CN104203077A - 组织疾病诊断的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

组织诊断装置，组成如下：宽带光源，其被设置为以宽带光照射靶区域；窄带光源，其被设置为以窄带光照射靶区域；至少一个光传感器，其被设置为：感应与靶区域相互作用后的宽和窄带光；颜色传感器，其被设置为感应与靶区域相互作用后的宽带光；和外壳，所述宽带光源，窄带光源，光传感器和颜色传感器位于外壳中，其中，控制回路被设置为：测定感应到的宽带光的图像异常、感应到的窄带光的空间散射以及宽带光与靶区域相互作用的色影响，并且对鉴定的图像异常、空间散射和色影响响应来输出信号。

Description

组织疾病诊断的方法和装置
相关申请交叉引用
本申请要求2012年2月8日提交的、名称为“DIAGNOSTIC SYSTEM FORDETECTION OF ABNORMAL CONDITION OF CERVICAL TISSUE(用于检测宫颈组织异常状况的诊断系统)”的美国临时专利申请S/N,61/596,262的优先权，该美国临时申请的全部内容引入在本文中作为参考。
发明领域
本发明一般涉及组织异常诊断领域，具体涉及组织疾病的光学诊断方法和装置。
发明背景
宫颈癌是女性生殖道常见肿瘤之一。在全球的女性中，宫颈癌是位列第二的恶性肿瘤，并且其是导致第三世界国家女性死亡的主要原因之一。早期诊断宫颈中的异常细胞可防止其恶化至完全的宫颈癌，因而可降低发病率和死亡率。癌前病变阶段被称为鳞状上皮内病变(Squamous Intraepithelial Lesion,SIL)，具有两个级别：低级SIL和高级SIL。
子宫颈可很好地用于筛查目的，包括几个原因：首先，肿瘤样病变发生在特定区域，称为移行区(transitional zone)，在(颈管开放至阴道)的“外部的”周围。第二，这些是生长缓慢的肿瘤。第三，该区域位于身体的外部，从而妇科医生易于分析。
目前的筛查方法称为涂片试验，已经被应用了几十年。在涂片试验中，从宫颈上皮刮下大量细胞，将其涂在一个玻片上或置于液体管中，然后将其固定和染色，用于细胞学检查。但遗憾的是，由于取样和分析误差，涂片试验不能同时获得高灵敏度和高特异度。涂片试验筛查的灵敏度和特异度估计分别在11-99％和14-97％。如本文所用，术语灵敏度定义为对癌前病变组织样品正确分类的百分数，术语特异度定义为正常组织样品正确分类的百分数。根据国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)统计，在美国每年进行约5,500万涂片试验。其中，约350万是异常和需要医学跟踪的。大多数的异常试验结果实际上错误地指示了SIL。
此外，涂片试验的分析是极其劳动密集型的，需要训练有素的专业人员。因涂片试验异常而指示为存在SIL的患者还需要进行一个称为阴道镜检查的诊断程序，包括阴道镜的检查，并且如果需要，还将进行活组织检查和组织学验证的临床诊断。需要大量的训练来让从事者操作阴道镜，并且即使由熟练者操作，诊断精确性也是不稳定且受限的。而且，诊断不是即时的。
因此，需要提供一种提高特异度和灵敏度的早期检测宫颈癌的方法，其可减少对解释结果的操作者的技能水平的需求，并且缩短诊断周期。
一种体内检测方法是电阻抗图谱法(Electrical Impedance Spectroscopy，EIS)，其通过阻抗随频率的变化指示组织状况。不利的是，EIS具有仅72％的阳性预测值(PPV)，并且是一种昂贵的方法。
因此，需要提供一种检测宫颈癌前病变的方法和装置，其比现有技术具有更高的灵敏度和选择性。并且，需要提供一种节约成本的技术。
发明概述
因此，本发明的主要目的是克服现有技术的至少一些缺陷。在某些实施方式中，通过一种组织疾病诊断装置来达到该目的，该装置包括：控制回路；宽带光源，其被设置为：输出宽带光和用输出的宽带光照射器官的靶区域；窄带光源，其被设置为：输出窄带光和用输出的窄带光照射器官的靶区域；与控制回路相联的光传感器，该至少一个光传感器被设置为：感应与靶区域相互作用后的宽带光、对所感应的宽带光响应并输出靶区域的图像，和感应与靶区域相互作用后的窄带光、对所感应的窄带光响应并输出信号；与控制回路相联的颜色传感器，其被设置为：感应与靶区域相互作用后的宽带光，和对所感应的宽带光响应并输出信号；和外壳，所述宽带光源，窄带光源，至少一个光传感器和颜色传感器位于外壳中，其中控制回路被设置为：鉴定至少一个光传感器的输出图像中的异常，该异常鉴定对图像的强度和颜色之一响应；对至少一个光传感器的输出信号响应，测定感应到的窄带光的空间散射(spatial scattering)；对颜色传感器的输出信号响应，测定输出宽带光与靶区域相互作用的色影响(chromatic impact)；和对图像异常鉴定、所测定的空间散射和所测定的色影响响应，输出组织信息信号。
在一个实施方式中，所述控制回路还被设置为：对由响应窄带光的至少一个光传感器输出的信号响应，测定靶区域中输出窄带光的吸收量，其中，输出的组织信息信号还对所测定的吸收量响应。在另一实施方式中，所述至少一个光传感器包括：成像器，其被设置为输出靶区域图像至控制回路；和光传感器阵列，其被设置为响应感应到的窄带光来输出信号。
在一个实施方式中，输出的窄带光是相干的(coherent)。在另一实施方式中，当测定的感应到的窄带光的空间散射指示靶区域内有非健康组织时，控制回路还被设置为：对由至少一个光传感器感应到的窄带光响应，测定靶区域中输出窄带光的吸收量，并且其中输出组织信息信号还对所测定的吸收量响应。
在另一个实施方式中，当测定的吸收量不指示靶区域内有非健康组织时，控制回路还被设置为：重复图像异常鉴定；和重复空间散射测定，其中输出组织信息信号还对所述重复图像异常鉴定和所述重复空间散射测定响应。在另一个实施方式中，当测定的吸收量指示靶区域内有非健康组织时，输出组织信号包括靶区域组织中存在宫颈上皮内瘤样病变(CIN)的指示。
在另一个实施方式中，当图像异常鉴定、测定的空间散射和测定的色影响各自指示靶区域内有非健康的组织时，吸收量不被测定。而在另一个实施方式中，当测定的色影响和测定的吸收量各自指示靶区域内有非健康的组织时，输出的组织信息信号包括靶区域表面下的组织中存在3级CIN(CIN3)的指示，并且，其中，当测定的色影响不指示靶区域内存在非健康组织并且测定的吸收量指示靶区域内存在非健康组织时，输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在2级CIN(CIN2)的指示。
在一个实施方式中，当图像异常鉴定指示靶区域内存在非健康组织且测定的色影响和测定的空间散射之一不指示靶区域内存在非健康组织时，输出的组织信息信号包括如下之一：靶区域组织中存在宫颈息肉的指示，和靶区域组织中存在良性肿瘤的指示。在另一实施方式中，当测定的空间散射不指示靶区域内存在非健康组织且测定的色影响指示靶区域内存在非健康组织，控制回路还被设置为：重复图像异常鉴定；和重复空间散射测定，其中输出的组织信息信号还对所述重复图像异常鉴定和重复测定的空间散射响应。
在一个实施方式中，当图像异常鉴定、测定的空间散射和测定的色影响各自指示靶区域内存在非健康组织时，控制回路还被设置为确定由至少一个宽带光传感器输出的靶区域图像是否指示在靶区域的组织中存在癌性肿瘤，当控制回路确定靶区域图像指示了癌性肿瘤时，输出的组织信息信号包括在靶区域组织中存在癌性肿瘤的指示，而当控制回路确定靶区域图像不指示癌性肿瘤时，输出信号包括靶区域表面组织中存在CIN3的指示。在另一实施方式中，控制回路还被设置为：测定靶区域输出信号与B族链球菌图像之间的关联性；和输出对该关联性测定响应的关联性信号。
在一个独立的实施方式中，提供了一种诊断组织疾病的方法，所述方法包括：接收至少一个光传感器的输出，该光传感器被设置用于：感应与器官靶区域相互作用后的宽带光，该宽带光由被设置用于照射器官靶区域的宽带光源输出；输出对所感应的宽带光响应的靶区域的图像；和感应与靶区域相互作用后的窄带光，该窄带光由设置用于照射器官靶区域的窄带光源输出；和输出对所感应的窄带光响应的信号，接收颜色传感器的输出，该颜色传感器经设置感应与靶区域相互作用后的宽带光，该宽带光源，窄带光源，至少一个光传感器和颜色传感器位于外壳中；对接收到的靶区域图像的强度和颜色之一响应，鉴定接收到的靶区域图像中的异常情况；测定由至少一个光传感器感应的窄带光的空间散射；对由颜色传感器感应的宽带光响应，测定宽带光与靶区域相互作用的色影响；和对图像异常鉴定、测定的空间散射和测定的色影响响应，输出组织信息信号。
在一个实施方式中，所述方法还包括：对由至少一个光传感器感应到的窄带光响应，测定在靶区域中窄带光的吸收量，其中，输出的组织信息信号还对所测定的吸收量响应。在另一实施方式中，所述至少一个光传感器包括：成像器，其被设置为输出靶区域图像；和，光传感器阵列，其被设置为对感应到的窄带光响应来输出信号。
在一个实施方式中，输出的窄带光是相干的窄带光。在另一实施方式中，当所感应的窄带光的测定的空间散射指示靶区域中存在非健康组织时，所述方法还包括：响应由至少一个光传感器感应到的窄带光，测定靶区域中窄带光的吸收量，其中，输出的组织信息信号还对该测定的吸收量响应。
在另一个实施方式中，当该测定的吸收量不指示靶区域中存在非健康组织时，所述方法还包括：重复图像异常鉴定；重复空间散射测定，其中，输出的组织信息信号还对该重复图像异常鉴定和重复空间散射测定响应。在另一个实施方式中，当该测定的吸收量指示靶区域中存在非健康组织时，输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在宫颈上皮内瘤样病变(CIN)的指示。
在另一个实施方式中，当图像异常鉴定、空间散射和色影响各自指示靶区域内有非健康的组织时，吸收量不被测定。而在另一个实施方式中，当测定的色影响和测定的吸收量各自指示靶区域内有非健康的组织时，输出的组织信息信号包括靶区域表面下的组织中存在3级CIN(CIN3)的指示，并且，其中，当测定的色影响不指示靶区域内存在非健康组织且测定的吸收量指示靶区域内存在非健康组织时，输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在2级CIN(CIN2)的指示。
在一个实施方式中，当图像异常鉴定指示靶区域内存在非健康组织且测定的色影响和测定的空间散射之一不指示靶区域内存在非健康组织时，输出的组织信息信号包括如下之一：靶区域组织中存在宫颈息肉的指示；和靶区域组织中存在良性肿瘤的指示。在另一实施方式中，当测定的空间散射不指示靶区域内存在非健康组织且测定的色影响指示靶区域内存在非健康组织时，所述方法还包括：重复图像异常鉴定；和重复空间散射测定，其中输出的组织信息信号还对所述重复图像异常鉴定和重复空间散射测定响应。
在一个实施方式中，当图像异常鉴定、测定的空间散射和测定的色影响各自指示靶区域内存在非健康组织时，所述方法还包括：测定所接收到的靶区域图像是否指示靶区域组织中存在癌性肿瘤，当靶区域图像指示癌性肿瘤时，输出的组织信息信号包括在靶区域组织中存在癌性肿瘤的指示，并且当靶区域图像不指示癌性肿瘤时，输出的组织信息信号包括靶区域表面组织中存在CIN3的指示。在另一实施方式中，所述方法还包括：测定接收到的靶区域图像与B族链球菌图像之间的关联性；和对该关联性测定响应，输出关联性信号。
从下附的图和说明中，本发明的其它特点和优点将得以显现。
附图的简要说明
对了更好地理解本发明的不同实施方式以及显示它们如何被实施，仅通过举例的方式提供说明，并辅以由数字标示的相应元件或部件的图。
需要强调的是，这里特别被详细描述的图所显示的细节仅以举例方式提供，且仅是为了对本发明的优选的实施方式进行示例性讨论的目的，其是为本发明的原理和概念提供最有用和易于被理解的说明而存在。在这点上，除了实现对本发明的基本理解所必须的以外，没有更详细地显示本发明的结构细节，这种描述连同图对于本领域普通技术人员而言，显然能够明了本发明可以在实践中被具体化至多种形式。在所附的图中：
图1A显示了健康细胞的计算机模型示意图；
图1B显示了癌细胞的计算机模型示意图；
图2A-2D显示了健康组织和癌组织的光空间散射特性；
图3显示了根据某些实施方式，光散射测定单元的高级示意图；
图4显示了根据某些实施方式，成像单元的高级示意图；
图5-8显示了根据某些实施方式，图4的成像单元的聚焦系统；
图9显示了根据某些实施方式，使用图3的光散射测定单元和图4的成像单元的组织疾病诊断装置的高级示意图；
图10显示了用于图9的组织疾病诊断装置的聚焦系统的高级示意图；
图11A-11C显示了根据某些实施方式，和图9的疾病诊断装置一起使用的探头的高级示意图；
图12显示了根据某些实施方式，驱动和承载图11A-11C装置的探头的光学系统的线性级部件(LSSA)的框图；
图13A-13H显示了不同组织的图像和2维傅立叶转换；
图14显示了图13A-13H的成像的组织的傅立叶转换；
图15显示了癌细胞内光吸收反应的图；
图16显示了图11A-11C的探头在阴道中的探测概况；
图17显示了宽带光与非健康组织对比与健康组织相互作用的色影响，涉及CIE 1931颜色空间；
图18显示了根据某些实施方式，色影响测定单元的高级示意图；
图19显示了根据某些实施方式，光散射测定单元的不同元件的高级示意图，所述光散射测定单元包括带有容许光通过的开口的光传感器阵列；
图20A-20B显示了带有开口的光传感器阵列的高级示意图；
图21A显示了存在于产道中的B族链球菌(GBS)的图像；
图21B显示了根据某些实施方式，在应用GBS检测算法后图21A的图像；
图22显示了设置以检测GBS的探头；
图23A-23B显示了根据某些实施方式，组织疾病诊断方法的高级流程图；和
图24A-24B显示了根据某些实施方式，用于诊断组织疾病的控制回路的步骤的高级流程图。
发明详述
在详细地阐述至少一个实施方式之前需要理解的是，本发明并不局限于以下由描述或附图举例所呈现的构造细节和部件设置相关的应用。本发明能被应用于以不同方式习得的或可实施的其它方式。而且，应理解，本文所用的用语和术语是为了说明的目的，不应作为限制。
宫颈癌细胞和正常宫颈细胞之间的主要不同在于它们的核结构。正常细胞具有单个核，尺寸范围窄，如图1A所示。其细胞核通常是圆的、椭圆的或豆形的。癌前和癌细胞具有多核，形状和尺寸范围宽，如图1B所示。因此，与健康细胞相比，癌细胞以更大的角度散射光。光散射的其它原因是核的微结构-氯部分分布，血管增大和其它特征。
图2A显示了图2B的健康细胞的组织的激光反射空间散射图，x-轴和y-轴代表接收到的光的量，以毫米计；图2C显示了图2D的癌细胞的组织的激光反射空间散射图，x-轴和y-轴代表接收到的光的量，以毫米计。在图2A和图2C中，激光均穿透相应组织120um深度。如以下将要描述的，测定光在与组织相互作用后的空间散射的方法可以指示非健康组织。
图3显示了光散射测定单元10的高级原理图，用于测定组织的光空间散射特性。光散射测定单位10包括：印刷电路板(PCB)20；窄带光源30；光传感器阵列40；准直透镜50；外罩60；和数据线65。在一个实施方式中，窄带光源30包括相干的单色窄带光源如激光。在另一个实施方式中，窄带光源30经设置输出垂直结构相干的光。在另一个实施方式中，窄带光源30包括垂直孔面发射激光(VCSEL)，如新泽西州美默瑟维尔的普林斯顿光电产品公司(Princeton Optronics,Inc)市售的3mW Single-Mode 950nm VCSEL chip Part#PSM-BC-003-W0950。在一个实施方式中，窄带光源30和光传感器阵列40位于PCB 20上。在一个实施方式中，准直透镜50是外罩60的一部分。在一个实施方式中，光传感器阵列包括一个或多个PIN传感器阵列和雪崩光电二极管(APD)传感器阵列。在一个示例性的实施方式中，光传感器阵列40包括瑞士班霍夫广场的光子聚焦股份有限公司(Photonfocus AG)市售的A1312I图像传感器。
操作中，窄带光源30产生窄带光31，其由准直透镜50聚焦以照射器官的靶区域70，该器官任选地为宫颈。如本文所披露，术语“靶区域”定义为器官的至少表面层区域。此外该靶区域还可包括器官的后续层或可延伸到器官的深层。窄带光31被靶区域70的细胞散射且至少一部分返回的窄带光31被光传感器阵列40检测到。光传感器阵列40输出与返回光相应的信号至控制回路(未显示)，供于进一步处理。
光传感器阵列40通过数据线65转移信号至计算机系统，如个人电脑(PC)或所基于的系统能够执行处理程序的其它合适的计算机。在一个实施方式中，该处理程序计算由位于光传感器阵列40中心的一或多个传感器检测的光强与由从光传感器阵列40的中心转移的一或多个光传感器检测的光强之间的比率。在另一个实施方式中，计算由位于光传感器阵列40中心的多个传感器检测的光强的平均值与由从光传感器阵列40的中心转移的多个光传感器检测的光强的平均值之间的比率。当测定的比率大于预定的散射阈值时，控制回路输出指示靶区域70存在非健康组织细胞的组织信息信号。在一个实施方式中，所述预定的散射阈值的数值范围响应流体和存在于靶区域70邻近区域的其它实体的体内测量值。在另一实施方式中，所述处理程序计算位于光传感器阵列40中心的一个或多个传感器中光的“亮(lit)”像素数量(即接收到的反射的窄带光31的像素)与从光传感器阵列40的中心转移的一或多个光传感器中光的“亮”像素数量之间的比率。任选地，仅在所述反射的窄带光31接收并因而呈现大于预设的最低值的强度时，认为像素“亮”。
在另一实施方式(未显示)中，光传感器阵列40由成像器如电荷耦合器件(CCD)替代，如以下图4相关的描述中所呈现的。
除非另外说明，本文描述的关于处理程序相关的功能可由可执行代码和储存于计算机可读介质中的指令来执行，并在一个或多个基于处理器的系统(如PC)上运行，然而这并不意味着仅限于此。在另一实施方式中，也可以应用状态机(state machines)和/或硬件电子电路(hardwired electronic circuits)。并且，关于这里所描述的处理，并非所有的处理状态均需达到，这些状态也并非必须以所示例的顺序进行。此外，某些被示例为顺次进行的处理状态也可平行进行。
图4显示了某些实施方式中成像单元100的高级示意图。成像单元100包括：宽带光源110(例如获自首尔半导体公司(Seoul semiconductor)的白色LEDFCW3200Z)，其被设置用于发射宽带光111；像散元件120，如柱面透镜或斜板；电子束分裂器130；外罩140；物镜150；和光传感器160。在一个实施方式中，宽带光源110包括LED，如韩国京畿道的首尔半导体公司(SeoulSemiconductor Co.,Ltd.)市售的白色LED FCW300Z。在一个实施方式中，光传感器160是成像器，如CCD或互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器。
操作时，宽带光源110输出宽带光111。输出的宽带光111穿过像散元件120。宽带光111被电子束分裂器130反射并由物镜150聚焦于受测器官的靶区域70上。在一个实施方式中，外罩140与靶区域70接触。宽带光111因而被靶区域70反射，穿过外罩140、物镜150和电子束分裂器130后射向光传感器160。反射的宽带光111被光传感器160感应，靶区域70的图像信息被输出至控制回路(未显示)。在一个实施方式中，图像数据还输出至显示器(未显示)，并且靶区域70的图像显示于显示器上。
在靶区域70的图像被光传感器160捕获后，其被输出至控制回路，并由图像处理算法处理，对图像的强度和颜色之一响应，鉴定图像中的异常情况。在一个实施方式中，图像异常表示图像不均匀。在一个实施方式中，图像异常鉴定包括以下步骤：
1.确定光传感器160输出的图像的强度分布，任选地所述图像是灰度图。
2.确定呈现最大强度值的像素，该值标记为Imax。任选地，只有当至少一个预定像素数量呈现在预定的Imax范围内的强度时，选择Imax。
3.确定呈现最小强度值的像素，该值标记为Imin。任选地，只有当至少一个预定像素数量呈现在预定的Imin范围内的强度时，选择Imin。
4.确定Imin和Imax的平均值，该平均值标记为Imedium。
5.确定呈现大于Imedium的强度的像素数量，确定的像素数量标记为Sgreat。
6.确定呈现大于Imedium的强度的像素数量，确定的像素数量标记为Sless。
7.确定Sgreat与Sless之间的比率。
8.当确定的比率大于预定的强度比率水平时，鉴定为图像异常，控制回路被设置为输出指示非健康组织(即靶区域70中存在异常细胞)的组织信息信号。
鉴定图像异常的控制回路的排布的另外的实施方式将在下面图13-14中描述。
优选地，出于卫生原因，对每个患者应用新的外罩140。然而，由于制造误差，不同的外罩在厚度上具有微小差异；因此在更换外罩后，应该进行光学系统的重新聚焦，如下文将要描述的。此外，在将该外罩拉下的操作者之间也存在差异。
图5和6显示了用于图4中成像单元100的聚焦的装置180的示意图。在某些实施方式中，多个图放于一起说明。装置180包括：成像单元100；镜子190；和外套195。外套195具有宫颈附着构件196，其用于在操作时附着到宫颈上，这将在下面的图16相关描述中说明。在一个实施方式(未显示)中，成像单元100的物镜150与翻译器(未显示)如伺服电动机相联，用于调节物镜150的位置，这将在下面进一步描述。在被放置于阴道内后，进行成像单元100的聚焦。外罩140的外表面与镜子190接触，并且成像单元100连同镜子190被置于外套195内。当成像单元100聚焦时，镜子190反射的宽带光111在光传感器160上呈现圆形，如图7A所示。当成像单元100离焦时，镜子190反射的宽带光111呈现椭圆形，如图7B-7C所示，椭圆的定位取决于成像单元100的散焦方向。成像单元100的散焦方向显示于图8中，其中x-轴代表散焦方向，y-轴代表聚焦信号。更特别地，聚焦信号的每个点的x-轴坐标表示特定透镜的“离焦”程度及其方向。需要注意的是，聚焦信号不是内设函数(injectivefunction)，聚焦信号上多于一个同等物(coordinate)可呈现相同的y-轴数值且仍然呈现不同的x-轴数值。更特别地，在一个图示的实施方式中，聚焦信号通常是“S”形。
操作时，如前所述，设置使宽带光源110的宽带光111照射靶区域70，随后宽带光111被反射回光传感器160。光传感器160接收到的信息被输出到控制回路，控制回路执行聚焦算法。该聚焦算法包括以下步骤：
1.确定光传感器160上光定位区域，即反射的宽带光111被光传感器接收的区域。在一个实施方式中，该光定位区域通过执行边缘测定算法来确定。
2.确定光定位区域的中心点的坐标。
3.围绕光定位区域划定一个边界区域(border area)，其中，确定的光定位区域的中心点坐标定义为边界区域的中心点的坐标。
4.将划定的边界区域划分为四个均等的部分，标记为A，B，C和D，因而创建一个虚拟象限探测器，如图7A-7C所示。
5.计算每一部分中像素的数量，该像素数量表示每一部分中光的量，且对应A，B，C和D部分，分别标记为SA，SB，SC和SD。
6.根据等式计算光定位区域的聚焦信号值，标记为FS：
FS＝[(SA+SC)-(SB+SD)]/[SA+SC+SB+SD]   EQ.1
其中，如前所述，聚焦信号值FS是图8聚焦信号上的同等物，其中x-轴数值表示物镜150与镜子190的离焦程度。
7.调节物镜150的位置直至聚焦信号值FS等于零。
图9显示了一种特定实施方式的组织疾病诊断装置200的高级示意图。如下面将要描述的，组织疾病诊断装置200结合了图3的光散射测定单元10和图4的成像单元100。组织疾病诊断装置200包括：窄带光源30；光传感器阵列40；镜子210；电子束分裂器220；准直透镜230；外罩240；宽带光源110；像散元件120；电子束分裂器130；物镜150；和光传感器160。
在操作时，如前所述，窄带光源30输出窄带光31，任选地为相干的窄带光。输出的窄带光31由镜子210反射至电子束分裂器220。电子束分裂器220反射窄带光31至物镜150并从那里通过光传感器阵列40和外罩240以照射宫颈的靶区域70。在一个实施方式中，光传感器阵列40是半透明的，因而使得输出的窄带光能够从那里穿过。如将在下面图19-20B中所描述的，在另一实施方式中，光传感器阵列40具有容许光穿过的足够大的孔。如前所述，散射的窄带光31由光传感器阵列40检测，且设置控制回路确定靶区域70中是否存在非健康组织。
如前与成像单元100相关的描述，宽带光源110经设置输出宽带光111。宽带光111穿过像散元件120并被电子束分裂器130反射穿过准直透镜230、电子束分裂器220和物镜150。物镜150聚焦宽带光111，穿过光传感器阵列40和外罩240，以照射靶区域70。如前所述，在一个实施方式中，外罩240与靶区域70接触。然后，宽带光111从靶区域70反射，穿过外罩240、光传感器阵列40、物镜150、电子束分裂器220、准直透镜230和电子束分裂器130，以被光传感器160接收。如前所述，接收到的宽带光111的光强信息被输出至控制回路，其用于确定靶区域70是否具有非健康组织。
图10显示了用于组织疾病诊断装置200的聚焦的装置250的示意图。包括：组织疾病诊断装置200和镜子260。如前与用于成像单元100的聚焦的装置180相关的描述中所述，宽带光111由镜子260反射以确定物镜150的聚焦程度。
图11A显示了在某些实施方式和图中用于与图9的装置200配合使用的探头300的透视图。11B-11C显示了探头300的不同组件的透视图，这些图放于一起说明。如图11B中所示例的，探头300包括：线性级部件(LSSA)310；外壳320，任选地为管状的；马达330；前窗340，任选地为环状的；后盖350，任选地为锥形的；数据线360；外套370，任选地为管状的；和电子接口卡380。如在图11C中所显示的，LSSA 310包括：光学部件390；第一和第二线性驱动器400，如瑞士克罗廖的福尔哈伯微发动机公司(Faulhaber Minimotor)市售的03A S3系列的线性驱动器与0308A系列不带电刷的DC马达的结合，呈现最大驱动力2.87N；线性级基部410；线性级外壳420；托架430；照相机440；第一和第二线性滑块450，如日本东京东晟公司(Nippon Thompson Co.,Ltd.)市售的IKO线性滑块LWL1-Y-1，18-3-25LWL 1-Y-1-18-3-25精密级“H”；并且线性级外壳带有接口460。图11C显示了LSSA 310，包括照相机440，然而这并不意味着以任何方式限制，且如前述涉及图4中成像单元100所描述的，可以提供不同类型的宽带光源和光传感器。如下面涉及图12时将要描述的，LSSA310包括未列于图11C中的附加部件。
照相机440位于光学部件390的孔内，且光学部件390被设置为与线性级基部410接触。线性级基部410与第一线性驱动器400、第一线性滑块450和线性级外壳420机械性相联。托架430与第二线性驱动器400、第二线性滑块450和线性级外壳420机械性相联。带有接口460的线性级外壳的第一末端与线性级外壳420相联，且带有接口460的线性级外壳的第二末端与图11B中的马达330相联。前窗340位于光学部件390的周围，马达330与电子接口卡380相联。电子接口卡380与数据线360相联，且数据线360与外部系统(未显示)相联。LSSA310、马达330和电子接口卡380位于外壳320内，外壳320的一个末端与后盖350接触，数据线360穿过后盖350的开口延伸出去。外壳320和后盖350位于外套370内。在操作时，利用第一和第二线性驱动器400调动光学部件390穿过正交轴405和406，利用马达330旋转带有接口460的线性级外壳和围绕轴405的线性级外壳420。
图12以框图的形式显示了依照某些特定实施方式的LSSA 310的主要元件。特别地，LSSA310包括：光散射测定单元470；成像单元480；色影响测定单元490；控制单元500；泵单元510；和运动单元520。光散射测定单元470包括：窄带相干光源驱动器530，任选地为激光驱动器；窄带相干光源540，任选地为VCSEL激光；热敏电阻550；反馈强度传感器560；光传感器570，任选地为光传感器阵列或照相机，如前述图3的光散射测定单元10相关的描述；和数字转换器(ADC)模拟设备580。成像单元480包括：宽带光源驱动器590，任选地为LED驱动器；宽带光源600，任选地为高亮白色LED；热敏电阻610；反馈强度传感器620；和光传感器630，任选地为CCD或CMOS光传感器，如照相机。色影响测定单元490包括：宽带光源驱动器640，任选地为LED驱动器；宽带光源650，任选地为高亮白色LED；和颜色传感器660。在一个实施方式中，控制单元500作为微控制器或微处理器应用，包括记忆单元665，任选地包括静态和动态的可擦除可编程只读存储器。泵单元510包括：真空泵670；真空泵驱动器680；和溢出监控器690。运动单元520包括：多个伺服机700；和多个伺服驱动器710。
在操作时，控制单元500被设置为控制光散射测定单元470、成像单元480、色影响测定单元490、泵单元510和运动单元520。光散射测定单元470的激光驱动器530被设置为驱动激光540，并且设置热敏电阻550和反馈强度传感器560，与控制单元500配合，以控制激光540的输出光的强度。如前关于光散射测定单元10中的描述，光传感器570被设置为与靶区域相互作用后接收输出的激光，且ADC 580被设置为将接收到的信息转换成数字形式，该数字信息被输出到控制单元500，用于进一步处理。
成像单元480的LED驱动器590被设置为驱动LED 600，并且设置热敏电阻610和反馈强度传感器620，与控制单元500配合，以控制LED 600的输出光的强度。如前关于成像单元100中的描述，CCD 630被设置为接收与靶区域相互作用后的输出光，接收到的信息输出到控制单元500，供于进一步处理。
如下面关于图17-18中将要描述的，色影响单元490的LED驱动器640经设置驱动LED 650。如后面将要描述的，颜色传感器660被设置为与靶区域相互作用后接收输出光，接收到的信息输出到控制单元500，供于进一步处理。在一个实施方式中，不提供独立的LED 650，而是LED 600输出的光同时由照相机630和颜色传感器660感应。泵单元510的真空泵驱动器680经设置驱动真空泵670使之提取体内液体，并促进插入的探头和宫颈的接触，并且溢出监控器690经设置监控由真空泵670提取的液体的量，避免超过真空泵670的负载量。运动单元520的每一伺服驱动器710经设置驱动一特定的伺服机700。伺服机700经设置翻译光学单元，对控制回路响应，使之更好地定位，如前所述。记忆单元665经设置存储从光散射测定单元470、成像单元480和色影响测定单元190接收到的信息，并进而存储涉及不同单元的控制的信息。在一个实施方式中，控制单元500与外部控制回路相联，该外部控制回路被设置为处理从每一光传感器570、光传感器630和颜色传感器660接收到的信息，并且在另一实施方式中，控制单元500经设置处理该信息。
图13A-13H显示了宫颈组织的各种图像以及图像的2维傅立叶转换，图14显示了执行傅立叶转换法以鉴定图像异常情况的曲线图，对这些图进行同时说明。特别地，图13A、13C、13E和13G是苏木精和伊红染色(H&E)后的宫颈组织的图像。在一个实施方式中，如前面图4中关于成像单元100中所述，宽带光111由用于输出靶区域70的图像的光传感器160接收。在一个实施方式中，光传感器160包括高分辨率照相机，如台湾新台北市的三住电子公司(Misumi Electronics Corp.)市售的MO-T1003L-60。图13A显示了正常宫颈组织，图13C显示了呈现1级宫颈上皮内瘤样病变(CIN1)的组织，图13E显示了呈现2级宫颈上皮内瘤样病变(CIN2)的组织，和图13G示了呈现3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN3)的组织。
图14显示了图13A、13C、13E和13G的每一图像的一部分的平均的曲线图750，其中，x-轴表示图像的区域且y-轴表示在垂直方向的平均值。特别地，定义为正常(normal)的线是图13A的图像的一部分的平均值，定义为CINI的点线是图13C的图像的一部分的平均值，定义为CINII的短划线是图13E的图像的一部分的平均值，且定义为CINIII的短划线是图13G的图像的一部分的平均值。图14中的760曲线图显示了在频域中曲线图750的平均值的傅立叶转换。图13B显示了列于曲线图760中的图13A组织的2维傅立叶转换图像，图13D显示了列于曲线图760中的图13C组织的2维傅立叶转换图像，图13F显示了列于曲线图760中的图13E组织的2维傅立叶转换图像，以及图13H显示了列于曲线图760中的图13G组织的2维傅立叶转换图像。如图所示，黑色背景上白色显示越多，组织情况越严重。特别地，如在曲线图760中所见，对于正常组织，傅立叶转换呈现低频的而非高频的大的主要突起。对于非健康组织的图像，如图13G的呈现CIN3的组织，低频的主要突起仅为转换频率的小部分。如前所述，控制回路经设置对图像的强度和颜色之一响应来鉴定图像异常。因此，控制回路经设置对确定的傅立叶转换响应来鉴定图像异常。在一个实施方式中，当高频强度和低频强度的比率大于预定的频率比率阈值时，控制回路经设置输出指示靶区域70中存在非健康组织的组织信息信号。
表1显示了对图13A、13C、13E和13G的组织采用前面图4中所述图像处理算法的结果。
表1
图 诊断结果 比率
13A 正常(Normal) 0.77
13C CIN1 3.06
13E CIN2 6.25
13G CIN3 19.71
特别地，针对每个图的组织显示了如前所述Sgreat和Sless之间的比率。如表1所示，组织情况越严重则比率越大。
图15显示了输出功率吸收响应对比癌细胞数量的关系曲线图，即组织中光吸收量随组织中癌细胞数量而变的曲线图，其中x-轴表示组织中癌细胞数量，且y-轴表示以微瓦(micro-watt)计的吸收量。特别地，该图显示了由美国马纳萨斯的美国典型培养物保藏中心(ATCC)提供的一种ATCC编号CRL-1435名称为PC-3的人癌细胞系中的吸收响应。
多种吸收响应790与每一吸收响应的标准偏差被一同列于图中。如代表多种吸收响应790的平均值的直线800所示，随着癌细胞数目增加，组织中的光吸收通常增加。因此，可以测定靶区域的光反射强度，并且反射光强度和输出光之间的比率将指示组织中癌细胞的数量。更特别地，图3中光传感器阵列40检测与靶区域相互作用后的窄带光31。控制回路将与靶区域相互作用后窄带光31的强度和与靶区域相互作用前(即由窄带光源30输出时)窄带光的强度31进行比较。当比较的强度差异大于预定的吸收阈值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。在另一优选方式中，应用呈现不同波长的分离的窄带光。图15另外还显示了平均值800的精确度，标示为R2。根据图15所列，R2显示精确度为92.89％。
图16显示了图11-12的探头300在阴道810中的探测概况。探头300被插入到阴道810中，并且附着于宫颈820。如图所示，探头300包括宫颈附着构件196。宫颈附着构件196的形状被设计为能与宫颈的形状有效配合。如前关于图11B-11C的描述，探头300包括多个马达，所述马达经设置翻译多个方向的光学单元。在一个实施方式中，在宫颈口(标示为点A)开始宫颈820的扫描。探头300被设置为扫描宫颈820的整个面，直至到达宫颈820的可扫描区域的边沿(标示为边沿B)。在一个实施方式中，扫描以螺旋式进行，且在另一实施方式中，扫描以线性式进行。在另一实施方式中，宫颈820可以以专属模式进行，以集中于宫颈820的特定区域。
图17显示了非健康组织与健康组织相比的宽带光交互作用的色影响，涉及CIE 1931颜色空间。如图所示，包含健康组织的宫颈表面反射的宽带光呈现第一组颜色空间坐标，且包含非健康组织的宫颈表面反射的宽带光呈现第二组颜色空间坐标，与第一组颜色空间坐标不同。
图18显示了用于测定与宫颈的靶区域70相互作用后的宽带光的色影响变化的色影响测定单元850的高级示意图。色影响测定单元850包括：印刷电路板(PCB)855；宽带光源860，以光纤显示；准直透镜870；色度过滤器880；颜色传感器阵列890；外罩900；和数据线910。宽带光源860被设置为：输出宽带光，优选为白光，与准直透镜870在光学上相联。颜色传感器阵列890安装于PCB 855上，与色度过滤器880在光学上相联。任选地，颜色传感器阵列890可被不超出范围的单个颜色传感器取代。数据线910与外部计算系统(未显示)相联，该外部计算系统用于处理通过数据线910从颜色传感器阵列890接收到的信息。在一个实施方式中，宽带光源860包括白色LED。
在操作时，如前面关于图4中成像单元100所描述的，宽带光源860输出宽带光865，优选为白色光。输出的宽带光865由准直透镜870聚焦，穿过外罩900照射靶区域70。靶区域70反射的宽带光865由色度过滤器880过滤，被颜色传感器阵列890接收。在一个实施方式中，颜色传感器阵列890被设置为：测定接收到的宽带光865在CIE 1931颜色空间上的坐标，然而这并不意味着以任何方式被限制，颜色传感器阵列，任选地与控制回路相协同，可以以任选的本领域已知的多种方法测定所接收到的宽带光865的颜色结果。将测得的所接收到的宽带光865的颜色坐标与从宽带光源860输出时的宽带光865的颜色坐标进行比较。当从宽带光源860输出时的宽带光865和与靶区域70相互作用后的宽带光865的颜色坐标之间的差异大于预定的色影响移值(shift value)时，控制回路输出指示靶区域70呈现非健康组织的组织信息信号。在一个实施方式中，从宽带光源860输出时宽带光865和与靶区域70相互作用后的宽带光862的颜色坐标之间的向量大小与预定的色影响移值比较。在另一实施方式中，将接收到的宽带光865的色度与一种已知的与健康组织相互作用后的宽带光的色度进行比较，并且，当两者的差异大于预定值时，控制回路输出指示靶区域呈现非健康组织的组织信息信号。
图19显示了光散射测定单元10的各元件的高级示意图，其中输出的窄带光31经设置穿过光传感器阵列40的开口920。特别地，构建和定位光传感器阵列40使其呈现一个开口920，开口的大小足以让窄带光31穿过。定位准直透镜50使得窄带光源30输出的窄带光被准直透镜50聚焦，穿过光传感器阵列40的开口920照射到靶区域70上。开口920被描述为与光传感器阵列40相关，然而这并不意味着其受到任何方式的限制，且开口920可以存在于前述的任何光传感器，特别是CCD或CMOS传感器。
图20A-20B显示了呈现开口920的光传感器阵列40表面的高级原理图。如图20B所示，窄带光31穿过开口920并被靶区域反射，被光传感器阵列40接收。
因此，上述实施方式提供了一种用于非健康组织检测的单一的探头。特别地，如前所述，提供了应用单一探头进行非健康组织检测的4个独立的测试：
1.与器官的靶区域相互作用后的窄带光的空间散射的测定。如前面关于图3的描述，窄带光任选地为单色相干光，如激光。与靶区域相互作用后，对由光传感器接收的光的模式进行响应来确定空间散射。当空间散射大于预定的散射阈值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。
2.光传感器响应所接收到的与靶区域相互作用后的宽带光，输出的图像中异常情况的鉴定。在一个实施方式中，如前面关于图4的描述，计算呈现的强度大于平均强度的像素数量与呈现的强度小于平均强度的像素数量之间的比值。当该比值大于预设的强度比率阈值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。在另一实施方式中，如前面关于图13A-14的描述，测定图像在垂直方向的平均值的傅立叶转换。当傅立叶转换的高频和低频之间的比率大于预定的频率比阈值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。在一个实施方式中，如前所述，一种单一的光传感器被用于测试1和2。
3.宽带光与靶区域相互作用的色影响的测定。如前面关于图18的描述，宽带光由颜色传感器测定。在一个实施方式中，宽带光是白光。任选地，不提供分离的宽带光，并且颜色传感器被设置为检测图像异常测试的宽带光。在一个实施方式中，测定与靶区域相互作用后和与靶区域相互作用前的宽带光的颜色坐标之间的差异。当测得的差异大于预定的色影响移值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。在另一实施方式中，与靶组织相互作用后，测定接收到的宽带光的颜色坐标和已知的宽带光的颜色坐标之间的差异。当测得的差异大于预定的值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。
4.靶区域中窄带光的吸收量的测定。如前面关于图15的描述，由光传感器测定窄带光。在一个实施方式中，不提供分离的窄带光，并且对空间散射测试的光传感器接收到的窄带光进行吸收测试。将与靶区域相互作用后的窄带光强度和与靶区域相互作用前的窄带光强度进行比较。当两者之间的强度差异大于预定的吸收阈值时，输出指示靶区域中存在非健康组织的组织信息信号。应该注意的是，组织的空间散射特性影响光传感器接收到的光的强度，并且组织的吸收特性影响光的散射。因此，在一个实施方式中，为了改进空间散射测试和光吸收测试，应用分离的波长不同的窄带光。对于空间散射测试，应用波长为950nm的激光，并且对于光吸收测试，应用波长为810nm的激光。
上述测试的结合提供了组织疾病的精确诊断。特别地，窄带光比宽带光能够穿透更大的深度。例如，白光能够穿透0.5mm组织，而激光能够穿透5mm组织。因此，宽带光和窄带光的组合测试提供了针对靶区域多种深度的诊断。
B族链球菌疾病检测探头
B族链球菌(GBS)也称为“无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)”，是一类球状革兰氏阳性链球菌。它是肠和生殖道正常菌群的一部分，在20-40％的妇女中存在。GBS是人病原体，导致在怀孕和婴儿期间产生显著的医疗问题。根据多糖荚膜的免疫反应，将GBS菌株亚分为九种血清型。80％的新生儿脑膜炎由血清型III导致。
图21A显示了GBS菌株940的图像；图21B显示了如后文所述应用GBS检测算法后图21A的图像，且图22显示了用于检测GBS的探头950，将上述图放在一起描述。无论从哪方面来看，探头950与图4的成像单元100相似，不同之处在于还提供与电子束分裂器130和物镜150在光学上相联的镜子960，其用于反射来自电子束分裂器130的宽带光111至物镜150，物镜150放置于可使得宽带光111从外罩140的980侧射出且不穿出外罩140的前端985，该前端985引导探头950进入阴道。此外，提供与电子束分裂器130和光传感器160在光学上相联的光传感器物镜970，其被设置为将来自电子束分裂器130的宽带光111反射至光传感器160。
在操作时，如前面关于成像单元100的描述，宽带光111由宽带光源110输出。输出的宽带光111穿过像散元件120。然后，宽带光111被电子束分裂器130反射至镜子960并被物镜150聚焦以照射产道或肛门括约肌的靶区域990。宽带光111被靶区域990反射，穿过物镜150，被镜子960反射至电子束分裂器130。宽带光111经过光传感器物镜970，其将宽带光111聚焦到光传感器160。
光传感器160被设置为输出靶区域990的图像至控制回路(未显示)，该控制回路经设置测定靶区域990中是否存在GBS。特别地，确定接收到的靶区域990的图像与单独的GBS菌的图像之间的相关函数。图21B显示了相关函数中“亮斑(bright spots)”995的图像，即发现与单独的GBS菌相关的图像部分。当检测到至少预定数量的“亮斑”995且彼此之间呈现与一个GBS菌落中单独的GBS菌之间的距离相一致的距离时，控制回路被设置为输出指示靶区域990中存在GBS的相关信号。在一个非限制的实施方式中，“亮斑”995的预定数量是5。如前面关于探头300的描述，在一个实施方式中，探头950还被设置为扫描整个产道和/或肛门括约肌，以测定GBS是否存在。
更优选地，探头950可进行快速GBS鉴定，这可以促进婴儿出生过程中GBS的预防，从而克服在后期产前筛查中的一些固有限制。
当呈现阵痛(规律性收缩，膜破裂或产道出血)信号的患者到达产房时，产科医生可以应用探头950来测定GBS是否存在于产道和/或肛门括约肌中。优选地，光传感器160能够提供分辨率为1μm的图像。作为比较，细胞大小约30μm，GBS菌的大小约10μm。因此，探头950提供了一种简单的床侧步骤来检测GBS，周转时间短于一分钟且具有大于95％的灵敏度和特异度。这使得产中或产后抗生素治疗的应用最小化。
图23A-23B显示了某些实施方式中组织疾病诊断方法的高级流程图，将这些图一起描述。在阶段1000，提供宽带光源，其被设置为以宽带光照射器官的靶区域，任选地为宫颈。如前所述，在一个实施方式中，宽带光源是白LED。在阶段1010，提供窄带光源，其被设置为以窄带光照射器官靶区域。任选地，该窄带光是窄带相干光，还任选地为激光。
在阶段1020中，提供至少一个光传感器，其被设置为：感应与靶区域相互作用后阶段1000的宽带光；感应与靶区域相互作用后阶段1010的窄带光。至少一个光传感器被进一步设置为：对接收到的宽带光响应来输出靶区域图像。任选地，所述至少一个光传感器包括：成像器，如CCD或CMOS成像器；和光传感器阵列，如PIN传感器阵列或APD传感器阵列。所述成像器被设置为感应与靶区域相互作用后阶段1000的宽带光，且所述光传感器阵列被设置为感应与靶区域相互作用后阶段1010的窄带光。
在阶段1030中，提供颜色传感器，其被设置为感应与靶区域相互作用后阶段1000的宽带光。在阶段1040，提供外壳。阶段1000的宽带光源、阶段1010的窄带光源、阶段1020的至少一个光传感器和阶段1030的颜色传感器均位于所提供的外壳内。
在阶段1050中，检测阶段1020的图像，对图像的强度和颜色之一响应来鉴定图像异常，如前面图4关于成像单元100的描述和图13A-14关于方法的描述。在一个实施方式中，所述图像异常是指图像不均匀。在一个实施方式中，所述图像是光栅图像，并且对图像像素的强度和颜色之一响应来鉴定图像异常。在阶段1060，对由阶段1020的光传感器接收的窄带光响应来测定与靶区域相互作用后阶段1010的窄带光的空间散射。如前面图3中关于光散射测定单元10的描述。在可选阶段1070，对由阶段1020的光传感器接收到的宽带光响应来测定阶段1000的宽带光与靶区域相互作用的色影响。如前面图18中关于色影响测定单元850的描述。
在阶段1080中，对阶段1050的图像异常鉴定、阶段1060测定的空间散射和阶段1070测定的色影响响应来输出组织信息信号，所输出的组织信息信号指示靶区域中组织的诊断状况。在可选的阶段1090中，对与靶区域相互作用后由至少一个阶段1020的光传感器感应的阶段1010的窄带光响应来测定靶区域中窄带光的吸收量。如前面关于图15的描述，测定与靶区域相互作用后窄带光的强度，并和与靶区域相互作用前的窄带光的强度进行比较。阶段1080的输出的组织信息信号还对测得的窄带光吸收量响应。可选地，该吸收量测定仅在阶段1060测得的空间散射指示靶区域中组织非健康时进行。可选地，当阶段1050的图像异常鉴定、阶段1060的空间散射测定和可选的阶段1070的色影响测定各自指示靶区域中存在非健康组织时，该吸收量不测定。更为有利地，由于这种情况下吸收量测定将不会增加关于组织诊断状态的任何信息，因此不必测定吸收量。
在可选的阶段1100中，当阶段1060测得的空间散射指示靶区域中存在非健康组织，且阶段1090测得的吸收量不指示靶区域中存在非健康组织时，重复进行阶段1050的图像异常鉴定和阶段1060的空间散射测定。由于空间散射测定和吸收量测定给出了相抵触的诊断结果且因而有靶区域组织中存在CIN3的可能性、但不确定，因此进行重复测定。任选地，也进行可选阶段1070的色影响测定和/或可选阶段1090的吸收量测定。阶段1080输出的组织信息信号还对重复的图像异常鉴定和空间散射测定响应。任选地，输出的组织信息信号又对任选地重复色影响和/或任选地重复吸收量测定响应。此外，当阶段1060测得的空间散射不指示把组织中存在非健康组织且可选的阶段1070测得的色影响指示把组织中存在非健康组织时，重复进行阶段1050的图像异常测定和阶段1060的空间散射测定。任选地，也进行阶段1070的色影响测定和/或可选的阶段1090的吸收量测定。
在可选的阶段1110中，当阶段1060测得的空间散射和可选的阶段1090测得的吸收量均指示靶区域中存在非健康组织时，阶段1080-1090输出的组织信息信号被设置为包括靶区域组织中存在CIN的指示。特别地，如后面将要描述的，存在CIN2或CIN3。
在可选的阶段1120中，当阶段1050的图像异常鉴定不指示靶区域中存在非健康组织；且阶段1060测得的空间散射、阶段1070测得的色影响和阶段1090测得的吸收量各自指示靶区域中存在非健康组织时，阶段1080-1090输出的组织信息信号被设置为包括靶区域编码下组织存在CIN3的指示。
在可选的阶段1130中，当阶段1050的图像异常鉴定和阶段1070测得的色影响各自均不指示靶区域中存在非健康组织；且阶段1060测得的空间散射和可选的阶段1090测得的吸收量各自指示靶区域存在非健康组织时，阶段1080-1090输出的组织信息信号被设置为包括靶区域组织中存在CIN2的指示。
在可选的阶段1140中，当阶段1050的图像异常鉴定指示靶区域中存在非健康组织；且阶段1060测得的空间散射和可选的阶段1070测得的色影响至少之一不指示靶区域中存在非健康组织时，阶段1080输出的组织信号被设置为包括靶区域中存在宫颈息肉或良性肿瘤的指示。
在可选的阶段1150中，当阶段1050的图像异常鉴定、阶段1060测得的空间散射和可选的阶段1070测得的色影响各自指示靶区域中存在非健康组织时，检查由阶段1020的至少一个光传感器接收到的和与靶区域相互作用后接收到的宽带光相关的信息，以确定其是否指示靶区域中存在肿瘤。在一个实施方式中，该至少一个光传感器包括CCD或CMOS成像器，所述成像器响应接收到的宽带光来提供靶区域的图像。测定靶区域图像的轮廓以确定靶区域是否存在肿瘤。当该图像指示靶区域中存在肿瘤时，阶段1080输出的组织信息信号被设置为包括靶区域中存在肿瘤的指示。当图像不指示靶区域存在肿瘤时，阶段1080输出的组织信息信号被设置为包括靶区域表面组织中存在CIN3的指示。
在可选的阶段1160中，当阶段1050的图像异常鉴定和可选的阶段1090测定的吸收量均不指示靶区域存在非健康组织时，不进行阶段1070的色影响测定。
在可选的阶段1170中，所述阶段1020的至少一个光传感器包括成像器，该成像器被设置为提供靶区域的图像。在一个实施方式中，所述靶区域是产道或肛门括约肌的靶区域。所述靶区域图像与单独的GBS菌进行比较，确定靶区域图像与GBS图像之间的相关函数，如前面关于图21A-22的描述。响应测得的相关性，输出相关性信号，以指示靶区域中是否存在GBS。
前面已经以连续的顺序描述了阶段1000-1170，然而，这并不意味着其被以任何方式限制，阶段的顺序可以不同，这不超出本发明的范围。
表2显示了用于控制前述阶段1000-1160的装置的控制回路的多种情形。表2中所用的术语“阳性”定义为特定测试指示靶区域中存在非健康组织，且表2中所用的术语“阴性”定义为特定测试不指示靶区域中存在非健康组织。表2中所用的术语“无关”定义为特定测试与靶区域组织的诊断不相关。表2中所用的术语“重复测试”定义为阶段1050-1060的测试以及可选地阶段1070和1090的测试需要重复进行，如前面关于可选的阶段1100的描述。
表2
图像异常 空间散射 色影响 吸收量 诊断
阴性 阴性 阴性 无关 组织健康
阴性 阳性 无关 阴性 重复测试
阴性 阴性 阳性 阴性 重复测试
阴性 阴性 阴性 阳性 重复测试
阴性 阴性 阳性 阳性 重复测试
阴性 阳性 阳性 阳性 表面下CIN3
阴性 阳性 阴性 阳性 CIN2
阳性 阴性 阴性 无关 息肉或良性肿瘤
阳性 阳性 阴性 阴性 息肉或良性肿瘤和重复测试
阳性 阳性 阳性 无关 表面上CIN3或肿瘤
阳性 阳性 阴性 阳性 息肉或良性肿瘤和CIN2
阳性 阴性 阳性 无关 息肉或良性肿瘤和重复测试
在一个实施方式中，控制回路被设置为进行如图24A-24B的流程图所述顺序进行测定。术语“阳性”、“阴性”和“重复测定”的定义如前表2。在阶段2000，检测图像，响应图像的强度和颜色(可选地为图像像素的强度和颜色)之一鉴定图像的异常情况，如前面关于阶段1050的描述。如前面关于图4中成像单元100和图13A-14的方法的描述，图像异常指示靶区域中存在非健康组织。当图像异常鉴定为阳性时，在阶段2010中，如前面关于阶段1060的描述测定空间散射，如前面关于可选的阶段1070的描述测定色影响。如前面关于图2的光散射测定单元10的描述，检查测得的空间散射以确定靶区域中是否存在非健康组织。此外，如前面关于图18的色影响测定单元850的描述，检查测得的色影响以确定靶区域中是否存在非健康组织。
当测得的空间散射和色影响均为相同的状态，即均是阳性或均是阴性时，在阶段2020中，控制回路经设置确定测得的空间散射和色影响是否均为阳性。当测得的空间散射和色影响均为阳性时，在阶段2030中，控制回路经设置检查靶区域的图像以确定靶区域中是否存在癌性肿瘤，如前面关于可选的阶段1150所描述的。当靶区域的图像指示为癌性肿瘤时，在阶段2040中输出指示靶区域存在癌性肿瘤的组织信息信号。当阶段2030中靶区域图像不指示癌性肿瘤时，在阶段2050中输出指示靶区域的表面上存在CIN3的组织信息信号。
当阶段2020中，控制回路确定测得的空间散射和色影响均为阴性时，在阶段2060中输出指示靶区域中存在良性肿瘤的宫颈息肉的组织信息信号。当阶段2010中控制回路确定测得的空间散射和色影响不是相同的状态，在阶段2070中，控制回路被设置为确定测得的空间散射是否阳性以及测得的色影响是否阴性。
当测得的空间散射是阳性且测定的色影响是阴性时，在阶段2080中，测定靶区域的光吸收量，如前面关于选择的阶段1090所描述的。如前面关于图15所描述的，检查测得的光吸收量以确定靶区域中是否存在非健康组织。当测得的光吸收量是阳性，在阶段2090中输出指示靶区域中存在宫颈息肉或良性肿瘤的组织信息信号。此外，输出指示靶组织中存在CIN2的信号。
当阶段2080中测得的光吸收量是阴性时，在阶段2100中输出指示靶区域中存在宫颈息肉或良性肿瘤的组织信息信号。此外，输出的组织信息信号指示至少一个测定结果是错误的，并且重复如前所述阶段2000。在一个实施方式中，输出的组织信息信号不指示测定结果发生错误，但重复进行阶段2000。当阶段2070测得的空间散射是阴性且测得的色影响是阳性时，在阶段2110中输出指示靶区域中存在宫颈息肉或良性肿瘤的组织信息信号。此外，输出的组织信息信号指示至少一个测定结果是错误的，并且重复如前所述阶段2000。在一个实施方式中，输出的组织信息信号不指示测定结果发生错误，但重复进行阶段2000。当如前所述阶段2000中图像异常鉴定为阴性，在阶段2120中确定空间散射，如前面关于阶段1060中所述。如前面关于图3中的光散射测定单元10中所述，检查测得的空间散射以确定靶区域中是否存在非健康组织。当测得的空间散射是阳性时，在阶段2130中控制回路被设置为测定靶区域的光吸收量，如前面关于可选的阶段1090中所描述的。如前面关于图15的描述，检查测得的光吸收量以测定靶区域中是否存在非健康组织。当测得的光吸收量是阳性时，在阶段2140中控制回路被设置为测定色影响，如前面关于可选的阶段1070中所描述的。如前面关于图18的色影响测定单元850的描述，检查测得的色影响以确定靶区域中是否存在非健康组织。
当色影响是阳性时，在阶段2150中输出指示靶区域的表面下存在CIN3的组织信息信号。当阶段2140中测得的色影响是阴性时，在阶段2160中输出指示靶区域中存在CIN2的组织信息信号。当阶段2130中测得的吸收量是阴性时，在阶段2170中输出指示至少一个测定结果发生错误的组织信息信号，并且如前所述重复进行阶段2000。在一个实施方式中，输出的组织信息信号不指示测定结果发生错误，但重复进行阶段2000。
当阶段2120测得的空间散射是阴性时，在阶段2180中控制回路被设置为测定色影响，如前面关于可选的阶段1070中所描述的。如前面关于图18的色影响测定单元850中所述，检查测得的色影响以确定靶区域中是否存在非健康组织。当测得的色影响阳性时，在阶段2190中输出指示至少一个测定结果发生错误的组织信息信号，并且如前所述重复进行阶段2000。在一个实施方式中，输出的组织信息信号不指示测定结果发生错误，但重复进行阶段2000。当阶段2180中测得的色影响阴性时，在阶段2200中输出指示靶区域中组织正常和健康的组织信息信号。
可以理解的是，为了清楚，本发明的某些特征被描述于分离的实施方式中，它们也可被组合于单个实施方式中。相反，为了简明，本发明的不同的特征被描述于单个实施例中，它们也可被分离地或以任何适当的亚组合的形式提供。
除非另外限定，本文所用的所有的技术和科学术语具有与通常本领域普通技术人员所能理解的相同的意义。尽管与本文所述相似或等价的方法可被应用于实践或测试本发明，本文描述了合适的方法。
这里提及的所有的公开出版物、专利申请、专利和其它参考文献以参考的方式全部合并入本文中。当发生抵触时，包括定义的专利说明书是优先的。并且，材料、方法和实施例仅作为举例，并不用于限制。
应理解，对于本领域技术人员而言，本发明不限于已经被特别呈现的和上文描述的内容。相反地，本发明的范围由所附的权利要求来定义，包括上文描述的不同特征的组合和亚组合及其变化和修饰形式，这是本领域技术人员在阅读了前面的描述后能够想到的。

Claims (26)

1.一种组织疾病诊断装置，所述装置包括：
控制回路；
宽带光源，其经设置输出宽带光并用所述输出的宽带光照射器官的靶区域；
窄带光源，其经设置输出窄带光并用所述输出的窄带光照射器官的靶区域；
与所述控制回路相联的至少一个光传感器，所述至少一个光传感器经设置：
感应与靶区域相互作用后的所述宽带光，并输出响应所感应宽带光的靶区域的图像，和
感应与靶区域相互作用后的所述窄带光，并输出响应所感应窄带光的信号；
与所述控制回路相联的颜色传感器，其经设置感应与靶区域相互作用后的所述宽带光，并输出响应所感应宽带光的信号；和
外壳，所述宽带光源、窄带光源、至少一个光传感器和颜色传感器位于所述外壳中；
其中所述控制回路经设置：
鉴定由所述至少一个光传感器输出的图像中的异常，该异常鉴定响应该图像的强度和颜色之一；
测定响应所述至少一个光传感器的输出信号的所感应窄带光的空间散射；
测定响应所述颜色传感器的输出信号的所述输出宽带光与靶区域相互作用的色影响；并
输出组织信息信号，所述组织信息信号响应所述图像异常鉴定、所测空间散射和所测色影响。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述控制回路经设置还测定靶区域中所述输出窄带光的吸收量，该吸收量响应所述至少一个光传感器的响应所述窄带光的输出信号，并且
所述输出的组织信息信号还响应所测吸收量。
3.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述至少一个光传感器包括：
成像器，其经设置输出靶区域图像至所述控制回路；和
光传感器阵列，其经设置输出响应所感应窄带光的信号。
4.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述输出的窄带光是相干的。
5.如权利要求1所述的装置，其特征在于，当所测所感应窄带光的空间散射指示靶区域中存在非健康组织时，所述控制回路经设置还测定靶区域中响应所述至少一个光传感器所感应窄带光的所述输出窄带光的吸收量，和
所述输出的组织信息信号还响应所测吸收量。
6.如权利要求5所述的装置，其特征在于，当所测吸收量不指示靶区域中存在非健康组织时，所述控制回路经设置还：
重复所述图像异常鉴定；并且
重复所述空间散射测定，
所述输出的组织信息信号还响应所述重复图像异常鉴定和所述重复空间散射测定。
7.如权利要求5所述的装置，其特征在于，当所测吸收量指示靶区域中存在非健康组织时，所述输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在宫颈上皮内瘤样病变(CIN)的指示。
8.如权利要求5所述的装置，其特征在于，当所述图像异常鉴定、所测空间散射和所测色影响各自指示靶区域内有非健康组织时，不测定所述吸收量。
9.如权利要求8所述的装置，其特征在于，当所测色影响和所测吸收量各自指示靶区域内有非健康的组织时，所述输出的组织信息信号包括靶区域表面下的组织中存在3级CIN(CIN3)的指示，
当所测色影响不指示靶区域内存在非健康组织而所测吸收量指示靶区域内存在非健康组织时，所述输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在2级CIN(CIN2)的指示。
10.如权利要求1所述的装置，其特征在于，当所述图像异常鉴定指示靶区域内存在非健康组织且所测色影响和所测空间散射之一不指示靶区域内存在非健康组织时，所述输出的组织信息信号包括以下之一：
靶区域组织中存在宫颈息肉的指示；和
靶区域组织中存在良性肿瘤的指示。
11.如权利要求1所述的装置，其特征在于，当所测空间散射不指示靶区域内存在非健康组织而所测色影响指示靶区域内存在非健康组织时，所述控制回路经设置还：
重复所述图像异常鉴定；并且
重复所述空间散射测定，
所述输出的组织信息信号还响应所述重复图像异常鉴定和所述重复空间散射测定。
12.如权利要求1所述的装置，其特征在于，当所述图像异常鉴定、所测空间散射和所测色影响各自指示靶区域内存在非健康组织时，所述控制回路经设置还确定由所述至少一个宽带光传感器输出的靶区域图像是否指示在靶区域的组织中存在癌性肿瘤，
当所述控制回路确定靶区域图像指示癌性肿瘤时，所述输出的组织信息信号包括在靶区域组织中存在癌性肿瘤的指示，
当所述控制回路确定靶区域图像不指示癌性肿瘤时，所述输出信号包括靶区域表面组织中存在CIN3的指示。
13.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述控制回路经设置还：
测定所输出的靶区域图像与B族链球菌图像之间的关联性；并且
输出响应该关联性测定的关联性信号。
14.一种组织疾病的诊断方法，所述方法包括：
接收至少一个光传感器的输出，该光传感器经设置：
感应与器官靶区域相互作用后的宽带光，该宽带光由经设置照射器官靶区域的宽带光源输出；
输出响应所感应宽带光的靶区域的图像；
感应与靶区域相互作用后的窄带光，该窄带光由经设置照射器官靶区域的窄带光源输出；并且
输出响应所感应窄带光的信号；
接收颜色传感器的输出，该颜色传感器经设置感应与靶区域相互作用后的宽带光，所述宽带光源、窄带光源、至少一个光传感器和颜色传感器位于外壳中；
鉴定接收到的靶区域图像中的异常情况，所述异常情况响应接收到的靶区域图像的强度和颜色之一；
测定由至少一个光传感器感应的窄带光的空间散射；
测定宽带光与靶区域相互作用的色影响，响应的是由颜色传感器感应的宽带光；并且
输出组织信息信号，组织信息信号响应所述图像异常鉴定、所测空间散射和所测色影响。
15.如权利要求14所述的方法，还包括测定靶区域中响应至少一个光传感器所感应窄带光的窄带光吸收量，所述输出的组织信息信号响应所测吸收量。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述至少一个光传感器包括：
成像器，其经设置输出靶区域图像；和
光传感器阵列，其经设置输出响应所感应窄带光的信号。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，输出的窄带光是相干的窄带光。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，当所测所感应窄带光的空间散射指示靶区域中存在非健康组织时，所述方法还包括：测定靶区域中响应至少一个光传感器所感应窄带光的窄带光吸收量，所述输出的组织信息信号还响应所测吸收量。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，当所测吸收量不指示靶区域中存在非健康组织时，所述方法还包括：
重复所述图像异常鉴定；
重复所述空间散射测定，
所述输出的组织信息信号还响应所述重复图像异常鉴定和所述重复空间散射测定。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，当所测吸收量指示靶区域中存在非健康组织时，所述输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在宫颈上皮内瘤样病变(CIN)的指示。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，当所述图像异常鉴定、空间散射和色影响各自指示靶区域内有非健康的组织时，不测定所述吸收量。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，当所测色影响和所测吸收量各自指示靶区域内有非健康的组织时，所述输出的组织信息信号包括靶区域表面下的组织中存在3级CIN(CIN3)的指示，
当所测色影响不指示靶区域内存在非健康组织而所测吸收量指示靶区域内存在非健康组织时，输出的组织信息信号包括靶区域组织中存在2级CIN(CIN2)的指示。
23.如权利要求14所述的方法，其特征在于，当所述图像异常鉴定指示靶区域内存在非健康组织，并且所测色影响和所测空间散射之一不指示靶区域内存在非健康组织时，所述输出的组织信息信号包括如下之一：
靶区域组织中存在宫颈息肉的指示；和
靶区域组织中存在良性肿瘤的指示。
24.如权利要求14所述的方法，其特征在于，当所测空间散射不指示靶区域内存在非健康组织而所测色影响指示靶区域内存在非健康组织时，所述方法还包括：
重复所述图像异常鉴定；并且
重复所述空间散射测定，
其中，所述输出的组织信息信号还响应所述重复图像异常鉴定和所述重复空间散射测定。
25.如权利要求14所述的方法，其特征在于，当所述图像异常鉴定、所测空间散射和所测色影响各自指示靶区域内存在非健康组织时，所述方法还包括：测定所接收到的靶区域图像是否指示靶区域组织中存在癌性肿瘤，
当靶区域图像指示癌性肿瘤时，所述输出的组织信息信号包括在靶区域组织中存在癌性肿瘤的指示，
当靶区域图像不指示癌性肿瘤时，输出的组织信息信号包括靶区域表面组织中存在CIN3的指示。
26.如权利要求14所述的方法，还包括：
测定所接收靶区域图像与B族链球菌图像之间的关联性；并且
输出响应该关联性测定的关联性信号。
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