＥＳＳ方法を適用することにより、本方法は医
薬の爆発的放出を最低限にする利点を有している可能性のある医薬＋ポリマーで
コーティングされたステントを生じるが、これは本方法がまず医薬をコーティン
グし、次いでポリマーコートをその上に置くからである。

【００１２】本発明の方法から得られるいくつかの利点を従来のポリマー浸漬方法と比較す
る。例えば、本方法は環境に優しく、毒性の溶媒を使用する必要がなく、かつ工
程が完全に収納されているため医薬が製造要員および環境に対して暴露されるこ
とがない。本方法はリサイクル可能な二酸化炭素のように比較的安価な物質を用
いることができる。

【００１３】

【発明の実施の形態】詳細な説明本発明は超臨界流体の堆積を利用するステント等の医療用装置をコーティング
する方法を提供する。本発明によれば、コーティングすべきステント等の医療用
装置を膜形成性の生体適合性ポリマーおよび／または任意的治療剤を適当な溶媒
に溶解した溶液に超臨界条件下で接触させる。溶媒として適当なものは、ポリマ
ーと任意的治療剤が臨界値以下の条件下で溶解性ではなく、超臨界条件下で溶解
性である溶媒である。本発明の方法を実施する際、ステントまたは装置、コーテ
ィング材料および任意的治療剤をオートクレーブのような適当なチャンバ内に置
き、次いでこれをこのコーティング材料を溶解するのに必要な温度および圧力条
件下において超臨界流体で満たすことができる。この温度および／または圧力条
件を臨界値以下の条件に低下させると、このポリマーと任意的治療剤がステント
または医療用装置の表面上に薄膜として堆積される。

【００１４】あるいはまた、ポリマーと治療剤が通常の条件下で溶解性である溶媒を用いて
もよく、この溶媒を、超臨界流体を用いて抽出することにより、このポリマーと
治療剤をステント等の医療用装置の表面上に堆積する。

【００１５】コーティング材料本発明においてコーティングに使用できる膜形成性ポリマーは吸収性または非
吸収性のいずれでもよく、血管壁にたいする刺激を最低限にするために生体適合
性であることが必要である。このポリマーは所望の放出速度または所望のポリマ
ー安定性の程度によって、生体安定性または生体吸収性のいずれでもよいが、生
体吸収性ポリマーが好ましい。これは、生体安定性ポリマーとは異なり、埋め込
み（implantation）後長くは留まらないので不都合な慢性的局所反応を引き起こ
すことがないからである。さらに、生体吸収性ポリマーは長時間経過しても、ス
テントとコーティングの間の接着力が生体環境のストレスにより失われて、ステ
ントが組織内に封入された後でさえもコーティングが取り除かれたりさらなる問
題を招来したりするような危険性がない。

【００１６】使用できる好適な膜形成性の生体適合性ポリマーとしては脂肪族ポリエステル
類、ポリアミノ酸類、コポリ（エーテル−エステル）類、ポリアルキレン・オキ
サレート類、ポリアミド類、ポリ（イミノカーボネート）類、ポリオルトエステ
ル類、ポリオキサエステル類、ポリアミドエステル類、アミド基含有ポリオキサ
エステル類、ポリ無水物類、ポリホスファゼン類、生体分子類、およびこれらの
ブレンド類からなる群から選ばれるポリマー類が挙げられる。本発明の目的のた
めには、脂肪族ポリエステル類としては、ラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−、およびメ
ソラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）
、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメ
チレン・カーボネート（およびそのアルキル誘導体類）、１、４−ジオキセパン
−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジ
オキサン−２−オンの単独重合体類および共重合体類並びにそれらのポリマー・
ブレンド類が挙げられる。本発明の目的のためのポリ（イミノカーボネート）類
としては、ケムニッツァーとコーン（Kemnitzer and Kohn）によりハンドブック・オブ・バイオデグレイダブル・ポリマーズ、ドゥーム、コストおよびワイズメ
ン編集、ハードウッド・アカデミック・プレス、１９９７年、第２５１頁乃至第
２７２頁（Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and W
isemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 251-272）に記載されたものが
挙げられる。本発明の目的のためのコポリ（エーテル−エステル）類としては、
コーンおよびヨウンズ（Cohn and Younes）著ジャーナル・オブ・バイオマエリ
アルズ・リサーチ、第２２巻、第９９３頁乃至第１００９頁、１９８８年（Jour
nal of Biomaterials Research, Vol. 22, pages 993-1009, 1998）およびコー
ン（Cohn）著ポリマー・プレプリンツ（ポリマー・ケミストリーのＡＣＳ分冊）
第３０（１）巻、第４９８頁、１９８９年（Polymer Preprints (ACS Division
of Polyemer Chemistry) Vol. 30 (1), page 498, 1989）に記載されているコポ
リエスエル−エーテル類（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）が挙げられる。ポリアルキ
レン・オキサレート類としては、米国特許第４，２０８，５１１号、同第４，１
４１，０８７号、同第４，１３０，６３９号、同第４，１４０，６７８号、同第
４，１０５，０３４号、および同第４，２０５，３９９号（該特許の内容は本明
細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）に記載のものが挙
げられる。ポリホスファゼン類、オルコック（Allcock）によりジ・エンサイク
ロピーディア・オブ・ポリマー・サイエンス、第１３巻、第３１頁乃至第４１頁
、ワイリー・インターサイエンシズ、ジョン・ワイリー＆サンズ、１９８８年（ The Encyclopedia of Polymer Science , Vol. 13, pages 31-41, Wiley Intersc
iences, John Wiley & Sons, 1988）に記載されたものおよびヴァンドープ、シ
ャハト、ドゥジャルダンおよびレムチ（Vandorpe, Schacht, Dejardin and Lemm
ouchi）によりハンドブック・オブ・バイオデグレイダブル・ポリマーズ、ドゥ
ーム、コストおよびワイズメン編集、ハードウッド・アカデミック・プレス、１
９９７年、第１６１頁乃至第１８２頁（Handbook of Biodegradable Polymers,
edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 1
61-182）（該文献の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部
を構成する）に記載されているような、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、乳酸
、グリコリド、グリコール酸、パラ−ジオキサノン、トリメチレン・カーボネー
トおよびε−カプロラクタムから作られる、二元−、三元−およびより高次の混
合モノマーをベースとするポリマー類が挙げられる。ＨＯＯＣ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−
（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ（ここにｍは２乃至８の範囲内の整数で
ある）の形の二酸類からのポリ無水物類およびそれらと炭素数１２までの脂肪族
α−ω二酸類との共重合体類が挙げられる。ポリオキサエステル類、ポリオキサ
アミド類、アミン類−および／またはアミド基含有ポリオキサエステル類は、下
記の米国特許第５，４６４，９２９号、同第５，５９５，７５１号、同第５，５
９７，５７９号、同第５，６０７，６８７号、同第５，６１８，５５２号、同第
５，６２０，６９８号、同第５，６４５，８５０号、同第５，６４８，０８８号
、同第５，６９８，２１３号、同第５，７００，５８３号（該特許の内容は本明
細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）の一つ以上に記載
されている。ヘラー（Heller）によりハンドブック・オブ・バイオデグレイダブル・ポリマーズ、ドゥーム、コストおよびワイズメン編集、ハードウッド・アカ
デミック・プレス、１９９７年、第９９頁乃至第１１８頁（Handbook of Biodeg radable Polymers , edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Pr
ess, 1997, pages 99-118）（該文献の内容は本明細書において参照されること
により本発明の一部を構成する）に記載されているもののようなポリオルトエス
テル類が挙げられる。本発明の目的のための膜形成性ポリマー性生体分子類とし
ては、人体内で酵素により分解することができるか、または人体内で加水分解に
対して不安定である天然材料、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲ
ン、エラスチン、並びに吸収性の生体適合性ポリサッカライド類、例えばキトサ
ン、澱粉、脂肪酸類（およびそれらのエステル類）、グルコーソ−グリカン類お
よびヒアルロン酸が挙げられる。

【００１７】慢性組織反応が比較的に低い好適な膜形成性生体安定性ポリマー類、例えばポ
リウレタン類、シリコーン類、ポリ（メタ）アクリレート類、ポリエステル類、
並びにヒドロゲル類、例えばポリビニル・ピロリドンとポリエステル類とから形
成されるものも使用することができよう。他のポリマー類も、溶解し、ステント
上で硬化または重合することが可能であるならば、使用することができよう。こ
れらのポリマー類としては、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン類、およびエ
チレン−α−オレフィン共重合体類、アクリル重合体類および共重合体類、ビニ
ル・ハライド重合体類および共重合体類、例えばポリビニル・クロライド、ポリ
ビニル・エーテル類、例えばポリビニル・メチル・エーテル、ポリビニリデン・
ハライド類、例えばポリビニリデン・フルオライドおよびポリビニリデン・クロ
ライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニル・ケトン類、ポリビニル芳香族類、
例えばポリスチレン、ポリビニル・エステル類、例えばポリビニル・アセテート
、ビニル・モノマー類相互間およびオレフィン類との共重合体類、例えばエチレ
ン−メチル・メタクリレート共重合体類、アクリロニトリル−スチレン共重合体
類、ＡＢＳ樹脂類およびエチレン−ビニル・アセテート共重合体類、ポリアミド
類、例えばナイロン６６およびポリカプロラクタム、アルキッド樹脂類、ポリカ
ーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキ
シ樹脂類、ポリウレタン類、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース
、セルロース・アセテート、セルロース・アセテート・ブチレート、セロファン
、セルロース・ナイトレート、セルロース・プロピオネート、セルロース・エー
テル類、およびカルボキシメチル・セルロースが挙げられる。本発明の目的のた
めのポリアミド類としては、また、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−およびＮＨ−
（ＣＨ₂）_x−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_y−ＣＯ（ここで、ｎは好ましくは６乃
至１３の範囲内の整数、ｘは６乃至１２の範囲内の整数、およびｙは４乃至１６
の範囲内の整数である）の形のポリアミド類が挙げられる。上記のリストは説明
のためのものであり、本発明を限定するものではない。

【００１８】コーティングに使用されるポリマー類はロウのように柔らかであったり、また
は粘着性を有したりしないように十分に分子量が高い膜形成性ポリマー類である
ことが必要である。これらポリマー類はまたステントに堆積する必要があり、か
つステント上に堆積した後は血流力学的応力により容易に変形して変位すること
が可能でないことが必要である。ポリマー類の分子量は十分な靱性が与えられて
、ステントの操作中または配置中にこすり落とされることがないように十分に高
いことが必要である。本発明で使用されるポリマーの融点は約４０℃、好ましく
は約４５℃、さらに好ましくは約５０℃、もっとも好ましくは約５５℃を超える
融点でなければならない。

【００１９】本発明に使用する好適なコーティングは生体吸収性エラストマー類、さらに詳
しくは脂肪族ポリエステル・エラストマー類である。適正な割合にすると、脂肪
族ポリエステル共重合体類はエラストマーとなる。エラストマー類は金属製ステ
ントによく接着する傾向があるという利点を有し、亀裂を生じることなく著しい
変形に耐えることができる。高い伸長性と良好な接着性により、コーティングし
たステントを拡張すると、他のポリマー・コーティングによりも優れた性能が得
られる。好適な生体吸収性エラストマー類の例が米国特許第５，４６８，２５３
号（該特許の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成
する）に記載されている。これら生体吸収性生体適合性エラストマー類は脂肪族
ポリエステル類を主体とするが、これらは、限定されないが以下のものからなる
群から選ばれるものを含むのが好ましい。すなわち、ε−カプロラクトンとグリ
コリドのエラストマー性共重合体類（ε−カプロラクトンのグリコリドに対する
モル比が約３５：６５乃至約６５：３５であるのが好ましく、さらに好ましくは
約４５：５５乃至約３５：６５である）、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、それら
のブレンド類、または乳酸の共重合体類を含む、ε−カプロラクトンとラクチド
のエラストマー性共重合体類（ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が
約３５：６５乃至約９０：１０であるのが好ましく、さらに好ましくは約３５：
６５乃至約６５：３５、もっとも好ましくは約４５：５５乃至約３０：７０、ま
たは約９０：１０乃至約８０：２０である）、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオ
キサノン−２−オン）とＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、および乳酸を含むラクチ
ドとのエラストマー性共重合体類（ｐ−ジオキサノンのラクチドに対するモル比
が約４０：６０乃至約６０：４０であるのが好ましい）、ε−カプロラクトンと
ｐ−ジオキサノンのエラストマー性共重合体類（ε−カプロラクトンのｐ−ジオ
キサノンに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０であるのが好ましい）
、ｐ−ジオキサノンとトリメチレン・カーボネートのエラストマー性共重合体類
（ｐ−ジオキサノンのトリメチレン・カーボネートに対するモル比が約３０：７
０乃至約７０：３０であるのが好ましい）、トリメチレン・カーボネートとグリ
コリドのエラストマー性共重合体類（トリメチレン・カーボネートのグリコリド
に対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０であるのが好ましい）、Ｌ−ラ
クチド、Ｄ−ラクチド、それらのブレンド類、または乳酸の共重合体類を含む、
トリメチレン・カーボネートとラクチドのエラストマー性共重合体類（トリメチ
レン・カーボネートのグリコリドに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３
０であるのが好ましい）、およびそれらのブレンド類である。当技術においてよ
く知られているように、これらの脂肪族ポリエステル共重合体類は加水分解速度
が異なるため、エラストマーの選択は一部はコーティングの吸着に対する要請に
基づいていてもよい。例えば、ε−カプロラクトン−コ−グリコリド共重合体（
それぞれ４５：５５モル％）フィルムは疑似生理的バッファ中で２週間経過後に
初期強度の９０％を失うが、ε−カプロラクトン−コ−ラクチド共重合体（それ
ぞれ４０：６０モル％）は同じバッファ中で１２週間と１６週間の間にその強度
のすべてを失う。迅速に加水分解されるポリマーとゆっくりと加水分解されるポ
リマーとを用いて強度保持時間を調節することができる。

【００２０】好適な生体吸収性のエラストマー性ポリマー類は、ポリマーをヘキサフルオロ
イソプロパノール（ＨＦＩＰ）に溶解した０．１グラム／デシリットル（ｄＬ／
ｇ）溶液中約２５℃で測定した固有粘度が約１．０ｄＬ／ｇ乃至約４ｄＬ／ｇ、
好ましくは約１．０ｄＬ／ｇ乃至約２ｄＬ／ｇ、もっとも好ましくは約１．２ｄ
Ｌ／ｇ乃至約２ｄＬ／ｇであることが必要である。

【００２１】ステントの場合、膜形成性の生体適合性ポリマー・コーティングは一般にステ
ントを通る血流中の乱流（turbulence）を低減するために適用される。このコー
ティングはまたステントの配置部位に製薬的に活性な材料を投与するのに使用し
てもよい。一般に、ステント上に配置するポリマー・コーティングの量はポリマ
ーとステントのデザインおよびコーティングの所望の効果と共に変わる。目安と
しては、コーティングの量はコーティング後のステントの全重量に対するパーセ
ントとして約０．５％乃至約２０％であり、好ましくは約１％乃至約１５％であ
る。ポリマー・コーティングは適用するポリマーの量に応じて１回以上のコーテ
ィング工程で適用することができる。ステントのコーティングでは異なる層に対
して異なるポリマーを使用してもよい。実際、希釈された第一コーティング溶液
をプライマーとして使用して、製薬的に活性な材料を含有していてもよい後続の
コーティング層の接着を促進するのが非常に有利である。

【００２２】好適な超臨界流体は超臨界二酸化炭素（ＳＣＣＯ₂）である。ＣＯ₂はＳＣＦ
用途に対しては魅力的であるが、その理由は廉価であり、非引火性、無毒性であ
り、かつ容易に入手可能であるためである。ＳＣＣＯ₂の場合、典型的な初期操
作条件はほぼ３１℃乃至８０℃および７０バール乃至２５バールの圧力であるが
、もちろん、コーティングされる基体や、治療剤を用いている場合はこの治療剤
に対して、悪影響がない限り、いずれか一方または双方のパラメータについてよ
り高い値を用いてもよい。ＣＯ₂以外のＳＣＦ系を用いた場合、好適な操作温度
および圧力はそのような系で超臨界流体を形成するのに少なくとも必要最低限の
温度および圧力である。下記の表はＳＣＦ’ｓとして普通に使用される多数の材
料についての条件を具体的に示している。

【００２３】

【表１】

【００２４】いずれの場合も、ＳＣＦとして使用する溶媒の選択は堆積するコーティング物
質と、治療剤を使用している場合はこの治療剤とによって決まる。一般に、使用
するＳＣＦは材料が実質的に溶媒の臨界温度および圧力において可溶性であり、
ある臨界値以下の温度および圧力において溶媒に実質的に不溶性であるものであ
る。このＳＣＦは飛沫同伴剤（entrainer）、すなわちＳＣＦ系中の物質の溶解
度を高めるために同系に少量添加される物質を含んでいても、含んでいなくても
よい。好適な飛沫同伴剤としては、限定されないが、ケトン類、アルコール類、
エステル類、および塩素化溶媒が挙げられる。

【００２５】ＳＣＦ溶媒の選択は、ポリマーの粘度、堆積量、ＳＣＦ溶媒中の製薬剤の溶解
度、ステントの濡れ、およびステントを適切にコーティングするための核形成お
よび溶媒除去速度のバランスが適正になるようになされる。好適な実施態様では
、溶媒の選択は、治療剤とポリマーがともに溶媒に可溶性であるようになされる
。ある場合には、溶媒の選択はコーティング・ポリマーが溶媒に可溶性であるが
、製薬剤はポリマーを溶媒に溶解した溶液中に分散しているように選択される。
その場合、選択された溶媒は、製薬剤の微小粒子が集合または塊合して、適用さ
れたときにステントのスロットの閉塞を引き起こす粒子の集合体を生じることな
く、製薬剤の微粒子を懸濁可能であることが必要である。目標は処理中にコーテ
ィングから完全に溶媒を乾燥除去することであるが、溶媒が無毒性、非発癌性で
あり、かつ環境に優しいものであることが大きな利点である。混合溶媒系も粘度
および核形成速度を制御するのに使用することができる。いかなる場合にも、溶
媒は製薬剤と反応したりこれを不活性化したりしてはならず、あるいはコーティ
ング・ポリマーと反応してはならない。

【００２６】コーティングする物体好適な実施態様では、コーティングする物体はステントである。ステントはス
ロット、卵型、円形等の形状の通路を有する穿孔された一般に円筒状の構造物で
ある。ステントはまた螺旋状に巻かれた、またはＳ字状（serpentine）ワイヤ構
造物から構成され、これらワイヤ間のスペースが通路を形成しているものであっ
てもよい。ステントは平坦な穿孔された構造物をロール掛けして管状または円筒
状構造物を形成し、これらを織り、包み、穿孔し、食刻（エッチング）し、また
は切断して通路を形成してもよい。本発明の方法により好適にコーティングする
ことができるステントの例としては、限定されないが、下記の米国特許第４，７
３３，６６５号、同第４，８００，８８２号（以下、ジアンツルコ（Gianturco
）ステント）、同第４，８８６，０６２号（以下、ウィクトル（Wiktor）ステン
ト）、同第５，５１４，１５４号（以下、ギュイダン（Guidant）ＲＸマルチ
リンク（Multilink（商標））ステント）公報に記載されているものが挙げられ
る。これらのステントは生体安定性材料および生体吸収性材料で作製することが
できる。好適な生体適合性金属類としては、限定されないが、ステンレス鋼、タ
ンタル、チタン合金類（ニチノール（nitinol）を含む）、およびコバルト合金
類（コバルト−クロム−ニッケル合金類を含む）が挙げられる。好適な非金属製
生体適合性材料としては、限定されないが、ポリアミド類、ポリオレフィン類（
すなわち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性ポリエステル類（すな
わち、ポリエチレン・テレフタレート）、および生体吸収性の脂肪族ポリエステ
ル類（すなわち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサ
ノン、トリメチレン・カーボネート、ε−カプロラクトン等の単独重合体類およ
び共重合体類、並びにそれらのブレンド類）が挙げられる。

【００２７】本発明の方法を用いてコーティングすることができる他の医療用装置としては
、カテーテル、鉗子、皮下注射針、ブレード、鋏、ジェイコブソン（Jacobson）
チタン針ホルダー、ジョーンズ（Jones）Ｉ．Ｍ．Ａ．ダイアモンドナイフ、心
外膜（epicardial）開創器（retractor）等が挙げられる。

【００２８】治療剤上記コーティングは治療剤および製薬剤を送達するのに使用することができる
。これら治療剤および製薬剤の例としては、限定されないが、ビンカ・アルカロ
イド類（vinca alkaloids）（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、お
よびビノレルビン）、パキリタクセル、エピジポドフィロトキシン類（すなわち
、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシン
Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン）、アントラサイ
クリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン類、プリカマイシン（ミトラマイ
シン）、酵素類（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝して自身のアスパラギンを合
成する能力を持たない細胞を排除するＬ−アスパラギナーゼ）のような天然製品
を含む抗増殖性／抗細胞分裂剤；ナイトロジェン・マスタード類（メクロレタミ
ン、シクロホスファミドおよび類縁体類、メルファラン、クロランブシル）、エ
チレンイミン類およびメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ
）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウリア類（カームスチン、
（ＢＣＮＵ）および類縁体類、ストレプトゾシン）、トラゼン類−ダカルバジニ
ン（ＤＴＩＣ）のような抗増殖性／抗細胞分裂性アルキル化剤；葉酸類縁体類（
メトトレキセート）、ピリミジン類縁体類（フルオロウラシル、フロクスウリジ
ン、およびシタラビン）、プリン類縁体類および関連阻害剤類（メルカプトプリ
ン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン｛クラ
ドリビン｝）のような抗増殖性／抗細胞分裂性の抗代謝剤；白金配位錯体（シス
プラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウリア、ミトタン、
アミノグルテチミド；ホルモン類（すなわち、エストロゲン）；抗凝集剤類（ヘ
パリン、合成ヘパリン塩類および他のトロンビン阻害剤類）；線維素溶解剤類（
例えば組織プラスミノーゲン・アクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロ
キナーゼ）；抗血小板物質（（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、ク
ロピドグレル、アブシキシマブ）；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；抗炎
症剤、例えば副腎皮質ステロイド類（コルチゾール、コーチゾン、フロドロコー
チゾン、プレドニソン、プレドニソロン、６α−メチルプレドニソロン、トリア
ムシノロン、ベータメタゾン、およびデクサメタゾン）、非ステロイド剤（サリ
チル酸誘導体類、すなわちアスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体類、すな
わちアセトミノフェン；インドールおよびインデン酢酸類（インドメタシン、ス
リンダック、およびエトダラック）、ヘテロアリール酢酸類（トルメチン、ジク
ロフェナック、およびケトロラック）、アリールプロピオン酸類（イブプロフェ
ンおよび誘導体類）、アントラニリン酸類（メフェナミン酸、およびメクロフェ
ナミン酸）、エノール酸類（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、
およびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物類（オーラノフィン、
オーロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム）；免疫抑制剤（シクロスポ
リン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオ
プリン、ミコフェノレート・モフェチル）；血管形成剤：血管内皮増殖因子（Ｖ
ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；酸化窒素ドナー類；アンチセンス・
オリゴヌクレオチド類およびそれらの組合せが挙げられる。

【００２９】本発明の一実施態様では、ステントのコーティングに使用する治療剤はエラロ
フィバン（elarofiban）として知られる化合物（３−ピリジンプロパン酸、ｂ−
［［［（３Ｒ）−１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３
−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−，（ｂＳ）−（９ＣＩ）、ＲＷＪ−５
３３０８）であり、米国特許出願第０８／８４１，０１６号（１９９７年４月２
９日出願）明細書に開示されている開発中の抗血栓溶解剤である（該米国出願の
内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）。

【００３０】治療剤を含むコーティングはコーティング混合物中で一種類以上の治療剤をコ
ーティング・ポリマーと混合することにより処方することができる。この治療剤
は液体、微粉砕固体その他の適当な物理的形態で存在していてもよい。この混合
物に、任意に、例えば、希釈剤、担体、賦形剤、安定剤等の無毒性の補助物質の
ような一種類以上の添加剤を添加してもよい。他の好適な添加剤をポリマーと製
薬剤または化合物とともに処方することもできる。例えば、先に記載した生体適
合性の膜形成性ポリマーのリストから選ばれる親水性ポリマー類を生体適合性の
疎水性コーティングに添加して放出特性を調節してもよい（または疎水性ポリマ
ーを親水性コーティングに添加して放出特性を調節してもよい）。一例としては
、ポリエチレン・オキサイド、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコ
ール、カルボキシメチル・セルロース、ヒドロキシメチル・セルロースおよびそ
れらの組合せからなる群から選ばれる親水性ポリマー脂肪族ポリエステル・コー
ティングに添加してその放出特性を調節することが挙げられる。適切な相対量は
治療剤のインビトロおよび／またはインビボ放出特性をモニターすることにより
決定することができる。

【００３１】コーティング適用の最良の条件はポリマーと製薬剤の溶媒が共通しているとき
に得られる。これにより真正溶液である湿潤コーティングが得られる。望ましさ
の度合いは減るが、依然として使用可能なのはポリマーを溶媒に溶解した溶液中
に製薬剤を固体分散物として含有するコーティング類である。分散条件下では、
分散された製薬粉末の粒度、一次粒子の粒度とその集合物および塊合物の粒度の
双方、が確実に十分に小さくなるように注意して、不規則なコーティング表面を
生じたり、コーティングの存在しない状態に維持される必要があるステントのス
ロットを閉塞したりすることがないようにしなければならない。界面活性剤であ
り、可塑剤としても作用することができるツイーン（Tween（登録商標））８０
を一般にコーティング溶液中に使用するのはこのためである。これによりポリマ
ーが柔軟になり、医薬が疎水性であったとしても、界面活性剤としての性質によ
り集合が阻止される。

【００３２】治療剤の量は使用する個々の医薬と措置する医学的状態によって決まる。典型
的には医薬の量はコーティングの約０．００１重量％乃至約７０重量％、さらに
典型的には約０．００１重量％乃至約６０重量％、もっとも典型的には約０．０
０１重量％乃至約４５重量％である。製薬剤を含有するコーティング層に用いる
ポリマー類の量とタイプは所望の放出特性と使用する医薬の量とによって決まる
。製品は分子量の異なる同種または異種のポリマー類のブレンドを添加して所望
の放出特性またはコンシステンシーを所与の処方に付与してもよい。

【００３３】吸収性ポリマーは血液等を含む体液と接触すると（主に加水分解により）徐々
に分解されると同時に分散された医薬を（等張食塩水溶液から放出される場合と
比べて）持続または延長された期間にわたって放出する。非吸収性および吸収性
ポリマー類は分散された医薬を拡散により放出することができる。これにより、
有効量（ほぼ０．００１μｇ／ｃｍ²−分乃至１００μｇ／ｃｍ²−分）の医薬
の（ほぼ１時間乃至２，０００時間、好ましくは２時間乃至８００時間にわたる
）延長された送達を行うことができる。この薬用量は措置する対象、病態の重篤
度、調剤施薬を指示する医師の判断等に併せて決めることができる。

【００３４】医薬とポリマー類の個々の処方をインビトロおよびインビボモデルで適切に検
査して所望の薬放出特性を得ることができる。例えば、医薬をポリマー（または
ブレンド）と一緒に処方してステント上にコーティングし、撹拌または循環流体
系（例えば、ＰＢＳ４％ウシアルブミン）内に置くことができる。循環流体のサ
ンプルを採取して放出特性を（例えばＨＰＬＣにより）決定することができる。
ステント・コーティングから内腔の内壁内への製薬化合物の放出を適切なブタの
系を用いてモデル化することができる。次いで、医薬放出特性を適切な手段によ
りモニターすることができる。例えば、特定の時点でサンプルを採取し、これら
サンプルの医薬濃度を測定する（ＨＰＬＣを用いて医薬濃度を検知する）ができ
る。ハンソンおよびハーカー（Hanson and Harker）によりプロシーディングズ
・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスユーエスエイ第８５巻第
３１８４頁乃至第３１８８頁（１９８８年）（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:
3184-3188 (1988)）に記載された¹¹¹Ｉｎ−血小板イメージング方法を用いて
、血栓形成を動物モデルでモデル化することができる。この方法または同様の方
法に従って、当業者は種々のステント・コーティング配合物を処方することがで
きる。

【００３５】本発明方法の一般的説明本願に開示した方法によるコーティングの堆積は所望のコーティング材料が溶
解されているＳＣＦの温度および圧力変更することを含む。本発明の一実施態様
では、ステントをオートクレーブ等の加圧可能な容器のようなチャンバ内にコー
ティング材料とともに置く。このチャンバは超臨界条件が達成されるように構成
されている。このチャンバを加圧してＳＣＦ溶媒を該チャンバ内に導入する。次
いでこのチャンバを内部の温度および／または圧力を変えることにより超臨界状
態にすると、このコーティング材料はＳＣＦに懸濁される。この状態を十分な時
間（例えば、１時間）維持して平衡させ、次いで系を臨界条件以下の状態に回復
させると、コーティング材料がステント表面上に堆積する。

【００３６】チャンバ内の温度および／または圧力を制御された仕方で臨界条件以下の状態
に回復させ、コーティング材料の堆積が制御できるようにする。

【００３７】好適な実施態様では、ＧＡＳ−ＲＥＳＳ結合方法を用いて医薬およびポリマー
を図２に示すようにステント上にコーティングする。第一の工程では、医薬をＧ
ＡＳ法によりステント表面上にコーティングし、次いでこの医薬をコーティング
したステントをＲＥＳＳ法によりポリマーでコーティングする。この方法では、
ポリマーをコーティングする基体は金属表面そのものではなく、医薬でコーティ
ングされたステントの金属表面である。そのようなアプローチは医薬の放出の観
点から有利である。ポリマーコートの下に医薬を有するため、医薬の初期噴出（
initial burst）効果が低減することにより、一旦コーティングされたステント
（装置）が生体媒体と接触すると該装置から直接医薬が放出することが減る。

【００３８】従って、本発明によれば、ステントを医薬溶液に接触させ、超臨界流体を抗溶
媒として使用してコーティングすることにより、医薬でコーティングされたステ
ント等の医療用装置が提供される。この方法では、ＳＣＦが医薬溶液からの溶媒
を溶解してこの医薬をステントの表面上に沈殿させる。この方法は臨界条件以下
または超臨界条件下で起こすことができる。次いで、このコーティングしたステ
ントを、ポリマーをＳＣＦ中で臨界条件以下または超臨界条件下で溶解するＲＥ
ＳＳ法にかける。一旦ポリマーが溶液になると、圧力および／または温度を標準
的温度および圧力条件まで低下させて、ステント等の医療用／外科用装置の医薬
をコーティングした表面上にポリマーを沈殿させる。

【００３９】実施例以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するもので
はない。実施例１ステントの迅速拡張（ＲＥＳＳ）コーティング方法ポリマー：ＰＬＧＡポリラクチド−コ−グリコリド（ポリラクチド−コ−
グリコール酸）医薬を含まない圧力：１０、０００ｐｓｉ温度：４０℃ 上記ステントを含有するバイアルを反応容器内にＯＬＧＡと共に置いた。温度
を４０℃に調節し、圧力を１０，０００ｐｓｉに上昇させた。約３０分後、容器
を迅速に減圧し、ステントをバイアルから回収した。このコーティングしたステ
ントの表面粗さを、ニューヨーク州１４４５３−０７５５、フィッシャーズ、
バーレイ・パーク、バーレイ社製のホライズン（Horizon）２００非接触式粗面
計を用いて観察した。表面走査像を図３、図４、図５および図６として本願に添
付した。図３および図４はコーティングしたステントの外面および内面の走査像
をそれぞれ示す図である。図５および図６は未コーティング・ステントの外面お
よび内面の走査像をそれぞれ示す図である。これらの走査像から計算した種々の
パラメータを下表に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】上記表２から分かるように、コーティングした表面は、内面および外面共に、
未コーティング表面よりもより低い、対応するＲＭＳ粗さ、平均粗さおよび山−
谷比を有している。このことはポリマーがステントの表面を内面および外面の双
方ともコーティングし、その過程で表面粗さが低下したことを示している。

【００４２】実施例２抗血栓溶解剤を用いる気体−抗溶媒（ＧＡＳＳ）ステント・コーティング方法
ＲＷＪ−５３３０８１．６４ｍｇツイーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））８００．５８ｍｇ（ステント１５．９ｍｇ）水２０μｇａ．ＧＡＳＳ方法によるステント上のＲＷＪ−５３３８の堆積本実施例はＲＷＪ−５３３０８と呼ばれる血栓溶解剤、｛エラロフィバン（３
−ピリジンプロパン酸、ｂ−［［［（３Ｒ）−１−［１−オキソ−３−（４−ピ
ペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−，（ｂＳ
）−（９ＣＩ））｝（これは米国特許出願第０８／８４１，０１６号（１９９７
年４月２９日出願）明細書に開示されている（該米国出願の内容は本明細書にお
いて参照されることにより本発明の一部を構成する））を用いたステントのコー
ティングを実証するものである。秤量した量のＲＷＪ−５３３０８を２０μｌの水に溶解し、これを１．５８ｍ
ｇのツイーン（Tween（登録商標））８０とともに小さな遠心管内に入れた。こ
の管をステント内に置いた。次いで、この管を圧力容器内に置いた。温度を４０
℃に調節し、圧力を３１８バールに上昇させた。ＣＯ₂流量を４．５リットル／
分乃至５リットル／分に調節した。この動的モードを３０分間働かせた。３０分
後この系を迅速に減圧して、容器からステントを回収した。

【００４３】ｂ．ＲＷＪ−５３３０８を堆積したステントをＰＬＧＡを用いてＲＥＳＳ方法に
よりコーティングＰＬＧＡ１．９５ｍｇステント重量１５．５ｍｇ乃至１５．７ｍｇ上記工程ａで得られたＲＷＪ−５３３０８でコーティングしたステントを秤量
した量のＰＬＧＡと共に容器内に置いた。この系の温度を４０℃に調節し、圧力
を６００バールに増加した。ＣＯ₂流量を４．５リットル／分乃至５リットル／
分に調節した。この動的モードを３０分間働かせた。３０分後この系を迅速に減
圧して、容器からステントを回収した。

【００４４】ｃ．ＰＬＧＡコーティングしたステント上のＲＷＪ−５３３０８の測定上記工程ｂで得られたコーティングしたステントを２ｍＬの水と共に管内に置
いた。このコーティングしたステントを２４時間浸解（マセレート（macerated
））した。水性上清を排出し、濾過し、ＵＶ吸収を２６１ｎｍで読み取った。ス
テント上のＲＷＪ−５３３０８の量を１４７μｇ／ｍＬのＲＷＪ−５３３０８溶
液を含有する標準溶液の吸収の値と比較して計算した。その結果、ＰＬＧＡをコ
ーティングしたステントから抽出した医薬はＲＷＪ−５３３０８を１０５μｇ含
有していた。

【００４５】ｄ．ＰＬＧＡをコーティングしたステントからのＲＷＪ−５３３０８のインビト
ロ放出の検討工程ｂで得られたコーティングしたステントを管内に２ｍＬの水と共に置いた
。１ｍＬアリコートを１時間および１７．５時間の時点でそれぞれ採取した。こ
の１ｍＬアリコートを各サンプリング時に新鮮水と置き換えた。このサンプリン
グしたアリコートを、２６１ｎａｍにおけるＵＶ吸収を読み取ることにより分析
した。医薬濃度を、１４７μｇ／ｍＬのＲＷＪ−５３３０８水溶液を含有する標
準溶液の吸収の値と比較して計算した。図１に示すように、ほぼ６６μｇのＲＷＪ−５３３０８が時間の時点で放出さ
れ、ほぼ１３４μｇの累積量を１７．５時間の時点で放出されたことが観察され
た。

【００４６】発明の効果本発明により、超臨界流体を用いたことにより、環境に優しく、毒性の溶媒を
使用する必要がなく、かつ工程が完全に収納されているため医薬が製造要員およ
び環境に対して暴露されることがない、医療用および外科用装置等をコーティン
グする改良方法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】ポリマーをコーティングしたステントからのＲＷＪ−５３３０８血栓溶解剤の
累積放出を示すグラフである。

【図２】本発明によりステントをコーティングするためのＧＡＳ／ＲＥＳＳ方法を示す
図である。

【図３】コーティングしたステントの外表面の非接触表面粗面計による走査図である。

【図４】コーティングしたステントの内表面の非接触表面粗面計による走査図である。

【図５】未コーティング・ステントの外表面の非接触表面粗面計による走査図である。

【図６】未コーティング・ステントの内表面の非接触表面粗面計による走査図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年５月９日（２００３．５．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】追加

【補正の内容】

【図２】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】追加

【補正の内容】

【図３】

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】追加

【補正の内容】

【図４】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】追加

【補正の内容】

【図５】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】追加

【補正の内容】

【図６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者コルボ・マイケルアメリカ合衆国、08822 ニュージャージー州、フレミントン、リットン・ロード 17 Ｆターム(参考） 4C081 AC09 BA16 CA172 CE02 DA02 DC03 EA06 4C167 AA50 BB06 FF05 GG02 GG16 GG26 GG42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任
意的に治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法であって、（ｉ）ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な
治療剤とを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および圧力条件下
で接触させ、該ポリマーと該治療剤とが超臨界条件下では可溶化されるが、臨界
値以下の条件下では不溶性であるようにする工程、および（ｉｉ）前記圧力および／または温度条件を臨界値以下の値に低下させて前記
ポリマーおよび任意的治療剤の薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に
堆積する工程を備える方法。
【請求項２】超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任
意的に治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法であって、（ｉ）ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な
治療剤とを好適な溶媒中に含む液状コーティング溶液と接触させる工程、および（ｉｉ）前記溶媒を、臨界温度および圧力条件下で抽出して、前記ポリマーお
よび任的治療剤の薄膜コーティングを前記ステント等の医療用装置上に堆積する
工程を備える方法。
【請求項３】請求項１および請求項２記載の工程の組合せを含む、超臨界
流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任意的に治療剤を含有する薄
膜ポリマーでコーティングする方法。
【請求項４】前記超臨界溶媒が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよ
びイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項５】前記超臨界溶媒が二酸化炭素である請求項１記載の方法。
【請求項６】前記超臨界抗溶媒が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアお
よびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項２記載の方法。
【請求項７】前記超臨界溶媒が二酸化炭素である請求項２記載の方法。
【請求項８】（ｉ）ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポ
リマーと任意的な治療剤とを好適な溶媒中に含む液状コーティング溶液と接触さ
せる工程、（ｉｉ）前記溶媒を、臨界温度および圧力条件下で抽出して、前記ポリマーお
よび任的治療剤の薄膜コーティングを前記ステント等の医療用装置上に堆積する
工程、（ｉｉｉ）前記治療剤でコーティングされたステント等の医療用装置を、膜形
成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療剤とを溶媒中に含む液状コーティング
溶液と、超臨界温度および圧力条件下で接触させ、前記ポリマーと前記治療剤と
が超臨界条件下では可溶化されるが、臨界値以下の条件下では不溶性であるよう
にする工程、および（ｉｖ）前記圧力および／または温度条件を臨界値以下の値に低下させて前記
ポリマーおよび任意的治療剤の薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に
堆積する工程を備える請求項３記載の方法。
【請求項９】前記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡＰ
ＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、請求項１記載の方法
。
【請求項１０】超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、
任意的に治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法であって、（ｉ）前記ステント等の医療用装置を適当な溶媒に医薬を溶解したものと接触
させる工程、（ｉｉ）前記溶媒を臨界値以下または超臨界条件下で、超臨界流体を、前記溶
媒を溶解する抗溶媒として使用して抽出することにより前記溶を前記医薬溶液か
ら除去して前記医薬を前記ステント等の医療用装置の表面上に沈殿させる工程、（ｉｉｉ）前記ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと
任意的な治療剤とを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および圧
力条件下で接触させ、前記ポリマーと前記治療剤とが超臨界条件下では可溶化さ
れるが、臨界値以下の条件下では不溶性であるようにする工程、および（ｉｖ）前記圧力および／または温度条件を臨界値以下の値に低下させて前記
ポリマーおよび任意的治療剤の薄膜コーティングを前記ステント等の医療用装置
上に堆積する工程を備える方法。
【請求項１１】前記超臨界溶媒が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアお
よびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】前記超臨界溶媒が二酸化炭素である請求項１０記載の方法
。
【請求項１３】前記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡ
ＰＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、請求項１０記載の
方法。