JP2003527916A - 診断用マルチスペクトルデジタル画像化のための方法および装置 - Google Patents
診断用マルチスペクトルデジタル画像化のための方法および装置Info
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Abstract
Description
ortum、Calum MacAuley、およびMichele Foll
enによって2000年3月28日に出願された、発明の名称「Methods
and Apparatus for Diagnostic Multis
pectral Digital Imaging」の仮出願番号60/192
,542の優先権を主張する。上記開示の文章全体が、一部放棄することなく、
本明細書中に参考として具体的に援用される。
、種々の組織における種々の状態を診断するために使用され得る、マルチスペク
トル画像を生じさせるための方法および装置に関する。なおより具体的には、本
発明は、蛍光、反射率、および偏光反射率の画像化技術を使用して、マルチスペ
クトルデジタル画像を生じさせるための方法および装置に関する。
頸部癌による死亡率を低下させる努力の基礎となっている。Pap標本は、頸部
癌の末期を同定するので、効果的である。現在の推定では、毎年6千万〜7千万
のPap標本が、合衆国において実施されている。従って、Pap標本は、頸部
癌の検出において標準となっている。医療共同体におけるこの広範な容認にもか
かわらず、研究は、Pap標本のスクリーニングが低等級の癌性病巣の50%〜
80%、そして高等級の癌性病巣の15%〜30%さえを検出し損なうことを示
す。
部の表面から収集し、そしてこれらの細胞をスライドに載せ、これらのスライド
は、さらなる試験のために細胞学者に送付される。次いで、細胞学者は、スライ
ドに載せられた細胞を再調査し、そして異常な細胞を探す。異常な細胞が見出さ
れた場合には、このPap標本は陽性であるとみなされる。異常な細胞が見出さ
れない場合には、このPap標本は陰性であるとみなされる。Pap標本のスラ
イドが細胞学者によって適切に評価され得ないこともまた、起こり得る。これは
、不十分な細胞計数、不適切なスライド固定などのような、Pap標本収集プロ
セスに関連する技術的問題に起因する。
細胞が、表面の下に位置するか、または頸部表面を覆うケラチンバリアによって
捕獲される。これらの状況において、Pap標本スクリーニングプロセスは、異
常な細胞がアクセス不可能であること(これらの細胞は、その他の点では、癌性
組織または前癌性組織の指標である)に起因して、頸部の健康の比較的非感受性
の指標である。ヒトパピローマウイルス(「HPV」)は、ケラチンバリアが剥
脱する最も通常の原因である。さらに、合衆国の人口の有意な部分がこのウイル
スを有し、従って、Pap標本を主要なスクリーニング手順として使用する場合
に、頸部癌の検出の挑戦を複雑化することが一般に公知である。
が、高い偽陰性と高い偽陽性との両方の比率を有することが、周知である。それ
にもかかわらず、その癌検出の欠点にもかかわらず、Pap標本スクリーニング
は、頸部癌の初期の検出のための実用的かつ経済的な手順であると、一般に認識
されている。Pap標本プロセスは、初期スクリーニングンために設計されるが
、コルポスコピーおよび関連する手順が一般的に使用されて、Pap標本の異常
性を確認し、そして癌性病巣および潜在的な癌性病巣を分類する。
て可能な頸部異常を有すると確認された患者に対する追跡臨床手順として、広範
な認識を習得した。コルポスコピーは、異常なPap標本を有する患者を評価す
る際に非常に効果的であり、従って、西洋世界において、この状況に対して医療
の標準となっていることが一般に認識されいてる。合衆国において毎年約4百万
のコルポスコピー試験が、現在実施されていると推定される。しかし、その慣用
的な使用は時間を浪費し、そして費用がかかる。さらに、適切なコルポスコピー
試験は、試験者の経験によって制限される。
に大きく依存する、主観的な評価および質である。これは、偽陰性評価に関連す
る有意な法的危険性を伴って、時間を浪費し、従って、高価である。特定の型の
コンピュータ補助コルポスコピーは、高品質画像を作成するための特定の型の画
像データを発生させ得、格納し得、そして操作し得るが、一般に扱いにくく、そ
して高価である。このようなコルポスコープは、5〜7メートル長の同軸ケーブ
ルを通して、遠隔コンピュータに信号を送信する。コルポスコープは、頸部を可
視化するために動かされるので、配線が患者または他の設備に絡まり得る。さら
に、コンピュータおよびビデオモニタの遠隔位置は、試験が実施されているとき
に患者が画像を見ることを妨げる。従って、これらのコルポスコープは、試験の
間に患者に満足のいかない設定を提供する。さらに、ビデオモニタの遠隔位置は
また、コルポスコープを操作している間に医師が画像を見ることを困難にする。
、反射率データは、試験されている組織の状態の完全な映像を提供しない。さら
に、伝統的なコルポスコピーのために使用される検出器は、最も頻繁には、ヒト
の眼である。従って、コルポスコープから得られる情報の正確な分析は、操作者
の、器具を通して見えるものを解釈する技能に大きく依存する。特定の光学フィ
ルタが使用されて、特定の型の組織のコントラストを増加させるかまたは強調し
得るが、操作者は依然として、偽陰性評価を回避するために、比較的高レベルの
技能を示す。
ポスコピーを増強または置換して、より正確な、リアルタイムの診断を可能にし
得る、装置および方法に対する必要性が存在する。具体的には、マルチスペクト
ル画像化技術を使用して、例えば頸部前癌を検出するために使用され得る、高解
像度の二次元画像を提供する技術に対する必要性が、存在する。
めの装置である。この装置は、照射源、検出器、照射フィルタ、検出フィルタ、
および分析ユニットを備える。この照射源は、放射線で組織を照射するよう構成
される。この検出器は、組織からの放射線を収集するよう構成される。この照射
フィルタは、照射源と作動可能な関係にあり、そして源から組織へと指向される
、第一の波長および第一の偏光の放射線を選択するように構成されている。本明
細書中において使用される場合に、「波長」とは、単一の波長のみでなく、ある
範囲の波長をも同様に含むと広義に解釈されるべきである。同様に、本明細書中
において使用される場合に、「偏光」とは、単一の偏光配向のみでなく、ある範
囲の偏光をも同様に含むと広義に解釈されるべきである。この検出フィルタは、
検出器と作動可能な関係にあり、そして組織から検出器へと指向される、第二の
波長および第二の偏光の放射線を選択するように構成されている。この分析ユニ
ットは、検出器と作動可能な関係にあり、そして第一および第二の波長、ならび
に第一および第二の偏光の異なる組合せに従って、組織の複数のマルチスペクト
ル画像を生じさせるよう構成されている。
の偏光は等しくあり得る。この装置はまた、照射光学機器および画像化光学機器
を備え得る。この照射光学機器は、照射源と作動可能な関係にあり得、そして照
射源から組織へと放射線を指向するよう構成され得る。この画像化光学機器は、
組織と作動可能な関係にあり得、そして組織から検出器へと放射線を指向するよ
う構成され得る。この照射光学機器は、ファイバー束を備え得る。この検出光学
機器は、ファイバー束を備え得る。照射フィルタは、照射源と一体的であり得る
。検出フィルタは、検出器と一体的であり得る。照射源は、チューナブルパルス
レーザーを含み得る。照射源は、パルス閃光を含み得る。検出器は、CCDカメ
ラを備え得る。照射フィルタは、帯域フィルタ、フィルタホイール、またはチュ
ーナブルフィルタを備え得る。このチューナブルフィルタは、超音波光学フィル
タまたは液晶フィルタを備え得る。この検出フィルタは、帯域フィルタ、フィル
タホイール、またはチューナブルフィルタを備え得る。このチューナブルフィル
タは、超音波光学フィルタまたは液晶フィルタを備え得る。これらの照射フィル
タおよび検出フィルタは、一体的であり得る。組織は、頸部を含み得る。複数の
マルチスペクトル画像は、おおよそ頸部全体の画像を含み得る。複数のマルチス
ペクトル画像は、蛍光、反射率、偏光反射率の画像、またはこれらの任意の組合
せを含み得る。この装置は、内視鏡と接続され得る。この装置は、コルポスコー
プと接続され得る。この分析ユニットはまた、組織の複合画像を生じさせるよう
構成され得、この複合画像は、複数のマルチスペクトル画像の1つ以上の特徴を
組み込む。この複合画像は、組織の1つ以上の病変の大きさに関する情報を含み
得る。
の方法である。一次放射線が、照射源を用いて発生される。この一次放射線は、
第一の波長および第一の偏光を選択するためにフィルタリングされる。組織は、
このフィルタリングされた一次放射線で照射されて、二次放射線を発生させる。
この二次放射線は、第二の波長および第二の偏光を選択するためにフィルタリン
グされる。このフィルタリングされた二次放射線は、検出器を用いて収集される
。組織の複数のマルチスペクトル画像が、第一および第二の波長、ならびに第一
および第二の偏光の異なる組合せに従って、検出器と作動可能な関係にある分析
ユニットを用いて、生じる。
し得、この複合画像は、複数のマルチスペクトル画像の1つ以上の特徴を組み込
む。この方法はまた、この複合画像を使用して、1つ以上の病変の大きさを決定
する工程を包含し得る。この複数のマルチスペクトル画像は、蛍光、反射率、偏
光反射率の画像、またはこれらの任意の組合せを含み得る。
実証するために含まれる。本発明は、本明細書中に提示される特定の実施形態の
詳細な説明と組み合わせて、これらの図の1つ以上を参照することによって、よ
りよく理解され得る。
ペクトル画像を生じさせるための装置および方法を記載する。1つの実施形態に
おいて、デジタルコルポスコープが、頸部を画像化するため、および前癌を検出
するために、使用され得る。このようなコルポスコープは、操作者の可視化技能
に過度に依存することなく、自動化された癌のスクリーニングおよび頸部の診断
を、有利に可能にする。
大いに改良する。画像からの文脈上の分類技術は、診断の正確さを増加させる。
なぜなら、1つの画像の位置における情報が、近隣の情報に関連付けられ得るか
らである。さらに、二次元データは、例えば、病変の大きさを決定するために使
用され得、従って、前癌領域の発達および広がりをモニタリングするために使用
され得る。
タルコルポスコープを示す。このコルポスコープは、蛍光、反射率、および/ま
たは偏光反射率の画像の組合せまたは選択を集める。図1の装置10は、照射源
14および15、検出器28、検出フィルタ24および26、光学機器22、分
析ユニット30、ならびに可視化ユニット34を備える。図2の装置11は、照
射源14、照射フィルタ64、検出フィルタ66、検出器28、光学機器22、
分析ユニット30、および可視化ユニット34を備える。図3の装置300は、
照射源14、検出器28、検出フィルタ24およびお26、光学機器22、偏光
器320、分析ユニット30、ならびに偏光器−分析器310(これは、励起光
(すなわち照射光)の偏光に対して平行かまたは垂直な(あるいは他の配向の)
偏光を有する光を収集する)を備える。
図2の要素67を参照のこと)を用いて、組織18を照射する。1つの実施形態
において、1つ以上の照射フィルタ(図1には明白には示さない)は、組織18
に指向される照射放射線の1つ以上の波長および/またはこの照射放射線の1つ
以上の偏光を選択するよう構成され得る。1つの実施形態において、このような
フィルタは、照射源14および/または15と一体的であり得る。例えば、源1
4および/または15がレーザー源である場合には、これらのレーザー源は、当
該分野において公知のようにチューニングされて、1つ以上の異なる波長を放出
し得る。同様に、これらのレーザー源は、当該分野において公知であるように、
適切な光学デバイス(一体的かまたは一体的ではない)に接続されて、偏光特性
に影響を与え得る。
チューナブルパルスレーザーであり得る。パルス化された操作は、室内光の影響
を最小にする、ゲート検出技術を可能にする。この光源は、第二高調波振動数お
よび第四高調波振動数の発生を伴う、Nd YAGレーザーに基づき得る。しか
し、本開示の利点を用いて、いくつかの他のレーザー源が、本発明における使用
のために適切であり得ることが、当業者に明らかである。光学パラメトリック発
振器を使用して、約300〜500nmで調節可能なパルス光を発生させ得る。
このパルスは、約10Hzの繰返し数および1パルスあたり約5mJの平均を有
するよう選択され得る。これらのパラメータは、頸部全体(直径約3cm)の照
射と、1秒未満の蛍光の検出との同時の実施を可能にする。
像化光学機器を用いて得られ得る。頸部までの大きな作業距離(約30cmより
大)が必要とされ得るので、光は、小口径の対物レンズで収集され得る。従って
、このような実施形態においては、高感度の検出器が必須である。蛍光画像は、
16までの異なる発光波長で得られ得る。コンピュータにより制御されるフィル
タホイール(例えば、図1および3の要素24および26を参照のこと)に設置
される画像化帯域フィルタを使用して、所望の発光波長範囲を選択し得る。1つ
の実施形態において、画像増感器27、CCDカメラ28の組合せによって、ゲ
ート化された(grated)検出が可能にされる。このようなカメラは、1秒
間あたり約5フレームの、低い光画像を検出することが可能であり得る。
、蛍光源は、パルスキセノン閃光で置換され得る(図1、2、および3の照射源
14を参照のこと)。約300Hzの繰返し数の最大150mJのパルスエネル
ギーが、約225〜1100nmのスペクトル範囲にわたって放出され得る。注
文品(または市販)の誘電材料被覆ミラーを使用して、約290〜650nmの
所望の範囲を反射し、不必要な紫外線および赤外線を最小にし得る。照射源14
(これは、直径が約1.2インチであり得る)をコルポスコープに設置し得、そ
して視準レンズが、頸部の一部または全体をカバーするように、照射角を変化さ
せ得る。コルポスコープにおいて利用可能な空間がこのような一体化を可能にし
ない場合には、可撓性のファイバー束を使用して、照射(これは、波長および/
または偏光によってフィルタリングされ得る)をコルポスコープに伝達し得る。
偏光反射率研究のためには、コリメータの出力は、当該分野において公知である
ように、Glan偏光器で直線偏光され得る。
得る。偏光フィルタ(図2の照射フィルタ64、図3の偏光器320を参照のこ
と)を使用して、直線(または別の配向)に偏光された照射光(50%透過率)
を選択し得る。同じ特徴を有する偏光フィルタが、機械的フィルタホイールに設
置され得、そして垂直な特徴を有するものが検出器28(これは、画像化カメラ
であり得る)の前に設置され得る。10より多くの波長が測定される必要がある
場合には、スペクトル分解された反射率を測定するために、液晶チューナブルフ
ィルタなどが使用され得る。多くのチューナブルフィルタは、偏光技術に基づく
ので、交差偏光の検出は、このチューナブルフィルタの前の可変の遅延を必要と
し得る。この遅延剤は、可変でなければならない。なぜなら、遅延の程度は波長
に依存するからである。高いダイナミックレンジを有するカメラのような検出器
が必要であり得る。なぜなら、予測される有用な反射率の変動は、全強度の2%
未満であり得るからである。
よび26)が、検出器28と作動可能な関係で配置され得る。検出フィルタ24
および26は、検出器28を通過するための1つ上の波長および/または1つ以
上の偏光を選択するよう構成され得る。図示されるように、検出器28は、画像
増感器と作動可能な関係で配置され得る。図示されるように、検出フィルタ24
および26は、分析ユニット30を介して照射源14および15(ならびにこれ
らに付随する任意の照射フィルタ)に電子的に接続され得、その結果、照射フィ
ルタおよび検出フィルタの波長および/または偏光は、マルチスペクトル画像を
生じさせるように、互いに対して調節され得る。例えば、図1の32によって示
されるようなλ1,λ2のマルチスペクトル画像を生じさせるために、第一の波
長λ1は、照射フィルタによって選択され得、そして第二の波長λ2は、検出フ
ィルタによって選択され得る。
図2の要素69を参照のこと)は、誘電帯域フィルタでフィルタリングされ得、
次いで、検出器28(これは、増感CCDカメラであり得る)を用いて画像化さ
れ得る。このカメラは、蛍光画像化のために使用される検出器と等価であり得る
。診断情報を得るために必要とされるフィルタの数が16を超える場合には、誘
電帯域フィルタを搭載する機械的フィルタホイールの変わりに、液晶チューナブ
ルフィルタが使用され得る。実際に、放射線をフィルタリングするために適切な
他の任意の型のフィルタが使用され得る。例えば、1つの実施形態においては、
超音波光学フィルタが使用され得る。当該分野において公知であるように、フィ
ルタは、利用される波長範囲を考慮に入れて選択され得る。例えば、液体チュー
ナブルフィルタを通しての伝達は、UV〜380nmに制限され、そして約30
0nm未満で起こるタンパク質吸収は、誘電フィルタを用いてのみ測定され得る
。
偏光フィルタを結合および/または制御するためにのみ構成され得るのみでなく
、波長および/または偏光の値の異なる組合せに従って、組織18の複数のマル
チスペクトル画像32を発生させるようにもまた構成され得る。分析ユニット3
0は、複合画像として画像を表示し得、この複合画像は、画像32の1つ以上の
特徴を単一の画像に組み込んでいる。画像は、可視化ユニット34に表示され得
る。
開示されるデジタルコルポスコープ(および付随する方法論)を、いくつかの異
なる種々の光学診断技術の組合せを用いて、実現し得る。本発明者らは、この技
術の組合せが、診断の正確さをさらに増強することを見出した。例えば、蛍光は
、組織代謝に対して感受性であり得、一方で反射率は、組織構造に対して感受性
であり得る。偏光を使用して、単一または最小の後方散乱光を選択し得る。前癌
変化および癌性変化(ならびに多くの他の組織状態)は、これらの光学特性のい
ずれか1つ、任意の組合せ、または全てに影響を与え得る。これらの変化に注目
することによって、首尾よい診断分析が可能となる。
化を使用し得る。蛍光画像化(これの原理は当該分野において周知である)は、
肺および膀胱における診断用ツールとして首尾よく使用されており、そしてまた
、皮膚に対しても提唱されている。
本明細書中に開示される装置および方法論とともに使用され得る。コルポスコー
プを用いる頸部の反射率画像化は、標準的な診断手順である。スペクトルのフィ
ルタリングは、異常な領域の可視化を増強する。増加したスペクトル分解能は、
酸素化されたヘモグロビン(415、545、および577nm)および脱酸素
化されたヘモグロビン(430、および555nm)の吸収ピークを標的化し得
る。パルス酸素計測法においてと同様に、組織の酸素化は、等吸収点(568お
よび587nm)の周囲の波長において反射率を測定することによって、計算さ
れ得る。正確さは、さらなる波長からのデータを用いて散乱および吸収をモデル
化することによって、増加し得る。
起こる位置である)のみから散乱された光を含み得る。当該分野において公知で
あるように、偏光技術を使用して、これらの層からの光を抽出し得る。最上の組
織層において生じる光は、最小量の散乱事象を伴って後方散乱し得、従って、そ
の偏光を維持する。この光は、反射された光全体の約5%であり得る。偏光で組
織が照射される場合には、平行偏光したフィルタ画像と垂直偏光したフィルタ画
像との差を減算することにより、より深い組織層から生じる光の約90%が除去
される。画像による標準化(すなわち、平行フィルタ画像および垂直フィルタ画
像の合計)は、共通の減衰を相殺する。鏡面反射された光は、この表面に対して
わずかに傾斜したカメラによって、相殺され得る。頸部は湾曲しているので、異
なる角度からの少なくとも2つの測定がなされる必要があり得る。
開示の技術を使用して測定され得る。具体的には、核のサイズは、微細構造の反
射率スペクトルに基づいて測定され得る。これらの微細構造測定は、拡散散乱お
よび吸収の、数学的にモデル化された成分を除去することによって、反射率信号
から抽出され得る。核のサイズ分布は、当該分野において公知であるように、約
400〜700nmのスペクトル範囲のフーリエ変換を用いて計算され得る。良
好なスペクトル分解能および100を超える信号対ノイズ比が、この技術のため
に必要であり得る。
られて、2000年3月28日に出願された、発明の名称「Methods a
nd Apparatus for Polarized Reflectan
ce Spectroscopy」の仮出願番号60/192,540(これは
、その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載されるような、測定し
たデータの複雑な物理的モデル化の必要なしに、核のサイズ分布を得ることが可
能である。
び装置は、本開示を参照して、過度の実験なしに作製および実施され得る。本発
明の技術は、特定の実施形態の観点で記載されているが、本発明の概念、意図お
よび範囲からのいかなる逸脱もなしに、開示される方法論および本明細書中に記
載される方法の工程に対して多数の改変が適用され得ることが、当業者によって
理解される。
タを分析して、頸部新形成の診断のために最適な励起波長を決定し、そしてこの
励起波長の組合せの感度および特異性を評価した。
る患者を含んだ。全ての患者は、人口統計学的面接、危険因子の質問、完全な病
歴および身体検査、ならびに外陰部、膣および頸部の全体のコルポスコピーを受
けた。最初に、各患者は、尿による妊娠試験、クラミジアおよびゴノレア(gh
onorrhea)の培養、ならびにパパニコラウ塗抹試験を受けた。さらに、
患者は、Virapap試験(DiGene,Bethesda,MD)ならび
にHPV DNAおよびmRNAのサンプリングを受けた。各患者は、FSH、
エストラジオール、およびプロゲステロンのレベルのために、採血された。最後
の月経期間および月経履歴を、各患者に尋ねた。
コープ的に異常な1つの部位を、コルポスコープ士の医師または看護婦が選択し
、そして蛍光EEMを、これら3つの部位から測定した。これらの部位が扁平上
皮または円柱上皮に対応するか、または変換ゾーンに対応するかを、記録した。
パニコラウ塗抹試験を、その日の医療に割り当てられた臨床医が読み取り、そし
て引き続いて、試験細胞学者が再調査した。矛盾した症例を、試験細胞学者がコ
ンセンサス診断について三回目に再調査した。各生検を、その日の医療に割り当
てられた臨床医が読み取り、そして引き続いて、試験組織病理学者が再調査した
。再度、矛盾する症例を、試験組織病理学者が、コンセンサス診断について三回
目に再調査した。標準的な診断基準を使用し、そしてコンセンサス診断カテゴリ
ーは、以下を含んだ:正常な扁平上皮、正常な円柱上皮、低等級の扁平上皮内病
変(LGSIL)、高等級の扁平上皮内病変(HGSIL)および侵襲性の癌。
測定した。この装置は、蛍光発光スペクトルを、16の蛍光励起波長で、330
nm〜480nmの範囲で、10nmの増分で、7nmのスペクトル分解能で測
定した。この装置は、光ファイバープローブ、励起光を提供するためのモノクロ
メーターおよびポリクロメーターに接続されたキセノンアークランプ、ならびに
蛍光強度を発光波長の関数として記録するための熱電的に冷却されるCCDカメ
ラを組み込んだ。
光性瓶中に浸漬したプローブを用いて、各日の開始時に得た。次いで、蛍光EE
Mを、エチレングリコールに溶解したローダミン610(Exciton,Da
yton,OH)(2mg/mL)の溶液を含む石英キュベットの表面に配置し
たプローブを用いて、各患者の測定の開始時に測定した。
ペクトルを、試験の開始時に測定した。可視光において、NIST追跡可能較正
タングステンリボンフィラメントランプを使用し、そしてUVにおいて、重水素
ランプを使用した(550Cおよび45D、Optronic Laborat
ories Inc.,Orlando,FL)。較正係数を、これらのスペク
トルから誘導した。次いで、患者からEEMを減算した暗電流を、検出システム
の不均一なスペクトル応答に対して補正した。
オード(818−UV、Newport Research Corp.)を使
用して作製されるプローブチップにおける各励起波長における強度の測定を使用
して、補正した。最後に、各部位からの補正した蛍光強度を、460nm励起、
580nm発光におけるローダミン標準の蛍光発光強度で除算した。従って、含
まれるデータは、組織の絶対的な蛍光強度ではなく、ローダミン標準に対する較
正された強度単位で与えられる。
Researh Corp.)で20分間消毒した。次いで、このプローブを
水でリンスし、そして滅菌ガーゼで乾燥した。この消毒されたプローブを膣内に
案内し、そしてこのプローブのチップを、頸部上皮と同一平面上に配置した。次
いで、蛍光EEMを、3つの頸部部位から測定した。各EEMの測定は、約2分
間を要した。
した。ソフトウェアのエラー、器具のエラー、操作者のエラー、プローブの移動
、および発光スペクトルの少なくとも1つにおいて600nm未満の波長におけ
る室内光の人為結果の存在に起因してファイルが適切に保存されなかった場合に
は、スペクトルを放棄した。
定し、そしてこの情報に基づく診断アルゴリズムの性能を評価した。多変量判別
分析に基づくアルゴリズムが、考慮された。第一に、どの励起波長が最も診断的
な情報を含むかを決定するために、アルゴリズムを、種々の励起波長における発
光スペクトルの組合せに基づいて開発した。
以下の主要な工程からなった:(1)患者間の変動を低下させるための、データ
の予備処理、(2)データセットの次元を減少させるための、データの整理、(
3)診断性能が最大化され、そしてトレーニングセットにおける過剰のトレーニ
ングの可能性が最小化されたアルゴリズムを開発するための、特徴の選択および
分類、(4)交差確認の技術を使用する、これらのアルゴリズムの評価。
カテゴリーに分離した。腫瘍性のクラスは、LGSIL、HGSILまたは癌を
有する部位を含み、正常のクラスは、組織学的に正常な部位を含み、扁平化生ま
たは慢性および急性の炎症を有した。
光波長の関数として含む、行列として表される。この行列の列は、特定の励起波
長における発光スペクトルに対応する;この行列の行は、特定の発光波長におけ
る励起スペクトルに対応する。各励起スペクトルは、18の強度測定値を含む;
各発光スペクトルは、励起波長に依存して、50と130との間の強度測定値を
含む。最後に、発光スペクトルを600nm発光において切り捨てて、600n
mを超える、存在する室内光に起因する高度に可変のバックグラウンドを排除し
た。大部分の多変量データ分析技術は、ベクトルの入力を必要とするので、評価
のために選択された励起波長における発光スペクトルを含む列ベクトルを、単一
のベクトルに連接した。
の大きな変動(これは、カテゴリー間の差異より大きくあり得る)を示すことを
示した。従って、患者間の変動を減少させ、一方でカテゴリー間の差異を保存す
るための予備処理法が、探求された。2つの方法が、評価のために選択された:
(1)連接されたベクトルにおける全ての発光スペクトルの、そのベクトルに含
まれる最大の発光強度による標準化、および(2)各発光スペクトルの、その最
大強度への標準化。
測定した。このデータ分析の目的は、励起波長のどの組合せが、最も診断的な情
報を含むかを決定することであった。4つまでの励起波長からの発光スペクトル
の組合せを考慮した。デバイスを4つの波長に制限することによって、合理的に
費用効果的な臨床分光法システムの構築が可能となった。励起波長の最適な組合
せを同定するために、18の可能な励起波長から選択した4つまでの波長の全て
の可能な組合せを、評価した。これは、合計で4,047の組合せに対して、1
8組の1つの励起波長、153組の2つの励起波長、816組の3つの励起波長
、および3,060組の4つの励起波長と同等であった。
な組織とを、全ての可能な波長の組合せにおけるこれらの蛍光発光スペクトルに
基づいて分離するための、多変量アルゴリズムを開発した。アルゴリズムの開発
は、以下の3工程からなった:(1)予備処理、(2)データの整理および(3
)診断性能を最大にする分類アルゴリズムの開発。
に対して、主要な成分分析を、データセット全体を使用して実施し、そして全分
散の65%、75%、85%および95%に相当する固有ベクトルを維持した。
これらの固有ベクトルに関連する主要な成分スコアを、各サンプルに対して計算
した。次いで、判別関数を作製して、各サンプルを正常または異常に分類した。
この分類は、Mahalanobis距離に基づいた。Mahalanobis
距離とは、n次元空間におけるデータセットの平均からの点の分離の、多変量測
定値である。サンプルを、Mahalonobis距離がより短い群に分類した
。次いで、このアルゴリズムの感度および特異性を、組織学に基づいて診断に対
して評価した。
数を最小にした(疾患の有病率および正常がほぼ等しい場合)。診断アルゴリズ
ムの性能は、含まれる主要な成分スコアに依存した。4つの異なる診断アルゴリ
ズムを、全分散の量の増加の原因である固有ベクトルから誘導された主要な成分
スコアを使用して、開発した。主要な成分のスコアの利用可能なプールから、最
良の初期性能を与える単一の主要な成分のスコアを同定し、次いで、この性能を
最も改善した主要な成分のスコアを選択した。このプロセスを、性能がもはや主
要な成分のスコアの追加によって改善されなくなるまで、または全ての利用可能
なスコアが選択されるまで、繰り返した。
原因である最小分布部分を表す、固有ベクトル有意性レベル(ESL)によって
特定する。この研究において、本発明者らは、全分散の65%、75%、85%
および95%に対応する、4つのESLを試験した。
尺度として感度および特異性の合計を使用して、記録した。次いで、最高の性能
を有する励起波長の25の組合せを同定した。しかし、ESLが100%に達す
る場合に、過剰のトレーニングがより起こりそうになる。なぜなら、固有ベクト
ルの利用可能なプールは、ノイズに起因する分散を含めてほぼ100%の分散の
原因であるからである。診断的に重要な分散の大きさは、未知である。過剰のト
レーニングの危険性を、交差確認を実施してアルゴリズム性能の偏倚されていな
い評価を得ることによって、上から25の波長の2つ、3つ、および4つの励起
波長の組合せにおいて評価した。
明らかにした: (a)2つの波長の組合せに対して(固有ベクトル=0.65を用いて): 第一の波長範囲は、約330nmと約360nmとの間の範囲である 第二の波長範囲は、約390nmと約440nmとの間である (b)2つの波長の組合せに対して(固有ベクトル=0.95を用いて): 第一の波長範囲は、約340nmと約360nmとの間の範囲である 第二の波長範囲は、約420nmと約460nmとの間である (c)3つの波長の組合せに対して(固有ベクトル=0.65を用いて): 第一の波長範囲は、約340nmと約350nmとの間の範囲である 第二の波長範囲は、約370nmと約390nmとの間である 第三の波長範囲は、約420nmと約430nmとの間または約460nmと
約470nmとの間の範囲である (d)3つの波長の組合せに対して(固有ベクトル=0.95を用いて): 第一の波長範囲は、約340nmと約350nmとの間の範囲である 第二の波長範囲は、約360nmと約380nmとの間である 第三の波長範囲は、約450nmと約480nmとの間の範囲である (e)4つの波長の組合せに対して(固有ベクトル=0.65を用いて): 第一の波長範囲は、約340nmと約350nmとの間の範囲である 第二の波長範囲は、約370nmと約390nmとの間である 第三の波長範囲は、約420nmと約440nmとの間の範囲である 第四の波長範囲は、約460nmと約480nmとの間の範囲である。
めに、上皮のこれらの層から生じる光学信号を収集することが重要である。組織
が偏光によって照射される場合に、組織の最上層から検出器へと戻って散乱する
光の部分は、最小量の散乱事象を経験し、従って、元の偏光を維持する。いくつ
かの例において、このことはまた、蛍光的に放出される光に対してもそうであり
得る。
極される。照射線の偏光に対して平行な偏光で収集される光の成分は、上皮の上
部層から生じる信号および上皮のより深い層からの信号の半分からなる。垂直成
分は、多重散乱光の別の半分を含む。以下の手順は、上皮の上部層の選択的画像
化のために使用され得る。
が偏光で照射され得、そして光学画像が、励起光の偏光に対して平行位置および
垂直位置の分析偏光器を用いて、収集され得る。垂直位置において得られる画像
が、平行位置において得られた画像から減算され得る。この手順は、上皮組織の
より深い間質層から生じる多重散乱光を除去し、そして上皮上層から収集される
光を保存する。
一に、間質層の自己蛍光が除かれ得る。第二に、標識されたプローブによって放
出される蛍光光子の約半分が組織に入り、ミリメートルのオーダーの距離で内側
に拡散し、次いで、この組織の表面に後方散乱される。これらの光子はまた、偏
光フィルタリングされた画像から排除され得る。このことは、画像の鮮明度を増
加させ、そして蛍光の強度に対する血液吸収の影響を排除する。反射率画像化の
場合において、ヘモグロビン吸収と拡散バックグラウンド散乱との両方が、劇的
に減少する。偏光画像化のこれらの改良は、前癌の検出および等級付けのための
分子特異的バイオマーカーの正確な定量分析の可能性を提供する。
身体から切除された標本において試験され得る。
または他の詳細をこれらの参考文献が提供する範囲まで、本明細書中に参考とし
て具体的に援用される。
デジタルコルポスコープを示す。この実施形態において、励起光が、チューナブ
ルOPO(光学パラメトリック発振器)を用いるQスイッチレーザーを用いて、
発生する。頸部で励起された蛍光は視準され、そして2つの8位置フィルタホイ
ールを通してフィルタリングされる。蛍光は、増感されたゲートカメラを用いて
検出される。
コルポスコープを示す。この実施形態において、パルスキセノン光源からの光は
直線偏光され、そして頸部に照射される。反射光が視準され、そして平行および
垂直偏光フィルタを通過する。波長は、チューナブルフィルタまたは機械的フィ
ルタホイールのいずれかを用いて、選択される。増感されたCCDカメラを用い
て、ゲート検出が可能にされる。
コルポスコープを示す。主要な構成要素は、光源、検出器、これらの光源および
検出器の前にある偏光器およびフィルタホイール、画像光学機器、ならびにコン
ピュータを含む。
Claims (23)
- 【請求項1】 組織のマルチスペクトルの蛍光画像、反射率画像、および偏
光反射率画像を生じさせるための装置であって、以下: 該組織を放射線で照射するよう構成された、照射源; 該組織からの放射線を収集するよう構成された、検出器; 該照射源と作動可能な関係にある照射フィルタであって、該照射フィルタは、
該源から該組織へと指向される、第一の波長および第一の偏光の放射線を選択す
るよう構成されている、照射フィルタ; 該検出器と作動可能な関係にある検出フィルタであって、該検出フィルタは、
該組織から該検出器へと指向される、第二の波長および第二の偏光の放射線を選
択するよう構成されている、検出フィルタ;ならびに 該検出器と作動可能な関係にある分析ユニットであって、該分析ユニットは、
第一および第二の波長ならびに第一および第二の偏光の異なる組合せに従って、
該組織の複数のマルチスペクトルの蛍光画像、反射率画像、および偏光反射率画
像を複合画像として生じさせるよう構成されている、分析ユニット、 を備える、装置。 - 【請求項2】 前記第一の波長および第二の波長が等しい、請求項1に記載
の装置。 - 【請求項3】 前記第一の偏光および第二の偏光が等しい、請求項1に記載
の装置。 - 【請求項4】 請求項1に記載の装置であって、さらに、以下: 前記照射源と作動可能な関係にある照射光学機器であって、該照射光学機器は
、該照射源から前記組織へと放射線を指向するよう構成されている、照射光学機
器;および 該組織と作動可能な関係にある画像化光学機器であって、該画像化光学機器は
、該組織から前記検出器へと放射線を指向するよう構成されている、画像化光学
機器、 を備える、装置。 - 【請求項5】 前記照射光学機器がファイバー束を備える、請求項4に記載
の装置。 - 【請求項6】 前記検出光学機器がファイバー束を備える、請求項4に記載
の装置。 - 【請求項7】 前記照射フィルタが前記照射源と一体的である、請求項1に
記載の装置。 - 【請求項8】 前記検出フィルタが前記検出器と一体的である、請求項1に
記載の装置。 - 【請求項9】 前記照射源がチューナブルパルスレーザーを含む、請求項1
に記載の装置。 - 【請求項10】 前記照射源がパルス閃光を含む、請求項1に記載の装置。
- 【請求項11】 前記検出器がCCDカメラを備える、請求項1に記載の装
置。 - 【請求項12】 前記照射フィルタが、帯域フィルタ、フィルタホイール、
またはチューナブルフィルタを備える、請求項1に記載の装置。 - 【請求項13】 前記チューナブルフィルタが、超音波光学フィルタまたは
液晶フィルタを備える、請求項12に記載の装置。 - 【請求項14】 前記検出フィルタが、帯域フィルタ、フィルタホイール、
またはチューナブルフィルタを備える、請求項1に記載の装置。 - 【請求項15】 前記チューナブルフィルタが、超音波光学フィルタまたは
液晶フィルタを備える、請求項14に記載の装置。 - 【請求項16】 前記照射フィルタおよび検出フィルタが一体的である、請
求項1に記載の装置。 - 【請求項17】 前記組織が頸部を含む、請求項1に記載の装置。
- 【請求項18】 前記複数のマルチスペクトル画像が、おおよそ頸部全体の
画像を含む、請求項1に記載の装置。 - 【請求項19】 前記装置が内視鏡に接続されている、請求項1に記載の装
置。 - 【請求項20】 前記装置がコルポスコープに接続されている、請求項1に
記載の装置。 - 【請求項21】 前記複合画像が、前記組織の1つ以上の病巣の大きさに関
する情報を含む、請求項1に記載の装置。 - 【請求項22】 組織のマルチスペクトルの蛍光画像、反射率画像、および
偏光反射率画像を生じさせるための方法であって、以下: 照射源を用いて一次放射線を発生させる工程; 該一次放射線をフィルタリングして、第一の波長および第一の偏光を選択する
工程; 該組織を該フィルタリングされた一次放射線で照射して、二次放射線を発生さ
せる工程; 該二次放射線をフィルタリングして、第二の波長および第二の偏光を選択する
工程; 該フィルタリングされた二次放射線を、検出器を用いて収集する工程; 該組織の複数のマルチスペクトルの蛍光画像、反射率画像、および偏光反射率
画像を、第一および第二の波長ならびに第一および第二の偏光の異なる組合せに
従って、該検出器と作動可能な関係にある分析ユニットを用いて生じさせる工程
;ならびに 該組織の複合画像を生じさせる工程であって、該複合画像が、該複数のマルチ
スペクトルの蛍光画像、反射率画像、および偏光反射率画像の1つ以上の特徴を
組み込む、工程、 を包含する、方法。 - 【請求項23】 前記複合画像を使用して、1つ以上の病巣の大きさを決定
する工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
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