JP2003532746A - 負電荷を持つ膜 - Google Patents

負電荷を持つ膜

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一部の態様では、多孔質基体と、固定された負電荷を持つ架橋被膜とから構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。この架橋被膜は、例えば、アニオン基を有する不飽和モノマー、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−および／もしくはＮ−（アルコキシメチル）−アクリルアミド、親水性不飽和モノマー、ならびに開始剤を含有する重合組成物から調製することができる。本発明はさらに、一部の態様では、多孔質基体と、アニオン基を有する不飽和モノマー、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−もしくはＮ−（アルコキシメチル）−アクリルアミド、多糖類、ならびに開始剤を含有する重合組成物から調製された架橋被膜とから構成された、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。本発明の膜は、イオン交換クロマトグラフィー、例えば、タンパク質のような正電荷を持つ種の分離および精製、に使用するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願の対応関係】
この出願は1999年２月25日出願の米国仮特許出願第60/121,668号の優先権を主
張するものであり、該出願の開示全体をここに援用する。
【０００２】
【発明の技術分野】
本発明は、広義には負電荷を持つ膜(negatively charged membrane) に関し、
具体的には多孔質基体と架橋被膜(crosslinked coating) とから構成される負電
荷を持つ膜に関する。この膜は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーにおい
て、タンパク質といった正電荷を持つ種を含有する流体の処理に有用である。
【０００３】
【発明の背景】
負電荷を持つイオン交換膜は、タンパク質、アミノ酸、および核酸といった生
物学的分子(biomolecule) の分離および／または精製用に提案されている。イオ
ン交換膜にとって、上記用途において効果的に機能するには、膜がいくつかの重
要なパラメータを満たすべきである。例えば、膜は、高い流体流速（流量）を示
すべきである。膜は、生物学的分子に対して高い動的結合容量を有するべきであ
り、かつ表面電荷が異なる生物学的分子を選択的に結合させることができるべき
である。従って、膜は、例えば疎水性相互作用により生ずる非特異的結合は低く
なるべきである。膜は、高い処理流体速度に耐えるべきである。膜の製造は、実
施が煩雑な化学反応や処理工程を含むべきではない。従来より公知のカチオン交
換膜の一部は、上述したパラメータの１または２以上を満たすことができないと
いう難点を抱えている。
【０００４】 従って、高い流体流量を示すカチオン交換膜への要望が存在する。また、生物
学的分子に対して高い動的結合容量および選択性を示すカチオン交換膜に対する
要望も存在する。さらに、非特異的結合が低いか、または疎水性相互作用により
生ずる結合が低い膜に対する要望も存在する。さらに、高い流体速度に耐えるこ
とができる膜に対する要望も存在する。さらに、実施が煩雑ではない化学反応お
よび／または処理工程で製造される膜に対する要望も存在する。
【０００５】 本発明の以上の利点、ならびにそれ以外の発明の特徴は、本明細書における発
明の説明から明らかとなろう。
【０００６】
【発明の要約】
以上の要望の多くが、多孔質基体と、負電荷の基を有する架橋被膜とから構成
される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する本発明により満たされた。１好適態様
において、この膜は、アニオン基を有する不飽和モノマー、少なくとも１種もし
くは２種以上のＮ−（ヒドロキシアルキル）−および／もしくはＮ−（アルコキ
シアルキル）−アクリルアミド、ならびに親水性不飽和モノマーを含む重合した
組成物から調製することができる。
【０００７】 本発明はさらに、多孔質基体、ならびに多糖類のようなヒドロキシル基の多い
材料と、アニオン基を有する不飽和モノマー、少なくとも１種もしくは２種以上
のＮ−（ヒドロキシメチル）−および／もしくはＮ−（アルコキシメチル）−ア
クリルアミド、および開始剤を含む重合した組成物とから調製された架橋被膜、
から構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。
【０００８】 本発明はさらに、多孔質基体と固定された負電荷を与える架橋被膜とから構成
される、約25 mg/mlリゾチーム以上のタンパク質結合容量を有する、負電荷を持
つ微孔質膜を提供する。本発明はさらに、多孔質基体と、アニオン基ならびにア
ミド−アミドおよびアミド−エステル架橋点を有するポリマーを含む架橋被膜と
から構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。
【０００９】 本発明の膜は有利には、基体との共有結合またはグラフト化結合を有していな
い。 本発明はさらに、多孔質基体をアニオン基を含む重合した組成物で被覆し、得
られた膜を硬化させることを含む、本発明の膜の１態様の製造方法を提供する。
膜は、任意に、洗浄または浸出処理して、残留する抽出性残渣を除去することが
できる。
【００１０】 本発明はさらに、本発明の膜を備えた装置、例えば、フィルター装置、クロマ
トグラフィー装置、巨大分子(macromolecule) 移送装置、および膜モジュール、
を提供する。本発明はさらに、正電荷を持つ原子、分子および微粒子、好ましく
は生物学的分子といった正電荷を持つ物質を流体から分離する方法も提供し、こ
の方法は、本発明の負電荷を持つ微孔質膜に該流体を接触させ、正電荷を持つ物
質を膜に吸着させるようにすることを含む。本発明はさらに、正電荷を持つ物質
を含有する流体を本発明の膜と接触させ、正電荷を持つ物質を選択的に遊離させ
ることを含む、該流体の処理方法も提供する。本発明はさらに、巨大分子を電気
泳動ゲルのような装置または要素から移行させる方法であって、該ゲルを本発明
の膜と接触させ、生物学的分子を膜に移行させることを含む方法を提供する。
【００１１】 本発明を以下に特定の好ましい態様および処理手順について説明および開示す
るが、本発明をこれらの特定態様に制限する意図はない。そうではなく、本発明
の技術思想および範囲内に包含される全ての別の態様および変更例を包含するも
のである。
【００１２】
【好適態様の詳細な説明】
本発明は、高い電荷密度、高い水流量、高い動的タンパク質結合容量、および
低い非特異的タンパク質結合容量を有する、負電荷を持つ膜の態様を提供する。
本発明の膜は、カチオン交換クロマトグラフィーならびに電荷を持つ種、特にタ
ンパク質のような生物学的分子の分離および／もしくは精製に有用である。
【００１３】 本発明は、一部の態様において、多孔質基体と、アニオン基を持つ架橋被膜と
から構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。この架橋被膜は、アニオン
基を有する不飽和モノマー、少なくとも１種もしくは２種以上のＮ−（ヒドロキ
シアルキル）−もしくはＮ−（アルコキシアルキル）−アクリルアミド、ならび
に親水性不飽和モノマーを含む重合組成物から調製することができる。この組成
物は開始剤をさらに含有することができる。好適態様において、Ｎ−（ヒドロキ
シアルキル）−もしくはＮ−（アルコキシアルキル）−アクリルアミドは、アル
キル部分の炭素数が４以下、より好ましくはアルキル部分がメチルであるもので
ある。
【００１４】 一部の態様において、膜は、多孔質基体と、アニオン基を有する不飽和モノマ
ー、少なくとも１種もしくは２種以上のＮ−（ヒドロキシメチル）−および／も
しくはＮ−（アルコキシメチル）−アクリルアミド、多糖類のようなヒドロキシ
ル基の多い材料、ならびに場合により開始剤を含む重合組成物から調製された架
橋被膜とから構成される。本発明はさらに、多孔質基体と、アニオン基ならびに
アミド−アミドおよびアミド−エステル架橋点を有するポリマーを含む架橋被膜
とから構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。
【００１５】 本発明の膜は、固定されたアニオン基を含有する。アニオン基は、任意の負電
荷を持つ基−スルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸の各基等、好ましくはスルホ
ン酸またはカルボン酸基でよい。被膜形成用(coating) 組成物は、アニオン基を
有する不飽和モノマーを含有する。任意の適当な不飽和モノマー−ビニル、ビニ
ル芳香族、アクリル、または他のモノマーを使用できる。
【００１６】 不飽和モノマーは、好ましくはアクリルモノマーである。アクリルモノマーは
アクリレートまたはアクリルアミドとすることができる。アクリルモノマーは好
ましくはアクリルアミドである。「アクリルアミド」なる用語は、ここでは、 −Ｃ＝Ｃ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ−部分を有する非置換ならびに置換モノマーを意味する
。窒素およびＣ＝Ｃ炭素原子は、水素または他の非極性置換基に結合することが
できる。このような置換基の例はアルキルである。従って、置換アクリルアミド
はアルキルアクリルアミドとすることができる。「アルキル」なる用語は、ここ
では炭素数１〜約10、好ましくは１〜約６、より好ましくは１〜約３のアルキル
基を意味する。スルホン酸基を有するアクリルアミドモノマーの例は、アクリル
アミド−Ｎ−アルキルスルホン酸、好ましくは２−アクリルアミド−２−メチル
−１−プロパンスルホン酸である。カルボン酸基を有するアクリルモノマーの好
ましい例は、３−アクリルアミド−３−メチルブタン酸(AMBA)、２−アクリルア
ミドグリコール酸、およびβ−カルボキシエチルアクリレートである。
【００１７】 ある種の態様では、被膜形成用組成物は親水性不飽和モノマー、例えば、非イ
オン性親水性不飽和モノマーを含有する。任意の適当な親水性不飽和モノマーを
使用できるが、好ましくはアクリルモノマーである。このモノマーは、親水性に
寄与する１または２以上の極性基を含んでいる。このような基の例としては、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアミドが挙げられる。好ま
しい親水性基は、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルである。従って、好ま
しい親水性アルキルモノマーは、ヒドロキシアクリルおよびヒドロキシアルキル
アクリルモノマーである。このアクリルモノマーはアクリレートエステルまたは
アクリレートアミドとすることができる。好ましいヒドロキシアルキルアクリレ
ートモノマーの例は、ヒドロキシプロピルメタクリレートである。
【００１８】 被膜形成用組成物は、架橋剤を含有する。当業者に公知の任意の適当な架橋剤
を使用することができる。好ましい架橋剤としては、Ｎ−(アルコキシメチル)
アクリルアミドおよびＮ−(ヒドロキシメチル) アクリルアミドが挙げられる。
Ｎ−(イソブトキシメチル) アクリルアミドがさらに好ましい。
【００１９】 被膜形成用組成物は、好ましくは開始剤を含有する。任意の適当な開始剤−ラ
ジカル (遊離基) 開始剤、光重合開始剤、等を使用することができる。ラジカル
開始剤が好ましい。適当なラジカル開始剤の例は過硫酸アンモニウムのような過
硫酸化合物である。
【００２０】 ある特定の理論に拘束されるものではないが、ある種の態様における上記３種
類のモノマーの使用は、電荷の空間的分離の増大に寄与すると考えられる。即ち
、アニオン基間の距離が増大するものと考えられる。この距離の増大はアニオン
基の会合には不利である。従って、アニオン基の連鎖間および／または連鎖内会
合は、アニオン性モノマーと架橋性モノマーとだけを使用した系、特に、多糖類
のような親水性もしくはヒドロキシル基を多く含む材料を使用しない２モノマー
系に比べて、低減する。この会合の低減により、負電荷を持つ基が、処理流体中
の正電荷を持つ基との相互作用に利用可能となる。その結果、例えば、動的タン
パク質結合用量が増大する。
【００２１】 一部の態様に係る膜は、ヒドロキシル基を多く含む材料を含有する被膜形成用
組成物から作製される。この材料は、１分子当たり複数のヒドロキシル基、例え
ば、２、３、４またはそれ以上のヒドロキシル基を有する小分子またはポリマー
でよい。ヒドロキシル基を多く含む材料の例としては、多糖類およびポリビニル
アルコールが挙げられ、好ましくは多糖類である。ある特定の理論に拘束される
ものではないが、ヒドロキシル基を多く含む材料のヒドロキシル基は、流体との
水素結合に関与すると考えられる。糖環の反復単位は立体効果を発揮する。これ
らのメカニズムの一方または両方の作用は、アニオン基間の電荷分離の増大を生
ずる。電荷分離の増大は、アニオン会合を減少させ、アニオン部位と処理流体中
の正電荷を持つ種との間の相互作用を促進させると考えられる。
【００２２】 任意の適当な多糖類を用いることができるが、好ましくは水溶性多糖類である
。好ましい多糖類の例はデキストランである。デキストランの分子量は約40,000
,000以下、例えば約10,000〜約2,000,000 、好ましくは約10,000〜約500,000 、
より好ましくは約10,000〜約300,000 の範囲内である。好適な分子量の具体例と
しては、110,000 および148,000 が挙げられる。
【００２３】 ある種の態様の被膜形成用組成物は、アニオン基を有するアクリルモノマー、
非イオン性親水性モノマー、架橋剤、および開始剤を混合し、重合させることに
より調製することができる。一部の態様では、被膜形成用組成物は、アニオン基
を有するアクリルモノマー、多糖類、架橋剤、および開始剤を混合し、重合させ
ることにより調製される。
【００２４】 重合は溶媒中、好ましくは水または水／メタノール溶液中で実施することがで
きる。重合はゲルの生成または過大な架橋の前に停止することが好ましい。重合
溶液の粘度を監視して、重合度を制御することができる。重合は任意の適当な時
間、例えば、約４時間またはそれ以上行う。ある種の態様によると、重合は約４
〜約５時間行う。別の態様によると、重合は約16〜約24時間行う。溶液の粘度は
典型的には約2000 cps以下、例えば、約50〜約500 cps であり、好ましくは約50
〜約500 cps 、より好ましくは約100 〜約500 cps である。ある態様によると、
粘度は約100 〜約250 cps である。
【００２５】 重合溶液はアニオン性アクリルモノマー(A) 、架橋剤(B) 、および非イオン性
親水性モノマー(C) を適当な比率で含有することができる。各モノマー (A, B,
またはC)の割合は、約 0.1〜30重量％、好ましくは約 0.1〜20重量％の範囲とす
ることができる。
【００２６】 架橋した被膜は、非イオン性親水性モノマーと架橋剤との反応の結果として生
成するアミニド−エステル架橋 (点) を含んでいると考えられる。例えば、これ
らの結合は、ヒドロキシアルキルアクリレート中のヒドロキシル基とＮ−(イソ
ブトキシメチル)-アクリルアミドとの反応の結果として生成する。また、アミド
−アミド架橋 (点) も、２つのＮ−(イソブトキシメチル)-アクリルアミドモノ
マーの間の反応の結果として生成する。例えば、アミド−エステル架橋は次式を
有することができる： −Ｃ (＝Ｏ) Ｏ−Ｒ−ＮＨ−Ｃ (＝Ｏ) 式中、Ｒは２価基、好ましくはアルコキシアルキル基であり、より好ましくは
−CH2−CH2−CH2−O−CH2−である。アミド−アミド架橋は、次式を有すること
ができる： −Ｃ (＝Ｏ) ＮＨ−Ｒ−ＮＨ−Ｃ (＝Ｏ) 式中、Ｒは２価基、好ましくはアルコキシアルキル基であり、より好ましくは
−CH2−O−CH2−である。
【００２７】 被膜形成用溶液は、上記のように調製したアニオン性ポリマーと、場合により
多糖類、好ましくはデキストランとを含有する。アニオン性ポリマーと多糖類は
、約100:１〜約１:100、好ましくは約10:1〜約1:10、より好ましくは約5:1 〜約
1:5 の比率で被膜形成用溶液中に存在させることができる。
【００２８】 被膜形成用溶液は、アニオン性ポリマーおよび任意成分のデキストランを、被
膜形成用溶液の約0.01〜約15重量％、好ましくは約0.1 〜約10重量％、より好ま
しくは約0.5 〜約５重量％の量で含有する。例えば、被膜形成用溶液は4.5 重量
％のポリマーと1.5 重量％のデキストランとを含有することができる。
【００２９】 被膜形成用溶液のpHは適当に調整することができる。例えば、カルボキシル化
ポリマーを含有する被膜形成用溶液のpHは約3.0 〜約4.0 、好ましくは約3.75に
調整することができる。被膜形成用溶液のpHは、酸または塩基の添加により調整
することができる。適当な塩基の例は2N NaOH 水溶液である。
【００３０】 被膜形成用溶液を多孔質基体、好ましくは親水性基体に被覆する。親水性多孔
質基体は任意の適当な材料から作製できるが；好ましくは基体はポリマーを含む
。適当なポリマーの例としては、ポリ芳香族、ポリスルホン、ポリオレフィン、
ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、フッ素ポリマー、
酢酸セルロースおよび硝酸セルロースのようなセルロース系ポリマー、ならびに
PEEKが挙げられる。芳香族ポリスルホンが好ましい。芳香族ポリスルホンの例と
しては、ポリエーテルスルホン、ビスフェノールＡポリスルホン、およびポリフ
ェニルスルホンが挙げられる。ポリエーテルスルホンが特に好ましい。多孔質基
体は任意の適当な細孔寸法、例えば、約10μｍ以下、例えば、約0.01〜約10μｍ
、好ましくは約 0.1〜約５μｍ、より好ましくは約 0.2〜約５μｍ、を有するこ
とができる。多孔質基体は非対称型でもよいが、好適態様においては対称型のも
のである。
【００３１】 多孔質基体は当業者に公知の方法により作製することができる。例えば、多孔
質基体は、転相プロセスにより作製することができる。即ち、ポリマー、溶媒、
細孔形成剤、湿潤剤、および場合により少量の非溶媒を含有する流延溶液を、成
分の好ましくは高温での混合により調製する。得られた溶液を濾過して不純物を
除去する。この流延溶液をシートまたは中空繊維の形態に流延するか、押出す。
得られたシートまたは繊維を、転相膜として固化またはゲル化させる。固化した
膜を次に浸出処理して、溶媒および他の可溶性成分を除去する。
【００３２】 被膜形成用溶液による多孔質基体の被覆は当業者に公知の各種方法、例えば、
浸漬塗布、噴霧塗布、メニスカス塗布、等により行うことができる。例えば、浸
漬塗布は次のようにして実施することができる。基体を該溶液中に、細孔壁面の
完全または実質的に完全な被覆を確保するのに十分なある時間だけ浸漬する。浸
漬時間は約１秒ないし1.0 分、好ましくは約0.1 分ないし約0.5 分、より好まし
くは約1/6 分ないし約1/3 分である。浸漬後、基体上の過剰な被膜形成用溶液を
、重力下で排液させるか、またはスクイージ (絞り器) もしくはエアナイフを使
用して除去する。得られた被覆基体を硬化させて、被膜形成用組成物の硬化また
は架橋を行わせる。
【００３３】 例えば、膜の硬化は、150 ℃以下、例えば、約60℃〜約130 ℃の温度、好まし
くは約80℃〜約130 ℃の温度で、適当な時間行うことができ、この時間は約５分
〜約120 分の範囲内、好ましくは約５分〜約60分の範囲内でよい。ある種の態様
によれば、膜を約120 ℃〜約125 ℃の温度で約20分〜約30分間硬化させる。
【００３４】 得られた膜を洗浄して、膜に残る抽出性成分を浸出し除去することができる。
ある種の態様の膜、特にカルボキシル官能性を持つ膜は、塩基性溶液、好ましく
は約８〜約12のpHの溶液中で洗浄または浸出処理する。浸出用液体は、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような塩基を添加すること
により調製することができる。塩基は固体または溶液として添加することができ
る。浸出用液体のpHの具体例は、約11.9、約11.4および約8.1 である。これらの
pHは、例えば、2N NaOH 溶液、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムを使用
して得ることができる。
【００３５】 例として、カルボキシル化膜は、約37℃〜約93℃またはそれ以上、好ましくは
約54℃〜約73℃またはそれ以上の温度で洗浄または浸出処理することができる。
スルホン酸含有膜は約54℃〜約93℃またはそれ以上の温度で洗浄または浸出処理
することができる。膜の態様によっては、高温の脱イオン水、例えば73℃以上に
保持した脱イオン水中で浸出処理することもできる。洗浄または浸出は、適当な
長さの時間、例えば、約20分〜約30分またはそれ以上行うことができる。ある種
の態様の膜によると、洗浄または浸出を約１時間以上行うことができる。得られ
た膜を次いで空気中またはオーブン中で乾燥して、水分を除去する。
【００３６】 本発明は、多孔質基体と側鎖アニオン基を有する架橋被膜とから構成される、
負電荷を持つ微孔質膜の製造方法を提供する。この方法の１態様は下記工程を含
む： (a) 多孔質基体を用意し； (b) この基体に、ヒドロキシル基の多い材料と、アニオン基を有する不飽和モ
ノマー、少なくとも１種もしくは２種以上のＮ−（ヒドロキシアルキル）−およ
び／もしくはＮ−（アルコキシアルキル）−アクリルアミド、親水性不飽和モノ
マー、ならびに場合により開始剤を含む重合組成物とを接触させ； (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて負電荷を持つ膜を取得し；そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。
【００３７】 本発明はさらに、多孔質基体と架橋被膜とから構成される負電荷を持つ膜を提
供する。その製造方法の１態様は下記工程を含む： (a) 多孔質基体を用意し； (b) この基体に、多糖類と、アニオン基を有する不飽和モノマー、Ｎ−（ヒド
ロキシメチル）−および／もしくはＮ−（アルコキシメチル）−アクリルアミド
、ならびに開始剤を含む重合組成物とを接触させ； (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて負電荷を持つ膜を取得し；そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
を除去する。
【００３８】 本発明はさらに、１態様において、多孔質支持体と架橋被膜とから構成され、
架橋被膜が、アニオン基を有する不飽和モノマー、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−
もしくはＮ−（アルコキシメチル）−アクリルアミド、非イオン性親水性アクリ
ルモノマー、ならびに開始剤を含む重合組成物から調製される、負電荷を持つ微
孔質膜を提供する。
【００３９】 本発明はさらに、別の態様において、多孔質基体、ならびに多糖類と、アニオ
ン基を有する不飽和モノマー、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−もしくはＮ−（アル
コキシメチル）−アクリルアミド、および開始剤を含む重合組成物とから調製さ
れた架橋被膜から構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。
【００４０】 本発明は、さらに別の態様において、多孔質基体、ならびにアニオン基を有す
るアクリルモノマー、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−もしくはＮ−（アルコキシメ
チル）−アクリルアミド、非イオン性親水性アクリルモノマー、および開始剤を
含む組成物から調製された架橋被膜から構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提
供する。
【００４１】 本発明は、さらに別の態様において、多孔質基体、ならびに多糖類と、アニオ
ン基を有するアクリルモノマー、Ｎ−（ヒドロキシメチル）−もしくはＮ−（ア
ルコキシメチル）−アクリルアミド、および開始剤を含む重合組成物とから調製
された架橋被膜から構成される、負電荷を持つ微孔質膜を提供する。
【００４２】 本発明はさらに、本発明の１または２以上の負電荷を持つ膜を備えた装置、例
えば、フィルター装置、クロマトグラフィー装置、巨大分子移行装置、流れ分配
設備、および／または膜モジュール、を提供する。この装置は任意の適当な形態
とすることができる。例えば、装置は実質的に平面または折り畳み（プリーツ）
形態の負電荷を持つ膜を含むフィルター要素を備えることができる。１態様にお
いて、フィルター要素は中空の概ね円筒形態を有することができる。所望により
、装置は上流および／または下流の支持体層または排液層と組合わせたフィルタ
ー要素を備えることができる。装置は、例えば多層フィルター要素を構成するた
めに、複数の膜を備えることができ、または膜クロマトグラフィー用の膜モジュ
ールのような膜モジュールを構成するために積み重ねることができる。フィルタ
ーカートリッジは、流体シールならびに少なくとも１つの入口と少なくとも１つ
の出口とを与えるようにハウジングおよび末端キャップを設けることにより作製
することができる。装置は、交差流もしくは接線流方式ならびにデッドエンド方
式で作動するように構成することができる。従って、処理すべき流体は、例えば
、膜表面に接線方向に流すか、または膜表面に垂直に流すことができる。
【００４３】 チューブもしくは繊維の形態、または複数のチューブもしくは繊維の束の形態
の膜の態様の場合、膜は、例えば、それらの末端を接着剤により注封した後に、
モジュールとして形づくることができる。代表的なクロマトグラフィー装置、多
孔質媒体モジュール、および流れ分配設備の説明については、米国仮特許特許出
願第60／121,667 号および第60／121,701 号 (いずれも1999年２月25日出願) 、
米国仮特許特許出願第60／168,738 号および第60／168,750 号 (いずれも1999年
12月６日出願) 、ならびに2000年２月25日に出願された「正電荷を持つ膜」と題
する国際出願 (Xiaosong Wu, Chung-Jen Hou, Jayesh Dharia, Peter Konstanti
n およびYujing Yang); 「クロマトグラフィー装置およびクロマトグラフィー装
置に使用する流れ分配設備」と題する国際出願 (Mark Hurwitz, Thomas Sorense
n, John Stempel,およびThomas Fendya); および「クロマトグラフィー装置、ク
ロマトグラフィー装置に使用する多孔質媒体モジュールおよび多孔質媒体モジュ
ールの製造方法」と題する国際出願 (Mark Hurwitz, Thomas Fendya,およびGary
Bush)を参照されたい。
【００４４】 本発明の膜は、水透過率 (透水性) 、動的タンパク質結合容量および電荷密度
が高いことを含む、１または２以上の有利な特性を有する。従って、例えば、膜
は好ましくは、24インチHgでの水流量が、約５mL/min/cm2以上、好ましくは約10
mL/min/cm2 以上であり、例えば、約20 mL/min/cm2 から約160 mL/min/cm2、好
ましくは約25 mL/min/cm2 から約100 mL/min/cm2である。膜は頑丈で、高い処理
流体流量に耐えることができる。従って、膜は、10psi で10 cm/min まで、例え
ば、約１cm/minから10 cm/min までの流速を受けさせることができる。膜の開放
(open)泡立ち点は約70 psi以下、例えば約2.5 psi から約70 psi、好ましくは約
5 psi から約50 psiの範囲である。
【００４５】 本発明の膜は、高い電荷密度を有する。膜の電荷密度は当業者に公知の方法に
より測定することができる。例えば、電荷密度は、正電荷を持つ染料を結合する
膜の能力により測定することができる。例として、膜のメチレンブルー染料結合
容量は、10 ppm染料水溶液で試験した時に、少なくとも約10 mL であり、例えば
、約10 mL から約1000 mL 、好ましくは約100 mLから約800 mLである。メチレン
ブルーは正電荷を持つ染料である。染料結合容量は、重量で10 ppmのメチレンブ
ルー染料の水溶液 (pH 6.6) を、24インチHgの負圧下に、直径25 mm の膜ディス
ク中で濾過し、痕跡量の染料が濾液内に現れ始めるまでの濾液の量を監視するこ
とにより測定される。
【００４６】 本発明の膜は、高い特異的タンパク質結合容量を有する。膜のリゾチーム特異
的結合容量は、約10 mg/mL以上であり、例えば、約10 mg/mLから約130 mg/mL 、
好ましくは約25 mg/mLから約120 mg/mL の範囲である。特異的結合容量は、下記
の代表的方法により測定することができる。10 mM MES 緩衝液 (pH 5.5) 中にリ
ゾチームタンパク質を含有する流体を、１cm/minで膜を通過させることにより濾
過し、濾液中のタンパク質の濃度を時間の関数として測定する。タンパク質の濃
度は、分光光度法により、例えば、280 nmでタンパク質の吸光度を測定すること
で求めることができる。その後、ｘ軸が濾過実験の時間を示し、ｙ軸が濾液中の
タンパク質濃度を示す、図１に示すような貫流曲線 (破過曲線) を作製すること
ができる。本発明の膜は、高い特異的タンパク質結合容量と低い非特異的もしく
は疎水性結合とを有する。膜で得られた貫流曲線の傾斜は垂直または実質的に垂
直である。この特性はタンパク質の分解および分離の改善を与える。本発明の膜
はまた、高い動的タンパク質結合容量を有する。
【００４７】 本発明の膜の１つの利点は、タンパク質が貫流(break-through) より前に漏出
しないことである。本発明の別の利点は、膜が被膜と基体との間のグラフト点ま
たは共有結合点を持たないか、または実質的に持たないように膜の成分が慎重に
選択されていることである。本発明の負電荷を持つ膜の製造は、比較的単純で実
施の容易な化学反応および処理操作を含んでいる。
【００４８】 本発明の膜は、その特性により、タンパク質、アミノ酸、核酸、およびウイル
スといった生物学的分子の検出、分離、および／または精製に使用するのに魅力
的である。核酸の例は、修飾または未修飾、合成または天然のRNA およびDNA を
包含する。
【００４９】 本発明の膜は、正電荷を持つ原子、分子および微粒子を含有する流体の濾過、
電気泳動ゲルから固定用マトリックスへの核酸およびタンパク質の移動のような
電気泳動ゲルからの巨大分子の移行、といった各種用途に有用である。本発明の
膜は、生物学的流体に存在する成分の分離または精製に使用することもできる。
例えば、膜は血清からのヒトアルブミンの精製、血液の治療用分画、ならびに遺
伝子操作された細胞培養物または発酵ブロス中の成分の分離に使用することがで
きる。膜はまた、例えば、ウイルスワクチンおよびアデノ随伴ウイルスといった
遺伝子治療ベクターの精製に使用することができる。
【００５０】 従って、本発明は、生物学的分子を含有する流体を、負電荷を持つ膜と接触さ
せることを含む、該流体の処理方法を提供する。膜に吸着された正電荷を持つ物
質を適当な溶媒溶離剤で溶離させて回収することができる。本発明はさらに、複
数の種類の生物学的分子の混合物を含有する流体を、選択された特定の生物学的
分子の吸着に有利な条件下で膜と接触させることを含む、該流体から１種または
２種以上の生物学的分子を選択的に吸着させる方法を提供する。本発明はさらに
、吸着された複数の種類の生物学的分子を有する膜を、選択された特定の生物学
的分子の放出に有利な条件下で溶離剤と接触させることを含む、本発明の膜から
１種または２種以上の生物学的分子を選択的に放出する方法も提供する。本発明
はさらに、本発明の膜を電気泳動ゲルと接触させ、巨大分子をゲルから膜に移行
させることを含む、電気泳動ゲルから巨大分子を移行させる方法も提供する。
【００５１】 本発明の負電荷を持つ膜は、所定の流体pHに対して正の表面電荷を持つ生物学
的分子を含有する流体を処理するのに特に適している。例えば、リゾチームは等
電点が11.25 であり、pH 5.5の塩濃度の低い流体 (例、10 mM MES)から本発明の
負電荷を持つ膜を使用して精製することができる。本発明の膜を使用して、表面
電荷が異なる２以上のタンパク質を分離、例えば、シトクロムＣからリゾチーム
を分離、することもできる。
【００５２】 即ち、リゾチームとシトクロムＣとの混合物を次のようにして分離することが
できる。３mg/ml のリゾチームと１mg/ml のシトクロムＣを含有する流体80μl
を、直径25 mm の本発明の負電荷を持つ膜５層のスタック (積み重ね) またはク
ロマトグラフィーカラム上に入れることができる。このスタックまたはカラムを
、10 mM MES 緩衝液 (pH 5.5) から1M NaCl-10 mM MES 緩衝液 (pH 5.5) までの
７mlの密度勾配下で溶離することができる。流量は４ml/minとすることができる
。シトクロムＣがまず溶離し、その後でリゾチームが溶離する。
【００５３】 以下の実施例は本発明をさらに例示するものであるが、本発明の範囲を制限す
るものとは決して解すべきではない。
【００５４】
【実施例１】 本実施例は、本発明の負電荷を持つ膜の１態様を製造するためのポリマー組成
物の調製方法を例示する。
【００５５】 ２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸、Ｎ− (イソブト
キシメチル) アクリルアミド、およびヒドロキシプロピルメタクリレートを、メ
タノール−水媒質中で8.0:2.5:1.5 の重量比で混合し、固形分含有量が12重量％
の重合溶液を得た。開始剤として過硫酸アンモニウムを溶液の0.3 重量％の量で
使用した。重合は室温 (20〜25℃) で約10〜15時間行った。得られた溶液の粘度
は166 cps であった。
【００５６】
【実施例２】 本実施例は、本発明の負電荷を持つ膜の１態様の製造方法を例示する。本実施
例はさらにこの態様の特性も例示する。
【００５７】 実施例１に記載の重合溶液を分子量148 K のデキストランの水溶液と、得られ
た溶液がポリマーとデキストランを3:1 の重量比で含有するように混合して、被
膜形成用溶液を調製した。
【００５８】 細孔寸法が約0.8 μｍの親水性微孔質ポリエーテルスルホン基体を、上記被膜
形成用溶液で被覆した。被覆した基体を 100〜110 ℃のオーブンで１時間硬化さ
せた後、沸騰脱イオン水中で１時間洗浄した。得られた膜をオーブンで乾燥して
、本発明の１態様の膜を得た。
【００５９】 上で得た膜を、リゾチームを含有する溶液の処理に対して試験した。この試験
溶液は、10 mM MES 緩衝液 (pH 5.5) １ml当たり206.4 μg を含有していた。こ
の処理流体の流量は４ml/minであった。直径25 mm の２枚の膜ディスクを積み重
ねて用いた。得られた貫流曲線を図１に示す。膜のリゾチーム結合容量は97 mg/
mlであった。最初の10分間の処理中に得られた相対的に平坦な曲線は、膜が漏出
を生じていないことを確認した。この曲線のほぼ垂直な傾斜は、膜が高い分離能
を与えることができることを示している。
【００６０】
【実施例３】 本実施例は、本発明の負電荷を持つ膜の１態様の製造方法を例示する。本実施
例はさらにこの態様の特性も例示する。
【００６１】 実施例１に記載の重合溶液を分子量148 K のデキストランの水溶液と、得られ
た溶液がポリマーとデキストランを4:1 の重量比で含有するように混合して、被
膜形成用溶液を調製した。
【００６２】 細孔寸法が約0.8 μｍの親水性微孔質硝酸セルロース基体を、上記被膜形成用
溶液で被覆した。被覆した基体を 100〜110 ℃のオーブンで１時間硬化させた後
、沸騰脱イオン水中で１時間洗浄した。得られた膜をオーブンで乾燥して、本発
明の１態様の膜を得た。
【００６３】 上で得た膜をリゾチームを含有する溶液で試験した。この溶液は、10 mM MES
緩衝液 (pH 5.5) １ml当たり201.3 μg を含有していた。処理流体の流量は４ml
/minであった。直径25 mm の２枚の膜ディスクを積み重ねて用いた。得られた貫
流曲線を図２に示す。膜のリゾチーム結合容量は77 mg/mlであった。最初の10分
間の処理中に得られた相対的に平坦な曲線は、膜が漏出を生じていないことを確
認した。この曲線のほぼ垂直な傾斜は、膜が高い分離能を与えることができるこ
とを示している。
【００６４】
【実施例４】 本実施例は、本発明の負電荷を持つ膜の１態様の製造方法を例示する。本実施
例はさらにこの態様の特性も例示する。
【００６５】 ２−アクリルアミドグリコール酸、２−カルボキシエチルアクリレート、Ｎ−
(イソブトキシメチル) アクリルアミド、Ｎ− (ヒドロキシメチル) アクリルア
ミド、およびヒドロキシプロピルアクリレートを、メタノール−水媒質中にて、
5.0:5.0:3.0:1.5:1.5 の重量比で混合して、固形分含有量が16重量％の重合溶液
を得た。開始剤として過硫酸アンモニウムを溶液の0.4 重量％の量で使用した。
重合は室温で約16〜24時間行った。得られた溶液の粘度は116 cps であった。こ
の重合溶液を、分子量148 K のデキストランの水溶液と、得られた溶液が４重量
％のポリマーと1.33重量％のデキストランとを含有するように混合して、被膜形
成用溶液を調製した。
【００６６】 細孔寸法が約0.8 μｍの親水性微孔質ポリエーテルスルホン基体を、上記被膜
形成用溶液で被覆した。被覆した基体を 100〜110 ℃のオーブンで１時間硬化さ
せた後、沸騰脱イオン水中で１時間洗浄した。得られた膜をオーブンで乾燥して
、本発明の別の態様の膜を得た。
【００６７】 上で得た膜をリゾチームを含有する溶液で試験した。この溶液は、10 mM MES
緩衝液 (pH 5.5) １ml当たり213.6 μg を含有していた。この処理流体の流量は
４ml/minであった。直径25 mm の２枚の膜ディスクを積み重ねて用いた。得られ
た貫流曲線を図３に示す。膜のリゾチーム結合容量は45 mg/mlであった。最初の
10分間の処理中に得られた相対的に平坦な曲線は、膜が漏出を生じていないこと
を確認した。この曲線のほぼ垂直な傾斜は、膜が高い分離能を与えることができ
ることを示している。
【００６８】 本明細書に引用した、特許、特許出願および出版物を含む全ての参考文献は、
それらの全体を参考のために援用する。 本発明を以上にいくつかの態様を強調しながら説明したが、これらの態様の変
更が可能であり、本発明はここに具体的に記載した以外のやり方でも実施できる
ものであることは当業者には自明であろう。従って、本発明は、特許請求の範囲
に記載された本発明の技術思想および範囲に包含される全ての変更例を含むもの
である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の１態様の膜で得られたリゾチームに対する貫流曲線を示す。ｘ軸は濾
過時間を、ｙ軸は280 nmにおける濾液の吸光度を示し、これは該タンパク質の濃
度の指標である。さらなる詳細については実施例２を参照。
【図２】 本発明の別の態様の膜で得られたリゾチームに対する貫流曲線を示す。ｘ軸と
ｙ軸は図１に説明した通りである。さらなる詳細については実施例３を参照。
【図３】 本発明の別の態様の膜で得られたリゾチームに対する貫流曲線を示す。ｘ軸と
ｙ軸は図１に説明した通りである。さらなる詳細については実施例４を参照。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月２８日（２００１．２．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】 本発明の以上の利点、ならびにそれ以外の発明の特徴は、本明細書における発
明の説明から明らかとなろう。 米国特許第5,021,160 号は、２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン
スルホン酸と、Ｎ− (イソブトキシメチル) アクリルアミドまたは２−ヒドロキ
シエチルメタクリレートのいずれかとから合成されたコポリマー、およびアニオ
ン性電荷変性微孔質濾過膜の製造方法を開示している。 WO 98/17377 は、多孔質基体と、基体の細孔中に位置する架橋ポリ電解質また
はヒドロゲルから構成された電荷を持つ膜を開示している。 欧州特許出願第0 474 617 A1は、支持体膜がその表面に付着したヒドロゲルの
層を有する表面変性支持体膜を開示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】 重合は溶媒中、好ましくは水または水／メタノール溶液中で実施することがで
きる。重合はゲルの生成または過大な架橋の前に停止することが好ましい。重合
溶液の粘度を監視して、重合度を制御することができる。重合は任意の適当な時
間、例えば、約４時間またはそれ以上行う。ある種の態様によると、重合は約４
〜約５時間行う。別の態様によると、重合は約16〜約24時間行う。溶液の粘度は
典型的には約2000 cps (2 Pa.s) 以下、例えば、好ましくは約50 cps (0.05 Pa.
s)〜約500 cps (0.5 Pa.s)、より好ましくは約100 cps (0.1 Pa.s)〜約500 cps
(0.5 Pa.s)である。ある態様によると、粘度は約100 cps (0.1 Pa.s)〜約250 cp
s (0.25 Pa.s) である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】 本発明の膜は、水透過率 (透水性) 、動的タンパク質結合容量および電荷密度
が高いことを含む、１または２以上の有利な特性を有する。従って、例えば、膜
は好ましくは、24インチHgでの水流量が、約５mL/min/cm2以上、好ましくは約10
mL/min/cm2 以上であり、例えば、約20 mL/min/cm2 から約160 mL/min/cm2、好
ましくは約25 mL/min/cm2 から約100 mL/min/cm2である。膜は頑丈で、高い処理
流体流量に耐えることができる。従って、膜は、10 psi (68.9 kPa) で10 cm/mi
n まで、例えば、約１cm/minから10 cm/min までの流速を受けさせることができ
る。膜の開放(open)泡立ち点は約70 psi (482 kPa)以下、例えば約2.5 psi (9.3
9 kPa)から約70 psi (482 kPa)、好ましくは約5 psi (34.47 kPa) から約50 psi
(344.7 kPa)の範囲である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】 ２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸、Ｎ− (イソブト
キシメチル) アクリルアミド、およびヒドロキシプロピルメタクリレートを、メ
タノール−水媒質中で8.0:2.5:1.5 の重量比で混合し、固形分含有量が12重量％
の重合溶液を得た。開始剤として過硫酸アンモニウムを溶液の0.3 重量％の量で
使用した。重合は室温 (20〜25℃) で約10〜15時間行った。得られた溶液の粘度
は166 cps (0.166 Pa.s)であった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】 ２−アクリルアミドグリコール酸、２−カルボキシエチルアクリレート、Ｎ−
(イソブトキシメチル) アクリルアミド、Ｎ− (ヒドロキシメチル) アクリルア
ミド、およびヒドロキシプロピルアクリレートを、メタノール−水媒質中にて、
5.0:5.0:3.0:1.5:1.5 の重量比で混合して、固形分含有量が16重量％の重合溶液
を得た。開始剤として過硫酸アンモニウムを溶液の0.4 重量％の量で使用した。
重合は室温で約16〜24時間行った。得られた溶液の粘度は116 cps (0.166 Pa.s)
であった。この重合溶液を、分子量148 K のデキストランの水溶液と、得られた
溶液が４重量％のポリマーと1.33重量％のデキストランとを含有するように混合
して、被膜形成用溶液を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 71/40 Ｂ０１Ｄ 71/40 71/68 71/68 71/74 71/74 Ｂ０１Ｊ 20/24 Ｂ０１Ｊ 20/24 Ｃ 20/26 20/26 Ｈ 20/28 20/28 Ａ // Ｃ０７Ｋ 1/18 Ｃ０７Ｋ 1/18 Ｃ０８Ｌ 33:26 Ｃ０８Ｌ 33:26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヤン、ユージン アメリカ合衆国、フロリダ州32514、ペン サコラ、ノースポイント・ブールバード 7791 Ｆターム(参考） 4D006 GA01 MA09 MA11 MB09 MB17 MC17X MC18X MC22X MC24X MC28X MC48X MC49X MC54X MC58X MC62X MC69X MC74X MC75X NA41 NA45 PB52 PB70 PC41 PC80 4D017 AA08 AA09 AA11 BA03 CA12 CA13 CA17 CB10 4F071 AA08C AA33C AA35C AH02 FA05 FA06 FB01 FC05 FD01 FD02 4G066 AC01B AC13B AC15B AC23B AC26B AC27B AC31B AD15 AE05 AE20 BA03 CA54 DA11 EA01 FA07 4H045 AA40 GA23 GA30

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多孔質基体と、側鎖アニオン基を有する架橋被膜とから構成
    される、負電荷を持つ微孔質膜。
  2. 【請求項２】 架橋被膜が、アニオン基を有する不飽和モノマー、少なくと
    も１種もしくは２種以上のＮ−（ヒドロキシアルキル）−もしくはＮ−（アルコ
    キシアルキル）−アクリルアミド、ならびに親水性不飽和モノマーを含む重合組
    成物から調製される、請求項１記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  3. 【請求項３】 親水性不飽和モノマーが非イオン性である、請求項２記載の
    負電荷を持つ微孔質膜。
  4. 【請求項４】 親水性不飽和モノマーがアクリルモノマーである、請求項３
    記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−もしくはＮ−（アルコキシア
    ルキル）−アクリルアミドが炭素数４以下のアルキル基を含有する、請求項２記
    載の負電荷を持つ微孔質膜。
  6. 【請求項６】 架橋被膜がヒドロキシル基の多い材料を含有する、請求項１
    記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  7. 【請求項７】 ヒドロキシル基の多い材料が多糖類である、請求項６記載の
    負電荷を持つ微孔質膜。
  8. 【請求項８】 被膜がさらに、アニオン基を有する不飽和モノマーならびに
    Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−もしくはＮ−（アルコキシアルキル）−アクリル
    アミドを含む重合組成物を含有する、請求項６または７記載の負電荷を持つ微孔
    質膜。
  9. 【請求項９】 前記アニオン基がスルホン酸またはカルボン酸である、請求
    項１〜８のいずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  10. 【請求項１０】 被膜がさらに開始剤を含有する組成物から調製される、請
    求項２〜８のいずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  11. 【請求項１１】 前記不飽和モノマーがスルホン酸基またはカルボン酸基を
    有するアクリルモノマーである、請求項３記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  12. 【請求項１２】 前記アクリルモノマーがアクリレートまたはアクリルアミ
    ドである、請求項11記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  13. 【請求項１３】 前記アクリルモノマーがアクリルアミドである、請求項12
    記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  14. 【請求項１４】 前記アクリルアミドがアルキルアクリルアミドである、請
    求項13記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  15. 【請求項１５】 前記アクリルアミドがスルホン酸基を有する、請求項13記
    載の負電荷を持つ微孔質膜。
  16. 【請求項１６】 前記アクリルアミドがアクリルアミド−Ｎ−アルキルスル
    ホン酸である、請求項15記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  17. 【請求項１７】 前記モノマーがカルボン酸基を有するアクリルアミドであ
    る、請求項13記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  18. 【請求項１８】 前記組成物がカルボン酸基を有する別のアクリルモノマー
    を含有する、請求項17記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  19. 【請求項１９】 前記別のモノマーがアクリレートである、請求項18記載の
    負電荷を持つ微孔質膜。
  20. 【請求項２０】 前記アクリレートがβ−カルボキシエチルアクリレートで
    ある、請求項19記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  21. 【請求項２１】 前記アクリルモノマーがヒドロキシアクリルモノマーであ
    る、請求項４記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  22. 【請求項２２】 前記ヒドロキシアクリルモノマーがヒドロキシアクリルア
    ミドまたはヒドロキシアクリレートである、請求項21記載の負電荷を持つ微孔質
    膜。
  23. 【請求項２３】 前記組成物がＮ− (アルコキシメチル) アクリルアミドを
    含有する、請求項２〜５のいずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  24. 【請求項２４】 前記開始剤がラジカル開始剤である、請求項10記載の負電
    荷を持つ微孔質膜。
  25. 【請求項２５】 前記多糖類がデキストランである、請求項２または６記載
    の負電荷を持つ微孔質膜。
  26. 【請求項２６】 前記組成物が多糖類をさらに含有する、請求項２〜５のい
    ずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  27. 【請求項２７】 前記多糖類がデキストランである、請求項26記載の負電荷
    を持つ微孔質膜。
  28. 【請求項２８】 多孔質基体と、膜に固定された負電荷を与える架橋被膜と
    から構成される、約25 mg/mlリゾチーム以上の動的タンパク質結合容量を有する
    、負電荷を持つ微孔質膜。
  29. 【請求項２９】 多孔質基体と、アニオン基ならびにアミド−アミドおよび
    アミド−エステル架橋を有する架橋被膜とから構成される、負電荷を持つ微孔質
    膜。
  30. 【請求項３０】 前記多孔質基体がポリマー基体を含む、請求項１〜29のい
    ずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  31. 【請求項３１】 前記基体のポリマーが、ポリ芳香族、ポリスルホン、ポリ
    オレフィン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリイミド、酢酸セルロース、硝酸セ
    ルロース、ポリカーボネート、ポリエステル、およびフッ素ポリマーよりなる群
    から選ばれる、請求項30記載の負電荷を持つ微孔質膜。
  32. 【請求項３２】 前記基体のポリマーがポリスルホンである、請求項31記載
    の負電荷を持つ微孔質膜。
  33. 【請求項３３】 前記基体が親水性である、請求項１〜33のいずれかに記載
    の負電荷を持つ微孔質膜。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜33のいずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜を
    備えた装置。
  35. 【請求項３５】 下記工程を含む、多孔質基体とアニオン基を有する架橋被
    膜とから構成される負電荷を持つ微孔質膜の製造方法： (a) 多孔質基体を用意し； (b) この基体に、アニオン基を有する不飽和モノマー、少なくとも１種もしく
    は２種以上のＮ−（ヒドロキシアルキル）−もしくはＮ−（アルコキシアルキル
    ）−アクリルアミド、親水性不飽和モノマー、ならびに開始剤を含む重合組成物
    を接触させ； (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて負電荷を持つ膜を取得し；そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
    を除去する。
  36. 【請求項３６】 下記工程を含む、多孔質基体とアニオン基を有する架橋被
    膜とから構成される負電荷を持つ微孔質膜の製造方法： (a) 多孔質基体を用意し； (b) この基体に、多糖類と、アニオン基を有する不飽和モノマー、Ｎ−（ヒド
    ロキシメチル）−もしくはＮ−（アルコキシメチル）−アクリルアミド、ならび
    に開始剤を含む重合組成物とを接触させ； (c) 工程(b) で得られた基体を硬化させて負電荷を持つ膜を取得し；そして (d) 場合により、工程(c) で得られた膜を抽出処理して、その中の抽出性残渣
    を除去する。
  37. 【請求項３７】 前記アニオン基がスルホン酸基またはカルボン酸基である
    、請求項35または36記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記不飽和モノマーがスルホン酸基またはカルボン酸基を
    有するアクリルモノマーである、請求項37記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記スルホン酸基またはカルボン酸基を有するアクリルモ
    ノマーがアクリレートまたはアクリルアミドである、請求項38記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記被膜形成用組成物がヒドロキシル基の多い材料をさら
    に含有する、請求項35または36記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記多孔質基体がポリマー基体である、請求項35〜40のい
    ずれかに記載の方法。
  42. 【請求項４２】 請求項35〜41のいずれかに記載の方法により製造された、
    負電荷を持つ膜。
  43. 【請求項４３】 流体から正電荷を持つ物質を分離する方法であって、該流
    体を、請求項１〜44および62のいずれかに記載の負電荷を持つ微孔質膜と接触さ
    せて、正電荷を持つ物質を該膜に吸着させるようにすることを含む方法。
  44. 【請求項４４】 前記物質が生物学的分子である、請求項43記載の方法。
  45. 【請求項４５】 電気泳動ゲルを請求項１〜44および42のいずれかに記載の
    膜と接触させ、生物学的分子を膜に移行させることを含む、電気泳動ゲルから生
    物学的分子を移行させる方法。
  46. 【請求項４６】 前記生物学的分子が、タンパク質、ポリペプチド、アミノ
    酸、および核酸、ならびにこれらの組合わせよりなる群から選ばれる、請求項45
    記載の方法。
  47. 【請求項４７】 膜に吸着した正電荷を持つ物質を回収することをさらに含
    む、請求項43または44記載の方法。
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