JP2003531176A - 機能性消化不良の治療のための組換え胃リパーゼの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 機能性消化不良の治療用医薬の調製のための組換え胃リパーゼの使用に関する。特に、前記組換え胃リパーゼは、組換えイヌ胃リパーゼであり、薬剤は、７ｍｇ乃至約６６０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ乃至約３３０ｍｇの組換え胃リパーゼを含む。前記使用は、食事及び／又は食後の胃底調節を改善するための、又は、固体及び／または液体の胃の排出を改善するための使用である。機能性消化不良は、運動不全型消化不良、潰瘍様消化不良、逆流性消化不良、非特異性消化不良を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、機能性消化不良の予防及び／又は治療用薬剤の調製のための組換え
胃リパーゼの使用に関する。本発明は、また、上記化合物の有効量を、投与の必
要のある患者に投与することを含む機能性消化不良を治療するための方法にも関
する。

【０００２】

【従来の技術】

消化不良は、胃腸病専門医がみるケースの約３０％を占める非常に一般的な症
候群である。機能性消化不良（非潰瘍消化不良又はNUD、すなわちはっきりと明
白な胃の病変がないものとしても知られている）は、最も重要な病因学のカテゴ
リーであり、すべての消化不良のケースの約６０％を占める。

【０００３】 消化不良は、上腹部に集中した痛み又は不快感を示す。その症状は、上腹部の
満腹感、早めの飽満感、膨満感、げっぷ、吐き気／おう吐、及び胸やけを含む、
この状態に関連している。投薬は、現在まで、主な症状に基づいて決められてい
る。しかしながら、これらの症状が実質的に重なっているので、この投薬法は、
あまり満足できないことがわかっている。また、制酸剤、Ｈ２−レセプターアン
タゴニストを含め、現在知られているいずれの治療も、有効でないことが知られ
ている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】

こうして、機能性消化不良の治療のために有効な薬剤を見出すニーズが存在す
る。少なくともいくつかの症状について満足すべき結果を通して、患者の症状の
一般的な改善へをもたらすであろう。

【０００５】 上記７５％の消化不良の個人が、治療を求めておらず、このニーズが急務であ
ることが考慮されるべきである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

本発明は、機能性消化不良治療に有用な医薬の調製のための組換え胃リパーゼ
の使用に関する。

【０００７】 より具体的には、組換え胃リパーゼの使用は、運動不全型消化不良、潰瘍様消
化不良、逆流性消化不良、及び非特異性消化不良を含む病理などの病理状態で示
される。

【０００８】 さらに、本発明は、食事及び／又は食後の胃底調節を改善するための、及び固
体及び／または液体の胃排出を改善するための、組換え胃リパーゼの使用に関す
る。

【０００９】 本発明に含まれる組換え胃リパーゼは、好ましくは組換えイヌ胃リパーゼであ
る。

【００１０】 本発明の使用のために、医薬は、７ｍｇ乃至約６６０ｍｇ、好ましくは約３０
ｍｇ乃至約３３０ｍｇの組換え胃リパーゼを含む。

【００１１】 以下の説明により本発明をより詳細に説明する。

【００１２】

【発明の実施の形態】

組換え胃リパーゼは、ＷＯ−Ａ−９４１３８１６、ＷＯ−Ａ−９６３３２７７
、ＷＯ−Ａ−９３１０２４３及びＥＰ０１９１０６１に記載されており、これら
の公報の内容はここに参照により取りこまれる。好ましくは、組換え胃リパーゼ
は、組換えイヌ（又はイヌ類）胃リパーゼ、例えば、ＷＯ−Ａ−９４１３８１６
（例えば訂正請求とともに公開され、それを含むものなど）に開示されているも
のである。ＷＯ−Ａ−９４１３８１６に開示されている組換え胃リパーゼは、リ
パーゼの産生レベルが変化した一以上の病理をわずらっている個人によって摂取
された脂肪の吸収を容易にすることを意図していることが明記されている。

【００１３】 上記リパーゼは、通常、リパーゼを、任意に少なくとも一の製薬上許容される
担体または賦形剤または安定剤と共に含む製薬組成物として、提供される。リパ
ーゼは、例えば、凍結乾燥により得ることができる粉末として利用可能である。
本発明に用いられるリパーゼから製薬組成物をの調製するためには、不活性の、
製薬上許容される担体は、固体または液体のいずれでもよい。

【００１４】 固体形態の調製物は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセルまたはカシェー
である。

【００１５】 固体の担体は、希釈剤、香料剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、又
は錠剤崩壊剤としても作用する、一以上の物質でもよい。それはまたカプセル化
物質とすることもできる。粉末において、担体は、微細に分割された固体であり
、微細に分割されたリパーゼとの混合物中にある。錠剤において、リパーゼは、
適当な割合で必要なバインディング特性を有する担体と混合され、所望の形状と
サイズに圧縮化される。粉末、錠剤、カシェー、又はカプセルのためのカプセル
化形態は、好ましくは約５％乃至約７０％のリパーゼを含む。適当な担体は、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、デンプン、トラガカンス、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、低温融解ワックスなどである。

【００１６】 安定化剤としては、特に凍結乾燥工程の間とその後の保存の間、リパーゼの生
物学的活性を安定化するいかなる物質でもよいと理解されるべきであり、例えば
マンニトール、ラクトース、ＮａＣｌ、トレアロース、またはサッカロースであ
る。

【００１７】 錠剤、粉末、カシェー、及びカプセルは、経口投与に適した固体投与剤型とし
て用いることができる。

【００１８】 液体形態の調製物は、溶液、懸濁液及びエマルションを含む。

【００１９】 経口投与のための水溶液は、リパーゼを水中に溶解し、所望の適当な香料剤、
安定化剤、バッファー、及び増粘剤を添加することにより、調製することができ
る。経口投与のための水性懸濁液は、微細に分割されたリパーゼを、天然合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び
製薬調製の分野で知られている他の懸濁剤などの粘性物質と共に、水中に分散す
ることにより作製することができる。

【００２０】 好ましくは、製薬調製物は、単位投薬剤型とされる。その剤型では、調製物は
、適当な量のリパーゼを含む単位剤型に分割される。単位投薬剤型は、包装され
た調製物とすることができ、包装は、別個の量の調製物を含み、例えば、包装さ
れた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末である。単位投薬剤型
は、カプセル、カシェー、又は錠剤自体とすることもでき、又は、これらの包装
された形態のいずれかの適当な数の剤型とすることもできる。

【００２１】 投薬剤型は、投与された組換え胃リパーゼの量が、一般的に、一日当たり、約
２０ｍｇ乃至約２０００ｍｇとなるようなものである。好ましい用量は、一日当
たり、約１００ｍｇ乃至約１０００ｍｇであろう（平均体重７０ｋｇの大人につ
いて）。好ましくは、組成物は、食餌の時に摂取されるであう。用量は約７ｍｇ
乃至約６６０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ乃至約３３０ｍｇであろう。

【００２２】 組換え胃リパーゼが、本発明の機能性消化不良の治療のために用いられるとき
、機能性消化不良は、特に潰瘍様消化不良、運動不全型消化不良、逆流性消化不
良および非特異性消化不良をカバーする。

【００２３】 潰瘍様消化不良は、特に、主な症状が上胃部の痛みである消化不良として示さ
れる。

【００２４】 運動不全型消化不良は、特に、主な症状が、上腹部に集中した不快またはわず
らわしい、痛みのない感覚（不快感）である消化不良として示される。この間隔
は、上腹部の満腹感、早めの飽満感、膨満感、または吐き気により、またはそれ
に関連して特徴付けることができる。

【００２５】 逆流性消化不良は、特に、主な症状が、胸やけであるが、逆流が食道炎を伴わ
ない消化不良として示される。ＧＥＲＤ（胃−食道逆流疾患）は機能性消化不良
から排除されると理解されるべきである。

【００２６】 非特異性消化不良は、特に、上記のカテゴリーのいずれにも含まれない機能性
消化不良として示される。

【００２７】 本発明は、特に、逆流性消化不良、非特異性消化不良の治療、特に運動不全型
消化不良の治療のために有用である。

【００２８】 本発明は、ヒトを含むあらゆる哺乳類に適用することができる。

【００２９】 本発明は、投与の必要がある哺乳類、好ましくはヒトに、有効量の組換え胃リ
パーゼを投与することを含む、機能性消化不良を治療するための方法を提供する
こともできる。

【００３０】 運動不全型消化不良の場合、食後の胃底調節及び／又は胃排出の悪化に関連す
る症状が、この消化不良をわずらう患者に主にみられる。

【００３１】 したがって、消化不良にみられるいくつかの症状は、回腸のブレーキによる可
能性があり、それは患者において、食事及び食後の胃底調節の欠如をもたらす。
換言すれば、食事の容量に対応して胃の容量を従わせなくなることである。胃組
換えリパーゼは、胃部調節不全の改善を可能にする。

【００３２】 他の症状を伴うまたは伴わない、胃排出は、固体及び／又は液体でみることが
できる。これはすでに刊行物で報告されている。

【００３３】 本発明の組換え胃リパーゼの使用の主な利点は、低いｐＨ、特に胃のｐＨに対
するその酸耐性（アシドレジスタンス）である。よって、このリパーゼは、摂取
して直ぐに有効であり、それにより、一般的に消化不良の、特に食後の胃底調節
及び／又は胃排出の悪化に関連した症状の改善を可能にする。

【００３４】 以下の実施例は、本発明を例示するものであり、これにより本発明が制限され
るものではない。

【００３５】

【実施例】

実施例１ 胃底調節に対する組換え胃リパーゼの効果 この研究のプロトコールは、Azpirozら、Am.J.Physiol.(1985),248,G229-G237
及びAm.J.Physiol.(1985),249,G501-G509に開示されたプロトコールと同様であ
る。６匹の雑種の雌犬を本研究に用いる。このプロトコールは、特定の胃圧調節
器を使用する。電動圧調節器は、空気充填胃内バッグ内の所定の定圧を保持する
装置である。胃が収縮するとき、圧調節器は、バッグ内の定圧を保持するように
働く。胃が弛緩するとき、空気が注入される。システムは、胃内の空気容量の変
化を記録することにより、胃のトーンを測定する。要約すると、圧調節器は、電
子管継電器により、空気注入システムに連結されたひずみゲージからなる。ひず
みゲージの圧力が、初期設定の圧力（この実施例においては約＋２ｍｍＨｇ）よ
り少ないとき、このシステムは活性化されて空気を注入し、圧力が初期設定の圧
力を超えるとき、空気が抜かれる。超薄型ポリウレタンからなるバッグは、７０
０ｍｌの容量を有し、二重ルーメンFrench no.14ポリビニルチューブなどのチュ
ーブによりひずみゲージと、注入システムに連結される。

【００３６】 食餌は以下の経路にしたがって投与される：

【００３７】 イヌは、約２００ｍｌの固体及び／又は液体の正常食又は脂肪リッチ食が与え
られる（表１参照）。これは通常の経路により摂取される。イヌは、圧調節器が
設置されて食べるように訓練されている。組換え胃リパーゼを含む食餌は、単に
、上記食餌に約３０ｍｇ乃至約３３０ｍｇの量の組換え胃リパーゼを添加するこ
とにより得られる。

【００３８】 圧調節器とマノメーターデータは、Azpirozの刊行物に開示されたプロトコー
ルにしたがって記録される。

【００３９】 実施例２ 胃排出に対する、組換え胃リパーゼの効果 この研究のプロトコールは、Tanakaら、Am.J.Physiol.(1997),272,G909-G915
に開示されたプロトコールと共通している。６匹の雑種の雌犬を本研究に用いる
。それらの凍結乾燥重量の測定の後、２回の試験食を与え、１５分おきに、留置
チューブを介して１．５ｍｌの十二指腸サンプルを回収し、それらの絶対重量を
測定する。十二指腸はフェノールスルホンフタレインで連続的に灌流し、各サン
プルの回復を測定する。試験食は、表１に示したような重量比にしたがって、脂
肪、炭水化物、タンパク質を含む。組換え胃リパーゼを含む食餌は、単に、上記
食餌に約３０ｍｇ乃至約３３０ｍｇの量の組換え胃リパーゼを添加することによ
り得られる。固体及び／又は液体の胃排出を、半分が排出される時間（時間で示
される）として測定する。

【００４０】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 機能性消化不良の治療用医薬の調製のための組換え胃リパー
   ゼの使用。
2. 【請求項２】 前記機能性消化不良が、運動不全型消化不良を含む、請求項
   １記載の使用。
3. 【請求項３】 前記機能性消化不良が、潰瘍様消化不良を含む、請求項１記
   載の使用。
4. 【請求項４】 前記機能性消化不良が、逆流性消化不良を含む、請求項１記
   載の使用。
5. 【請求項５】 前記機能性消化不良が、非特異性消化不良を含む、請求項１
   記載の使用。
6. 【請求項６】 食事及び／又は食後の胃底調節を改善するための、請求項１
   又は２記載の使用。
7. 【請求項７】 固体及び／または液体の胃排出を改善するための、請求項１
   又は２記載の使用。
8. 【請求項８】 前記組換え胃リパーゼが組換えイヌ胃リパーゼである、請求
   項１乃至７のいずれか一項記載の使用。
9. 【請求項９】 前記薬剤が、７ｍｇ乃至約６６０ｍｇ、好ましくは約３０ｍ
   ｇ乃至約３３０ｍｇの組換え胃リパーゼを含む、請求項１乃至８のいずれか一項
   記載の使用。