TWI288006B - Process for coating stents and other medical devices using super-critical carbon dioxide - Google Patents

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1288006 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明範圍 本發明一般係有關塗覆醫用裝置之方法，特定言之手 術裝置，如：移植模。更明確言之，本發明係有關使用超 臨界二氧化碳塗覆移植模，等等之改良方法。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明背景 移植模通常為開放管狀結構，在醫學過程中之重要性 曰漸提高，可用於回復體管腔之功能。移植模現在普遍用 於管腔傳遞過程’如··血管造形術，供回復適當血流給心 臟’然而’移植模可能刺激外來的身體反應，造成栓塞戈 再狹窄。為了避免這些併發症發生，文獻上己提出許多種 聚合性移植模塗層與組合物，以降低這些現象或其他併於 症之發生率或藉由傳送醫療性化合物（如：溶血栓劑）至 管腔中，預防栓塞或再狹窄。 塗覆移植模之方法通常使用聚合物與醫藥/醫療劑或 藥物簡單浸泡移植模或喷灑塗覆移植模。這些方法適用於 早期由金屬線（威特（Wiktor)移植模）或由纖維條（士 安克（Gianturco))製造之開放結構設計之移植模。浸: 塗覆法之塗層重量相當低（約4%聚合物），對如··在裝 置之結構組件之間開口所橋連之過量塗層（亦即形成一= 橫模）即可成功地塗覆，沒有任何問題。當塗覆較不開二 結構之較新型移植模（如：帕莫—薩兹(paimaz_ Schatz )，冠形（Cr〇wn )，多連接體（施仙⑷或 GFX移植模）時，這種橋連法就需要特別注意。開口（間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 Γ请先閱讀背面之、注意事項

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五、發明說明（: 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 隙）之橋連係不期望之作法，因為會干擾移植模之機械性 能，如：在血管腔中展開期間之擴張性。當擴張時，橋連 物可能瓦解，干擾相鄰企液動力環境之血流，提供活蚊 血小板沈積之位置，或橋連物之碎片可能破裂，造成其他 併發症°間隙口之橋連物亦會防止内皮細胞 植模被内皮細胞包埋。 、成私 同樣地，喷麗塗覆法之問題可能在於塗覆過程中 =當大量噴灑物，且希望加至裝置中之許多藥劑均相當 吓貝，此外，有時候需要提供含有高量塗層與藥物之淹覆 移植模。高濃度塗層（含其他藥物之聚合物㈣i5%f為 達成高藥物含量之較佳方式。文獻中f說明多重浸泡。塗層 作為在移賴上形讀厚塗叙方心⑽，_之^ 之相分散性會影響藥劑之持續釋放型態。此外，由低濃度 溶液塗覆多重浸泡塗層之方法經常出;見限·覆量二 果丄因為溶液濃度與沈積在移植模上之含或不含藥劑之塗 層之間會達成平衡。因此仍持續需要新穎及改良之^植 模塗覆技術。 夕 虱體在高於臨界溫度與壓力之熱動力學狀態下，會呈 液悲，而具有許多獨特性質。超臨界液體(SCF，s)為在超過 f個別熱動力學臨界點條件下之稠密氣體與液體。在^界 區操作時，可利用壓力與溫度調節密度，因此可調節 SCF’s之溶劑能力。SCF，s對許多種通常不可溶之物質具有 高度溶劑能力，因此已用於工業用途，如：自液體二固體 混合物中萃取特定物質。例如·· SCFs已用於去除咖啡中 -4- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） •-----

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五、發明說明（ 10 力非f麟令食點心與食品中之飽和脂肪與膽固醇，及 ’、他卞取過並可測試作物巾殺害蟲劑之存在。 於二在萃取過程中之用途外，scf，s最近已提出用 、/L貝^、、。吴國專利案Ν〇· 4,737,384 (頒與Mimhy等 中°兄明種在基材上沈積金屬或聚合物薄塗層之方 Ui係在超臨界溫度與壓力下使基材，曝露到含有金屬 S〜物之錢溶液巾，然後降低壓力或溫度至臨界值以 I使金屬或聚合物沈積在基材上，形成薄塗層。PCT申 二WO 99/19(385說明_種使用SCF，s，在粒狀物質上製 t T塗層之方法。⑼，這敎獻均未揭示，以scf,s 土覆移植模或其他醫用裝置之用法。 (請先閲讀背面之注意事項 I I · I I 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15勺人ί l明係有關一種利用超臨界液體沈積法，使視需要 ^面療劑之薄膜聚合物塗覆移植模及其他醫用裝置之方 忐，該方法包括下列步驟： 件下(1)由移植杈或其他醫用裝置在超臨界溫度與壓力條 ’與液態塗覆溶液接觸，該溶液係於溶劑中包含形成 20物盘較:相谷性水合物及視需要選用之醫療劑，使得聚合’、面劑在超臨界條件下可以溶解，但在臨界條件以下 則不可溶，及 物;5 Ο b低壓力與/或溫度條件至臨界以T，使該聚合 現而要選用之醫療劑可沈積在移植模或其他醫用 上，形成薄膜。 訂------!線|( 1288006 A7 B7 五、發明說明（4 ) 項具體貫施例中，移植模或其他醫用裝置係使用 超臨界液體作為反溶劑進行塗覆。此方法中，由聚合物與 視需要選用之藥物組合，溶於合適溶劑中，並曝露在移植 模或其他醫用裝置上。然後使用超臨界液體來萃取溶劑， 5藉以使聚合物或視需要選用之藥物沈積在移植模或其他醫 用裝置之表面上，形成薄膜。 另一項本發明具體實施例中，採用gas/ress組合 法，以樂物及聚合物塗覆移植模或其他醫用裝置σ此方法 包括下列步驟： 10 (a)由移植模或其他醫用裝置與溶於合適溶劑中之藥物接 觸； (b)於臨界以下或超臨界條件下，使用超臨界液體作為反 溶劑，使藥物溶液中溶劑溶解，以萃取排除溶劑，因 此使藥物沈積在移植模或其他醫用裝置表面上； 15 (c)由移植模或其他醫用裝置與在溶劑中包含形成膜之生 物相容性聚合物之液態塗覆溶液，於超臨界溫度及壓 力條件下接觸，使聚合物得以在超臨界條件下溶解， 但在臨界條件以下不溶解；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) ，線. (d)降低壓力及/溫度條件至臨界以下程度，使該聚合物 20 沈積在移植模或其他醫用裝置上形成薄膜。 另一項本發明具體貫施例中’提供一種塗覆形成膜之 生物相容性聚合物及視需要選用之醫療劑之移植模 <其他 醫用裝置’其中聚合物與視需要選用之醫療劑利用超臨界 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 -6- 1288006 五、發明說明（6 ) 詳細說明 豆他供—種彻超臨界㈣沈積法塗覆移植模及 ’、^ 、置之方法。根據本發明，由待塗覆之 其他醫用裝置’於超臨界條件下，曝露到在合適溶劑中Ϊ 5 =成社生物相容㈣合物及/或視f要翻之醫療劑二 々液中σ 為在臨相下條件下不可溶解聚合 視而用之鲁療劑，但在超臨界條件下則可溶解聚合物 及視需要選用之醫療劑之溶劑。操作本發明方法時，移植 10 :二如· 4幻，然後在溶解塗覆材料所需之溫度與 堅/、件下填充超臨界液體。當溫度與/或壓力條件下降 =界以下條件時，聚合物及視需要選用之醫療劑則沈積 在和植模或醫《置表面上，形成薄膜。 15 〜或者，可使用在正常條件下可溶解聚合物與醫療劑之 心！彻超臨界液體萃取溶劑，藉以使聚合物與醫療劑 沈積在移植模或其他醫用裝置之表面上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

塗覆材 可用為本用it之塗層之形成膜聚合物可被吸收或不可 =收，且必須具生物相容性，使其對血管壁之刺激性降至 最低。、聚合物可為生物安纽或生物吸收性，依所需釋放 速率或所需聚合物安^性程度而定，但以生物吸收性聚合 物較2，因為生物吸收性聚合物不同於生物安定性聚合 物田植入後不會長久停留以致引起任何不良慢性局部反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288006 A7 B7 五、發明說明（7 ) 應。此外，生物吸收性聚合物不會出現因長期存在，受到 生物環境壓力影響而致移植物與塗層之間附著力喪失之危 險’因為此點可能使塗層脫落，即使移植物被組織包埋 後’仍會出現問題。 5 可使用之合適形成膜之生物吸收性聚合物包括選自下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 列之聚合物：脂系聚酯、聚（胺基酸）、共聚（醚-醋）、聚伸烷基草酸酯、聚醯胺、聚（亞胺碳酸酯）、聚 原酸酯、聚氧酯、聚醯胺酯、含醯胺基之聚氧酯、聚（酸 酐）、聚磷腈、生物分子其摻和物。為了本發明目的，脂 10 系聚酯包括丙交酯（包括丙酸右旋-、左旋-與不旋丙交 酯）、ε -己内酯、乙交酯（包括乙醇酸）、羥基丁酸 酯、羥基戊酸酯、對二啐烷酮、三亞甲基碳酸酯（及其烷 基衍生物）、1,4-二吖啐-2-酮、1，5-二吖啐-2-酮、6,6-二甲 基-1，4-二畤烧-2-酮等之均聚物與共聚物，及其聚合物摻和 15 物。供本發明目的用之聚（亞胺碳酸酯）包括彼等述於 Kemnitzer and Kohn5 Handbook of Biodegradable Polymers, 由 Domb，Kost 與 Wiseman 編輯，Hardwood Academic Press，1997，P.251-270。供本發明目的用之共聚（醚一 酉旨）包括彼等述於Cohn與Younes之Journal of 20 Biomaterials Research，Vol. 22, ρ·993-1009，1988，及 Cohn 之 Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry)Vol· 30(1)，p.498，1989 中之共聚酯-醚（例如： PEO/PLA)。供本發明目的用之聚伸烷基草酸酯包括專利 案 Nos 4,208,511; 4，141，087; 4，130,639; 4，H0,678; -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288006 A7 B7 五、發明說明（8 ) 4，105,034及4,205,399(己併為本文之參考文獻）。聚磷腈及 以由L-丙交酯，D，L-丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、 對二啐烷酮、三亞甲基碳酸酯及ε-己内酯製造之共單 體、三單體及更高級混合單體為主之聚合物說明於 5 Allcock 之"The Encyclopedia of Polymer Science’’，Vol 13, ρ· 31-41，Wiley Intersciences，John Wiley & Sons，1988，及 Vandorpe，Schacht，Dejardin 與 Lemmouchi 之’’Handbook of Biodegradeble Polymers”，由 Domb，Kost 與 Wiseman 編 輯，Hardwood Academic Press，1997, p.161-182 (己併為本 10 文之參考文獻）。聚酸酐為H00C-C6H4-0-(CH2)m-0-C6H4-COOH形式之二酸，其中m為2至8之整數，及其與至多 12個碳之脂系α-ω二酸之共聚物。聚氧酯、聚氧醯胺及 含胺與/或醯胺基之聚氧酯說明於下列一項或多項文獻 中··美國專利案 Nos.5,464,929; 5,595,751; 5,597,579; 15 5,607,687; 5,618,552; 5,620,698; 5,645,850; 5,648,088; 5,698,213及5,700,583 (己併為本文之參考文獻）。聚原 酸酉旨為如：彼等述於Heller之Handbook of Biodegradable Polymers，由 Domb，Kost 與 Wisemen，Hardwood Academic Press，1997，pages 99-118 (己併為本文之參考文獻）。供 20 本發明目的用之形成膜之聚合性生物分子包括可於人體内 酵素降解或在人體内對水解作用不安定之天然物質如：血 纖維蛋白、血纖維蛋白原、膠原、彈性蛋白、及可吸收之 生物相容性醣如：脫乙醯殼多醣、澱粉、脂肪酸（與其 酯）、葡萄糖-聚醣及玻尿酸。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 太 訂—：-----·線kl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288006 A7 B7 五、發明說明（9 ) 亦可使用慢性組織反應相當低之合適之形成膜之生物 安定性聚合物如：聚胺基曱酸酯、矽酮、聚（曱基）丙烯 酸酯、聚酯、及水凝膠如：彼等由聚乙稀吼U各烧酮與聚酯 形成者。其他聚合物若可於移植模上溶解、熟化或聚合 5 時，亦可使用。其包括：聚烯烴、聚異丁烯、及乙稀-a - 烯烴共聚物；丙烯酸聚合物及共聚物，乙烯基鹵化物聚合 物及共聚物，如：聚乙烯氣；聚乙烯基醚類如··聚乙烯基 甲基醚，聚亞乙烯基鹵化物如：聚亞乙烯基氟化物及聚亞 乙烯基氣化物；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳香系如： 10聚苯乙烯；聚乙烯酯如：聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體彼此 與烯烴形成之共聚物如：乙烯-甲基丙稀酸甲酯共聚物、 丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂及乙浠-乙酸乙烯酯共聚 物，聚醯胺如：尼龍66與聚己内醯胺；醇酸樹脂；聚碳 酸酯；聚氧亞甲基，聚亞胺；聚醚；環氧樹脂，聚胺基甲 15酸酯，嫘縈；嫘縈-三乙酸酯，纖維素，纖維素乙酸酯、 纖維素乙酸酯丁酸酯；赛璐玢；纖維素硝酸酯；纖維素丙 酸酯；纖維素醚；及羧甲基纖維素。供此用途目的之聚醯 胺亦包括如式-NHKCHICO·及 NH-(CH2)x-NH-CO-(CH2)x- CO之聚酿胺，其_ n為6至13之整數較佳；χ為6至12 20之整數；且y為4至6之整數。上列物質僅供說明，並未 加以限制。 用於塗覆之聚合物必須為形成膜之聚合物，其分子量 足使之不呈壤狀或沾枯。聚合物沈積在移植模上後，亦必 /頁附著在移植椒上，且不容易變形，方不致被血液動力學 -11- -ϋ ϋ ϋ n ϋ n n-^r-e4» n LI n n I ϋ ϋ I I n n n n ϋ I I l 1 I an n ϋ I n ϋ I ϋ ϋ . (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁) β 本紙張尺錢M @ (CNS)A4 ^{〇 χ 297"·5¥) 1288006 A7 五、發明說明（10 ) 座力置換掉。今八^^八·7►曰 物刀子1應夠高，以便具有充份韌性， 以*口勿在操作或展開移植模期間被磨掉，而且在移植 售張：#月P曰 1必、須不能姑烈 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^ 恨供朋间低：评，而且在移植 权擴張』間必須不能破裂。本發明所使用聚合物之溶點應 高於約4Gt ’以約饥以上較佳，以約 以約55°C以上最佳。 _ 权適用於本用途之塗層為生物吸收性彈料，以脂系聚 醋彈料更佳。在適t比例下m㈣聚物為彈料。彈 =之優點^容易附著在金屬移減上，且可以抵抗顯著 艾形’不0破|{。高度延展性與良好附著性使得經塗覆之 移植模在紐時，具有比其㈣合物塗層更優越之性能。 合適之生物吸收性彈料實例述於美國專利案N。· 5糊⑸ (已併為本文之參考文獻）。較佳之生物㈣性生物相容 性彈料係以脂系聚醋為主，包括（但不限於）：彼等選 自：己㈣與乙交自旨之彈料共聚物（ε •己⑽與乙交 醋之莫耳比例為約35:65至約65:35，以約45 55至約 35:65更佳），卜己内醋與丙交醋（包括其[_丙交醋、D_ 丙交醋摻和物或乳酸共聚物）之彈料共聚物己内㊉ 對丙交醋之較佳莫耳比例為約35:65至約MM以^ 35:65至約65:35更佳’以約45:55至約3〇:7〇或約9請 至約80:20最佳），對二姐_ (1，4•二喝貌_2_酮）與丙 交醋（包括L·丙交S旨、D_丙交s|及乳酸）之彈料业聚物 (對二枝酮對丙交8旨之較佳莫耳比例為約价6〇、至約 60:40) ’卜己内醋與對二伙_之彈料共聚物^己内 醋與對二料酮之莫耳_約3G:7G至約MG奸）， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐 1288〇〇6 A7 B7 五、發明說明（11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對一等燒酮與二亞甲基碳酸酯之彈料聚合物（對二啐烷酉同 與二亞曱基碳酸酯之莫耳比例約3〇:7〇至約7〇:3〇較 仏），二亞甲基碳酸酯與乙交酯之彈料共聚物（三亞甲義 碳酸酯與乙交酯之莫耳比例約3〇:7〇至約7〇:3〇較佳）， 二亞甲基碳酸酯與丙交酯（包括L—丙交酯、D_丙交酯、其 射口物或乳酸共㈣）之彈料共聚物（三亞甲基碳酸醋與 丙交酯之莫耳比例約3〇:7〇至約7〇:3〇較佳），及其摻和 物相關技藝習知此等脂系聚酯共聚物具有不同水解速 率，因此彈料之選擇因素部份基於塗層吸附性之要求。例 1〇如：己内酯—共-乙交酯共聚物膜（45:55莫耳％)在模 擬之生理緩衝液中2週後，喪失其原有強度之9〇%，而 ε-己内酯-共-丙交酯共聚物（40:6〇莫耳％)在相同緩衝 液中12至16週時，才完全喪失其強度。可使用快速水解 與緩慢水解之聚合物混合物來調整強度之保留時間。 15 較佳之生物吸收性彈料聚合物之特性粘度為約1.0分 升/克至約4分升/克，特性粘度為約1〇分升/克至約 2分升/克較佳，以約丨.2分升/克至約2分升/克最 佳，此粘度係於約25。(：下，在每分升六氟異丙醇(HFIP)含 〇.1克聚合物之溶液中測定。 ▲用於移植模時，通常施用形成膜之生物相容性聚合 物塗層，以降低流過移植模之血液之亂流，及降低不良之 組織反應。塗層亦可用於投與醫藥活性物質至放置移植模 之位置。通常，移植模上聚合物塗層之用量將隨聚合物與 移植模之設計，及所需塗層效果而定。通常，塗層用量佔 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項|^寫本頁} 本 訂· ••線 1288006 五 5

ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（12 ) 塗覆後移植模總重量約〇·5至約20%，以約1至約15%較 佳。聚合物塗層可採用一個或多個塗覆步驟施用，端賴待 施用之聚合物用量而定。移植模塗層中不同層級亦可使用 不同聚合物。事實上，先使用稀釋之第一層溶液作為底層 為極有利之作法，因為有助於可包含醫藥活性物質之下一 層塗層附著。 t臨界液體 較佳之超臨界液體為超臨界二氧化碳（scc〇2)。c〇2 由於價廉、不可燃、無毒且容易取得，因此極適合作為 SCF。若使用SCC02時，典型之初期操作條件在約31至 80°C，壓力70至25巴，但亦可採用較高之其中一個參數 或二個參數，其限制條件當然不可對待塗覆之基材或若選 用之醫療劑產生不利的影響。除了 C〇2以外之SCF系統 中，合適的操作溫度與條件至少為此等系統形成超臨界液 體時之最低必要條件。下表明確說明常用為SCF之多種材 料之條件。 漆劑 Tc(°C) Pc(巴） C〇2 —^ ----—. 31.1 73.8 乙烧 32.2 48.8 水 374.2 ^20.5 氨 132.5 112.8 異丙醇 235.2 47.6 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1288006 A7 B7 13 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項 任何例子翻溶劑作為SCF肖，均應考慮待沈積之塗 覆物質及可能使用之任何醫療劑。通常所使用之⑽為實 貝上可在浴劑g品界溫度與壓力或超過臨界溫度與壓力下溶 解且戶、貝上在稍低於臨界溫度與壓力則不可溶於溶劑中之 5物質。SCF可包含或不包含夾帶劑，亦即加至S(：f系統之 少里物貝，以加強物質在SCF系統中之溶解性。合適夹帶 劑包括（但不限於）：酮類、醇類、酯類及氯化溶劑。 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所選用之SCF溶劑在枯度、聚合物之沈積程度、藥劑 於SCF溶劑中之溶解度、移植模之濕化性及溶劑之排除速 10率上有適當平衡，以便適當地塗覆移植模。較佳具體實施 例中，所選用之溶劑使得醫療劑與聚合物均可溶於溶劑 中。有時候所選用之溶劑必須可使塗覆聚合物溶於溶劑 中，並使藥劑勻散在含於溶劑中之聚合物溶液中。此時選 用之溶劑必須可使藥劑之小粒子懸浮，不可凝集或凝聚成 15粒子群，以免阻塞移植模之間隙。雖然其目標在於加工期 間，使塗層上溶劑完全乾燥，但若溶劑無毒、無致癌性且 對環境無害時，將大有助益。亦可使用混合溶劑系統來控 制粘度與核晶生長速度。所有情況下之溶劑必須不可與藥 劑反應或交互作用，或與塗覆聚合物反應。 20 待塗覆之物皙 杈佳具體貫施例中，待塗覆之物質為移植模。移植模 通常為圓柱形結構，内有狹形、橢圓形、圓形等等形狀的 多孔通道。移植模亦可由螺旋轉形或蛇形彎曲結構組成， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 1288006 五、發明說明（14 ) 其中彎曲之間的空隙即形成通道。移植模可呈扁平多孔結 構，可捲曲形成管狀結構或圓柱形結構，經過編織、纏 繞、鑽孔、蝕刻或切割形成通道。適合利用本發明塗覆之 移植模實例包括（但不限於）：彼等述下列文獻者：美國 5專利案Nos.4,733,665 ; 4,800,882 (下文稱為吉安克 (Gianturco)移植模）；4,886,062(下文稱為威特（Wiktor) 移植模）及5,514，154(下文稱為奎丹多連接體(Guidant Rx MultilinkTM)移植模。此等移植模可由生物相容性材料製 造’包括生物安定性與生物吸收性材料。合適之生物相容 10性材料包括（但不限於）：不銹鋼、鈕、鈦合金、（包括 鎳鈦金屬合金）及鈷合金（包括鈷_鉻_鎳合金）。合適之 非金屬性生物相容性材料包括（但不限於）：聚醯胺、聚 烯烴（亦即聚丙烯、聚乙烯，等等）、不可吸收性聚酯 (亦即?κ對酞酸伸乙基酯）及生物吸收性脂系聚酯（亦即 15礼酸、乙醇酸、丙交g旨 '乙交酉旨、對二崎賴、三亞甲基 碳酸醋' ε -己内酯，等等之均聚物及共聚物，及其換和 物）。 其他可利用本發明方法塗覆之醫用裝置包括導管、鑷 t三皮下針碩、刀片、剪刀、雅各森(Jacobson)鈦針頭固 20定器、強氏(J〇nes)JMA·鑽石刀、外皮牵引器，等等。 醫療劑 塗層可用於傳送醫療劑及藥劑如（但不限於）：抗增 殖劍/抗有絲分裂劑包括天然產品如：長春花生物驗（例 -16- (請先閱讀背面之注意事項 再填寫土 -------訂----------^ W 貧本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺㈣射®國準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1288006 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 ) 如·長春花驗、長春新驗 '及凡諾瑞班（vinorelbine))、 帕克利散（paclitaxel )、表二鬼臼素（亦即衣普賽 (etoposide)、丹普赛（teniposide))、抗生素（放線菌素 D、道诺紅徽素）、道索紅黴素(doxorubicin)及依達紅黴素 5 (idarubicin)、蔥環素（anthracyclines)、美特散酮 (mitoxantrone)、博萊黴素、光神黴素及絲裂黴素、酵素 (L-天冬醯胺酶，可全身性代謝L-天冬醯胺並淘汰沒有能 力合成自體天冬醯胺之細胞），抗增殖/抗有絲分裂烷化 劑如：氮芥（甲基二氯乙胺、環磷醯胺與類似物、苯丙胺 10酸氮芥、苯丁酸氮芥）、伸乙亞胺及曱基蜜胺（六甲基蜜 胺及硫涕巴（thiotepa))、烷基磺酸酯、白消安 (busulfan)、亞硝基脲（亞硝脲氮芥(BcnU)與類似物，鏈 黴亞硝基素）、賽啡（trazene)-去碳σ井 (decarbazinineXDTIC);抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物如： 15葉酸類似物（胺甲碟呤）、嘧啶類似物（氟尿嘧啶、5_氟 脫氧尿苷、及阿糖胞苷）、嘌呤類似物及相關抑制劑（氫 石;ιι^σ示呤、硫鳥嗓吟、戊抑制素(pent〇statin)與2_氯去氧腺 苷（克拉本（cladribine)));鉑配位錯合物（赛普拉定 (cisplatin )、卡普拉定（carb〇platin))、甲基苄肼 2〇 (procarbazine)、羥基脲、美多丹⑽t〇tane)、胺基笨乙哌啶 酮；激素（亦即雌激素）；抗凝結劑（肝素、合成肝素鹽 及凝血酶之其他抑制劑）；血纖維蛋白溶解劑（如：組織 血纖維蛋白溶酶原活化劑，鏈激酶及尿激酶）；抗血小板 劑（阿斯匹靈、雙嘧胺醇、狄克定(ticl〇pidine)、克比格 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^^210 χ 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ---I---訂.III —--I I k1 -n ϋ n n n ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ - 1288006 A7 B7 五、發明說明（16 ) (clopidogrel)、阿比希麻（abciximab));抗轉移劑；抗分泌 劑（布瑞夫定(breveldin));消炎劑：如：腎上腺皮質類 固醇（皮質固醇、17-羥-11-脫氫皮質酮、氟氫可體松、脫 氫可體松、脫氫皮固醇、6α-甲基脫氫皮固醇、氫羥脫皮 5固醇、貝他美松及地赛美松）、非類固醇劑（水楊酸衍生 物，亦即阿斯匹靈；對胺基苯酚衍生物，亦即乙醯胺酚 (acetominophen);吲哚及茚乙酸（吲哚美辛（indomethacin)、 速林達克（sulindac)及伊特達克（etodalac))、雜芳基乙酸 (特美丁（tolmetin)、二克吩（diclofenac)及克拉克 10 (ketorolac))芳基丙酸（布洛芬(ibuprofen)及衍生物）、胺 茴酸（甲滅酸（mefenamicl acid)及甲氯滅酸）、烯醇酸 (比洛希肯(piroxicam)、狄諾希肯(tenoxicam)、苯基丁唑 (phenylbutazone)、及氧吩腙（exyphenthatrazone))、納布 美酮(nabumetone)、金化合物（奥諾吩(auranofin)、金硫葡 15萄糖、硫羥蘋果酸金鈉）；免疫抑制劑：（環孢素、塔克力 (tacrolimus)(FK-506)、希洛姆斯（sirolimus)(拉帕黴素 (rapamcycin))、氮硫外 17林（aza thioprine)、黴盼酸鹽莫罪 太(mofetil));金管生成素；金管内皮生長因子(vegf)、纖 維母細胞生長因子(FGF);氧化氮供體;反義募核苷酸及其組 20 合。 本發明一項具體實施例中，用於移植模塗層中之醫療 劑為已知為伊拉菲本(elarofiban)之化合物（3-吼唆丙酸，b-[[[(3R)-1-[1-氧代-3-(4·哌啶基）丙基]-3-唆啶基]羰基]胺基]·， (bs)-9(CI)，RWJ-53308)，係一種抗溶血栓劑，由揭示於 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) -vd---- Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288006 五、發明說明 A7 B7

USSN 08/841,016(1997年4月29曰申請)之專利申請案所 發展（已併為本文之參考文獻）。 含有醫療劑之塗層之調配法可在塗覆混合物中混合一 種或多種醫療劑與塗覆聚合物。醫療劑可呈液體、細碎固 5體、或任何其他適當物理形式。混合物可視需要包含一種 或多種添加物，例如：無毒辅劑物質如：稀釋劑、載體、 ^劑、安定劑，料。其他合適添加物亦可與聚合物及 醫藥活性劑或化合物調配。例如：可添加選自上述形成膜 之生物相容性聚合物列表之親水性聚合物至生物相容性疏 10水性塗層中，以改良釋放形態（或可添加疏水性聚合物至 親水^塗層中，以改良釋放形態）。其中一項實例為添加 一種選自：聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、鲮 甲f纖維素、經甲基纖維素及其組合之親水性聚合物至^ 系聚酉旨塗層中，以改良釋放形態。藉由追踪醫療劑在活體 15外及/或活體内釋放形態決定適當之相對量。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 士 k覆知用法之最佳條件為當聚合物與藥劑有共通溶劑 牯此盼可提供呈真正溶液之濕塗層。較不期望，但仍可 使，之塗層為在含聚合物之溶劑溶液中含有藥劑形成固體 勻月文液之塗層。在勻散條件下，必須小心確保所需醫藥粉 20末之粒子大小（包括原有粒子大小及其凝集物與凝聚物之 粒子大小）小到不足以造成不規則之塗層表面或阻塞必須 保持無塗層之移植模間隙，因此常於塗覆溶液中使用 Tween 80界面活性劑作為增鋪。因此常於塗覆溶液中使 用Tw_ 80界面活性劑作為增塑劑。此作法使聚合物具 -19-

1288006 A7 五、發明說明（18 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 有抗〖@且右樂物為疏水性時，界面活性劑之性質可防 止凝集。 —W療片J =用里將依使用之特定藥物及待治療之病症而 疋”1之市物用夏佔塗層重量約。。。以至約7。％，更 二里、勺,.001/。至約6()%，最典型約_1%至約45%。含 二1卜層巾所使用聚合物之量與型態將隨所需釋放形態 及而定。產物可包含相同聚合物或分子量各異之 :::二，之摻和物’以便為特定調配物提供所需釋放形 態或堅實度。 :之聚合物當與體液（包括血液，等等）接觸 =逐:斬降解(主要透過水解作用)，同時持續或長期 釋出（她料祕食脉紅和）自散之藥物。不可:::可吸收性承合物可藉由擴散作用釋出勻散之藥物。/、、，，口果可延長傳送（約1至2_小時，以2至_小時 較佳）有效量（每分鐘約_1微克/平方公分至每分鐘 100微克/平方公分）之藥物。劑量可專為接受治療之對 象、病症之嚴重性、開立處方之醫師之觸，料設計。 藥物與聚合物之個別調配物可於適當之活體外與活體 内模式測試，以達到所需之藥物釋放形態。例如：藥物可 與塗覆在移植模上之聚合物（或摻和物）調配，並置於授 拌或循環之液體系統中（如·· PBS 4%牛白蛋白）。可取 出循環液體樣本來測定釋放形態（如\HpLC)。自移植 模塗層釋放醫藥化合物至管腔内壁之過程可於適當之^模 式系統中進行。然後利用適當方法追踪藥物釋放形態， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） -ϋ ϋ ϋ ϋ n n n 如«4· 一^ . βκβ ·! ϋ ί I I n H ϋ ί I n ϋ ϋ I I I I ϋ ϋ ϋ ϋ . (請先閱讀背面之注意事項本頁) 再填寫太 !288〇〇6

五、發明說明（I9 如·在&指定時間點取樣，分析樣本之藥物濃度（使用 貝Jtk物;辰度）。採用 Hanson 與 Harker，Proc. Natl. cad· Sci· xjs.A 85:3184-3188(1988)所述之血小板内（In- Placet)顯影法⑴，於動物模式中模擬血栓之形成。依此方 去或頒似方法，熟諳此技藝者可調配多種移植模塗覆調配 物。

ο 1A

5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

<、依本文所揭示方法沈積塗層之過程涉及改變可溶解所 舄'k覆材料之SCF之溫度與壓力。本發明一項具體實例 ::將移植模置於含塗覆材料之如：高壓蚤或其他可加壓 谷裔之谷為中。此容器之構造可以達到超臨界條件。容器 加壓，將SCF溶劑引入容器内。然後改變容器内溫度及/ 或壓力，使之達超臨界條件，塗覆材料轉呈懸浮在SCF 中。維持此條件充份時間，使之達平衡（例如··丨小 日守），然後使系統回復臨界以下條件，造成塗覆材料沈澱 在移植模表面上。 容器内溫度與/或壓力最好以控制之方式回復臨界以 下條件，以便控制塗覆材料之沈積。 在較佳具體實施例中，採用GAS-RESS組合法，依圖 2所示在移植模上塗覆藥物與聚合物。第一個步驟，利用 gas法，在移植模表面上塗覆藥物，然後再利用RESS 法，在已塗覆藥物之移植模上塗覆聚合物。此方法中，供 塗覆聚合物之基材不只是金屬表面，而是已塗覆藥物之移 -2U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ$^楚） -I n I n n I n 一53·* SMI MB 糖 1 ϋ n n n ϋ ϋ —.1 ϋ ϋ ϋ ϋ I n I I ϋ ϋ n n ϋ H (請先閱讀背面之注意事項再«isl本頁) 五、發明說明（20 ) 植模之金屬表面。由藥物釋放觀點來看，這種方法有利 t絲合物塗層下面之藥物可減少藥物初期大量釋^現 象，稭以降低已塗覆之裝置當與生物介質接觸時，移$ (裝置）立即釋出之藥物量。 植拉 5 10 15 因此，本發明此具體實施例中提出_種 樂物溶液賴並使用超臨界㈣作歧 =與 移植模或其他醫用裝置。此方法中，SCF可溶解之 中之溶劑，ϋ此使藥物沈殿在移植模表面上^這種方= 在超臨界或臨界以下條件下發生。這是⑽法。這種可 J覆之移植模再進行RESS法’其中聚合物在超臨界： =以下條件下溶於SCF中，—旦聚合物形成溶液時，= i力與/或溫度降至鮮溫度與壓力條件下，如使取人 ^沈殿在移植模或其他醫學/手術裝置之已塗覆藥物= 下列貫例說明本發明，但未加以限制。 實例1 移植模之快速擴張(RESS)塗覆法 聚合物：PLGA聚丙交醋-共-乙交酉旨（聚丙交賴冬乙醇 20 酸） 無藥物

壓力·· 10,000 psi 溫度·· 40°C 取含移植模之小瓶置於含PLGA之反應容器中。溫度 -22- 1288006 A7 B7 五、發明說明（21 ) 調至40。(：並提高壓力至10,000 psi。約3〇分鐘後，容器迅 速減壓’自小瓶中取出移植模。採用Horizon 200非接觸 表面輪廓測定儀（Burleigh，Burleigh Park，Fischers，New Yw*k 14453-0755)觀察此塗覆之移植模之表面粗糙度。表 5面掃描結果示於圖3、4、5與6。圖3與4分別為已塗覆 之移植模之外表面與内表面掃描結果。圖5與圖6分別為 未塗覆之移植模之外表面與内表面掃描結果。由此等掃描 圖計算得到之各種不同參數為： 表2

Rq(RMS粗糙度） 微米 Ra(平均粗鏠 度)微米 Rt(南豢點至低 谷點比例)微米 已塗覆之外表面 0.47 0.40 —----- 1.99 已塗覆之内表面 0.52 0.42 ...........— 3.10 未塗覆之外表面 0.60 0.45 3.00 未塗覆之内表面 0.71 0.54 --- 3.26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由上表2可見，已塗覆之内外表面均比未塗覆表面具 有較低之相應RMS粗糙度、平均粗糙度及高峯至低谷比

U — — — — — — — — III — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 值。此表示聚合物塗覆了移植模内表面，且降低表面粗糙 度。 實例2 -23-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1288006 A7 B7 五、發明說明（22 ) 使用抗溶血栓劑之氣體-反溶劑(G A S S)移植模 塗覆法 RWJ-53308 Tween® 80 (移植膜 水 1.64毫克 0.58毫克 15.9毫克） 20微升 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a·採用GASS法使RWJ-53308沈積在移植模上： 本實例證明使用稱為RWJ-53308 {伊拉菲本 (elarafiban)(3-吡啶丙酸，b-[[[(3R)-l-|>氧代-3-(4-哌啶基） 丙基]-3_哌啶基]羰基]胺基]-，(bS)-(9CI))}之抗溶血栓劑塗 覆移植模，其揭示於專利申請案USSN 08/841，016 (1997 年4月29日申請）（已併為本文之參考文獻）。 取定量RWJ-53308溶於含在小圓錐形離心管中之2〇 微升水與1.58毫克Tween®80中。將移植模置入管内。此 離心管再置入加壓槽中。溫度調至40°C，壓力提高至318 巴。调整C〇2流速至每分鐘4.5-5升。依此動力模式操作 30分鐘。30分鐘後，此系統迅速減壓，自槽中取回移植 模。 b·採用RESS法，以PLGA塗覆已沈積RWJ-53308之移 植模： PLGA 1.95 毫克 移植模重量 15.5-15.7毫克 (請先閱讀背面之注意事項再與寫本頁) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288006 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 取上一個步驟得到之已塗覆RWJ-53308之移植模置入 含有定重量PLGA之容器中。此系統之溫度調至4〇。〇，壓 力提高至600巴。C〇2流速調至每分鐘4.5-5升。依此動 力模式操作30分鐘。30分鐘後，此系統迅速減壓，自槽 5 中取回移植模。 c·塗覆PLGA之移植模上RWJ-53308之測定法： 取上述b步驟得到之已塗覆之移植模置入含2毫升水 之試管中。此已塗覆之移植模浸軟24小時。瀝乾水性上 澄液，過濾及於261 rnn下讀取UV吸光度。由吸光值與 1〇含147微克/毫升rWj_5308之標準溶液之吸光值比較， 計算移植模上RWJ-53308含量。因此自已塗覆PLGA之 移植模萃取藥物後所得之上澄液含有丨〇5微克RWJ-53308 〇 d·塗覆PLGA之移植模釋放rwJ-53308之活體外研究： 15 取得自步驟b之已塗覆之移植模置入含2毫升水之試 管中。在1小時及17·5小時之時間點取出1毫升，每次取 樣時，改用1毫升新鮮水替代此1毫升。取樣之液體於 261nm下讀取UV吸光度分析。與含147微克/毫升 RWJ-53308水溶液之標準溶液之吸光度比較，計算藥物濃 20 度。 在1小時後，觀察到釋放約66微克RWJ-53308，於 17.5小時後，則累進約134微克，如圖i所示。 -25- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） --------訂---r------線W (請先閱讀背面之注意事項再U寫本頁)

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Claims (1)

1288 A8 專利申請案第90111658號 B8 ROC Patent Appln. No. 90111658 C8 修正後無劃線之申請專利範圍中文本一附件(三) /、、申睛專利範圍 D8 _ Amended Claims in Chinese — Encl .fTTT) (民國96年3月丨k日送呈） (Submitted on March (t, 2007) ι 一種利用超臨界液體沈積法使用視需要包含醫療劑之 薄膜聚合物塗覆移植模及其他醫用裝置之方法，其包 括下列步驟： (〇·由移植模或其他醫用裝置與在合適溶劑中包含形 5 成膜之生物相容性聚合物及視需要選用之醫療劑 之液態塗覆溶液接觸； (i〇·使用超臨界反溶劑，於臨界溫度與壓力條件下， 萃取溶劑，使聚合物及視需要選用之藥物沈積在 移植模或其他醫用裝置表面上，形成薄膜； 10 其中超臨界反溶劑係選自：二氧化碳、乙烷、水、氨 及異丙醇。 2· —種利用超臨界液體沈積法，使用薄膜聚合物及醫療 劑塗覆移植模及其他醫用裝置之方法，其包括根據申 請專利範圍第1項之方法之步驟。 15 3·根據申請專利範圍第1項之方法，其中超臨界反溶劑 為二氧化碳。 4·根據申請專利範圍第2項之方法，其包括下列步驟： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i)·由移植模或其他醫用裝置與在合適溶劑中包含醫 療劑之液態塗覆溶液接觸； 2〇 ⑴)·使用超g品界反溶劑萃取溶劑，使醫療劑沈積在移 植模或其他醫用裝置上； (iii)由已塗覆醫療劑之移植模或其他醫用装置於超臨 界溫度及壓力條件下，與在合適之超臨界溶劑中 包含形成膜之生物相容性聚合物之液態塗覆溶液 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90195B-接ι 1288006 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 接觸；使聚合物可在超臨界條件下溶解，但在臨 界以下條件則不溶解；及 (IV)·使壓力及//或溫度條件降至臨界以下，使該聚合 物沈積在移植模或其他醫用裝置上，形成薄膜塗 層。 、 5· —種利用超臨界液體沈積法使用薄膜聚合物及醫療劑 塗覆移植模及其他醫用裝置之方法，其包括下列步 驟： (0·由移植模或其他醫用裝置，與溶在合適溶劑中之 藥物接觸； (II) ·在超臨界條件下，萃取使用超臨界反溶劑溶解藥 物/谷液中之溶劑，因此使藥物沈積在移植模或其 他醫用裝置之表面上，其中超臨界反溶劑選自： 二氧化碳、乙烷、水、氨及異丙醇； (III) ♦由移植模或其他醫用裝置，於超臨界溫度及壓力 條件下，與在溶劑中包含形成膜之生物相容性聚 合物之液態塗覆溶液接觸，使聚合物可在超臨界 條件下溶解，但在臨界以下條件則不溶解，·及 (iv).使壓力及/或溫度條件降至臨界以下，使該聚合 物沈積在移植模或其他醫用裝置上，形成薄膜塗 層。 6.根據申請專利範圍第5項之方法，其中超臨界反溶劑 為二氧化碳。 7·根據申請專利範圍第5項之方法，其中生物相容性塗 -27 - 本紙張尺度顧巾關家標準(CNS)A4規格⑽X 297公髮）

1288006 = B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 覆材料係選自PLGA及CAPGA ( τ -己内酯乙醇 酸）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

專利申請案第90111658號 ROC Patent Appln.No. 90111658 修正之圖式1及2中文本-附件(八） Amended figures 1 and 2 in Chinese- EncL(VIII) (民國96年3月丨b曰送呈） (Submitted on March \b , 2007) ^ o o o o o o 4 2 0 8 6 4 2 111 17.5 時間(小時)

1288006 68ale / 41OC 2 凾 滎銥潞卡：MJ14S14 53308 #i CAP:GLY丨 背13滎銥銥今茸53308