JP3753186B2 - レーザー誘導蛍光を利用した形成異常の診断 - Google Patents
レーザー誘導蛍光を利用した形成異常の診断 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3753186B2 JP3753186B2 JP52567194A JP52567194A JP3753186B2 JP 3753186 B2 JP3753186 B2 JP 3753186B2 JP 52567194 A JP52567194 A JP 52567194A JP 52567194 A JP52567194 A JP 52567194A JP 3753186 B2 JP3753186 B2 JP 3753186B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tissue
- fluorescence intensity
- normal
- spectrum
- cervical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0082—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes
- A61B5/0084—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes for introduction into the body, e.g. by catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0075—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by spectroscopy, i.e. measuring spectra, e.g. Raman spectroscopy, infrared absorption spectroscopy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/43—Detecting, measuring or recording for evaluating the reproductive systems
- A61B5/4306—Detecting, measuring or recording for evaluating the reproductive systems for evaluating the female reproductive systems, e.g. gynaecological evaluations
- A61B5/4318—Evaluation of the lower reproductive system
- A61B5/4331—Evaluation of the lower reproductive system of the cervix
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6402—Atomic fluorescence; Laser induced fluorescence
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N2021/6417—Spectrofluorimetric devices
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Description
利用分野
本発明は、組織学的に正常な組織と組織学的に異常な組織とを判別し、また腫瘍組織を組織学的に異常な非腫瘍組織と区別するための方法および装置に関する。
子宮頚上皮内新組織形成(CIN)のスクリーニング
この50年間に子宮頚侵襲性癌の発生率および死亡率は有意に低下してはいるが、CIN(子宮頚上皮内新組織形成、cervical intraepithelial neoplasia)の報告されている発生率および実際の発生率のいずれも上昇している。その結果、CINのスクリーニング技術が改善されなければ、2000〜2004年には子宮頚癌の死亡率は20%上昇するかもしれないと推定されている。
現在行われているCINおよび子宮頚癌のスクリーニングは比較的安価だが、最初はパパニコロースミア(Pap smear)の結果に依存するので労働集約型の手間のかかるものである。細胞サンプリングが不十分であったり、パパニコロースミアの読取りを専門家が行わないと、偽陰性率が20%〜30%になる。パパニコロースミアが異常であった場合には(拡大レンズを使って)子宮頚の膣鏡検査、続いて膣鏡による生検を行い、組織試料を組織学的に検査することによってCINの診断を下すことができる。診断を組織学的に確認するのは比較的時間と費用がかかるが、膣鏡診だけではどんなに慣れた人がやっても異常な組織を正確に分類するには限界があるので、組織学的確認が必要となる。
CINをその他の異常な組織(たとえばヒト乳頭腫ウイルス(human papilloma virus: HPV)感染組織または炎症組織)と区別するにあたっての膣鏡診の適中率を向上させれば、生検の必要回数を減らすことができ、したがってスクリーニング実施過程における速度と効率を上げることができるだろう。1回の来院で診断と治療を同時に行うことができるかもしれず、そのときの治療としては、ループ電気手術法(LEEP: loop electrosurgical procedures)、凍結・レーザー手術療法、化学的予防薬など膣鏡を使って進めるものがる。さらに、改良した方法で組織が正常か異常かを分類するして解明することにより、直接CINの診断に結びつかないにしても、訓練を受けた膣鏡検査実施者(通常は医師)ほど熟練していない医療技術者が膣鏡検査を実施できるようにすることで費用を抑えられることになる。
膣鏡検査における分光法
in vivoで子宮頚新組織形成を正常な子宮頚組織から区別する分光法が報告されている。この方法は、異常な組織の蛍光が複数の励起波長、たとえば330nm、350nm、450nmで正常組織よりも有意に弱いといった観察結果に一般に依存している。この特性を利用して、組織学的に異常な組織を分光法により識別してきた。たとえば、励起波長330nmにおけるin vitroの蛍光強度を比較した場合で、同一患者の膣鏡検査で正常および異常な生検について陽性適中率は86%、感度は88%、特異度は75%であった。腫瘍性(CIN)異常組織と非腫瘍性異常組織(炎症およびHPV感染)の間では、励起波長が330nmにおける分光検査で最大の差が生じた。
さらに、in vivoで蛍光スペクトルを測定することにより、様々な臓器系で腫瘍組織が検出されている。この種の検査については多彩な方法が提唱されている。たとえば、多くのグループは2つの異なる励起波長における自発蛍光強度の比を使っており、また他の多くの者は多変量線形または非線形回帰に基づくスコアおよび様々な発色基の濃度を抽出するためのあてはめを決定基準に入れるように提唱している。
1つの応用例として、結腸組織には337nmという励起波長を使用した。多変量線形回帰分析を使って、線腫様ポリープを正常な結腸および過去成のポリープから正しく判別し、そのときの陽性適中率は86%、感度は86%、特異度は80%であった。
組織分類法
これまでに膣鏡検査のみを使ってin vivoでCINを炎症またはHPV感染から信頼性をもって判別しようと試みてきたが不成功に終わってきている。この点に関しては蛍光強度が有用かもしれないが、それ自体では不十分である。というのも、同一組織型の類似した蛍光強度測定値は、患者間では2倍以上の、同一患者でもほぼ15%以内の変動がありうるからである。ただし、同一患者の異常組織と正常組織の間のそれぞれの蛍光強度を関連づける方法は、結果の予測性が高く、したがって診断上もいっそう有用になる傾向にある。
そこで一般に、各患者自身を対照として用いなければならない。ある患者の子宮頚組織を337nm波長で電磁励起したとすると、HPVに感染した組織は慢性炎症組織よりも蛍光度が低く、また形成異常により変化している組織の蛍光度はHPV感染組織よりさらに低い。(同一患者の他のタイプの組織に対する類似した蛍光測定に比べて)蛍光度が最も低いのは、最も異常な形のCINの組織である。一人の患者での組織蛍光強度測定では、337nm以外の励起波長を使用した場合には類似関係が見られるかもしれない。これは、励起波長を10nm未満大きくしたり小さくしたりしても、子宮頚組織スペクトルの形状や強度は実質的に変化しないからである。
CINを有する組織のピーク励起波長から組織分類に役立つ追加情報が得られることがあり、これは同一患者の正常組織スペクトルのピーク励起波長と正の相関関係にある。ただし、この関係は、炎症組織またはHPV感染した組織の試料については認められない。
したがって、分光法により組織を正常または異常と分類し、かつ異常であった場合には炎症またはHPV感染からCINを区別するための信頼性のある方法が必要となる。このような方法は上述の関係の1つまたは複数に依拠することが考えられ、希望する特定の分別あるいは分類を示唆するような追加情報があればいっそう強化される。
発明の概要
本発明には、正常組織と異常組織を判別し、また診断用子宮頚組織試料でCINの診断を下すためのin vivoでの分光検査法とそのための装置が含まれる。診断用子宮頚組織試料とは、本発明の非侵襲的方法によって評価すべき組織試料のことである。この方法では、診断を希望する患者の組織学的に正常な組織と組織学的に異常な組織の双方の組織蛍光強度スペクトルまたはその一部を分析する。
本明細書で、本発明の診断法を受けたある患者の組織学的に正常な子宮頚組織試料という時には、組織学的に正常と推定される組織のことを言う。このような被検者の正常組織試料を、組織学的に評価したときに正常と分類されるであろう組織を実際に代表している可能性が大きくなるように、in vivoで選択し、ここに述べる方法で非侵襲的に検査する。
ある好ましい実施例では、スペクトルは2次元プロットで表し、縦軸を蛍光強度、横軸を波長とする。異なる(正規化していない)ピーク値を持つスペクトル内のあらかじめ定められた波長における勾配の測定などの計算のために、各スペクトルを、それ自体の最大強度値に対して正規化する。未知の組織(すなわち診断用子宮頚組織試料)で得たスペクトルのピーク強度と同一患者の正常(と推定される)組織で得たスペクトルのピーク強度の比などの計算には、正規化は行わない。
組織異常の検出
本発明によれば、正常と認められている子宮頚組織を有する患者の診断用子宮頚組織試料における組織異常のin vivo検出法では、診断用組織試料および正常な子宮頚組織を電磁放射線(波長約337nmが好ましい)で照射する。正常と認められている子宮頚組織から多数の正常な蛍光強度スペクトルを、連続的または同時に検出するが、できれば子宮頚組織から一定の距離に設置したファイバーオプティクスを通じて得るのが好ましい。一部の実施例では、サンプルされるべき組織領域を含む子宮頚画像を分析してスペクトルを検出することがある。
前述の正常な蛍光強度スペクトルのそれぞれでピーク正常蛍光強度値を測定し、当該ピーク正常蛍光強度値から平均ピーク正常蛍光強度を算出する。蛍光強度スペクトルも診断用組織試料から検出し、またピーク蛍光強度値を当該蛍光強度スペクトルから測定する。
診断用組織試料から得た蛍光強度スペクトルのあらかじめ定めておいた部分(約410〜430nmの波長に対応する領域が好ましい)から、組織の異常を示唆する勾配パラメーターを算出するための勾配情報を得る。あらかじめ定めておく部分を、組織の正確な分類を容易にするように、これまでの臨床治験により経験的に同定する。また勾配パラメーターは、あらかじめ定めておいた部分の平均勾配の関数であることが好ましい。勾配パラメーターを算出する前に、各スペクトルをそれ自体の最大値に対して正規化しておくのが好ましい。
相対ピーク蛍光強度(ピーク正常蛍光強度に対して相対的なものとするのが好ましい)を、当該ピーク蛍光強度値の関数として算出し、算出した勾配パラメーターおよび相対ピーク蛍光強度の関数として組織異常を検出する。後者の関数は、これまでの臨床治験から得たあらかじめ定めた経験的判別関数であることが好ましい。判別関数は線形および非線形のいずれでもよい。
CINの検出
本発明によれば、正常と認められている子宮頚組織を有する患者の診断用子宮頚組織試料におけるCINのin vivo検出法では、ここで述べる方法により診断用組織試料を異常と分類し、その後に診断用組織試料および正常と認められている子宮頚組織を電磁放射線で照射し、できればその波長は337nmが好ましい。
第1の蛍光強度スペクトルは診断用組織試料から検出し、第2の蛍光強度スペクトルは正常と認められている子宮頚組織から検出する。診断用子宮頚組織試料におけるCINを示唆する第1勾配パラメーターは、当該第1蛍光強度スペクトルのあらかじめ定めておいた部分(約440〜460nmの波長に対応する)から算出する。その患者の正常な子宮頚組織の特徴を明らかにする第2勾配パラメーターは、当該第2蛍光強度スペクトルのあらかじめ定めておいた部分(約410〜430nmの波長に対応する)から算出する。第1および第2いずれの勾配パラメーターも、それぞれの蛍光強度スペクトルをピーク蛍光強度値1に正規化した後に算出するのが好ましい。さらに、第1および第2いずれも勾配パラメーターも、それぞれのあらかじめ定めた部分に対応する波長の範囲に実質的に入る領域におけるそれぞれ該当する正規化した第1または第2蛍光強度スペクトルにおける平均勾配の関数であることが好ましい。
CINは、診断用子宮頚組織の試料中において、当該第1および第2勾配パラメーターの関数として検出される。この関数はあらかじめ定められた経験的判別関数を含んで成るのが好ましく、一部の好ましい実施例では線形である。
【図面の簡単な説明】
図1は、本発明に従い子宮頚組織を分類するための装置の略図である。
図2は、子宮頚のマルチピクセル空間スペクトル画像化装置の略図である。
図3は、子宮頚の分光画像を撮影して処理する装置の略図である。
図4は、膣鏡検査で正常および組織学的に異常な組織を示した誘導蛍光強度スペクトルの集団と、組織異常検出のための判別関数を示す。
図5は、組織学的に異常な組織(すなわち、CIN、炎症、HPV)を示した誘導蛍光強度スペクトル集団と、CIN検出のための判別関数を示す。
図6Aから図6Fは、本発明の方法の好ましい実施例を実施するためのフローチャートを示す。
発明の詳細な説明
CIN−子宮頚上皮内新組織形成(cervical intraepithelial neoplasia)
HPV−ヒト乳頭腫ウイルス(human papilloma virus)
正常/異常組織の分類
正常組織と異常組織の分類を行うためには、正確な分類が行われた確率が十分高い状態で正常と認められている組織領域から得られた誘導蛍光強度スペクトルが必要である。正常子宮頚組織および異常子宮頚組織は、まずin vivoで膣鏡検査により識別する。所定の患者で、膣鏡検査により正常と識別された組織領域から多数の蛍光強度スペクトルを採集することが好ましい。これまで観察された期待誤差率は約10〜20%で、これは主として膣鏡検査では正常な試料が実際には炎症組織を含んでいることを表している。以下に説明するように、誤って正常と識別された試料を取り除くための工夫があり、その結果残ったものは正常と仮定される。
患者を検査する際には、正常組織から得たスペクトルそれぞれについてピーク正常蛍光強度値を測定する。強度値の平均を出し、正常ピーク値の標準偏差を算出する。スクリーニング結果に求められる信頼性の程度および取扱者の技能にもよるが、全スペクトルのうち最初に膣鏡検査で正常と識別された一部のスペクトルは排除する(すなわち、平均ピーク正常蛍光強度の計算には入れないが、その後に正常または異常と分類するスペクトル集団には入れておく)。膣鏡検査で正常な試料の排除基準としては、平均ピーク正常蛍光強度より1標準偏差以上ほど下回るピーク値を持つスペクトルをすべて排除するようにしておくのが好ましいだろう。
被験蛍光スペクトルのピーク蛍光強度(正常または異常と評価する子宮頚組織のもの)を、当該患者の対応する平均正常蛍光強度で割って、当該スペクトルについての相対ピーク蛍光強度を求める。正常組織はどの患者でも相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示す傾向があるので、前記の割り算を行うと、一般に相対ピーク蛍光強度は正常組織を示す約1という値の周囲に集まる。他方、異常組織は(炎症、HPV感染またはCINのいずれであれ)ピーク蛍光強度が正常より低くなる傾向があるので、前記の割り算を行うと、相対ピーク蛍光強度は異常組織を示す1より大幅に低い値の周囲に集まる。この条件が、スペクトルが正常組織または異常組織のいずれを表しているのかを分類する根拠の一部となりうる。
スペクトルが正常組織を表しているのか異常組織を表しているのかを識別するより完璧な根拠となるのが各スペクトルの勾配パラメーターの検討で、このパラメーターは400〜440nmの範囲、できれば410〜430nmの範囲で測定した勾配から得るのが好ましく、一部の実施例では415〜425nmの範囲としており、またそれ自体の蛍光ピーク値に対して正規化したスペクトルで測定する。勾配測定値は2つの要因の影響を大きく受ける。すなわち、スペクトルをもたらす蛍光体のピーク励起波長、および吸光度ピーク420nmにおけるオキシヘモグロビンの吸収作用である。ヘモグロビンがより大きく働くと、ピークは波長の長い方へシフトし、勾配は増す。同様に、NADH蛍光がより大きく働くと、ピークは波長の長い方へシフトし、勾配は増す。これらの作用は病的状態の組織で認められ、おそらくは本発明の方法で誘導蛍光スペクトルに基づいて病的状態の組織のタイプを判別する能力の一部を成していると思われる。
このパラメーターは、平均勾配でも接線勾配でも、実際の勾配値の範囲のその他の代表値でもよく、それらは一般に正規化したスペクトルの指定された範囲(あらかじめ定められた部分)内にある。組織異常を示唆する正規化スペクトルのあらかじめ定められた部分の範囲と位置とを規定する波長値は、組織学的に立証された診断が下されている組織から得た蛍光スペクトルを含む臨床治験から決定される。すなわち、このあらかじめ定められた部分の定義は、波長の全範囲にわたり勾配を比較して、先に説明した方法を使って最もよく判別できるような範囲の部分を見つけだすことにより経験的に得られる。
診断用子宮頚組織試料を評価するには、相対ピーク蛍光強度および勾配パラメーターを、その誘導蛍光強度スペクトルから先に説明したようにして算出する。算出した値を、図4のグラフ上に点としてプロットすることもできる。直線72は、膣鏡検査では正常だが組織学的に異常な組織という特徴を示すデータ点を実質的に分ける、あらかじめ定められた経験的判別関数を表す。データ点がこの直線72より下にくれば、その組織試料は正常と診断され、逆に直線72より上にくればその組織は異常と診断される。これらの決定基準は、図4から得られる直線の式を検討して数学的に当てはめることもできれば、グラフを使ってあてはめることもできる。すでに図4に示されているものに加えて臨床治験からさらに多くのデータ点を追加すると、直線72の位置(勾配および切片)は変化する点を注意されたい。また、直線72の位置は、図4に示したのとは異常な子宮頚組織の発生率が本質的に異なる集団について考える場合にも変化すると予想しうる点に注意されたい。
CINと他の異常組織との判別
誘導蛍光スペクトルを基礎とした正常または異常組織の分類は、予備的スクリーニングには有用であるが、異常な子宮頚組織があると判定された患者についてはさらに詳しく評価しなければならない。特に、CINは進行して侵襲性癌になる可能性があるので、炎症またはHPV感染からCINを判別する必要がある。
分類の一助になるが、同一患者の正常組織および腫瘍組織のそれぞれから得られた対応する蛍光強度スペクトルのピークの波長の間に相関関係がある。一人の患者の正常スペクトルの3試料のピーク強度波長は398nm、426nm、442nmであったのに対して、同一患者のCINスペクトルからの対応するピーク強度波長はそれぞれ442nm、450nm、460nmであった。したがって、蛍光強度スペクトルのピーク強度は、CINのある組織で得られた蛍光強度スペクトルでは、同一患者の正常組織から得られた対応するスペクトルに比較して、より長い波長で生じる傾向がある。こうした波長シフトは、HPV感染または炎症を示す異常組織では比較的珍しい。
2次元散布図を作成して、ある患者集団における同一患者の異常スペクトルと平均的正常スペクトルのピーク励起波長の関係をマッピングした。これを示したのが図5だが、ここで横軸は波長440〜460nmの範囲にわたる異常スペクトルの勾配であり、縦軸は同一患者の波長410〜430nmの範囲にわたる正常スペクトルの平均勾配である。スペクトルはすべて、勾配計算前のピーク強度1に対して正規化した。HPV感染または炎症の試料から得られたスペクトルの勾配は、対応する正常スペクトルの平均勾配と相関がないらしい点に注目されたい(線形相関係数=0.072)。しかし、CINを有する試料から得られたスペクトルの勾配は、対応する正常スペクトルの平均勾配と正の相関関係がある(線形相関係数=0.442)。このことを使って、CINがある異常な試料をHPV感染または炎症の試料から識別することができる。新しい患者それぞれについて判別を行えるようにしてくれるあらかじめ定められた経験的判別関数が図5の直線82であり、これにより誤って分類される試料の数を最小限に抑えることになる。
したがって、2次元プロット上で、HPVまたは炎症の組織スペクトルから、CIN組織スペクトルを判別することができる。プロットの横軸は約440〜460nmの波長範囲における異常スペクトルで得られた勾配パラメーターの値、縦軸は約410〜430nmの波長範囲における同一患者の正常スペクトルで得られた勾配パラメーターの値である。
2次元空間におけるあらかじめ定められた経験的関数は、CIN組織蛍光スペクトルに対応するデータ点とHPVまたは炎症の組織スペクトルに対応する点を実質的に分離する。一部の好ましい実施例では、この関数は線形であり、誤って分類されるデータ点の数を満足のいくほど最少に抑えることができる。他の好ましい実施例では、関数が非線形の決定面を表すこともある。ある集団に関する好ましい決定面の確定は、その決定面を推定するのに用いた臨床データで当該集団がどの程度特徴づけられるかに依存する。
組織分類のための装置
図1は、本発明による子宮頚組織分類用装置の略図である。組織蛍光スペクトルを得るには、窒素レーザー36からのレーザー光という形での電磁放射線(たとえば、一部の実施例では光)を、結合レンズ34および単一ファイバー光励起ファイバー32を通じてプローブ38に当てる。プローブ38内には採集ファイバー光ファイバー30および石英シールド40があり、シールド40は、ファイバー30および32がプローブ38が当てられている面から適当な空間をへだてた状態を保つようにして、子宮頚に対する照射をできれば膣鏡観察下で行えるようにする。結果として生じた組織蛍光は、ファイバー30により結合レンズ28を通じてポリクロメーター27に送られ、それから増強ダイオードアレイ26に送られる。アレイ26は、コントローラー22によりゲートパルサー24を通じて制御され、蛍光強度スペクトルを検出し、このスペクトルはコントローラー22に中継されてコンピューター20に送られる。コンピューター20は、ここに説明する方法に従って組織を分類するようにプログラムされている。
本発明を実現するのにレーザー光は必要ない点に注意されたい。一部の実施例では、レーザー36の代わりに白熱電球またはその他のタイプの電球に置き換え、フィルターを取り付けて準単色光を生成することもできる。さらに、一部の実施例では、ファイバー32および30をいずれも照射(励起)および組織蛍光の返信の機能を果たすファイバーに置き換えることもできる。増強ダイオードアレイ26およびポリクロメーター27は、放射線フィルターおよび光電子増倍管から成るサブアセンブリーで置き換えて、特定の実施例で費用を削減することもできる。
図2は、本発明の特定の実施例で子宮頚の複数の領域から蛍光スペクトルを同時採集するのに使用する装置の略図である。電磁放射線(ファイバーオプティクスまたは非ファイバーオプティクスを通じて送る)の線源50を使って、子宮頚(試料51)の希望する領域を、同一正常領域および同一異常領域を含めて照射する。ファイバー52の幾何アレイ53は、子宮頚の正常とわかっている領域および未知の領域から得られる組織蛍光を採集し、後者の領域を診断する。ファイバー52の画像ポリクロメーター54に近い方の末端は、ポリクロメーター54の入り口スリットで線形アレイ55に配列される。ポリクロメーター54は、電荷結合装置カメラ56とつなげる。ポリクロメーター54は、アレイの1軸にわたって波長を拡散させ、子宮頚上の位置は他の次元にわたって様々に変化する。したがってこのシステムでは、コンピューターディスプレイ58上に子宮頚における蛍光分光情報の空間スペクトル画像がもたらされる。
操作者は、正常な子宮頚を表示する1ないし複数のファイバーを識別する。それから、子宮頚の未知の領域を表示するファイバーそれぞれからの蛍光強度スペクトルをここに述べる方法で処理し、当該組織が組織学的に異常かどうか、またCINが存在するかどうかを決定する。この情報は、コンピューターディスプレイ58上に組織の組織学的条件の空間画像として表示することができる。
図3は、本発明の特定実施例用の装置の略図である。図2の場合と同様に、試料51を線源50からの電磁放射線で照射すると蛍光強度スペクトルが得られ、これを可変帯域フィルター62および膣鏡画像オプティクス60を通してから電荷結合装置56で感受する。コンピューター/ディスプレイ装置68は、電荷結合装置56からスペクトルを受け取り、これを処理して表示する。
このシステムにより、蛍光強度変動の2次元画像が、画像オプティクス60およびフィルター62の伝送特性(光学特性)によって決まる特定の波長帯域における子宮頚上の位置の関数としてもたらされ、これは迅速に変えることができる。画像は、順次398nm、410nm、426nm、442nm、450nm、460nm付近を中心とした帯域で得る。最大強度IMAXを各ピクセルについて確かめる。それから、これらの画像から位置の関数としてピーク強度を示す複合画像を作成する。410〜430nmおよび440〜460nmの範囲にわたる各ピクセルにおける組織から得た蛍光スペクトルの勾配を示す画像を、I(426)−I(410)/[(426−410)IMAX]およびI(460)−I(442)/[(460−442)IMAX]によって算出する。操作者は、子宮頚の正常領域に対応する1ないし複数のピクセルを識別する。ピーク強度画像を平均正常強度で割って相対強度画像を作成する。したがって、各ピクセルについて410〜430nmおよび440〜460nmにおける相対強度および勾配が得られる。これらのデータを使って、ここで説明する方法により各ピクセルにおける組織の状態を分類する。この情報は、組織の組織学的状態の空間画像としてコンピューターディスプレイ68に表示することができる。
決定面を求める
図4のデータ点は、ある患者集団における子宮頚組織から得られた誘導蛍光強度スペクトルを表しており、各患者には膣鏡検査で正常な組織と組織学的に異常な組織とがある。異常な組織としてはCIN、炎症組織、およびHPV感染した組織がある。図4の縦軸に沿ってプロットされた蛍光強度は、検討対象スペクトル集団から得られた平均ピーク正常蛍光強度に対して相対的な(後者によって割った)ものである点に注意されたい。2つの組織集団から得られたスペクトルを、ここで述べる方法に従って処理し、それぞれの組織が正常か異常かを分類する。決定面72(2次元では直線)は、実質的に正常な群76と実質的に異常な群74との重なりを最小限にするように経験的に確定する。図4から決定した面72の式は、組織試料で蛍光強度スペクトルを誘導し、ここに述べる方法で処理したときに、診断用子宮頚組織試料で組織異常を検出するのに有用な、あらかじめ定められた判別関数を成す。
図5のデータ点は、組織学的に異常な組織を有する集団における子宮頚組織から得られた誘導蛍光強度スペクトルを表し、この異常組織としてはCIN、炎症組織、およびHPV感染した組織がある。3種類の組織群から得られたスペクトルをここに述べる方法で処理し、それぞれの組織がCINの特徴を示すものか示さないものかを分類する。決定面82(2次元では直線)は、実質的にCINである群86と実質的に非CINである群84の重なりを最少にするように経験的に確定する。図5から決定した面82の式は、組織試料で蛍光強度スペクトルを誘導し、ここに述べる方法で処理したときに、組織学的に異常な診断用子宮頚組織試料でCINを検出するのに有用な、あらかじめ定められた判別関数を成す。
図6A〜6Fは、本発明の方法の好ましい実施例を実施するためのフローチャートである。フローチャートのステップは図6Aから図6B、図6Bから図6C、図6Cから図6Dに続いている。図6Eおよび図6Fは、組織を正常または異常のいずれかの分類に分ける作業(図6E)および異常組織試料(CIN、炎症またはHPV感染を有するものである可能性がある)でCINを確認する作業(図6F)に適用される個別の決定規則を適用するためのサブルーチンを表している。図6Eおよび図6Fに示されているサブルーチン(サブチャート)は、図6Dに示したステップ内で必要となる。図6A〜6Fで必要とされるステップを適用するにあたっては、ここで述べる方法に指示されているように十分高い確率で正確な分類を行って蛍光スペクトルにより患者の正常子宮頚組織を識別し、その特徴を明らかにすることができるよう確保するために、十分なスペクトルを利用できることを前提としている。
図6A〜6Fでは、本発明の診断方法で実行するプロセスのステップを示す。方法開始後に、ステップ101で下記のパラメーターを初期設定にしておく。
カウンターi、k、lは1に初期設定する。
No−得るべき正常スペクトルの数
Nu−得るべき未知のスペクトルの数
M1−正常/異常決定面の勾配=0.0088
B1−正常/異常決定面の切片=−0.0005
M2−CIN/非CIN決定表面の勾配=4.76
B2−CIN/非CIN決定表面の切片=0.0045
ステップ102では、操作者の子宮頚上のi番目の正常部位を同定する。ステップ103ではi番目の正常スペクトルが得られ、Ni(λj)としてメモリに保存される。ステップ104では、最大(ピーク)強度値がNi(λj)から抽出される、この値はPiとしてメモリに保存される。ステップ105では、部位i(NNi(λj))からの正規化した正常スペクトルがNNi(λj)=Ni(λj)/Piの式で計算され、メモリに保存される。ステプ106では、410〜430nmのスペクトルの勾配Siを、NNi(λj)からSi=[NNi(430)−NNi(410)]/(430nm−410nm)の式で算出する。この値はステップ106でメモリに記憶される。
ステップ107では、iの値をNoと比較する。i≠Noであれば、ステップ108でiはi+1にリセットされ、ステップ102に戻る。iがNoに等しくなるまでステップ102から107までが繰り返し行われる。iがNoに等しくなるとステップ109が実行され、正常スペクトルの平均ピーク強度Pが
の式で算出され、メモリに保存される。次いでステップ110が実行され、ピーク強度の標準偏差σが、
の式で算出される。この値がメモリに保存され、次いでブロック111が実行されて、カウンタi、l、kが1にリセットされる。
ブロック112から122では、正常と確認された領域から採集したスペクトルのどれをこの方法の範囲内で正常とみなすか、またこの方法の今後のステップでどれを正常または異常と再度分類するかを決定する。ブロック112では、
の値を比較する。
がσより大きい場合には、ブロック113でi番目の試料(Ni(λj))から得たスペクトルの名前を変えてUk(λj)としてメモリに保存する。この試料のタイプはこの方法内で後に分類する。この後、ブロック114ではカウンタiを、ブロック115ではカウンタkをそれぞれ1ずつ増やす。それから制御はブロック112に戻される。
がσより大きくない場合には、ブロック116で対応するスペクトルのピーク強度(Pi)の名前をP1に変えて保存する。次に実行されるブロック117では、410〜430nmのスペクトルの勾配(Si)の名前をSlに変えて保存する。この試料のタイプはこの方法では正常とみなされる。ブロック118では、i=Noかどうかを調べる。そうでない場合には、ブロック119でカウンタlが1つ増やされ、ブロック115でカウンタiが1つ増やされる。ブロック112に制御が戻され、得られたスペクトルすべてについて調べてiがNoに等しくなるまで、ブロック112から118までの手順が繰り返される。iがNoに等しくなったならば、制御はブロック120に戻され、Noはlにリセットされてメモリに保存される。
ブロック121では、正常とみなされる試料の平均ピーク強度
が
の式で再度計算され、保存される。ブロック122では、正常とみなされる試料の平均勾配(S)が
の式で計算されてメモリに保存される。
ブロック123では、操作者はk番目の未知のスペクトルUk(λj)を得るように指示され、これをメモリに保存する。ブロック124では、k=Nuかどうかを調べて、希望する数Nuの未知のスペクトルがすでに採集されているかどうかを確かめる。まだであれば、ブロック125でkは1増やされ、ブロック123に制御が戻される。k=Nuになるまでブロック123と124のステップを繰り返し、k=Nuになったならば、制御はブロック126に戻り、kは再び初期設定の1に戻る。
それからブロック127に制御が戻され、k番目の未知のスペクトルUk(λj)からピーク強度が抽出され、UPkとして保存される。それからブロック128でk番目の未知のスペクトルの相対ピーク強度URkが
の式で算出され、保存される。次いでブロック129で正規化された未知のスペクトルNUk(λj)がNUk(λj)=Uk(λj)/UPkの式で算出され保存される。ブロク130では、k番目の正規化された未知のスペクトルの410〜430nmの勾配(US1k)がUS1k=(NUk(430nm)−NUk(410nm))/(430nm−410nm)の式で算出され、保存される。
ブロック132では、図6Eのステップに従って、k番目の未知の試料のタイプが正常または異常のいずれかに決定される。ブロック132aでは、k番目の未知のスペクトルについてパラメーターYk1が、Yk1=M1*URk+B1の式で算出され、メモリに保存される。ブロック132bでは、US1kをYk1と比較する。US1kがYk1より小さければ、その試料は正常と分類される。この情報はブロック133でメモリに保存され、制御がブロック137に移される。US1kがYk1より小さくない場合には、試料は異常と分類され、ブロック134に制御が渡される。ブロック134では、図6Fのステップを使って、その異常試料にCINがあるかどうかを診断する。ブロック134aでは、k番目の未知のスペクトルについて、Yk2をYk2=M2*US2k+B2の式で算出する。この値がメモリに保存される。ブロック134bでは、SとYk2の値を比較する。SがYk2より小さければ、その試料はCINと分類され、この情報がブロック135でメモリに保存される。SがYk2より小さくなければ、試料は異常だがCINはないと分類され、この情報がブロック136でメモリに保存される。k番目の未知の試料の試料タイプがブロック133、135または136ですでに分類されたならば、制御はブロック137に渡され、そこでkとNuの値を比較する。kがNuに等しくない場合には、ブロック138でカウンタkは1増やされ、制御はブロック127に戻される。kがNuに等しくなるまでブロック127から137までのステップが繰り返され、kがNuに等しくなって未知の試料すべてが分類されたならば、ブロック139でこの方法は終了する。
Claims (17)
- 正常と推定されている子宮頚組織を有するヒトを除く患者の診断用子宮頚試料においてCIN検出するin vivoの方法であって、
診断用組織試料および正常と推定されている組織試料を電磁放射線で照射し、
診断用組織試料から第1蛍光強度スペクトルを検出し、
正常と推定されている組織試料から第2蛍光強度スペクトルを検出し、
当該第1蛍光強度スペクトルのあらかじめ定められた部分から診断用子宮頚組織試料におけるCINを示唆する第1勾配パラメーターを算出し、
当該第2蛍光強度スペクトルのあらかじめ定められた部分から患者の正常と推定される子宮頚組織の特徴を明らかにする第2勾配パラメーターを算出し、
診断用子宮頚組織試料において当該第1勾配パラメーターおよび第2勾配パラメーターの関数としてCINを検出することを含んで成る方法。 - 上記照射ステップが、上記診断用組織試料を波長が約337nmの電磁放射線で照射することから成る、請求項1に記載の方法。
- 上記第1勾配パラメーター算出ステップが、上記第1蛍光強度スペクトルの約440nmから約460nmまでの波長に対応する部分から上記第1勾配パラメーターを算出することから成る、請求項1に記載の方法。
- 上記第2勾配パラメーター算出ステップが、上記第2蛍光強度スペクトルの約410nmから約430nmまでの波長に対応する部分から上記第2勾配パラメーターを算出することから成る、請求項1に記載の方法。
- 上記第1および第2勾配パラメーターを、上記第1および第2蛍光強度スペクトルをピーク蛍光強度1に対して正規化した後に算出する、請求項1に記載の方法。
- 上記第1および第2勾配パラメーターがそれぞれ該当する正規化した第1および第2蛍光強度スペクトルにおける平均勾配の関数であり、その勾配はそれぞれ該当する正規化した第1および第2蛍光強度スペクトルのあらかじめ定められた領域で測定され、当該領域はそれぞれ該当する第1および第2蛍光強度スペクトルのあらかじめ定められた部分に対応する波長の間に実質的に入っている領域である、請求項5に記載の方法。
- 上記CIN検出ステップが、上記第1および第2勾配パラメーターのあらかじめ定められた経験的な判別関数としてCINを検出することから成る、請求項1に記載の方法。
- 上記CIN検出ステップが、上記第1および第2勾配パラメーターのあらかじめ定められた線形の経験的な判別関数としてCINを検出することから成る、請求項7に記載の方法。
- ヒトを除く子宮頚組織の形成異常を診断する方法であって、
複数の子宮頚組織部位に電磁エネルギーを照射し、
複数の子宮頚組織部位の各々において、正常な子宮頚組織についてのピーク強度波長を含む第1波長領域内の複数の照射波長で蛍光を検出し、ここで、子宮頚部組織の一部は、上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示し、子宮頚部組織のうち少なくとも一は、上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示さず、
上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示す子宮頚組織部位についての上記第1波長領域内の波長における蛍光強度から第1勾配パラメータを決定し、ここで、第1勾配パラメータは、上記第1波長領域内で蛍光を検出するステップにおいて得られる蛍光強度であって、関連するピーク蛍光値に正規化され、上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク強度を示す組織部位と関連した蛍光強度にもとづく複数の勾配の平均値であり、
第1型の異常組織についてのピーク強度波長を含む第2波長領域内の複数の照射波長において、上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示さない子宮頚組織部位における蛍光を検出し、
上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示さない子宮頚組織部位についての第2波長領域内の波長における複数の蛍光強度から第2勾配パラメータを決定し、ここで上記第2勾配パラメータが、上記第2波長領域内で蛍光を検出するステップにおいて得られた蛍光強度にもとづく勾配であり、
判別関数に従って上記第1勾配パラメータを上記第2勾配パラメータと比較し、ここで、類似していることが上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示さない子宮頚組織部位が第1型の異常組織を含むことを示すものであることを含んで成る方法。 - 上記第1型の異常組織が、子宮頚上皮内新組織形成である請求項9に記載の方法。
- 上記判別関数が、ヒト乳頭腫ウイルスに感染した組織と炎症を起こした組織とから、子宮頚上皮内新組織形成を識別する予め定められた関数である請求項10に記載の方法。
- 上記電磁エネルギーの波長が約337nmであり、上記第1波長領域が約400nmから440nmである請求項9に記載の方法。
- 上記電磁エネルギーの波長が約337nmであり、上記第1波長領域が約410nmから430nmであり、上記第2波長領域が約440から460nmである請求項12に記載の方法。
- 上記判別関数が、予め定められた二次元空間での線形の経験的な関数である請求項9に記載の方法。
- 上記判別関数が、予め定められた二次元空間での非線形の経験的な関数である請求項9に記載の方法。
- ヒトを除く患者体内の子宮頚領域におけるCIN組織の存在をin vivoで検知する方法であって、
子宮頚領域を電磁エネルギーで照射し、
複数の正常なスペクトルを、照射された子宮頚領域における正常と推定される子宮頚組織から得て、
上記正常なスペクトルを正規化し、正規化された正常な複数のスペクトルを得て、
上記正常な複数のスペクトルについてのピーク強度波長領域内の波長において、上記正規化された正常な複数のスペクトルから複数の勾配を抽出し、
上記正規化された正常な複数のスペクトルから抽出された複数の勾配の平均勾配を決定し、
正規化された正常な複数のスペクトルの平均ピーク強度を決定し、
診断用子宮頚組織から診断用のスペクトルを得て、
上記診断用のスペクトルを正規化し、正規化された診断用のスペクトルを得て、
上記正常な子宮頚組織の複数のスペクトルについてのピーク強度波長領域の波長において、上記正規化された診断用のスペクトルから勾配を抽出し、
複数のCINスペクトルについてのピーク強度波長領域の波長において、上記正規化された診断用スペクトルから勾配を抽出し、
上記正規化された診断用スペクトルのピーク強度を決定し、
上記正規化された診断用スペクトルのピーク強度と、上記正常な複数のスペクトルについてのピーク強度波長領域の波長における上記正規化された診断用スペクトルから抽出した勾配とから、異常な子宮頚組織を検出し、
上記複数のCINスペクトルについてのピーク強度波長領域の波長における正規化された診断用スペクトルから抽出した勾配と、上記正規化された正常なスペクトルから抽出した複数の勾配の平均勾配とから、異常な組織を、CINを含む異常な組織から識別することを含んで成る方法。 - 複数の子宮頚組織部位に電磁エネルギーを照射する手段と、
正常な子宮頚部組織についてのピーク強度波長を含む第1波長領域内での複数の照射波長における各々の子宮頚組織部位での蛍光を検出する手段と、
上記第1波長領域内の相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示す子宮頚組織部位についての上記第1波長領域内の波長における蛍光強度から、第1勾配パラメータを決定する手段と、
第1型の異常組織についてのピーク強度波長を含む第2波長領域内の複数の照射波長において、上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示さない子宮頚組織部位における蛍光を検出する手段と、
上記第2波長領域内の波長における複数の蛍光強度から第2勾配パラメータを決定する手段と、
判別関数に従って第1勾配パラメータと第2勾配パラメータとを比較する手段であって、ここで、類似していることは、上記第1波長領域内で相対的に高くて統一のとれたピーク蛍光強度を示さない子宮頚組織部位が第1型の異常組織を含むことを示すものである上記比較する手段と、
上記比較の結果を表示する手段と
を含む子宮頚組織の形成異常を診断するための装置。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/060,432 US5421339A (en) | 1993-05-12 | 1993-05-12 | Diagnosis of dysplasia using laser induced fluoroescence |
US08/060,432 | 1993-05-12 | ||
PCT/US1994/005230 WO1994026168A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-05-11 | Diagnosis of dysplasia using laser induced fluorescence |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08511179A JPH08511179A (ja) | 1996-11-26 |
JP3753186B2 true JP3753186B2 (ja) | 2006-03-08 |
Family
ID=22029443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52567194A Expired - Lifetime JP3753186B2 (ja) | 1993-05-12 | 1994-05-11 | レーザー誘導蛍光を利用した形成異常の診断 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5421339A (ja) |
EP (1) | EP0702526B1 (ja) |
JP (1) | JP3753186B2 (ja) |
AU (1) | AU6946894A (ja) |
CA (1) | CA2162922C (ja) |
DE (1) | DE69432516T2 (ja) |
WO (1) | WO1994026168A1 (ja) |
Families Citing this family (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6111645A (en) | 1991-04-29 | 2000-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Grating based phase control optical delay line |
US6564087B1 (en) | 1991-04-29 | 2003-05-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Fiber optic needle probes for optical coherence tomography imaging |
US6485413B1 (en) | 1991-04-29 | 2002-11-26 | The General Hospital Corporation | Methods and apparatus for forward-directed optical scanning instruments |
US5987346A (en) * | 1993-02-26 | 1999-11-16 | Benaron; David A. | Device and method for classification of tissue |
US5421339A (en) * | 1993-05-12 | 1995-06-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnosis of dysplasia using laser induced fluoroescence |
US5590660A (en) * | 1994-03-28 | 1997-01-07 | Xillix Technologies Corp. | Apparatus and method for imaging diseased tissue using integrated autofluorescence |
AU738235B2 (en) * | 1994-05-19 | 2001-09-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Instrument for the diagnosis of cervical changes |
US5450857A (en) * | 1994-05-19 | 1995-09-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method for the diagnosis of cervical changes |
US5608520A (en) * | 1994-07-11 | 1997-03-04 | The United States Of America As Represented By He Department Of Energy | Plasma emission spectroscopy method of tumor therapy |
US5579773A (en) * | 1994-09-30 | 1996-12-03 | Martin Marietta Energy Systems, Inc. | Laser-induced differential normalized fluorescence method for cancer diagnosis |
US5697373A (en) * | 1995-03-14 | 1997-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Optical method and apparatus for the diagnosis of cervical precancers using raman and fluorescence spectroscopies |
US5991653A (en) * | 1995-03-14 | 1999-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Near-infrared raman spectroscopy for in vitro and in vivo detection of cervical precancers |
US7236815B2 (en) * | 1995-03-14 | 2007-06-26 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Method for probabilistically classifying tissue in vitro and in vivo using fluorescence spectroscopy |
US6258576B1 (en) * | 1996-06-19 | 2001-07-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnostic method and apparatus for cervical squamous intraepithelial lesions in vitro and in vivo using fluorescence spectroscopy |
US5699795A (en) * | 1995-03-31 | 1997-12-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Optical probe for the detection of cervical neoplasia using fluorescence spectroscopy and apparatus incorporating same |
US5612540A (en) * | 1995-03-31 | 1997-03-18 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Optical method for the detection of cervical neoplasias using fluorescence spectroscopy |
US6104945A (en) * | 1995-08-01 | 2000-08-15 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe arrays |
US5713364A (en) * | 1995-08-01 | 1998-02-03 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe analysis of materials |
US5813987A (en) * | 1995-08-01 | 1998-09-29 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe for analysis of materials |
US5678550A (en) * | 1995-08-11 | 1997-10-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Apparatus and method for in situ detection of areas of cardiac electrical activity |
US7328059B2 (en) * | 1996-08-23 | 2008-02-05 | The Texas A & M University System | Imaging of light scattering tissues with fluorescent contrast agents |
MX9801351A (es) * | 1995-08-24 | 1998-07-31 | Purdue Research Foundation | Formacion de imagenes y espectroscopia en base a la duracion de vida de la fluorescencia en tejidos y otros medios aleatorios. |
US6174424B1 (en) | 1995-11-20 | 2001-01-16 | Cirrex Corp. | Couplers for optical fibers |
US5953477A (en) | 1995-11-20 | 1999-09-14 | Visionex, Inc. | Method and apparatus for improved fiber optic light management |
US5647368A (en) * | 1996-02-28 | 1997-07-15 | Xillix Technologies Corp. | Imaging system for detecting diseased tissue using native fluorsecence in the gastrointestinal and respiratory tract |
US5902246A (en) | 1996-03-26 | 1999-05-11 | Lifespex, Incorporated | Method and apparatus for calibrating an optical probe |
US5842995A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The Univerisity Of Texas System | Spectroscopic probe for in vivo measurement of raman signals |
JP2000515407A (ja) * | 1996-08-02 | 2000-11-21 | ボード オブ リージェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 上皮被覆内臓組織の特徴付けのための方法および装置 |
ATE348155T1 (de) * | 1996-11-20 | 2007-01-15 | Introgen Therapeutics Inc | Ein verbessertes verfahren zur produktion und reinigung von adenoviralen vektoren |
US6119031A (en) * | 1996-11-21 | 2000-09-12 | Boston Scientific Corporation | Miniature spectrometer |
US6135965A (en) * | 1996-12-02 | 2000-10-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Spectroscopic detection of cervical pre-cancer using radial basis function networks |
US6066245A (en) * | 1996-12-27 | 2000-05-23 | Genetic Biosystems, Inc. | Method and apparatus for scanning fluorescently labeled particles |
US6826422B1 (en) * | 1997-01-13 | 2004-11-30 | Medispectra, Inc. | Spectral volume microprobe arrays |
US6847490B1 (en) * | 1997-01-13 | 2005-01-25 | Medispectra, Inc. | Optical probe accessory device for use in vivo diagnostic procedures |
US7865230B1 (en) | 1997-02-07 | 2011-01-04 | Texas A&M University System | Method and system for detecting sentinel lymph nodes |
AU6320798A (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Prudue Research Foundation | Imaging of light scattering tissues with fluorescent contrast agents |
WO1998040015A2 (en) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Biomax Technologies, Inc. | Catheters and endoscopes comprising optical probes and bioptomes and methods of using the same |
WO1998040007A1 (en) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Biomax Technologies, Inc. | Methods and apparatus for detecting the rejection of transplanted tissue |
EP0973436A1 (en) * | 1997-03-13 | 2000-01-26 | Biomax Technologies, Inc. | Validating and processing fluorescence spectral data for detecting the rejection of transplanted tissue |
US6208783B1 (en) | 1997-03-13 | 2001-03-27 | Cirrex Corp. | Optical filtering device |
US5920399A (en) * | 1997-03-18 | 1999-07-06 | Sandia Corporation | Multispectral imaging method and apparatus |
US6088612A (en) * | 1997-04-04 | 2000-07-11 | Medtech Research Corporation | Method and apparatus for reflective glare removal in digital photography useful in cervical cancer detection |
US6277067B1 (en) | 1997-04-04 | 2001-08-21 | Kerry L. Blair | Method and portable colposcope useful in cervical cancer detection |
US5989184A (en) * | 1997-04-04 | 1999-11-23 | Medtech Research Corporation | Apparatus and method for digital photography useful in cervical cancer detection |
US5999844A (en) * | 1997-04-23 | 1999-12-07 | Accumed International, Inc. | Method and apparatus for imaging and sampling diseased tissue using autofluorescence |
US6081740A (en) * | 1997-04-23 | 2000-06-27 | Accumed International, Inc. | Method and apparatus for imaging and sampling diseased tissue |
US6238348B1 (en) | 1997-07-22 | 2001-05-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Miniature spectrometer system and method |
US6185443B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-02-06 | Boston Scientific Corporation | Visible display for an interventional device |
US6096065A (en) | 1997-09-29 | 2000-08-01 | Boston Scientific Corporation | Sheath for tissue spectroscopy |
US5984861A (en) | 1997-09-29 | 1999-11-16 | Boston Scientific Corporation | Endofluorescence imaging module for an endoscope |
US6324418B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-11-27 | Boston Scientific Corporation | Portable tissue spectroscopy apparatus and method |
US6055451A (en) | 1997-12-12 | 2000-04-25 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for determining tissue characteristics |
US20030135122A1 (en) * | 1997-12-12 | 2003-07-17 | Spectrx, Inc. | Multi-modal optical tissue diagnostic system |
US6217512B1 (en) * | 1997-12-12 | 2001-04-17 | Program For Appropriate Technology In Health | Self-illuminated, non-invasive, visual cervical inspection apparatus and method |
US6289229B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-09-11 | Scimed Life Systems, Inc. | Readable probe array for in vivo use |
US6364829B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-04-02 | Newton Laboratories, Inc. | Autofluorescence imaging system for endoscopy |
AU752829B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-10-03 | Brigham And Women's Hospital | Fluorescence imaging endoscope |
US6174291B1 (en) | 1998-03-09 | 2001-01-16 | Spectrascience, Inc. | Optical biopsy system and methods for tissue diagnosis |
US6592847B1 (en) * | 1998-05-14 | 2003-07-15 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared flourescent probes |
CA2343401C (en) * | 1998-09-11 | 2009-01-27 | Spectrx, Inc. | Multi-modal optical tissue diagnostic system |
US6678541B1 (en) | 1998-10-28 | 2004-01-13 | The Governmemt Of The United States Of America | Optical fiber probe and methods for measuring optical properties |
AU759282B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-04-10 | Medispectra, Inc. | Systems and methods for optical examination of samples |
AU760402B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-05-15 | Medispectra, Inc. | Optical methods and systems for cervical screening |
EP1153280A2 (en) * | 1999-01-25 | 2001-11-14 | Newton Laboratories, Inc. | Imaging of tissue using polarized light |
AU3349200A (en) * | 1999-01-26 | 2000-08-07 | Newton Laboratories, Inc. | Autofluorescence imaging system for endoscopy |
US6580935B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-06-17 | Cirrex Corp. | Method and system for stabilizing reflected light |
US20040147843A1 (en) * | 1999-11-05 | 2004-07-29 | Shabbir Bambot | System and method for determining tissue characteristics |
US6697666B1 (en) | 1999-06-22 | 2004-02-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Apparatus for the characterization of tissue of epithelial lined viscus |
US6445939B1 (en) | 1999-08-09 | 2002-09-03 | Lightlab Imaging, Llc | Ultra-small optical probes, imaging optics, and methods for using same |
US7054002B1 (en) | 1999-10-08 | 2006-05-30 | The Texas A&M University System | Characterization of luminescence in a scattering medium |
US20020007122A1 (en) * | 1999-12-15 | 2002-01-17 | Howard Kaufman | Methods of diagnosing disease |
US7187810B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-03-06 | Medispectra, Inc. | Methods and systems for correcting image misalignment |
US7260248B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-08-21 | Medispectra, Inc. | Image processing using measures of similarity |
GR1004180B (el) | 2000-03-28 | 2003-03-11 | ����������� ����� ��������� (����) | Μεθοδος και συστημα χαρακτηρισμου και χαρτογραφησης αλλοιωσεων των ιστων |
JP4845318B2 (ja) | 2000-03-28 | 2011-12-28 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 診断用マルチスペクトルデジタル画像化のための方法および装置 |
US20040044287A1 (en) * | 2000-03-31 | 2004-03-04 | Wei-Chiang Lin | Identification of human tissue using optical spectroscopy |
US6377841B1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-04-23 | Vanderbilt University | Tumor demarcation using optical spectroscopy |
US6447995B1 (en) | 2000-10-04 | 2002-09-10 | Genvec, Inc. | Utilizing intrinsic fluorescence to detect adenovirus |
US7383076B2 (en) * | 2000-11-27 | 2008-06-03 | The General Hospital Corporation | Fluorescence-mediated molecular tomography |
US6615063B1 (en) * | 2000-11-27 | 2003-09-02 | The General Hospital Corporation | Fluorescence-mediated molecular tomography |
US6839661B2 (en) * | 2000-12-15 | 2005-01-04 | Medispectra, Inc. | System for normalizing spectra |
US20030044353A1 (en) * | 2001-01-05 | 2003-03-06 | Ralph Weissleder | Activatable imaging probes |
US6697652B2 (en) * | 2001-01-19 | 2004-02-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Fluorescence, reflectance and light scattering spectroscopy for measuring tissue |
GB0103030D0 (en) * | 2001-02-07 | 2001-03-21 | Univ London | Spectrum processing and processor |
CA2481112A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Science & Engineering Associates, Inc. | Cancer detection and adaptive dose optimization treatment system |
DE60325564D1 (de) * | 2002-03-05 | 2009-02-12 | Univ Texas | Biospezifische kontrastmittel |
CN1474175B (zh) * | 2002-04-15 | 2010-05-26 | 黄鹰 | 超精细光谱成像仪或系统 |
US20030224354A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-04 | Introgen Therapeutics Inc. | Quantifying viral particles with intrinsic fluorescence |
JP2005535370A (ja) | 2002-06-19 | 2005-11-24 | パロマー・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | 皮膚および皮下の症状を治療する方法および装置 |
US20040209237A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for characterization of tissue samples |
US7136518B2 (en) * | 2003-04-18 | 2006-11-14 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for displaying diagnostic data |
US20040208385A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for visually enhancing images |
US7469160B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-12-23 | Banks Perry S | Methods and apparatus for evaluating image focus |
US20040208390A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for processing image data for use in tissue characterization |
US7282723B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-10-16 | Medispectra, Inc. | Methods and apparatus for processing spectral data for use in tissue characterization |
US6818903B2 (en) | 2002-07-09 | 2004-11-16 | Medispectra, Inc. | Method and apparatus for identifying spectral artifacts |
US6933154B2 (en) * | 2002-07-09 | 2005-08-23 | Medispectra, Inc. | Optimal windows for obtaining optical data for characterization of tissue samples |
US6768918B2 (en) * | 2002-07-10 | 2004-07-27 | Medispectra, Inc. | Fluorescent fiberoptic probe for tissue health discrimination and method of use thereof |
US20040064053A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Chang Sung K. | Diagnostic fluorescence and reflectance |
US7408636B2 (en) * | 2002-10-31 | 2008-08-05 | Chemimage Corporation | Method and apparatus for dark field chemical imaging |
US7599732B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-10-06 | The Texas A&M University System | Method and system for near-infrared fluorescence contrast-enhanced imaging with area illumination and area detection |
US7307774B1 (en) | 2005-01-24 | 2007-12-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Micro-optical analysis system and approach therefor |
US8788021B1 (en) | 2005-01-24 | 2014-07-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Univerity | Live being optical analysis system and approach |
US8346346B1 (en) | 2005-01-24 | 2013-01-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Optical analysis system and approach therefor |
TW200631543A (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-16 | Everest Display Inc | Embedded multiband detecting device in vivo |
US7856985B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-12-28 | Cynosure, Inc. | Method of treatment body tissue using a non-uniform laser beam |
EP1903930A2 (en) * | 2005-07-05 | 2008-04-02 | The Board of Regents of The University of Texas System | Depth-resolved spectroscopy method and apparatus |
US20070122344A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-05-31 | University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer | Intraoperative determination of nerve location |
US7397561B2 (en) * | 2005-11-07 | 2008-07-08 | Wafermasters, Incorporated | Spectroscopy system |
US20070191675A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Joel Gerardo Diaz Sanchez | Actinic light colposcope and method to detect lesions in the lower female genital tract produced by human papilloma virus using an actinic light colposcope |
US20080058788A1 (en) * | 2006-04-12 | 2008-03-06 | Searete Llc., A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Autofluorescent imaging and target ablation |
US7586957B2 (en) | 2006-08-02 | 2009-09-08 | Cynosure, Inc | Picosecond laser apparatus and methods for its operation and use |
US20080161744A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-07-03 | University Of Rochester Medical Center | Pre-And Intra-Operative Localization of Penile Sentinel Nodes |
CN100463644C (zh) * | 2007-03-23 | 2009-02-25 | 天津大学 | 近红外漫射光无创早期宫颈癌检测系统 |
EP2155100A4 (en) * | 2007-06-08 | 2013-11-06 | Cynosure Inc | SECURITY FOLLOWING THERMAL SURGERY |
US20090062662A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Remicalm, Llc | Optical spectroscopic device for the identification of cervical cancer |
US20090099460A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-16 | Remicalm Llc | Method and device for the optical spectroscopic identification of cervical cancer |
CA2749108C (en) | 2008-01-18 | 2017-06-27 | Visen Medical, Inc. | Intramolecularly-quenched fluorescent imaging agents |
US8406860B2 (en) | 2008-01-25 | 2013-03-26 | Novadaq Technologies Inc. | Method for evaluating blush in myocardial tissue |
US10219742B2 (en) | 2008-04-14 | 2019-03-05 | Novadaq Technologies ULC | Locating and analyzing perforator flaps for plastic and reconstructive surgery |
ES2671710T3 (es) | 2008-05-02 | 2018-06-08 | Novadaq Technologies ULC | Métodos para la producción y uso de eritrocitos cargados con sustancias para la observación y el tratamiento de la hemodinámica microvascular |
CA2891990C (en) * | 2008-05-20 | 2022-07-26 | Ralph Sebastian Dacosta | Device and method for fluorescence-based imaging and monitoring |
US10492671B2 (en) | 2009-05-08 | 2019-12-03 | Novadaq Technologies ULC | Near infra red fluorescence imaging for visualization of blood vessels during endoscopic harvest |
US8968170B2 (en) | 2009-09-21 | 2015-03-03 | Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation | Intrauterine radiation device and system comprising an individually inflating balloon |
EP2596456B1 (en) * | 2010-07-21 | 2019-09-25 | Diopsys, Inc. | Method and system for analyzing optical coherence tomography (oct) results using color reflectivity discretization analysis |
CN104203077A (zh) * | 2012-02-08 | 2014-12-10 | Biop医疗有限公司 | 组织疾病诊断的方法和装置 |
WO2013158299A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Cynosure, Inc. | Picosecond laser apparatus and methods for treating target tissues with same |
US10278585B2 (en) | 2012-06-21 | 2019-05-07 | Novadaq Technologies ULC | Quantification and analysis of angiography and perfusion |
US9550072B2 (en) * | 2012-08-03 | 2017-01-24 | Cerca Solutions, LLC | Diagnostic device, therapeutic device, and uses thereof |
CN102920434B (zh) * | 2012-10-23 | 2014-11-26 | 天津大学 | 荧光―光学联合断层成像系统及测量方法 |
WO2014145707A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cynosure, Inc. | Picosecond optical radiation systems and methods of use |
WO2016011534A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | University Health Network | Collection and analysis of data for diagnostic purposes |
WO2016049756A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Novadaq Technologies Inc. | Imaging a target fluorophore in a biological material in the presence of autofluorescence |
CN107427247B (zh) | 2014-10-09 | 2021-06-04 | 史赛克欧洲运营有限公司 | 使用荧光介导的光电容积描记法的组织中的绝对血液流动的定量 |
EP3426130A4 (en) * | 2016-03-10 | 2019-12-25 | Biop - Medical Ltd | DEVICE FOR DIAGNOSING A TISSUE |
WO2018145193A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Novadaq Technologies ULC | Open-field handheld fluorescence imaging systems and methods |
WO2019030749A1 (en) | 2017-08-06 | 2019-02-14 | Biop - Medical Ltd | OPTICAL PROBE FOR CERVICAL EXAMINATION |
KR102627248B1 (ko) | 2018-02-26 | 2024-01-19 | 싸이노슈어, 엘엘씨 | Q-스위치드 캐비티 덤핑 서브 나노초 레이저 |
US11402327B2 (en) * | 2018-12-08 | 2022-08-02 | Parviz Parvin | Optical imaging based on spectral shift assessment |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3824402A (en) * | 1973-06-04 | 1974-07-16 | Energy Commission | Dual parameter flow photometric apparatus and method |
US4592361A (en) * | 1982-06-28 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Electro-optical device and method for monitoring instantaneous singlet oxygen concentration produced during photoradiation using pulsed excitation and time domain signal processing |
SE455646B (sv) * | 1984-10-22 | 1988-07-25 | Radians Innova Ab | Fluorescensanordning |
US5125404A (en) * | 1985-03-22 | 1992-06-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Apparatus and method for obtaining spectrally resolved spatial images of tissue |
US5318024A (en) * | 1985-03-22 | 1994-06-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Laser endoscope for spectroscopic imaging |
US5042494A (en) * | 1985-11-13 | 1991-08-27 | Alfano Robert R | Method and apparatus for detecting cancerous tissue using luminescence excitation spectra |
US4930516B1 (en) * | 1985-11-13 | 1998-08-04 | Laser Diagnostic Instr Inc | Method for detecting cancerous tissue using visible native luminescence |
US5046501A (en) * | 1989-01-18 | 1991-09-10 | Wayne State University | Atherosclerotic identification |
SE8900612D0 (sv) * | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Jonas Johansson | Vaevnadskarakterisering utnyttjande ett blodfritt fluorescenskriterium |
EP0466828A1 (en) * | 1989-04-14 | 1992-01-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Spectral diagnosis of diseased tissue |
US5201318A (en) * | 1989-04-24 | 1993-04-13 | Rava Richard P | Contour mapping of spectral diagnostics |
JP2852774B2 (ja) * | 1989-11-22 | 1999-02-03 | 株式会社エス・エル・ティ・ジャパン | 生体組織の診断装置およびこの診断装置を備えた治療装置 |
US5131398A (en) * | 1990-01-22 | 1992-07-21 | Mediscience Technology Corp. | Method and apparatus for distinguishing cancerous tissue from benign tumor tissue, benign tissue or normal tissue using native fluorescence |
US5168162A (en) * | 1991-02-04 | 1992-12-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of detecting the presence of anomalies in exfoliated cells using infrared spectroscopy |
US5261410A (en) * | 1991-02-07 | 1993-11-16 | Alfano Robert R | Method for determining if a tissue is a malignant tumor tissue, a benign tumor tissue, or a normal or benign tissue using Raman spectroscopy |
US5303026A (en) * | 1991-02-26 | 1994-04-12 | The Regents Of The University Of California Los Alamos National Laboratory | Apparatus and method for spectroscopic analysis of scattering media |
US5348018A (en) * | 1991-11-25 | 1994-09-20 | Alfano Robert R | Method for determining if tissue is malignant as opposed to non-malignant using time-resolved fluorescence spectroscopy |
US5408996A (en) * | 1993-03-25 | 1995-04-25 | Salb; Jesse | System and method for localization of malignant tissue |
US5421339A (en) * | 1993-05-12 | 1995-06-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnosis of dysplasia using laser induced fluoroescence |
-
1993
- 1993-05-12 US US08/060,432 patent/US5421339A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-11 EP EP94917951A patent/EP0702526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 WO PCT/US1994/005230 patent/WO1994026168A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-11 JP JP52567194A patent/JP3753186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 DE DE69432516T patent/DE69432516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 AU AU69468/94A patent/AU6946894A/en not_active Abandoned
- 1994-05-11 CA CA002162922A patent/CA2162922C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 US US08/469,396 patent/US5623932A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2162922C (en) | 2004-10-26 |
EP0702526B1 (en) | 2003-04-16 |
JPH08511179A (ja) | 1996-11-26 |
DE69432516T2 (de) | 2004-01-29 |
EP0702526A1 (en) | 1996-03-27 |
DE69432516D1 (de) | 2003-05-22 |
EP0702526A4 (en) | 1998-08-05 |
CA2162922A1 (en) | 1994-11-24 |
AU6946894A (en) | 1994-12-12 |
US5421339A (en) | 1995-06-06 |
US5623932A (en) | 1997-04-29 |
WO1994026168A1 (en) | 1994-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3753186B2 (ja) | レーザー誘導蛍光を利用した形成異常の診断 | |
EP0765134B1 (en) | Optical method and apparatus for the diagnosis of cervical precancers using raman and fluorescence spectroscopies | |
JP4845318B2 (ja) | 診断用マルチスペクトルデジタル画像化のための方法および装置 | |
US6902935B2 (en) | Methods of monitoring effects of chemical agents on a sample | |
US8005527B2 (en) | Method of determining a condition of a tissue | |
US8380268B2 (en) | System and methods of fluorescence, reflectance and light scattering spectroscopy for measuring tissue characteristics | |
US7103401B2 (en) | Colonic polyp discrimination by tissue fluorescence and fiberoptic probe | |
US20030026762A1 (en) | Bio-spectral imaging system and methods for diagnosing cell disease state | |
JP2001520393A (ja) | 蛍光分光法におけるシグナル増強造影剤としての酢酸 | |
JP2006517417A (ja) | 改良された診断用蛍光・反射 | |
JP2009539366A (ja) | 組織を特徴づける方法 | |
Canfell et al. | Real-time devices for the screening and diagnosis of cervical neoplasia | |
Richards-Kortum et al. | Diagnosis of dysplasia using laser induced fluoroescence | |
Bown et al. | Elastic scattering spectroscopy accurately detects |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040525 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040825 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041008 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050315 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050615 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050801 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050915 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091222 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101222 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111222 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111222 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121222 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |