JP2003532674A - 中枢神経系障害を治療するためのリポ酸とｃ１供与体の組合せ - Google Patents

中枢神経系障害を治療するためのリポ酸とｃ１供与体の組合せ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、中枢神経系障害を治療するための、リポ酸及びC1供与体（特に、S-アデノシルメチオニン及び／又は5-メチルテトラヒドロ葉酸）の使用に関する。本発明はさらに、対応する活性物質の組合せを含む製剤に関し、また、本発明の組合せ調製物又は併用される単独調製物を含む商業用包装物の形態の製剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、機能性食品中で栄養補給のために、また、中枢神経系障害の治療と
いう治療目的のために、リポ酸とC1供与体の組合せを使用すること、対応する活
性物質の組合せを含む組成物、並びに、対応する組合せ製品又は併用のための単
一成分製品を含む商業用包装物の形をした組成物に関する。
【０００２】 リポ酸は、α-ケト酸の酸化的脱カルボキシル化の際の補酵素であり、体内の
実質的に全ての細胞において見出される。リポ酸の抗炎症特性、鎮痛特性及び細
胞保護特性、並びにその抗酸化作用は、リポ酸を、医薬品、化粧品、食品科学及
び近隣分野のための興味深い活性物質にしている(Biothiols in Health and Dis
ease, Herausgeber Packer L.及びCadenas E., Marcel Dekker Inc., New York,
Basel, Hongkong)。かくして、Stollらは、Pharmacology Biochemistry and Be
havior, Vol. 46, pp.799-805 (1993)及びAnn. NY Acad. Sci., Vol. 177, pp.
122-128 (1994)において、それぞれ、リポ酸が老齢マウスの長期記憶及びげっ歯
類の認識能力を改善することができると報告した。Han D.らは、American Journ
al of Physiology 273: R 1771-1778 (1997)において、細胞内グルタチオンのグ
ルタミン酸誘導枯渇からのリポ酸介在保護を述べており、また、これを使用して
、ラット虚血モデルで観察されるリポ酸の神経保護作用のメカニズムを説明しよ
うと試みている。
【０００３】 リポ酸を含む製品は、現在のところ、糖尿病性の多発性神経障害に関連する異
常な感覚機能の治療用に挙げられている。固体のリポ酸塩の製剤は、US-A-5,990
,152で提案されている。US-A-5,994,393は、リポ酸の別の改変体に関わるもので
ある。有用なリポ酸類似体は、WO 99/45922に開示されている。医薬品製造のた
めのリポ酸とビタミンの組合せは、EP 0 572 922 A1に記載されている。生体適
合性ジスルフィドとしてのリポ酸と、必須脂肪酸と、必要に応じて他の必須栄養
素と、の組合せは、WO 99/04782に記載されている。
【０００４】 C1代謝、すなわち、様々な酸化状態における活性化された1炭素単位の転移は
、生命に重要な多くのプロセスにとって根源的な重要性を有する。例えば、テト
ラヒドロ葉酸誘導体は、全ての一連の生合成においてC1単位の供与体として役立
つ。例を挙げると、メチオニン、チミン及びグリシンの合成であり、ここではテ
トラヒドロ葉酸の特定の誘導体が炭素原子を提供する。これらのプロセスの欠陥
は、多くの病態に現れることがある。
【０００５】 重要なメチル基供与体はS-アデノシルメチオニン(SAM)である。この物質は全
ての細胞及び生物学的液体中に存在する普遍的代謝産物として多面的に重要な物
質である。例えば、Bottiglieriは、Exp. Opin. Invest. Drugs (1997) 6 (4):
417-426において、SAMの神経薬理学的な面、並びに、精神医学的及び神経学的障
害の薬物治療に及ぼすその影響について述べている。同様に、Bottiglieriらは
、Drugs 48 (2): 137-152 (1994)中の論文でも概説している。ごく初期の頃には
、葉酸欠乏と神経学的障害（特にうつ病などの感情障害）との間には関連性があ
ると考えられていたため、これらの障害の治療においては葉酸及び葉酸の代謝産
物にしばしば重点が置かれていた(Reynolds & Stramentinoli in Psychological
Medicine, 13, 705-710 (1983))。
【０００６】 例えば、EP 0 482 493には、AIDS患者の神経学的損傷を治療するために、SAM
又は5-メチルテトラヒドロ葉酸及び5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸などのその他
のC1供与体を使用することが提唱されている。WO 99/37155によれば、チロシン
、1種以上のリン脂質、1種以上の脂肪酸及び／又はオトギリソウ(St John's wor
t)に加えて、SAM、5-MTHF、葉酸、ベタイン又はトリメチルグリシンなどのメチ
ル化剤をも含む組成物を用いると、うつ状態などの精神的問題を治療することが
でき、また、ヒトや動物の認知機能をサポートすることができる。
【０００７】 SAMは現在、炎症作用を伴う変性関節障害の治療用に挙げられているが、トシ
ラートビス(スルフェート)塩としてである。これは、SAMが極端に不安定である
ためであり、この理由により、EP 0 074 555にも改善された安定性及び生物学的
利用能を有する特定のSAM塩及び誘導体が提案されている。
【０００８】 上記のC1供与体である5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-MTHF)及び5-ホルミルテト
ラヒドロ葉酸(5-FTHF)も、神経障害に関連して考察されている。すなわち、EP 0
382 019及びEP 0 388 827には、うつ病及びうつ病に関連した器質性精神障害を
治療するために、活性成分を遅延放出する医薬品製剤中でこれらの物質を使用す
ることが記載されている(例えば、Guaraldiら、Annals of Clinical Psychiatry
, Vol. 5, 101-105 (1993)及びPasseriら、Ageing Clin. Exp. Res. 5, 63-71 (
1993)も参照)。
【０００９】 特定の免疫学的パラメーターを刺激するための、記載されたホメオパシー製剤
も、テトラヒドロ葉酸、リポ酸及びSAMを含めて、ビタミン、補酵素、代謝産物
及び酵素の複雑な混合物に基づくものである。
【００１０】 CNS障害は現在、高い人口比率に影響を与えている。特に、高齢者の増加とそ
れに伴うCNSの加齢関連障害の罹患率の増加のため、この分野の患者数は増加し
続けている。虚血性事象、脱ミエリン化過程、沈着、腫瘍、外傷、感染及び詳細
には同定できないことも多いその他の原因は、神経細胞の変化及びしばしば欠陥
をもたらし、また、それに伴う多岐にわたる症状又は重要な脳機能の喪失をも生
じる。
【００１１】 今回、リポ酸とC1供与体とを組合せて使用すると、中枢神経系障害を効果的に
治療することができ、それゆえ、理想的な栄養補給が提供され、食品に健康上の
有益な効果が付与され、さらに、高い治療価値が得られることが見出された。
【００１２】 従って、本発明は、中枢神経系障害を治療するための、少なくとも1種のリポ
酸、生理学的に許容されるその誘導体及び／又は塩と、少なくとも1種のC1供与
体との使用に関する。
【００１３】 本発明による治療は、組合せ療法に相当し、すなわち、少なくとも1種のリポ
酸、生理学的に許容されるその誘導体又は塩（以後、「リポ酸成分」と略記する
）と、少なくとも1種のC1供与体（以後、「C1供与体成分」と略記する）とが、
特に治療上好適な状況（特に最適な効力に関して）において、使用される。かく
して、原理的には、リポ酸成分とC1供与体成分は、1つの製剤中で一緒に投与す
ることもできるし、少なくとも2つの異なる製剤中で別々に投与することもでき
る。後者の可能性は、同時投与（すなわち、本質的に同時に又は相次いで行うこ
と）及び連続投与（すなわち、異なる時間に行うこと）の双方を含む。連続投与
の特定の実施形態は、上記2つの成分の投与を交互に行うことにより、例えば、
１日の早い／遅いリズムにより達成される。
【００１４】 したがって、本発明は、中枢神経系障害のC1供与体援用治療又はリポ酸援用治
療を行うための、少なくとも1種のリポ酸、生理学的に許容されるその誘導体又
は塩とC1供与体の両方の使用に関する。この点において、本発明は、i)少なくと
も1種のリポ酸、生理学的に許容されるその誘導体又は塩と、ii)少なくとも1種
のC1供与体と、必要に応じて他の活性物質と、の組合せに基づく中枢神経系障害
治療用の組成物に関し、活性物質成分、特に成分i)及びii)を一緒に又は別々に
製剤化することができる。
【００１５】 用語「リポ酸」は、本発明によれば、式I：
【化１】 で表される5-(1,2-ジチオラン-3-イル)吉草酸(チオクト酸ともいう)を指し、こ
の式には混合物（例えば、ラセミ体）としての又は純粋な形態（例えば、R又はS
エナンチオマー）の光学異性体が含まれる。好ましい異性体は、式II：
【化２】 で表される(R)-5-(1,2-ジチオラン-3-イル)吉草酸である。少なくとも40％の(R)
エナンチオマー過剰(ee)であるリポ酸混合物が好ましい。(R)エナンチオマー過
剰量は、80％以上が好ましく、98％以上が特に好ましい。
【００１６】 リポ酸誘導体としては、特に、リポ酸の合成前駆体及び代謝産物、すなわち、
特にジヒドロリポ酸が挙げられる。その他の代謝産物を挙げると、リポアミド、
リポイルリシン、ジ-6,8-ビスノルリポ酸及びテトラノルリポ酸がある。他の好
適なリポ酸誘導体は、例えば、リポ酸とアミノアルコール、アミノチオール又は
ジアミンとのエステル、チオエステル又はアミドであり、これらは式(I)のリポ
酸類似体としてWO 99/45922に記載されており、参照により本出願に含めるもの
とする。リポ酸の記述に関しては、それぞれの誘導体の光学異性体もそこに含ま
れるものとする。
【００１７】 リポ酸又はリポ酸誘導体の生理学的に許容される塩は、本発明の場合、好まし
くは塩基付加塩である。
【００１８】 上記塩基付加塩としては、リポ酸又はリポ酸誘導体と無機塩基（例えば、アル
カリ金属、アルカリ土類金属もしくは遷移金属の金属水酸化物もしくは炭酸塩）
、又は有機塩基（例えば、アンモニアもしくはアルギニン及びリジンなどの塩基
性アミノ酸、アミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、1-アミノ-2-プロパノール、3-アミノ-1-
プロパノールもしくはヘキサメチレンテトラアミン、ピペリジン、ピペラジン、
ピロリジン及びモルフォリンなどの4〜6員の環炭素原子を有する飽和環式アミン
、並びにその他の有機塩基、例えば、N-メチルグルカミン、クレアチン及びトロ
メタミン、並びにテトラメチルアンモニウムなどの四級アンモニウム化合物など
）との塩が挙げられる。
【００１９】 無機塩基との塩は、例えば、Na、K、Mg、Ca、Zn、Cr及びFe塩が好ましい。
【００２０】 用語「C1供与体」は、1炭素基を転移することができる物質を指す。さらに、
これらの単位は異なる酸化状態で存在することが可能であり、例えば、メチル、
メチレン、ホルミル、ホルムイミノ又はメテニル基として存在しうる。メチル基
が好ましい。特に、本発明に従って用いるC1供与体は、C1トランスフェラーゼの
基質として好適なものである。これに関連して、特に、メチルトランスフェラー
ゼを挙げることができ、例えば、ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（メ
チオニンシンターゼともいう）、ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェ
ラーゼ、及び他の化合物のメチル化、例えば、エタノールアミンのコリンへの転
化、グアニジノアセテートのクレアチンへの転化、N-アセチル-セロトニンのN-
アセチル-5-メトキシセロトニン(メラトニン)への転化、ノルエピネフリンのエ
ピネフリンへの転化、特定の薬物のメチル化薬物への転化、又は特定の巨大分子
の構成単位、例えば、核酸塩基のメチル化塩基への転化及びヒスチジン残基の3-
メチルヒスチジン残基への転化のための酵素がある。
【００２１】 本発明のさらなる態様において、有用なC1供与体は、葉酸代謝に関与するもの
、特に、N5-メチルテトラヒドロ葉酸、N10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、N5,N10-
メチレンテトラヒドロ葉酸、N5-ホルムイミノテトラヒドロ葉酸、N5-ホルミルテ
トラヒドロ葉酸及びS-アデノシルメチオニンから選択される。
【００２２】 C1供与体のさらなる例は、ジメチルグリシン及びトリメチルグリシンである。
【００２３】 本発明によれば、C1供与体としてN5-メチルテトラヒドロ葉酸(5-MTHF)及び／
又はS-アデノシルメチオニン(SAM)又は生理学的に許容されるその誘導体及び／
又は塩を用いるのが特に好ましい。
【００２４】 用語「S-アデノシルメチオニン」は、本発明によると、式III：
【化３】 で表される2-アミノ-3-[(5'-デオキシアデノシン-5'-イル)メチルスルホニオ]ブ
チラート(アデメチオニンともいう)を指し、この式には混合物（例えば、ラセミ
体）としての又は純粋な形態（例えば、R又はSエナンチオマー）の光学異性体が
含まれる。好ましい異性体は、式IV:
【化４】 で表される(S)-2-アミノ-3-[(5'-デオキシアデノシン-5'-イル)メチルスルホニ
オ]ブチラートである。
【００２５】 SAM誘導体としては、特にSAMアミド及びエステルが挙げられる。生理的条件下
で加水分解され得るSAMアミド及びエステルが有利である。これらの誘導体とし
ては、特に式V：
【化５】 (式中、Rは、水素、又は1〜35個の炭素原子とO、N及びSから互いに独立に選択さ
れる最大5個のヘテロ原子を有する直鎖状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和
の脂肪族基であり、ここで、Rは、特に、天然物質、例えば、トコフェロールな
どのビタミン、リポ酸などの補因子、脂肪酸、例えば、好ましくは26〜32個の炭
素原子を有する長鎖脂肪酸、アミノ酸などから誘導される基であるか、又はC1-C6 -アルキルであり、R1は、水素、又は2〜35個の炭素原子とO、N及びSから互いに
独立に選択される最大5個のヘテロ原子を有する直鎖状もしくは分枝状、飽和も
しくは不飽和の脂肪族もしくは芳香族アシル基であり、ここで、R1は、特に、天
然物質、例えば、トコフェロールなどのビタミン、リポ酸などの補因子、脂肪酸
、例えば、好ましくは、26〜32個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、アミノ酸など
から誘導される基であるか、又はC2-C12-アルカノイルであるか、又はC1-C6-ア
ルキル、ハロゲン、特にフッ素及び塩素、又はC1-C6-アルコキシにより1、2もし
くは3回置換されていてもよいフェニルであり、R2基は同一であっても異なって
いてもよく、R1と同じ意味を有する) で表される化合物が挙げられる。SAMの記述に関しては、それぞれの誘導体の光
学異性体もそこに含まれるものとする。
【００２６】 SAM及びSAM誘導体の生理学的に許容される塩としては、酸及び塩基付加塩並び
に対応する混合形態が挙げられる。
【００２７】 酸付加塩としては、SAM及びSAM誘導体と無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸も
しくはリン酸など）、又は有機酸（特に、カルボン酸、例えば、酢酸、酒石酸、
乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル
酸、グルコン酸、又はスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸及びトルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
【００２８】 塩基付加塩としては、SAM及びSAM誘導体と、例えば、リポ酸及びリポ酸誘導体
に関連して上述した無機又は有機塩基との塩が挙げられる。
【００２９】 例として、SAM誘導体及び塩はEP 0 074 555に記載されている。
【００３０】 本発明に従って好ましく用いられるのは、SAMの1,4-ブタンジスルホン酸塩、
トシラート及び／又は硫酸塩である。
【００３１】 用語「5-メチルテトラヒドロ葉酸」は、本発明によれば、式VI：
【化６】 で表される5-メチル-N-[5,6,7,8-テトラヒドロプテロイル]グルタミン酸を指し
、この式には混合物（例えば、ラセミ体）としての又は純粋な形態（例えば、R
又はSエナンチオマー）の光学異性体が含まれる。好ましいのは、6(R,S)ラセミ
体及び(6S)エナンチオマー、特に、式VII：
【化７】 で表される5-メチル-N-[(6S)-5,6,7,8-テトラ-ヒドロプテロイル]-L-グルタミン
酸である。
【００３２】 SAM誘導体と同様に、5-MTHF誘導体は、特に5-MTHFアミド及びエステルを含む
。生理的条件下で加水分解され得る5-MTHFアミド及びエステルが有利である。5-
MTHFの記述に関しては、それぞれの誘導体の光学異性体もそこに含まれるものと
する。
【００３３】 5-MTHF及び5-MTHF誘導体の生理学的に許容される塩としては、酸及び塩基付加
塩並びに対応する混合形態が挙げられる。
【００３４】 酸付加塩としては、5-MTHF及び5-MTHF誘導体と、例えば、SAM又はSAM誘導体に
関連して上述した無機又は有機酸との塩が挙げられる。
【００３５】 塩基付加塩としては、5-MTHF及び5-MTHF誘導体と、例えば、リポ酸及びリポ酸
誘導体に関連して上述した無機又は有機塩基との塩が挙げられる。
【００３６】 本発明によれぱ、(6S)エナンチオマー又は6(R,S)ラセミ体のCa塩を使用するこ
とが好ましい。
【００３７】 リポ酸成分及びC1供与体成分に加えて、本発明に従う治療は他の活性物質を含
んでいてもよい。これらの活性物質は、特に、その作用がリポ酸又はC1供与体に
より媒介される作用に類似しているか、又はこれを補足するものでありうる。従
って、本発明の組合せ物に加えて、抗酸化剤、抗痴呆薬、抗てんかん薬、老人病
薬、抗パーキンソン病薬及び他の錐体外路系障害のための薬剤、向精神薬並びに
同様の活性物質を投与することが有利である。ビタミン、補因子、微量元素及び
他の必須栄養素も好都合である。高度不飽和脂肪酸、特にω-3-及びω-6-PUFA、
例えば、ドコサヘキサエン酸及びアラキドン酸；神経伝達物質及びその前駆体、
特に、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン又はコリン、レシチン、ベタイ
ン及びチロシン；リン脂質、特にホスファチジルセリン及びホスファチジルエタ
ノールアミン；抗酸化剤、特にビタミンE及びC、フラボノイド、トコトリエノー
ルなどを、リポ酸成分及びC1供与体成分、特に、SAM又は5-MTHFと一緒に投与す
ることが好ましい。
【００３８】 本発明の特定の実施形態は、リポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体及び
／又はその塩と、SAM、生理学的に許容されるSAM誘導体及び／又はその塩と、の
組合せに基づくものである。
【００３９】 本発明の別の特定の実施形態は、リポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体
及び／又はその塩と、5-MTHF、生理学的に許容される5-MTHF誘導体及び／又はそ
の塩と、の組合せに基づくものである。
【００４０】 本発明の別の特定の実施形態は、リポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体
及び／又はその塩と、SAM、生理学的に許容されるSAM誘導体及び／又はその塩と
、5-MTHF、生理学的に許容される5-MTHF誘導体及び／又はその塩と、の組合せに
基づくものである。
【００４１】 本発明は、治療的使用の範囲内において、栄養補給、食事による栄養戦略を包
含し、また、強化食品(機能性食品)の領域において、個体の治療を包含する。
【００４２】 栄養補給の領域においては、通常の食事によって確保される摂取量が、本発明
の活性物質の組合せによって補足される。この意味で、本発明の活性物質の組合
せを、栄養的組合せとしてみなすこともできる。この栄養補給の目的は、対応す
る食事の欠陥を補うこと、又は通常の食事によって確保される量を上回るこれら
の活性物質の摂取量を確保することにある。従って、栄養補給のための本発明に
よる使用はまた、生理的な食事目的、特に、対応する欠陥症状の治療や個体の特
定状態の改変（これらは、それぞれ、本発明の活性物質組合せの栄養補給的摂取
により補われるか、達成することができる）に役立つものである。欠陥症状及び
改変可能な状態は、本発明に従って治療することができる障害、及び達成するこ
とができる作用を含み、これらを以下に記載する。
【００４３】 治療目的のための本発明に従う使用は、特に、中枢神経系障害の治療に関する
。これらは、脊髄、特に脳に影響する障害を意味する。本発明において用語「障
害」とは、通常は病理学的状態とみなされ、特定の兆候、症状及び／又は機能不
全の形態で現れることがある異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、す
なわち、異常又は病理学的状態に対して向けることができるが、いくつかの異常
が原因的に一緒に関連して組み合わさってパターン（すなわち、症候群）をもた
らす場合にもそれは可能であり、本発明に従って治療することができる。
【００４４】 本発明により治療することができる障害としては、特に、神経障害及び精神障
害が挙げられる。
【００４５】 神経障害としては、神経変性障害、特に、老化過程、脱ミエリン化過程、虚血
事象及び／又はその他の形態学的変化に関連した神経変性障害が挙げられる。形
態学的変化としては、特に、神経細胞の変化に関連するもの、特に、例えば、脳
における感染、外傷、腫瘍、沈着及び／又は広汎萎縮性変化による欠陥が挙げら
れる。
【００４６】 本発明により治療することができる神経障害としては、精神機能の損傷、特に
、痴呆、特に、脳血管性痴呆及びアルツハイマー型痴呆、例えば、老人性痴呆及
びアルツハイマー病、特に注意力欠如障害、健忘障害及び認識障害などの知的欠
陥、例えば、学習及び記憶の損傷(認識機能の損傷)；多発性硬化症；パーキンソ
ン病；てんかん；せん妄；注意力及び歩行／睡眠行動の障害、特に、児童におけ
る運動過多などの児童期及び青年期に始まる行動障害及び感情障害；ナルコレプ
シー及び睡眠障害、例えば、不穏下肢症候群；発達障害などが挙げられる。
【００４７】 精神障害としては、例えば、急性外因型の精神病、又は、例えば外傷後の、器
質的又は外因的原因、特に代謝障害、感染及び内分泌障害に関連する脳の病変及
び広汎性脳損傷による関連精神病；精神分裂病並びに分裂型及び妄想型障害など
の内因性精神病；うつ病、そう病及びそううつ状態などの情動障害；及び上記の
混合型の障害；神経障害及び身体表現性障害、並びにストレスに関連する障害；
解離性障害、例えば、意識の欠損、混濁及び分裂並びに人格障害；不安状態；性
生活の障害、例えば、男性のインポテンス；他の障害、例えば、線維筋肉痛(fib
romyalgia)及び慢性疲労症候群に伴ううつ状態；摂食障害、例えば、無食欲又は
過食症；並びに他の定義されていない精神障害が挙げられる。
【００４８】 本発明の好ましい実施形態は、認識機能の損傷、特に、学習能力及び記憶力の
損傷、特に痴呆の治療に向けられる。
【００４９】 本発明の別の好ましい実施形態は、うつ病の治療に向けられる。
【００５０】 特に、加齢に伴うCNS障害が治療される。
【００５１】 本発明に従って治療すべき障害は、しばしば、進行性の発達により特徴づけら
れ、すなわち、経時的に変化する上記の状態、通常は高まる重症度、適切な場合
には、交互に変化しうる状態又は既存の状態に加えられる他の状態を特徴とする
。
【００５２】 本発明による治療によって、前記障害、特に、前記状態に関連する多くの兆候
、症状及び／又は機能障害を治療することが可能である。これらには、例えば、
痴呆症状、特に、社会的関係に影響するもの、知的機能の衰弱、例えば、錯乱、
特に、記憶及び連想の、並びに抽象的思考及び判断のための能力の、時間的及び
空間的障害、損傷された現実との関係、洞察力並びに生活の通常の社会的基準及
び要求を満たすための能力の欠如、行動の変化、空腹、睡眠、のどの渇きなどの
個々の衝動の変化、並びに気分の変化、性格の変化、特に感情的不安定、幻覚、
自我の動揺、支離滅裂な思考、アンビバレンス、自閉、離人症又は幻覚、妄想的
思考、継続言語、連合運動の欠如、小幅歩行、胴体及び肢のねじれた配置、震え
、仮面のような顔、抑揚のない話し方、うつ、無感動、自発的動作の欠如及び優
柔不断、低下した関係能力、不安、神経性動揺、吃音、社会恐怖症、パニック障
害、誇大妄想症候群、動揺及び混乱状態、精神不安、例えば、ハンチントン舞踏
病、ジルドラツレット症候群に伴う運動障害症候群及びチック障害、めまい症候
群、例えば、末梢体位性、回転性及び前庭性めまい、メランコリー、ヒステリー
、心気症などが挙げられる。
【００５３】 本発明による治療は、歳を重ねている成人において重要性を増している。この
治療は、40歳を超えた、特に50歳を超えた人のグループに特に有利である。
【００５４】 本発明に従う治療の一態様は、急性もしくは慢性の兆候、症状及び／又は機能
不全の治療に関する。この治療の一つの目的は、そのような兆候、症状及び／又
は機能不全を軽減することである。さらなる態様は、予防的処置、特に、再発予
防又は症状出現予防に関する。この治療の一つの目的は、そのような兆候、症状
及び／又は機能不全の出現を回避することであり、その出現の延期を含む。この
治療は症状によるものであってもよく、例えば、症状の抑制に向けたものであっ
てもよい。これは短期間で行ってもよく、中程度の期間で行ってもよく、又は長
期間の治療、例えば、維持療法の一部として行ってもよい。
【００５５】 上記活性物質の新規な使用は、治療の範囲内の方法を含む。これは、治療すべ
き個体、好ましくは哺乳動物、特に、ヒト又は農業用動物もしくは家畜に、通常
は医薬、動物用医薬又は食品技術に従って製剤化された、有効量のリポ酸成分と
、有効量のC1供与体成分とを与えることを課する。そのような治療が示唆される
のか否か、及びそれが取るべき形態は、個々の事例に応じて変化し、また、存在
する兆候、症状及び／又は機能不全、特定の兆候、症状及び／又は機能不全を発
生する危険性、並びにその他の因子を考慮することができる専門医の評価(通常
は客観的診断)と非専門家の評価(通常は自己診断)の双方にゆだねられる。
【００５６】 治療は、治療すべき個体が約1 mg〜5 g、好ましくは約10 mg〜1 gのリポ酸及
び約10μg〜10 g、好ましくは約100μg〜2 gの少なくとも1種のC1供与体、例え
ば、約10 mg〜10 g、好ましくは約25 mg〜2 gのSAM、又は約10μg〜20 mg、好ま
しくは約100μg〜10 mgの5-MTHFの日用量(経口投与時)、又は約5 mg〜1 gのリポ
酸、約10 mg〜1 gのSAM及び約100μg〜5 mgの5-MTHFの日用量(非経口投与時)を
与えられるように、通常、必要に応じて、他の活性物質又は活性物質を含む製品
と一緒に又は交互に、1日1回又は複数回投与することにより行う。
【００５７】 活性物質の量及び割合はその活性物質を基準にしており、したがって、塩及び
誘導体の場合には適切な換算が必要である。
【００５８】 本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特に、ヒト又は農業用動物又は家
畜を治療するための組成物の製造にも関する。
【００５９】 従って、本発明はまた、一態様において、 i) 少なくとも1種のリポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体及び／又はその
塩と、 ii) 少なくとも1種のC1供与体と、 必要に応じて、少なくとも1種の他の活性物質及び配合基剤と、 を含む組成物に関する。
【００６０】 従って、本発明の組成物は、活性物質の組合せと、必要に応じて配合基剤をベ
ースとするものである。
【００６１】 前記組成物としては、特に、医薬組成物、栄養補助剤及び食品、特に機能性食
品又は治療食が挙げられる。新規な食品及び食物補助剤は、主要な栄養に関連し
た機能だけでなく、さらに、特に本発明の活性物質の組合せに関係する活性物質
関連機能をも有する。それゆえに、それらは機能性食品もしくは治療食又は栄養
剤と呼ばれる。栄養補助剤は日常食を本発明の活性物質の組合せで補足するのに
役立つが、栄養補助剤そのものの栄養関連機能はあまり重要ではなくなる。
【００６２】 本発明の目的のための活性物質の組合せは、活性物質成分i)として、少なくと
も1種のリポ酸、生理学的に許容されるその誘導体又は塩を含む。これらの形態
の混合物も可能であるが、特定の場合にのみ考慮されるであろう。特定の実施形
態において、活性物質成分i)は、リポ酸、好ましくは、少なくとも90重量％、特
に、少なくとも99重量％の(R)エナンチオマーからなり、ここで、重量％のデー
タは活性物質成分i)の全重量に基づくものである。
【００６３】 本発明の目的のための活性物質の組合せはさらに、活性物質成分ii)として、
少なくとも1種のC1供与体を含む。特に、C1供与体として上記した活性物質が好
ましく、特に、SAM、生理学的に許容されるSAM誘導体及び／又はその塩、並びに
5-MTHF、生理学的に許容される5-MTHF誘導体及び／又はその塩が好ましい。これ
らの形態の混合物も可能であるが、特定の場合にのみ考慮すべきであろう。特定
の実施形態において、活性物質成分ii)は、SAM、好ましくは少なくとも90重量％
、特に、少なくとも99重量％の(S)エナンチオマーからなる。別の特定の実施形
態においては、活性物質成分ii)は、5-MTHF、好ましくは少なくとも90重量％、
特に、少なくとも99重量％の(6S)エナンチオマー又は6(R,S)ラセミ体からなる。
別の特定の実施形態においては、活性物質成分ii)は、SAMと5-MTHFの混合物から
なり、好ましい組成についての上記の記述が同様に当てはまる。これらの場合に
おいても、重量％のデータは活性物質成分ii)の全重量に基づくものである。
【００６４】 本発明の目的のための活性物質の組合せは、活性物質成分iii)として、別の活
性物質、例えば、これに関連して上記した活性物質をさらに含んでいてもよい。
【００６５】 製剤中の活性物質の組合せの比率は、好適な場合、天然源、特に、食品中に存
在する比率より大きくする。この意味で、新規組成物は前記活性物質の組合せに
関して富化されている。製剤中のi)及びii)の活性物質の組合せの比率は、好ま
しくは約0.01重量％より大きく、有利には、約0.05重量％、特に、約0.1重量％
より大きくする。医薬組成物の場合、前記比率は、通常約1〜60重量％、好まし
くは約5〜35重量％、特に約10〜30重量％であり、栄養補助剤、特に食品の場合
には、前記製剤をより大量に与えるのであれば、適宜にそれに対応してより低く
する。
【００６６】 特に断らない限り、重量％のデータは前記製剤の全重量に基づくものである。
【００６７】 本発明の医薬製剤のための配合基剤は、生理学的に許容される添加剤を含む。
生理学的に許容される添加剤は、医薬、食品技術及び近隣領域で有用であること
が知られている添加剤であり、特に、関連する薬局方(例えば、DAB、Ph. Eur.、
BP、NF)に列挙された添加剤、及びその特性が生理学的使用様式に基づかない他
の添加剤である。本発明の目的のための添加剤はまた、栄養学的価値を有してい
てもよく、従って、食品成分として一般的に用いられる。それらは、栄養素、特
に必須栄養素を含んでいてもよい。
【００６８】 好適な添加剤は、湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤；抗酸化剤；抗刺激剤
；キレート化剤；錠剤コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形
成剤；臭気マスキング剤；マスキング香料；樹脂；親水コロイド；溶剤；可溶化
剤；中和剤；浸透促進剤；顔料；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化剤及び超
脂肪化剤；軟膏、クリーム又はオイル基剤；シリコーン誘導体；分散助剤；安定
化剤；殺菌剤；坐薬用基剤；結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤又はコーティング
剤などの錠剤用添加剤；噴射剤；乾燥剤；透明化剤；増粘剤；ワックス；可塑化
剤；白油であってよい。これに関する配合は、例えば、Fiedler, H.P., Lexikon
der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 第4版,
Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996に記載された専門家の知識に基づ
いて行う。
【００６９】 食品成分は通常、1種以上のアミノ酸、炭水化物又は脂肪を含み、ヒト及び／
又は動物の食事にとって好適なものである。それらは、個々の成分、しばしば植
物性だけでなく動物性の製品、特に、好適な場合にはシロップの形態のショ糖、
果汁、ネクター、果肉、ピューレ又は乾燥果実などの果実調製物、例えば、リン
ゴジュース、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、リンゴピューレ、
トマトソース、トマトジュース、トマトピューレ；コムギ粉、ライムギ粉、オー
トムギ粉、トウモロコシ粉、オオムギ粉、スペルトコムギ粉、トウモロコシシロ
ップ及び前記穀類に由来するデンプンなどの穀類製品；牛乳タンパク質、乳清、
ヨーグルト、レシチン及びラクトースなどの乳製品を含む。
【００７０】 必須栄養素としては、特に、ビタミン、プロビタミン、微量元素、アミノ酸及
び脂肪酸が挙げられる。必須アミノ酸を挙げると、イソロイシン、ロイシン、リ
シン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリン
がある。それらには、例えば、成長又は欠乏状態の時期には与えなければならな
い半必須アミノ酸であるアルギニン、ヒスチジン、システイン及びチロシンも含
まれる。微量元素を挙げると、ヒトにとって必要であることが証明されており、
その欠乏が臨床症状の出現をもたらす必須微量元素、すなわち、鉄、銅、亜鉛、
クロム、セレン、カルシウム、マグネシウム、カリウム、リチウム、コバルト、
モリブデン、ヨウ素、ケイ素、フッ素、マンガンがある。ヒトでの機能がいまだ
十分には実証されていない同様の元素は、スズ、ニッケル、バナジウム、砒素、
マンガンである。ヒトにとって必須である脂肪酸を挙げると、リノール酸及びリ
ノレン酸がある。ビタミンの包括的なリストは、Deutsche Gesellschaft fur Er
nahrung(編)、「Referenzwerte fur die Nahrstoffzufuhr」、第1版、Umschau B
raus Verlag, Frankfurt am Main, 2000に見出される。
【００７１】 活性物質成分及び配合基剤の全量は通常100重量％である。
【００７２】 栄養補助剤にとって好適な製剤の例は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末サシェ
剤、液体アンプル剤及び一体的なドロッパーを備えたボトル、並びに以下に記載
する薬物形態である。
【００７３】 好適な医薬製剤の例は、経口粉末剤、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコー
ト錠剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル
などのカプセル剤などの固形の薬物形態、坐剤もしくは膣剤の薬物形態、軟膏剤
、クリーム剤、ヒドロゲル剤、ペースト剤もしくは硬膏剤などの半固形の薬物形
態、溶液剤、乳濁剤、特に水中油型乳濁剤、懸濁剤などの液体の薬物形態、例え
ば、ローション剤、注射及び輸液用の製剤、点眼剤及び点耳剤である。また、本
発明の活性物質を投与するために、埋め込み型の送達デバイスを使用することも
可能である。リポソーム又はミクロスフェアを使用することもできる。
【００７４】 食品配合物は通常、普通の形態を有し、乳幼児食、朝食用製品の形態、特に、
ムースリ又はバー、スポーツ飲料、完全ミール、特に、完全にバランスの取れた
食事、ダイエット飲料、ダイエットミール及びダイエットバーなどのダイエット
製品の構成で市販されるのが好ましい。
【００７５】 前記製剤及び配合物は、経口経路で投与することが好ましいが、特に薬物の分
野においては、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内又は鼻腔内経路で投与すること
もできる。
【００７６】 前記組成物を製造するためには、通常、前記活性物質を好適な添加剤と共に混
合するか、又はそれを用いて希釈する。添加剤は、活性物質のためのビヒクル、
担体又は媒質として働く固体、半固体又は液体の物質であってよい。他の添加剤
の混合は、必要に応じて、それ自体公知の方法で行う。適宜に、混合工程と一緒
に、造形工程、例えば、顆粒化、打錠などを行うことが可能である。
【００７７】 前記活性物質成分は一緒に製剤化することができる。しかし、初めにそれらを
別々に加工し、続いて、一緒に合わせて区画された(例えば、多層の)薬物形態に
することもできる。この方法では、活性物質同士の相容性欠如の可能性や、異な
る活性物質の特性、例えば、生物学的利用能、安定性、可溶性などを考慮に入れ
ることが可能である。かくして、それ自体公知の方法で、少なくとも活性物質成
分i)を遅延放出特性をもつように製剤化することが好ましい。SAMの酸抵抗性製
剤が、安定性の理由から好適である。
【００７８】 さらに、本発明は、商業用包装物の形をした組成物であって、 i) 少なくとも1種のリポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体及び／又はその
塩、及び／又は ii) 少なくとも1種のC1供与体、 をベースとした少なくとも1種の組成物を含み、 必要に応じて、少なくとも1種のC1供与体と組合せたリポ酸、リポ酸誘導体又は
その塩を治療に使用するための説明書を含む、前記組成物に関する。
【００７９】 本発明のこの態様の一実施形態は、本発明の活性物質の組合せを含む上述のタ
イプの少なくとも1種の（特に医薬用の）組成物を有する商業用包装物に関する
。この実施形態はまた、様々な調剤又は製剤中に複数の組合せ製品を有する商業
用包装物も包含する。こうして、この実施形態の商業用包装物は、一緒に製剤化
された活性物質成分i)及びii)を含む。
【００８０】 別の実施形態は、互いに空間的に隔てられた2つ以上の（特に医薬用の）組成
物を有する商業用包装物に関し、そのうち少なくとも2つの組成物は異なる活性
物質を含む。これらの組成物は、特に、単一成分の製品、すなわち、活性物質成
分i)又はii)を含むものでありうる。これらの場合、前記商業用包装物は、成分i
)及びii)を含む組成物の組合せ使用のための説明書を含む。従って、この実施形
態の商業用包装物は、別々に製剤化された、すなわち、少なくとも2つの空間的
に隔てられた組成物の形態の、活性物質成分i)及び／又はii)を含む。
【００８１】 別の実施形態は、 i) 少なくとも1種のリポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体及び／又はその
塩、又は ii) 少なくとも1種のC1供与体、 をベースとした少なくとも1つの（特に医薬用の）組成物を有する商業用包装物
に関する。
【００８２】 これらは単一成分の製品の形態をとる。これらの場合、前記商業用包装物は、
前記組成物を、本発明の活性物質の組合せを形成するが該商業用包装物の一部を
構成しない他方の活性物質（少なくとも1つの他の組成物の形態をとる）と組み
合わせて治療に使用するための説明書を含む。従って、この実施形態の商業用包
装物は、本発明の活性物質の組合せの一部を含む。含まれない部分は、同封され
る説明書の一部として意図されたとおりに含まれる。
【００８３】 本発明の商業用包装物が、他の製品、特に活性物質含有製剤と、上記内容を超
えることもある包括的な説明書を含みうることは自明である。
【００８４】 本発明を、以下の実施例により詳細に説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。
【００８５】実施例1 医薬組成物 a) リポ酸及びSAMを含むフィルムコート錠剤 (リポ酸50 mg ＋ SAM 200 mg) SAM(1,4-ブタンジスルホン酸塩として) 400 mg リポ酸 50 mg 微結晶セルロース 250 mg Kollidon CL 25 mg コロイド状シリカ 5 mg ステアリン酸Mg 4 mg コーティング：Kollicoat MAE 30 DP 20 mg プロピレングリコール 3 mg タルク 4 mg b) リポ酸及び5-MTHFを含むフィルムコート錠剤 (リポ酸100 mg ＋ 5-MTHF 5 mg) リポ酸 100 mg 5-MTHF(Ca塩として) 6.8 mg 微結晶セルロース 200 mg Kollidon CL 10 mg コロイド状シリカ 3 mg ステアリン酸Mg 3 mg コーティング：Pharmacoat 600 6 mg Kollidon VA 64 4 mg タルク 2 mg TiO2 2 mg c) リポ酸、SAM及び5-MTHFを含むフィルムコート錠剤 (SAM 200 mg ＋ リポ酸50 mg ＋ MTHF 1 mg) SAM(1,4-ブタンジスルホン酸塩として) 400 mg リポ酸 50 mg 5-MTHF(Ca塩として) 1.4 mg 微結晶セルロース 200 mg Kollidon CL 25 mg コロイド状シリカ 6 mg ステアリン酸Mg 5 mg コーティング：Kollicoat MAE 30 DP 25 mg プロピレングリコール 4 mg タルク 5 mg
【００８６】実施例2 機能性食品 a) リポ酸、SAM及び5-MTHFを含むバー (SAM 100 mg ＋ 25 mgリポ酸 ＋ 0.5 mg MTHF／バー(60 g)) SAM(1,4-ブタンジスルホン酸塩として) 200 mg リポ酸 25 mg 5-MTHF(Ca塩として) 0.7 mg フルクトースシロップ 4.2 g グルコース 12 g カラメル化砂糖 3 g グリセロール 3 g レシチン 124.3 mg 水素添加植物油 1.25 g ローストしたオートムギフレーク 19.6 g 膨らませたコメ 7 g ローストして刻んだアーモンド 5.6 g ココナッツフレーク 4 g b) リポ酸、SAM及び5-MTHFを含むムースリ (SAM 200 mg ＋ リポ酸 50 mg ＋ 1 mg 5-MTHF／100 gムースリ) オートムギフレーク 40 g コムギフレーク 27 g 干しブドウ 13 g 乾燥リンゴスライス 5.45 g 乾燥アプリコット 3 g コムギ胚芽 3 g ローストして挽いたヘーゼルナッツ 6 g 以下のものを含む強化粉末ミルク 2.55 g SAM(1,4-ブタンジスルホン酸塩として) 400 mg リポ酸 50 mg 5-MTHF(Ca塩として) 1.4 mg
【００８７】実施例3 リポ酸及びS-アデノシルメチオニンの生物学的活性 細胞膜の脂質組成は、加齢と共に変化する。特に、リン脂質に対してコレステ
ロール含量が増加する。これらの変化は、神経細胞膜の膜流動性の低下をもたら
す。流動性の低下は、とりわけ神経伝達物質受容体の活性低下につながり、それ
ゆえ、中枢神経系障害の原因となる。加齢と中枢神経系障害はさらに、酸化的ス
トレスの増加により加速される。酸化的ストレスはフリーラジカルによりもたら
される。これらは細胞による酸素の消費を介して発生し、中枢神経系障害の発生
に決定的に関与する。
【００８８】 リポ酸及びSAMがこれらのプロセスに及ぼす影響を以下のように測定した。
【００８９】A) 膜流動性の測定 若齢(3ヶ月)及び老齢(22ヶ月)のNMRIマウスから得た脳全体の膜(小脳、延髄髄
質及び脳幹を除く)の流動性を、蛍光分光分析により測定した。
【００９０】 初期の研究から、脳の老化は神経細胞の膜構造に大きな変化をもたらすことが
知られている。従って、年齢が増すにつれて、DPH異方性の増加が認められた。
この知見は本研究において確認することができる。老齢マウスの脳全体の膜のDP
H異方性は若齢マウスと比較して増加している(図1及び2；対照)。
【００９１】 マウス脳全体の膜を、Cohnen及びMuller, 1993に記載の方法の変法により調製
した。低温凍結した大脳半球を、重さを測定した後、15 mlの氷冷バッファーIV(
Tris-HClバッファー 5 mmol/l; pH 7.4)に移し、約1100 rpmでホモジナイザー(P
otter、テフロン（登録商標）製乳棒付きガラスホモジナイザー、Braun社製)を
用いて、テフロン製乳棒を約10回上下に動かすことによりホモジナイズし、遠心
チューブ(pp 30 ml, Schubert社製)に移した。乳棒及びPotter容器を、3 mlの氷
冷(4℃)バッファーIVで2回洗浄し、脳ホモジネートを48,000 g(= 20,000 rpm)で
4℃にて20分間遠心分離した(Beckmann J2-21、冷却遠心機、ローターJA-20)。上
清を廃棄し、得られたペレットを20 mlの氷冷バッファーIVに取り上げた。この
ペレットを、Ultra-Turraxを用いて再懸濁させ、同じ条件下で再び遠心分離した
。そこから得られたペレットを-20℃で低温凍結させた。
【００９２】 膜流動性は、特に、蛍光分光分析法により測定することができる。蛍光偏光分
光分析では、膜に結合した蛍光色素を、特定の波長の偏光により励起エネルギー
状態にする。準安定励起状態が約10-9〜10-8秒間存在し、その後、この分子は、
異なった光放射を伴ってエネルギー基底状態に戻る。放射光の偏光は、膜中の蛍
光色素の移動性に依存して変化する。脂質二重層に組み込まれた蛍光プローブの
移動性は膜内で制限されるが、ある程度までは表面に対して水平及び垂直に移動
することができる。特定の方向へのこの移動を異方性と呼ぶ。従って、膜流動性
は蛍光偏光のほかに蛍光異方性としても示される。この場合の異方性は、測定さ
れた偏光から算出される。
【００９３】 この目的のために、蛍光色素ジフェニルヘキサトリエン(DPH)を用いた。この
色素の取込み後、それは膜リン脂質の脂肪酸残基に対して軸方向に配置される。
かくして、線状の蛍光団は、脂肪酸残基の柔軟性を表す。この色素は膜中での回
転移動性に依存して放射光の偏光を変化させる。このプロセスを、異方性として
測定する。
【００９４】 SLM Aminco 4800偏光分光計(SLM Aminco社製)又はSLM Bowman II偏光分光計(S
LM Aminco社製)を、流動性測定に用いた。検出器は、前者の装置ではTフォーマ
ットに、後者の装置ではLフォーマットに配置される。Tフォーマット装置はマン
ハイムのZentralinstitut fur Seelische Gesundheitに置かれている。この研究
所がフランクフルトに移転したとき、新たに入手したLフォーマット装置を用い
て実験を継続した。比較測定により、この2つの装置は同等の結果を提供するこ
とが示された。
【００９５】 両装置の光源は、270〜700 nmの光スペクトルを有するキセノンアーク灯(Osra
m社製、Munich)であった。取り付けたモノクロメーターは360 nmの励起波長を有
する光ビームを発生したが、これはDPHの最大励起である。
【００９６】 偏光器とPMTの間に挿入された放射モノクロメーターを、450 nmの最適発光波
長での検出に用いた。石英キュベット(QS-101, Helma社製)を測定に用いたが、
これは紫外線に対するその透過性のため蛍光分光分析に好適である。外部サーモ
スタットにより、サンプルチャンバー内の温度を37℃に保った。最終的には、垂
直方向(I//)及び水平方向(I⊥)の偏光器を通過する光強度の比率を測定すること
により、発生した蛍光の脱分極を測定する。SAM又はリポ酸(濃度：1, 10, 100μ
mol/l及び1 mmol/l)のインキュベーションの不在下、又は存在下で、脳全体の膜
のDPH異方性を測定した。
【００９７】B) フリーラジカル発生の測定 酸化的ストレス又はフリーラジカル発生を、蛍光色素ジヒドロローダミン(DHR
123)を用いて測定した。37℃の水浴中でDHR 123と共に15分間インキュベートす
ることにより、脳細胞を富化した。その後、DHRは特にミトコンドリア中に局在
し、フリーラジカルによる酸化後、蛍光を発する。500 nmの励起波長及び536 nm
の放射波長で蛍光を測定した。次いで、種々の濃度(100及び500μmol/l)のリポ
酸の不在下(対照)及び存在下で、フリーラジカルの発生を測定した。
【００９８】 その結果を以下の図にまとめる： 図１：若齢及び老齢マウスから得た脳全体の膜を、表示したSAM濃度に曝露し
たときの、DPHを用いて測定された異方性の比較； 図２：若齢及び老齢マウスから得た脳全体の膜を、表示したR-リポ酸濃度に曝
露したときの、DPHを用いて測定された異方性の比較； 図３：表示したR-リポ酸濃度に曝露したときの、DHR 123を用いて測定された
脳細胞中でのフリーラジカルの、対照と比較した時間依存的発生； 図４：表示したR-リポ酸濃度に曝露したときの、DHR 123を用いて測定された
脳細胞中でのフリーラジカルの、対照と比較した時間依存的発生。
【００９９】 SAM及びリポ酸は共に、老齢マウスから得た膜において異方性を低下させる(図
１及び２)。これは、両物質が膜流動性を増加させ、ひいては、中枢神経系障害
の治療に有用であることを意味する。
【０１００】 リポ酸は、フリーラジカルの発生を相殺する(図３及び４)が、これは、本明細
書では蛍光増加の阻害により示された。同様に、フリーラジカルの発生は、該ラ
ジカルが脳における酸化的損傷の原因となるため、中枢神経系障害と関連してい
る。
【０１０１】 SAM又はリポ酸を単独で用いるよりも、SAMとリポ酸を組み合わせることによっ
て、中枢神経系障害をより効果的に治療することが可能である。本発明の活性物
質の組合せによるフリーラジカル発生の低下と共同した膜流動性の増加は、特定
の障害、特にここで好ましくかつ有利に治療されるべき障害の治療において相乗
作用をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【図１】 若齢及び老齢マウスから得た脳全体の膜を、表示したSAM濃度に曝露したとき
の、DPHを用いて測定された異方性の比較を示した図である。
【図２】 若齢及び老齢マウスから得た脳全体の膜を、表示したR-リポ酸濃度に曝露した
ときの、DPHを用いて測定された異方性の比較を示した図である。
【図３】 表示したR-リポ酸濃度に曝露したときの、DHR 123を用いて測定された脳細胞
中でのフリーラジカルの、対照と比較した時間依存的発生を示した図である。
【図４】 表示したR-リポ酸濃度に曝露したときの、DHR 123を用いて測定された脳細胞
中でのフリーラジカルの、対照と比較した時間依存的発生を示した図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年５月２３日（２００２．５．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 // Ｃ０７Ｄ 339/04 Ｃ０７Ｄ 339/04 475/04 475/04 Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハッセルワンダー，オリバー ドイツ連邦共和国 76829 ランダウ ハ ンブルガー シュトラーセ ４ (72)発明者 ミュラー，ウォルター，イー． ドイツ連邦共和国 67550 ヴォルムス ヘーエンシュトラーセ 49アー (72)発明者 エッケルト，ギュンター，ピイ． ドイツ連邦共和国 65835 リーダーバッ ハ アー．ティー． アーレンウェグ 20 Ｆターム(参考） 4C023 MA03 4C057 BB02 CC03 LL38 4C084 AA19 NA14 ZA121 ZA151 4C086 AA01 AA02 BB04 CB09 EA18 MA02 MA04 NA14 ZA12 ZA15

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 中枢神経系障害のC1供与体援用治療を行うための組成物を製
    造するための、少なくとも1種のリポ酸、その生理学的に許容される誘導体及び
    ／又は塩と、少なくとも1種のC1供与体との使用。
  2. 【請求項２】 前記C1供与体がメチルトランスフェラーゼの基質として好適
    である、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記C1供与体が葉酸代謝に関与する、請求項１又は２に記載
    の使用。
  4. 【請求項４】 前記C1供与体がS-アデノシルメチオニン、5-メチルテトラヒ
    ドロ葉酸、生理学的に許容されるその誘導体及び／又はその塩から選択される、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 【請求項５】 認識機能の欠陥又はうつ病を治療するための請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 加齢に伴う中枢神経系障害を治療するための請求項１〜５の
    いずれか１項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 以下の成分： i) 少なくとも1種のリポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体及び／又はその
    塩と、 ii) 少なくとも1種のC1供与体と、 必要に応じて、少なくとも1種の他の活性物質及び配合基剤と、 を含む組成物。
  8. 【請求項８】 前記活性物質の含量が少なくとも0.01重量％である、請求項
    ７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 商業用包装物の形をした組成物であって、 i) 少なくとも1種のリポ酸、生理学的に許容されるリポ酸誘導体及び／又はその
    塩、及び／又は ii) 少なくとも1種のC1供与体、 をベースとした少なくとも1つの組成物を含み、 必要に応じて、少なくとも1種のC1供与体と組み合わせたリポ酸、リポ酸誘導体
    又はその塩を治療に使用するための説明書を含む、前記組成物。
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