JP2003523971A - Ｃ−４カーボネートタキサン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経口投与のできる新規なタキサン誘導体、それらの抗腫瘍剤としての用途及び製薬処方物の提供。 【解決手段】 式Ｉ（式中、Ｒはフェニル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり；Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚ（但し、Ｒ^ｚは（ＣＨ_３）_３ＣＯ−、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３Ｏ−、シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは（２−フリル）であり；そしてＲ^２はＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の化合物、またはその製薬上許容できる塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、抗腫瘍化合物に関する。さらに特に、本発明は、新規な経口で活性
なパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）誘導体、それらの製薬処方物及び経
口用の抗腫瘍剤としてのそれらの用途を提供する。

【０００２】

【従来の技術】

パクリタキセルは、Ｐａｃｉｆｉｃイチイ属の木、Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆ
ｏｌｉａの樹皮から抽出される天然の生成物であり、抗ガン剤であるＴＡＸＯＬ
（商標）の活性成分である。それは、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）の動物モデルで
優れた抗腫瘍活性を有することを示し、そして最近の研究は、そのユニークな作
用の態様を明らかにし、それはチューブリンの異常な重合及び有糸分裂の破壊を
含む。それは、多数のヒトのガンに対して臨床的に使用され、医療上及び商業上
の両面から重要な抗ガン剤である。多数の臨床実験が進行中で、ヒトの増殖性疾
患の治療に、この剤の有用性が拡大し増大している。 ＴＡＸＯＬ （商標）の臨
床試験の結果は、多数の著者によりレビューされている。多くの異なる著者によ
る論文を編集した最も最近のものは、「Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」１９９９、２６（１
、Ｓｕｐｐｌ．２）のセミナーに含まれている。他の例は、例えば、Ｒｏｗｉｎ
ｓｋｙらによる「ＴＡＸＯＬ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ａｇｅｎｔ」Ｊ．Ｎａｔｌｅ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎｓｔ．８２：ｐｐ１２４７−１２５９、１９９０： Ｒｏｗｉｎｓｋ
ｙ及びＤｏｎｅｈｏｗｅｒによる「Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ａｇ
ｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｐｈａ
ｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５２：３５−８４、１９９１；Ｓｐｅｎｃｅｒ及びＦａｕ
ｌｄｓによる「Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ Ｐｈ
ａｒｍｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉ
ｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ」Ｄｒｕｇｓ、４８（５
）７９４−８４７、１９９４；Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕらによる「Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＴＡＸＯＬ」Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ
．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１５−４４、１９９４；Ｆ．Ａ．Ｈｏｌｍｅ
ｓ、Ａ．Ｐ．Ｋｕｄｅｌｋａ、Ｊ．Ｊ．Ｋａｖａｎａｕｇｈ、Ｍ．Ｈ．Ｈｕｂｅ
ｒ、Ｊ．Ａ．Ａｊａｎｉ、Ｖ．Ｖａｌｅｒｏによる書籍「Ｔａｘａｎｅ Ａｎｔ
ｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ」Ｇｕｎｄａ Ｉ．Ｇｅｏｒｇ、Ｔｈｏｍａｓ Ｔ．Ｃ
ｈｅｎ、Ｉｗａｏ Ｏｊｉｍａ及びＤｏｌｏｔｒａｉ Ｍ．Ｖｙａｓ編、１９９
５、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔ
ｏｎ、ＤＣ、３１−５７；Ｓｕｓａｎ Ｇ．Ａｒｂｕｃｋ及びＢａｒｂａｒａ
Ｂｌａｙｌｏｃｋによる書籍「ＴＡＸＯＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｍａｔｈｅｗ Ｓｕｆｆｎｅｓｓ編、１９９５、ＣＲＣ Ｐ
ｒｅｓｓ Ｉｎｃ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、３７９−４１６；
さらにそれらに引用された文献がある。

【０００３】 ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）と呼ばれるパクリタキセルの半合成アナ
ログも、良好な抗腫瘍活性を有することが分かっており、そして市販されている
抗ガン剤ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の活性成分である。「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
ｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔａｘｏｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｄｅｌｅｔ
ｅｄ Ａ−Ｒｉｎｇ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ａｎ
ｄ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｃ−２´ Ｃｏｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３４、ｐｐ１１７６−１１８４（１９９１）；「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ
ｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ
Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ Ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４、ｐｐ９９２−９９８（１９９１）参照
。Ｊｏｒｇｅ Ｅ．Ｃｏｒｔｅｓ及びＲｉｃｈａｒｄ ＰａｚｄｕｒによるＴＡ
ＸＯＴＥＲＥ（商標）の臨床上の活性のレビューは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｇｏｌｏｇｙ １９９５、１３（１０）、１６４３−２６
５５に掲載されている。パクリタキセル及びドセタキセルの構造は、ある群に属
する化合物に関する従来の命名法に従って以下に示され、この命名法がまた本明
細書で使用される。

【０００４】

【化２】

【０００５】 パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））：Ｒ＝Ｐｈ；Ｒ´＝アセチル ドセタキセル（ ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標））：Ｒ＝ｔ−ブトキシ；Ｒ´＝水素

【０００６】 パクリタキセルが経口活性を有しないという充分な証拠は、発明者であるＳａ
ｍｕｅｌ Ｂｒｏｄｅｒ、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｌ．Ｄｕｃｈｉｎ及びＳａｍｉ Ｓ
ｅｌｉｍによるＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／５３８１１からの以下の引用、並びに
引用中に用いられた文献に見いだされる。それは、「パクリタキセルは、経口で
投与されたとき非常に僅かに吸収されるに過ぎない（１％より少ない）。Ｅｉｓ
ｅｍａｎら、「Ｓｅｃｏｎｄ ＮＣＩ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｔａｘｏｌ
ａｎｄ Ｔａｘｕｓ」（１９９２年９月）；Ｓｕｆｆｎｅｓｓら「ＴＡＸＯＬ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、
１９９５年）参照。 Ｅｉｓｅｍａｎらは、パクリタキセルが経口投与では０％
のバイオアベイラビリティを有することを指摘し、そしてＳｕｆｆｎｅｓｓらは
、パクリタキセルの経口投与は、抗腫瘍活性の証拠が１６０ｍｇ／ｋｇ／日まで
の経口投与で見いだせなかったことから、可能ではないように思えると報告して
いる。その上、経口のパクリタキセル（即ち、パクリタキセルの経口バイオアベ
イラビリティを上げる方法）、または抗腫瘍活性を示す他のタキサンまたはパク
リタキセルアナログ例えばドセタキセルの有効な投与を可能にするどんな有効な
方法も開発されていない。この理由のため、パクリタキセルは、現在まで、ヒト
の患者に経口投与されておらず、そしてパクリタキセル応答疾患を治療するコー
スで経口で投与されていないことは確かである」である。Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ
、１９９８年７月２５日、３５２巻、２８５ページからのＪ．Ｔｅｒｗｏｇｔら
の他の報告も、経口投与後のパクリタキセルの低いバイオアベイラビリティを記
述している。我々自身の研究では、我々は、けっ歯動物（マウス）の腫瘍モデル
（ｓｃ Ｍ１０９）において１６０ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊのような高い投与量でパ
クリタキセルを経口投与したが、どんな有効性の徴候も得ることがなく、Ｓｕｆ
ｆｎｅｓｓと同じく、それより多い投与量でも、たとえ毒性を示す投与量に到達
しても、有効性をもたらさないだろうとの結論を得た。さらに、無胸腺のマウス
または無胸腺のラットの何れかに移植されたヒトの腫瘍の異種移植片に対する経
口投与のパクリタキセルの活性を立証する我々自身の試みは、今まで成功してい
ない。

【０００７】 本発明の目的は、驚くべき経口活性を有しそれゆえ経口投与後増殖性疾患に対
して有用性を有するであろうＣ−４メチルカーボネートタキサンアナログを記述
することである。本発明に関する背景技術のいくつかを以下に示す。

【０００８】 Ｃ−４ヒドロキシ基を修飾したいくつかのタキサン誘導体は、関連する文献に
記載されている。 米国特許５８０８１０２（Ｐｏｓｓら）及びＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９４／１
４７８７は、Ｃ−４位置を修飾したタキサンアナログの記述を含む。 Ｇｕｎｄａ Ｉ．Ｇｅｏｒｇらは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
、１９９４、３５（４８）８９３１−８９３４においてＣ−エステルアナログの
合成を記述している。 Ｓ．Ｃｈｅｎらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、１９９４、５９（２１）、６１５６−８において、Ｃ−４シクロプロピル
エステルアナログの合成を記述している。 Ｃ４メトキシエーテル誘導体をカバーしている米国特許５８４０９２９（Ｃｈ
ｅｎ、Ｓｈｕ−Ｈｕｉ）は、１９９８年１１月２４日に特許になっている。同じ
主題に関する文献も発表されている。 Ｃｈｅｎ、Ｓｈｕ−Ｈｕｉ、「Ｆｉｒｓｔ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ｃ
−４ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ ｐｒａｃｌｉｔａｘｅｌ ａｎｌｏｇｓ ａ
ｎｄ ｔｈｅ ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ４−ｄｅ
ａｃｅｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ ｂａｃｃａｔｉｎ ＩＩＩ」Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６、３７（２３）、３９３５−３９３
８。

【０００９】 以下の文献は、多数のＣ−４エステルまたはカーボネートアナログを論じてい
る。 Ｃｈｅｎ、Ｓｈｕ−Ｈｕｉ；Ｗｅｉ、Ｊｉａｎ−Ｍｅｉ；Ｌｏｎｇ、Ｂｙ
ｒｏｎ Ｈ；Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ、Ｃｒａｉｇ Ａ；Ｃａｒｂｏｎｉ、Ｊｏａｎ
；Ｍａｍｂｅｒ、Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ．；Ｒｏｓｅ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃ．；Ｊｏ
ｈｎｓｔｏｎ、Ｋａｔｈｙ；Ｃａｓａｚｚａ、Ａｎｎａ Ｍ；ら「Ｎｏｖｅｌ
Ｃ−４ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｌ）ａｎａｌｏｇ：ｐｏｔｅｎｔ ａ
ｎｔｉｒｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ
．１９９５、５（２２）、２７４１−６。 Ｃ−４アジリジニルカルバメートアナログの製造は、以下に記載されている。
Ｃｈｅｎ、Ｓｈｕ−Ｈｕｉ； Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ、Ｃｒａｉｇ Ａ； Ｌｏｎｇ
、Ｂｙｒｏｎ Ｈ；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅ
ｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｃ−４ Ａｚｉｒｉｄｉｎｅ−Ｂｅａ
ｒｉｎｇ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｌ）Ａｎａｌｏｇｓ」Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９５、３８（１２）、２２６３−７。

【００１０】 以下の論文は、ｃ−４アナログ製造に関する可能性のあるものとして記載され
ている反応または転換を記載している。 １０−デアセチルバッカチンＩＩＩのＣ−４位置を修飾する新しい方法。Ｕｔ
ｏ、Ｋｏｕｉｃｈｉ；Ｔａｋｅｎｏｓｈｉｔａ、Ｈａｒｕｈｉｋｏ；Ｉｓｈｉｙ
ａｍａ、Ｔａｋａｓｈｉ；Ｔｅｒａｓａｗａ、Ｈｉｒｏｆｕｍｉ；Ｓｏｇａ、Ｔ
ｓｕｎｅｈｉｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７、４５（１２）
、２０９３−２０９５。 Ｓａｍａｒａｎａｙａｋｅ、Ｇａｍｉｎｉ；Ｎｅｉｄｉｇｈ、Ｋｕｒｔ Ａ；
Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、Ｄａｖｉｄ Ｇ．Ｉ．「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔａｘｏｌｓ、
８．Ｄｅａｃｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｃｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃ
ｃａｔｉｎ ＩＩＩ」Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９３、５６（６）、８８４−
９８。 Ｄａｔｔａ、Ａｐｕｒｂａ；Ｊａｙａｓｉｎｇｈｅ、Ｌａｌｉｔｈ Ｒ．；Ｇ
ｅｏｒｇ、Ｇｕｎｄａ 「Ｉ．４−Ｄｅａｃｅｔｙｌｔａｘｏｌ ａｎｄ １０
−Ａｃｅｔｙｌ−４−ｄｅａｃｅｔｙｌｔａｘｏｔｅｒｅ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９４、３７（２４）、４２５８−６０。

【００１１】 Ｃ−４アナログまたはそれらを製造する方法の上記の例にもかかわらず、経口
で活性なＣ−４アナログのどんな証拠も提供されていない。ＴＡＸＯＬ（商標）
及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の両者は、タキサン及び経口調節剤に関する下記
の従来技術に述べられているように、ヒト及び動物のモデルで経口活性を有しな
い。従って、現在までの技術は、Ｃ−４タキサンが他のタキサンと異なっている
かも知れないことそしてそれゆえそれらは経口的に活性ではないかも知れないこ
とを示唆していない。我々が知っている限り、従来の技術は、経口の有用性を有
するかもしれないＣ−４アナログを特に明らかにしていない。本明細書に記載さ
れた本発明は、それらの独特な置換によって驚くべきことに経口的に活性を有す
る新規なＣ−４アナログを明らかにしている。

【００１２】 以下の文献は、経口活性のタキサンに関する方法または可能な方法を記述して
いる。

【００１３】 調節剤の存在下タキサンを投与する方法は、経口投与後血漿中のタキサンの量
を増加することを報告している。Ｔｅｒｗｏｇｔ、Ｊｅｔｓｋｅ Ｍ．Ｍｅｅｒ
ｕｍ；Ｂｅｉｊｎｅｎ、Ｊｏｓ Ｈ．；Ｔｅｎ Ｂｏｋｋｅｌ Ｈｕｉｎｉｎｋ
、Ｗｉｍ Ｗ．；Ｒｏｓｉｎｇ、Ｈｉｌｄｅ；Ｓｃｈｅｌｌｅｎｓ、Ｊａｎ Ｈ
．Ｍ．「Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｅｎａｂｌｅｓ ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ
．」Ｌａｎｃｅｔ（１９９８）、３５２（９１２４）、２８５。 Ｔｅｒｗｏｇｔ、Ｊｅｔｓｋｅ Ｍ．Ｍｅｅｒｕｍ；Ｍｉｒｔｅ Ｍ．；Ｂ
ｅｉｊｎｅｎ、Ｊｏｓ Ｈ．； Ｈｕｉｎｉｎｋ、 Ｗｉｍ Ｗ．ｔｅｎ Ｂｏｋ
ｋｅｌ ；Ｒｏｓｉｎｇ、Ｈｉｌｄｅ；Ｋｏｏｐｍａｎ、Ｆｒａｎｃｉｓｋａ
Ｊ．；Ｖａｎ Ｔｅｌｌｉｎｇｅｎ、Ｏｌａｆ；Ｓｗａｒｔ、Ｍａｒｔｈａ；Ｓ
ｃｈｅｌｌｅｎｓ、Ｊａｎ Ｈ．Ｍ．「Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｏｒａｌ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｅｎａｂｌｅｓ ｏｒａｌ ｔｈ
ｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．」Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．（１９９９）、５（１１）、３３７９−３３８４。 Ｈａｎｓｅｌ、Ｓｔｅｖｅｎ Ｂ．「Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ
ｔａｘａｎｓ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｂｙ ｃｏａｄｍ
ｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｉｎｃｈｏｎｉｎｅ」ＰＣＴ Ｉｎｔ．
Ａｐｐｌ．ＷＯ９７２７８５５、１９９７年８月７日公開。 Ｂｒｏｄｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ；Ｄｕｃｈｉｎ、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｌ．；Ｓｅｌ
ｉｍ、Ｓａｍｉ「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ
ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｔａｘａｎｅｓ ｏｒａｌｌｙ ｔｏ ｈｕｍａ
ｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ ｔｏ ｅｎ
ｈａｎｃｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．Ｗ
Ｏ９８５３８１１、１９９８年１２月３日公開。これらの報告は、抗腫瘍の有効
性のデータを示していないが、血漿中のタキサンの存在は、外挿によりそれらの
抗ガン性の有用性の可能性を示している。

【００１４】 前臨床の動物モデルにおけるプロドラッグの経口的活性の少なくとも１つの報
告は、従来技術に示されている。Ｓｃｏｌａ、Ｐａｕｌ Ｍ；Ｋａｄｏｗ、Ｊｏ
ｈｎ Ｆ．；Ｖｙａｓ、Ｄｏｌａｔｒａｉ Ｍ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｒｏｄｒｕｇ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ヨーロ
ッパ特許出願ＥＰ７４７３８５、１９９６年１２月１１日公開。経口の有効性を
示すプロドラッグの経口バイオアベイラビリティは、開示されておらず、そして
ヒトへの適用を明らかにする、これらの化合物の以後の報告は、現れていない。

【００１５】 ごく最近、マウスの腫瘍に対する経口活性を有するタキサンアナログ（ＩＤＮ
−５１０９）を記載している要約が、１９９９年にフィラデルフィアのＡｍｅｒ
ｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈｅ
ｒｓで開示された。要約に関する文献は、Ｐｒａｔｅｓｉ Ｇ、Ｐｏｌｉｚｚｉ
Ｄ、Ｔｏｔｏｒｅｔｏ Ｍ、Ｒｉｖａ Ａ、Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉ Ｅ、Ｚ
ｕｎｉｎｏ Ｆ．「ＩＤＮ５１０９ ａ ｎｅｗ ｔａｘａｎｅ ａｃｔｉｖｅ
ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａ
ｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９９ ４０ Ａｂｓ １９０５、Ｉｓｔ
ｉｔｕｔｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ Ｔｕｍｏｒｉ、２０１３３ Ｍｉｌａｎ ａ
ｎｄ Ｉｎｄｅｎａ ＳｐＡ、２０１３９、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙである。こ
の化合物の構造は、本発明に記載された化合物とは全く異なる。本発明により包
含される化合物とは異なり、ＩＤＮ−５１０９は、１４−ベータヒドロキシバッ
カチンＩＩＩから誘導され、そしてＣ−４位置のヒドロキシ基にアセテートを有
する。

【００１６】 本発明の生体内活性に関する２つの文献が、引用を完璧にするために以下に示
される。 Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ ＭＬ、Ｒｏｓｓｉ Ｃ、Ｍｏｎａｒｄｏ Ｃ、Ｓｔｕｒ
ａ Ｓ、Ｍｏｒａｚｚｏｎｉ Ｐ、Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉ Ｅ、Ｖａｌｏｔｉ
Ｇ、Ｇｉａｖａｚｚｉ Ｒ．「Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ
ａ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅ、ＩＤＮ５１０９、ｏｎ ｈｕ
ｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｗｉｔ
ｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｐａｃｌｉｔａｘｅ
ｌ」Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９９ ４０ Ａ
ｂｓ １９１０［Ｅｖａｌｓ＋ｃｉｔａｔｉｏｎｓ］。 Ｐｏｌｉｚｚｉ、Ｄｏｎａｔｅｌｌａ；Ｐｒａｔｅｓｉ、Ｇｒａｚｉｅｌｌａ
；Ｔｏｒｔｏｒｅｔｏ、Ｍｏｎｉｃａ；Ｓｕｐｉｎｏ、Ｒｏｓａｎｎａ；Ｒｉｖ
ａ、Ａｎｔｏｎｅｌｌａ；Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉ、Ｅｚｉｏ；Ｚｕｎｉｎｏ、
Ｆｒａｎｃｏ「Ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｘａｎｅ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ
ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ｉｎ ａ ｐａｎｅｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆ
ｔｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９、５９（５）、１０３６−１０４０。

【００１７】 パクリタキセルは、腫瘍との接触時間が長いことから元来利益を得る非常にス
ケジュールに依存する薬剤である。これは、ガン細胞サイクルの短い期間中にの
み生ずるチューブリンの重合した状態を認識し結合するタキサンとしてのパクリ
タキセルの作用メカニズムによる。現在使用されている静脈内点滴（１−３時間
）は、今のところ、容易に許容され有効であり、そして長い（＞２４時間）連続
的なスケジュールを常に使用する必要がない。しかし、経口タキサンは、このよ
うな長い接触時間を必要としない、採用可能なコストのかからない方法を提供す
ることができる。最近、臨床上の有用性は、またＴＡＸＯＬ（商標）の中程度（
即ち、最大限許容される以外）の投与量を１週１回投与することの繰り返しで立
証され、そして経口タキサンはこれらの時間を延長する処方にとり理想的であろ
う。タキサンの使用のための他の提示された臨床上の用法（例えば、慢性関節リ
ウマチ、多発性硬化症）も、経口タキサンを利用することから利益を得るだろう
。経口で投与して有効なタキサンは、探求されるべきスケジュールを達成する手
段が多いことから、現在の臨床上のタキサンの使用の非経口処方の魅力的な代替
、並びに治療上の利点の可能性の両者をもたらすだろう。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】 従って、非経口的に投与されるパクリタキセルに匹敵する、良好な経口バイオ
アベイラビリティ及び良好な経口上の有効性の両者を有するタキサンを得ること
について要求が多いことは明らかである。

【００１９】

【課題を解決するための手段】

本発明は、式Ｉにより表さられる新規な抗腫瘍化合物またはそれらの製薬上許
容できる塩に関する。

【００２０】

【化３】

【００２１】 （式中、Ｒはフェニル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり； Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚ（但し、Ｒ^ｚは（ＣＨ_３）_３ＣＯ−、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ _２ −、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３Ｏ−、シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは（
２−フリル）であり；そして Ｒ^２はＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）。

【００２２】 本発明の他の態様は、哺乳動物の宿主の腫瘍の成長を阻害する方法であって、
該哺乳動物宿主に腫瘍成長阻害量の式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容でき
る塩を投与することからなる方法を提供する。好ましくは、投与の方法は経口で
ある。

【００２３】 また、本発明の他の態様は、１種以上の製薬上許容できる担体、ふけい剤、希
釈剤または助剤と組み合わされた腫瘍成長阻害量の式Ｉの化合物またはそれらの
製薬上許容できる塩からなる製薬処方物を提供する。

【００２４】 本明細書では、それ以外に明らかに特定していない限り、以下の定義を適用す
る。本明細書では、１度定義された記号は、それらが再び定義されない限り、本
明細書を通して同じ意味をもつ。

【００２５】 記号「Ｃ］の後の下付きの数は、特定の基が含むことのできる炭素原子の数を
規定する。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、１−６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖の飽和炭素鎖を意味し、それらの例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル及びｎ−ヘキシルを含む。その
内容に応じて、「Ｃ_１−６アルキル」は、また２つの基を橋かけするＣ_１−６ア
ルキレンに関することができ、それらの例は、プロパン−１、３−ジイル、ブタ
ン−１、４−ジイル、２−メチル−ブタン−１、４−ジイルなどを含む。「Ｃ_{２ −６} アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有しさらに２−６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し、それらの例は、エテ
ニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル及び
ヘキセニルを含む。その内容に応じ、「Ｃ_２−６アルケニル」は、また２個の基
を橋かけするＣ_２−６アルケンジイルに関し、それらの例は、エチレン−１、２
−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１、４−ジイル、２−ヘキセ
ン−１、６−ジイルなどを含む。「Ｃ_２−６アルキニル」は、少なくとも１個の
炭素−炭素三重結合並びに２−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素
鎖を意味し、それらの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル及びヘキシニルを
含む。本明細書で使用されるとき、ｔ−ブチルオキシ及びｔ−ブトキシは、互い
に交換可能に使用される。

【００２６】 「アリール」は、６−１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味し、そ
れらの例は、フェニル及びナフチルを含む。「置換されたアリール」は、Ｃ_{１− ６} アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオ
ロメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、 Ｃ_２−６アルケニル、 Ｃ_１−６ア
ルカノイル、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド、 Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ
− Ｃ_１−６アルキルアミノ及びアミドから選ばれる１−５個（しかし好ましく
は１−３個）の基により独立して置換されたアリールを意味する。「ハロゲン」
は、フッ素、塩素、臭素及び沃素を意味する。

【００２７】 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個そして４個までの酸素、硫黄及び窒素
から選ばれる非炭素原子を含む５員または６員の芳香族環を意味する。ヘテロア
リールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チ
アジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサト
リアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル
、テトラジニルなどの環を含む。

【００２８】 「ヒドロキシ保護基」は、エーテル、例えばメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアルキルシリルエー
テル、例えばジメチルシリルエーテル、並びにトリアルキルシリルエーテル、例
えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、及びｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテル、例えばジイソプ
ロピルメトキシシリルエーテル；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェ
ニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロアセチル、例えばクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル；並
びにカーボネート、例えばメチル、エチル、２、２、２−トリクロロエチル、ア
リル、ベンジル、及びｐ−ニトロフェニルを含むが、これらに限定されない。ヒ
ドロキシ保護基の追加の例は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３版、１９９
９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準の文
献に見いだすことができる。

【００２９】 「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、「ｉｐｒ」はイソプロピルを意味する。 置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリール
基及び本明細書に記載された基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリールである及び／または窒素、酸素、硫黄、ハロゲンを
含むことができ、そして例えば、低級アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、ブ
トキシ、ハロゲン例えば塩素またはフッ素、ニトロ、アミノ及びケトを含む。

【００３０】 好まし態様は、以下の表２に示された化合物Ｉ、またはそれらの製薬上許容で
きる塩である。

【００３１】

【表２】

【００３２】 さらにより好ましい態様は、表３に示された化合物Ｉ、またはそれらの製薬上
許容できる塩である。

【００３３】

【表３】

【００３４】 一般式Ｉを有する新しい化合物は、異常な細胞増殖に関して顕著な阻害作用を
示し、そして異常な細胞増殖に伴う病理学的症状を有する患者を治療することを
可能にする医療的性質を有する。さらに、これらの化合物は、顕著な経口バイオ
アベイラビリティを有し、従って経口投与された後にそれらのプラスの治療作用
を明らかにする。

【００３５】 病理学的症状は、種々の組織及び／または器官（筋肉、骨及び／または結合組
織；皮膚、脳、肺及び性器の器官；リンパ及び／腎の系；乳房細胞及び／または
血液細胞；肝、消化系及び膵臓；並びに甲状腺及び／または副腎を含むがこれら
に限定されない）の悪性または非悪性の細胞の異常な細胞増殖を含む。これらの
病理学的な症状は、また乾せん；固形腫瘍；卵巣ガン、乳ガン、脳ガン、前立腺
ガン、大腸ガン、胃ガン、腎臓ガン及び／または睾丸ガン、カポシ肉腫；胆管ガ
ン；絨毛ガン；神経芽細胞腫；ウィルムス腫；ホジキン病；メラノーマ；多発性
骨髄腫；慢性リンパ球性白血病；及び急性または慢性の顆粒球性リンパ腫を含む
。

【００３６】 本発明による新規な化合物は、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、メラノー
マ、そして卵巣ガン、尿路上皮ガン、食道ガン、肺ガン及び乳ガンの治療に特に
有用である。化合物は、これらの病理学的症状の発現または再発を予防または遅
延させるか、または治療するのに利用できる。化合物は、異常な創傷治癒或いは
血管の形成に基づく他の過増殖性疾患、または抗ガン活性の両者の抗血管新生阻
害剤として使用できる。

【００３７】 さらに、式Ｉの化合物は、多のう胞性腎疾患（ＰＫＤ）及び慢性関節リウマチ
の治療及び／または予防に有用である。本発明の化合物は、またアルツハイマー
病またはパーキンソン病または多発性硬化症の治療に有用である。一般式Ｉの生
成物のいくつかは静脈内投与後の市販のタキサンよりも優れているために、興味
があるが、それらの主な属性は、経口投与後のそれらの独特な性質による。

【００３８】 本発明の化合物は、従来の有機化学のレパートリからの技術により製造できる
。式Ｉの範囲内に入る化合物が製造できる方法を記しているスキーム１−３は、
説明のためにのみ示され、そして任意の他の方法により化合物を製造する方法を
制限するものと解釈してはならない。

【００３９】 式Ｉの化合物は、以下のスキーム１−３に記載された方法によって製造できる
。方法は、式Ｉの範囲内に入るが特に開示されていない化合物を製造するために
、容易に変化させることができる。いくらか異なるやり方で同じ化合物を製造す
るために方法を変化させることは、また当業者に明らかであろう。本明細書で使
用される、式ＩＩのバッカチンＩＩＩ誘導体の数の数え方は、最初のタキサンの
構造に示されたものである。

【００４０】 本発明の化合物が製造できる方法の１つは、スキーム１が示す一般的な方法に
よる。スキームの工程（ａ）では、アゼチジノンＩＶは、式ＩＩの化合物（バッ
カチンＩＩＩ誘導体）と反応する。式ＩＶのアゼチジノン（β−ラクタム）の一
般的な群は周知である。好適に置換されたβ−ラクタムの製法は、米国特許５１
７５３１５、ヨーロッパ特許出願０５９０２６７Ａ２、上記の他の米国特許また
は文献、またはＯｊｉｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ、４８、Ｎｏ．３４、
ｐｐ６９８５−７０１２（１９９２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６、ｐｐ１６８１−１６８３（１９９１）；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３３、Ｎｏ．３９、ｐｐ５７３７−５７４０
（１９９２）；Ｂｒｉｅｖａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８、ｐｐ１０６８−
１０７５；Ｐａｌｏｍｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３１、
Ｎｏ．４４、ｐｐ６４２９−６４３２（１９９０）；並びにＲｅｙ、Ａｌｌａｎ
Ｗ．；Ｄｒｏｇｈｉｎｉ、Ｒｏｂｅｒｔ；Ｄｏｕｇｌａｓｓ、Ｊａｍｅｓ Ｌ
．；Ｖｅｍｉｓｈｅｔｔｉ、Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍ；Ｂｏｅｔｔｇｅｒ、Ｓｕ
ｓａｎ Ｄ．；Ｒａｃｈａ、Ｓａｉｂａｂａ；Ｄｉｌｌｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｌ．Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．７２（１０）、２１３１−６（１９９４）の中の引用に見
いだされる。

【００４１】 すべての記述は、本明細書においてそれらの全体を参考として引用される。記
載された方法は、式ＩＶの範囲内の他のアゼチジノンを製造するために変化させ
られるが、本明細書または上記の文献で特に開示されていないかまたはどこかで
報告されていない方法でも、当業者にとっては明白であろう。

【００４２】 バッカチンＩＩＩ誘導体（ＩＩ）は、当業者にとり現在既に周知である任意の
方法を使用して側鎖に結合できる。本発明の開示及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、
４８、Ｎｏ．３４、ｐｐ６９８５−７０１２（１９９２）に引用された多くの参
考文献は、式ＩＶのアゼチジノンの群がバッカチンＩＩＩ誘導体またはそれらの
金属アルコキシドの（Ｃ）１３−ヒドロキシ基と反応して、種々の（Ｃ）１３−
側鎖を有するタキサンアナログを与える。スキーム１の工程（ａ）では、（Ｃ）
１３−炭素上のヒドロキシ基をカップリング前に金属アルコキシドに転換するの
が有利である。所望の金属アルコキシドの形成は、式ＩＩの化合物を強い金属塩
基例えばリチウムジイソプロピルアミド、Ｃ_１−６アルキルリチウムまたはナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル
）アミド、フェニルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチ
ウムなどの塩基と反応させることにより行うことができる。例えば、リチウムア
ルコキシドが望ましい場合には、式ＩＩの化合物は、不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中でｎ−ブチルリチウムと反応する。Ｈｏｌｔｏｎの方法に従い好適
に置換されたラクタムによる置換されたバッカチンの結合の例では、米国特許５
１７５３１５；米国特許５４６６８３４；米国特許５２２９５２６；米国特許５
２７４１２４；米国特許５２４３０４５；米国特許５２２７４００；米国特許５
３３６７８５及び米国特許５２５４５８０米国特許５２９４６３７またはヨーロ
ッパ特許０５９２６７Ａ２を参照。他の置換したタキサン誘導体を製造するため
にβ−ラクタムを使用するいくつかの例は、ＰＣＴ ＷＯ９４／１４７８７にあ
る。この特許は、また、本発明の化合物に適用可能と思われる置換したバッカチ
ンへ置換したイソセリン側鎖を結合する代替の方法を記述している。この同じ代
替の方法は、Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９
９４）３５（２６）、４４８３−４により他の刊行物に記載されている。バッカ
チンへ側鎖を結合する代替の方法に関するさらなる情報は、Ｔｈｏｔｔａｔｈｉ
ｌら、ヨーロッパ特許出願ＥＰ７３５０３６（１０／２／９６公開）に示されて
いる。

【００４３】

【化４】

【００４４】

【化５】

【００４５】 本明細書で使用されるとき、Ｒ^３及びＲ^４は、従来のヒドロキシ保護基である
。従来のヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するのに
使用できる基であり、そしてそれらは当業者に周知である。好ましくは、該基は
、分子の残りの部分に認められる破壊を生じない方法によって除くことのできる
ものである。これら容易に除きうるヒドロキシ保護基の例は、クロロアセチル、
メトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル、ジアルキルシリルエーテル、例えばジメチルシリルエ
ーテル、及びトリアルキルシリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル、
トリエチルシリルエーテル、及びｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ジアルキ
ルアルコキシシリルエーテル、例えばジイソプロピルメトキシシリルエーテル；
２、２、２−トリクロロエチルオキシメチル、２、２、２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル（または単にトリクロロエチルオキシカルボニル）、ベニルオキ
シカルボニルなどを含む。使用できる他の好適なヒドロキシ保護基は、Ｔｈｅｏ
ｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３版
、（１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の２
章に見いだされる。文献でしばしば使用されている式ＩＶ化合物の保護基は、ト
リアルキルシリルである。Ｒ^３について最も好ましい基は、１−メチル−１−メ
トキシエチル（ＭＯＰ）、トリアルキルシリルエーテル、またはジアルキルアル
コキシシリルエーテル例えばジイソプロピルメトキシシリルエーテルを含む。Ｒ ^４ に関する最も好ましい基は、ジアルキルアルコキシシリルエーテル例えばジイ
ソプロピルメトキシシリルエーテルであるが、トリアルキルシリルエーテルまた
はカーボネート例えばベンジルカーボネートも好ましいだろう。工程（ｂ）では
、保護基Ｒ^３またはＲ^４または恐らく両者が除かれる。もしＲ^３またはＲ^４がシ
リル塩基保護基ならば、除去は、ＴＨＦ溶媒中のトリエチルアミントリヒドロフ
ルオリドにより行われる。他のフッ素源も利用できるだろう。例えば、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド、ピリジニウムヒドロフルオリド、フッ化カリウム
またはフッ化セシウムも利用できる。フッ化カリウムは、脱シリル化を助けるた
めに、錯体化剤例えば１８−クラウン−６などとの組み合わせで利用できる。溶
媒例えばアセトニトリルは、代表的にこれらの条件下で使用される。他の条件例
えば緩和な塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸及び共溶媒例えばアセトニトリル
またはＴＨＦも、シリル基の脱保護に有用である。同じ酸性条件が、１−メチル
−１−メトキシエチル（ＭＯＰ）保護基を除くのに良く働く。

【００４６】 実際に使用される条件は、Ｒ^３及びＲ^４について使用される保護基に依存する
だろう。例えば、１つの好ましい経路は、Ｒ^３についてＭＯＰ基を使用しそして
Ｒ^４についてジイソプロピルメトキシシリルエーテルを使用するだろう。この場
合、工程ｂは、塩酸水溶液及び有機溶媒を使用して緩和な酸性の処理を用いるだ
ろう。得られる２´脱保護化合物は、工程ｃでＴＨＦ中のトリエチルアミントリ
ヒドロフルオリドのようなフッ素源と接触して、クロマトグラフィーまたは再結
晶の精製後化合物Ｉを生成するだろう。

【００４７】

【化６】

【００４８】

【化７】

【００４９】 本発明の他の態様は、Ｃ−１０位置で新規な置換基Ｒ^２による化合物Ｉの合成
を含む。これらの化合物は、スキーム３で結合したアセテートエステル基よりむ
しろ代替のエステルを結合することにより製造できる。

【００５０】 化合物Ｉの代替の製造は、スキーム２に示される。それは、１つの化合物Ｖの
転換を含み、Ｒ´は、窒素保護基例えばｔＢｕＯ（ＣＯ）−（ｔＢｏｃ）または
ＰｈＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＢＺ）を形成する。基は、酸性の加水分解により除
かれるか、またはＣＢＺの場合水素化分解により除かれる。アミン中間体ＶＩの
製造は、実施例に記載されそして当業者に周知の方法により実施される。アミン
中間体ＶＩは、不活性溶媒例えば酢酸エチルに溶解され、そして塩基例えば重炭
酸ナトリウムが添加される。化学量論的またはわずかにそれより多い量の最も好
ましくは酸塩化物（即ちＲ^１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）クロロホルメートまたは別に酸無
水物が添加されて化合物Ｉを直接得る。

【００５１】 構造ＩＩ（Ｒ^２がＡｃＯ−であるスキームＩで示される）のバッカチン誘導体
の製造は、スキーム３に示され、そして製造７で説明される。以下の特定の実施
例は、本発明の化合物の合成を説明し、そして範囲または限界で本発明を制限す
るものと考えてはならない。方法は、本発明により包含されるが特に開示されて
いない化合物を製造するために、変化させることができる。さらに、いくらか異
なる方法で同じ化合物を生成するために方法を変化させることは、また当業者に
周知であろう。

【００５２】 以下の実験的な方法において、すべての温度は、特定されない限り、摂氏（℃
）であると理解すべきである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特徴は、参照
標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万部あたりの部（ｐｐｍ
）で表示される化学シフト（δ）である。プロトンＮＭＲスペクトルデータの種
々のシフトに関して報告された相対面積は、分子中の特別な官能タイプの水素原
子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、ブロードシングレット（ｂ
ｓまたはｂｒ ｓ）、ブロードダブレット（ｂｄまたはｂｒ ｄ）、ブロードト
リプレット（ｂｔまたはｂｒ ｔ）、ブロードカルテット（ｂｑまたはｂｒ ｑ
）、シングレット（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、カルテッ
ト（ｑ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレッ
トのダブレット（ｄｔ）及びカルテットのダブレット（ｄｑ）として報告される
。ＮＭＲスペクトルをとるために使用される溶媒は、アセトン−ｄ６（重水素化
アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペルジュウテロジメチルスルホキシド）、Ｄ２０
（重水素化水）、ＣＤＣ１３（ジュウテロクロロホルム）及び他の従来の重水素
化溶媒である。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記述は、官能基同定値を有する吸収
波数（ｃｍ^−１）のみを含む。

【００５３】 セライトは、珪藻土に関するＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。

【００５４】 以下の実験に使用されるシリカゲルは、ＥＭ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙから得られた粒径２３０−４００メッシュを有するシリカゲル
６０である。

【００５５】 本明細書で使用される略称は、当業者により広く使用されている従来の略称で
ある。そのなかのいくつかは、以下の通りである。ＤＡＢ（デアセチルバッカチ
ンＩＩＩ）；ＭＳ（質量スペクトル）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分光測定）；Ａ
ｃ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ｖ／ｖ（容積／容積）；ＦＡＢ（高速原子
衝撃）；ＮＯＢＡ（ｍ−ニトロベンジルアルコール）；ｍｉｎ（分）；ｈまたは
ｈｒ（時）；ＤＣＣ（１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＢＯＣ（ｔ
−ブトキシカルボニル）；ＣＢＺまたはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｚ（ベンゾイル）；Ｔｒｏｃ（２、２、２−トリクロロエ
チルオキシカルボニル）、ＤＭＳ（ジメチルシリル）、ＴＢＡＦ（テトラブチル
アンモニウムフルオリド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＴＥＳ
（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒ
ドロフラン）；ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）；ＭｅＯＴｆ（メチルトリ
フレート）；ＮＭＯ（モルホリン−Ｎ−オキシド）；（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（ヒ
ドロキノン１、４−フタラジンジルジエーテル）、Ｔｆ＝トリフレート＝トリフ
ルオロメタンスルホネート；ＬＲＭＳ（低分解能質量分光測定）；ＥＳＩ（電子
噴霧イオン化）；ＴＥＭＰＯ（２、２、６、６−テトラメチル−１−ピペリジニ
ルオキシ、フリーラジカル）、ＤＢＵ（ジアゾビシクロウンデセン）；ＭＯＭＣ
ｌ（クロロメチルメチルエーテル）；Ａｃ（アセチル）；Ａｒ（アリール）；Ｂ
ｚ（ベンゾイル）；Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；ＤＣＩ（脱着化学イ
オン化）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＦＡＢ（高速原子衝撃）；Ｈ（時
）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分光測定）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチル
ジシラザンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＨＭＤＳ（ヘキ
サメチルジシラザン）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）；ｍｉｎ（分
）；ＭＳ（質量分光測定）；Ｐｈ（フェニル）；ｒｔ（室温）；ｔＢｕ（第三級
ブチル）；ＴＥＳ（トリエチルシリル）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；Ｙ
（収率）；ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムペルテネート（ｐｅｒｕｔｈ
ｅｎａｔｅ））；ＭＣＰＢＡ（メタクロロペルオキシ安息香酸）；ＬＤＡ（リチ
ウムジイソプロピルアミド）；ＴＢＳ（第三級ブチル−ジメチルシリル）；１８
−クラウン−６（１、４、７、１０、１３、１６−ヘキサオキサシクロ−オクタ
デカン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）；Ｒｅｄ−Ａｌ（商標
）（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ）はトルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムヒドリドの６５^＋重量％溶液である；ＤＣＭはジクロロメ
タンである；「ｓａｔ．」は飽和を意味する。

【００５６】製造 製造 １ （＋）−シス−４−第三級ブチル−１−第三級ブチルオキシカルボニル−３−ト
リエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン

【００５７】

【化８】

【００５８】 トリメチルアセトアルデヒド（２０．３ｍＬ、１．２５当量）を、ＲＴで無水
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｐ−アニシジン（１８．４ｇ、０．１５０モル）及び
無水Ｎａ_２ＳＯ_４（１５０ｇ）の撹拌している懸濁物に添加した。２ｈｒ後、こ
れを濾過し、そして固体を追加の無水ＤＣＭにより洗った。溶媒を濾液から除き
、結晶性の残存物を無水ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下に置い
た。トリエチルアミン（４８．０ｍＬ、２．３当量）を加え、反応物を−７８℃
に冷却した。ベンゾイルアセチルクロリド（２７．２ｍＬ、１．１５当量）を滴
下し、次に反応物をＲＴにした。２４ｈｒ後、これを０．５Ｍ ＨＣｌ（２回）
、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒
を除き、そして残存物をシリカゲルカラム（０−２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサ
ン中の２０％ＤＣＭによる勾配溶離）でクロマトグラフィを行い、結晶性の固体
として、（＋）−シス−４−第三級ブチル−１−第三級３−ベンジルオキシ−１
−ｐ−メトキシベンジル−アゼチジノンを得た（４６．９ｇ、９２％）：^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０９（ｓ、９Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１
５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、
４．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ）、６．８７−７．４３（ｍ、９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）３４０（［Ｍ＋
Ｈ］^＋）。９００ｍＬの水中のセリックアンモニウムナイトレート（６０．４ｇ
、３．６当量）の溶液を、１ｈｒかけて氷浴中でアセトニトリル（６００ｍＬ）
中のアゼチジノン（１０．３８ｇ、３０．６ｍモル）の良く撹拌した溶液に加え
た。反応物を次にＥｔＯＡｃ（２回）により抽出し、そして合わせた有機抽出物
をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、２０％ＮａＨＳＯ_３水溶液、ｓａｔ．
ＮａＨＣＯ_３溶液及び塩水により洗った。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、溶媒を
除き、残存物をシリカゲルカラム（１０−４０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンの部
分による勾配溶離）でクロマトグラフィを行い、５．６４ｇの僅かに不純な（＋ ）−シス−３−ベンジルオキシ−４−第三級ブチル−アゼチジン−２−オンを得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０４（ｓ、９Ｈ）、３．５１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．
９Ｈｚ）、６．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）。無水ＥｔＯＨ（
１００ｍＬ）中のこの物質（５．５４ｇ、２３．８ｍモル）及び２．５ｇの木炭
上の１０％Ｐｄの懸濁物を２３ｈｒで水素化（３４ｐｓｉ Ｈ_２、Ｐａｒｒ装置
）した。さらに２ｇのＰｄ触媒を添加し、そして水素化を５０ｐｓｉ Ｈ_２でさ
らに１７ｈｒ続けた。触媒を濾過により除き、溶媒を濾液から除いて粗製の（＋ ）−シス−３−ヒドロキシ−４−（第三級ブチル）−アゼチジン−２−オンを得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋１滴のＤ_２Ｏ）δ１．０５（ｓ、９Ｈ）、３．
４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
この物質を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてイミダゾール（３．２４ｇ
、２当量）及びトリエチルシリルクロリド（４．０ｍＬ、１当量）を添加した。
１０ｍｉｎ後、反応物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物（１：１）と水との間
に分配した。有機相を水（２回）、塩水により洗い、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
した。溶媒を除き、残存物をシリカゲルカラム（ヘキサン中２０−２５％のＥｔ
ＯＡｃによる勾配溶離）でクロマトグラフィを行い、（＋）−シス−４−第三級
ブチル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン（３．８６ｇ）を
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７０（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、１
８Ｈ）、３．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
２．１、５．０Ｈｚ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中
のこのアゼチジノン（２．０４ｇ、７．９２ｍモル）、ジイソプロピルエチルア
ミン（１．６６ｍＬ、１．２当量）、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１．９
０ｇ、１．１当量）及びｐ−ジメチルアミノピリジン（１９４ｍｇ、０．２当量
）の溶液を３ｈｒ、ＲＴで撹拌した。反応物をＤＣＭにより希釈し、塩水で洗い
、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒の除去次にシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィ（ヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃによる勾配溶離）により、油として表
題化合物を２．７１ｇ（９６％）得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．７０
（ｍ、６Ｈ）、１．００（ｍ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、
９Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）。

【００５９】製造 ２ （＋）−シス−１−第三級ブチルオキシカルボニル−４−イソ−プロピル−３−
トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン

【００６０】

【化９】

【００６１】 イソブチルアルデヒド（４．６２ｍＬ、１．２５当量）を、ＲＴで無水ＤＣＭ
（８０ｍＬ）中のｐ−アニシジン（５．００ｇ、４０．７ｍモル）及び無水Ｎａ _２ ＳＯ_４（２５ｇ）の撹拌している懸濁物に添加した。１ｈｒ後、これを濾過し
、固体を追加の無水ＤＣＭにより洗った。溶媒を濾液から除き、残存物を無水Ｄ
ＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（１３
．１ｍＬ、２．３当量）を加え、反応物を−７８℃に冷やした。アセトキシアセ
チルクロリド（５．００ｍＬ、１．１５当量）を滴下し、反応物をＲＴにした。
２０ｈｒ後、これを０．５Ｍ ＨＣｌ（２回）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液、
塩水により洗い、乾燥（ Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を除き、残存物をシリカゲル
カラム（ヘキサン中２０−３０％のＥｔＯＡｃによる勾配溶離）でクロマトグラ
フィを行い、固体（７．１５ｇ、６３％）として（＋）−シス−３−アセトキシ
−４−イソプロピル−１−ｐ−メトキシベンジル−アゼチジン−２−オンを得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．
０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３
Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、６．８８−７．３８（ｍ、４Ｈ）。水７５０ｍＬ中のセリックアンモ
ニウムナイトレート（５１．３ｇ、３．６当量）の溶液を、１ｈｒかけて氷浴中
でアセトニトリル（５００ｍＬ）中のアゼチジノン（７．２０ｇ、２６．０ｍモ
ル）の良く撹拌している溶液に添加した。反応物を次にＥｔＯＡｃ（２回）によ
り抽出し、合わせた有機抽出物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、２０
％ＮａＨＳＯ_３水溶液、ｓａｔ． ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水により洗った。
乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、溶媒を除くと４．２６ｇの粗製（＋）−シス−３
−アセトキシ−４−イソ−プロピル−アゼチジン−２−オンが残った。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９９（ｄ、
３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．
５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ）、５．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２
．５、４．６Ｈｚ）、６．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、ＬＲＭＳ（ネガティブＥＳ
Ｉ）１７０［（Ｍ−Ｈ）⁻］。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のこの物質（４．２６ｇ
、２４．９ｍモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．０３当量）の懸濁物を、
１．５ｈｒでＲＴで撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−２０を次に加えて反
応物を中和した。これを濾過し、溶媒を濾液から除くと、粗製（＋）−シス−３
−ヒドロキシ−４−イソ−プロピル−アゼチジン−２−オンが残った。この物質
を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解しそしてイミダゾール（３．３９ｇ、２当量）
及びトリエチルシリルクロリド（４．１９ｍＬ、１当量）を加えた。１０ｍｉｎ
後、反応物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物（１：１）と水との間に分配し
た。有機相を水（２回）、塩水により洗い、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶
媒を除き、そして残存物をシリカゲルのカラム（ヘキサン中２５−３５％のＥｔ
ＯＡｃによる勾配溶離）でクロマトグラフィを行い、（＋）−シス−４−イソ−
プロピル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オンを得た（４．６
３ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６５−１．０３（ｍ、２１
Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、９．１Ｈｚ
）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、４．７Ｈｚ）、６．０５（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアゼチジノン（１．０５ｇ、４．３２
ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、１．２当量）、ジ−第
三級ブチルジカーボネート（１．０４ｇ、１．１当量）及びｐ−ジメチルアミノ
ピリジン（１０６ｍｇ、０．２当量）の溶液を、３０ｍｉｎでＲＴで撹拌した。
反応物を、ＤＣＭで希釈し、塩水より洗いそして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶
媒の除去そしてシリカゲルカラムのクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−２０％
のＥｔＯＡｃによる勾配溶離）により、油として１．３１ｇ（８８％）の表題化
合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．６６−１．０７（ｍ、２１Ｈ）
、１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ）、４．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）３４
４［（Ｍ＋Ｈ）］^＋。

【００６２】製造 ３ （＋）−シス−１−ベンゾイル−４−イソプロピル−３−トリエチルシリルオキ
シ−アゼチジン−２−オン

【００６３】

【化１０】

【００６４】 無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（＋）−シス−４−イソプロピル−３−トリエチル
シリルオキシ−アゼチジン−２−オン（４８６ｍｇ、２．００ｍモル）、塩化ベ
ンゾイル（０．２５５ｍＬ、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
３４６ｍＬ、１．２当量）及びｐ−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、１当
量）の溶液を、６ｈｒ０℃で撹拌した。浴を除き、反応物を１晩撹拌した。それ
を次にＤＣＭにより希釈し、水、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ_３ 水溶液、塩水により洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒の除去次にシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィ（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃによる勾配溶離
）により、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．４７−０．９
４（ｍ、２１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７５（
ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．７６（ｍ、５Ｈ）。

【００６５】製造 ４ （３Ｒ、４Ｒ）−１−ネオペンチルカルボニル−４−フェニル−３−トリエチル
シリルオキシ−アゼチジン−２−オン

【００６６】

【化１１】

【００６７】 上記の方法に従いそしてネオペンチルカルボニルクロリドを使用して、（３Ｒ
、４Ｒ）−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン
を表題生成物に転換した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１９−０．６２（
ｍ、１５Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ
）、２．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．
７Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０５−７．１７（ｍ、
５Ｈ）。

【００６８】製造 ５ （３Ｒ、４Ｒ）−１−シクロブチルカルボニル−４−フェニル−３−トリエチル
シリルオキシ−アゼチジン−２−オン

【００６９】

【化１２】

【００７０】 上記の方法に従いそしてシクロブチルカルボニルクロリドを使用して、（３Ｒ
、４Ｒ）−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン
を表題生成物に転換した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１８−０．６１（
ｍ、１５Ｈ）、１．６６−２．２２（ｍ、６Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．
８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
７．０３−７．１８（ｍ、５Ｈ）。

【００７１】製造 ６ （３Ｒ、４Ｒ）−１−ネオペンチルオキシカルボニル−４−フェニル−３−トリ
エチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン

【００７２】

【化１３】

【００７３】 上記の方法に従いそしてネオペンチルクロロホルメートを使用して、（３Ｒ、
４Ｒ）−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オンを
表題生成物に転換した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．３９−０．９７（ｍ
、２４Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．９０（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）。

【００７４】製造 ７ １）バッカチン１の合成

【００７５】

【化１４】

【００７６】 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）中の１０−デス
アセチルバッカチン（４７．４ｇ、８７ｍモル）の溶液に、周囲温度でイミダゾ
ール（４７ｇ、６９１ｍモル）を加えた。溶液を、透明な溶液が観察されるまで
、１０−１５ｍｉｎ撹拌した。ジイソプロピルジクロロシラン（５８ｍＬ、３２
２ｍモル）を反応混合物に滴下した。反応混合物を周囲温度で１６ｈ撹拌した。
追加の量のジイソプロピルジクロロシラン（６ｍＬ）を溶液に添加し、反応物を
６０ｍｉｎ撹拌した。ＨＰＬＣは、この時点で、反応の完了を示した。メタノー
ル（３６ｍＬ）を混合物に加え、溶液を６０ｍｉｎ撹拌した。反応を停止し、第
三級ブチルメチルケトン（ＴＢＭＥ）（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との混
合物により希釈した。層を分離し、有機相を塩水（２５０ｍＬ）により洗い、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、次の工程にさらに精製することなく使用
された白色の無定形の化合物としてトリシリル化バッカチン誘導体１を得た（９
１ｇ、＞１００％の収率）。 ＥＳＩＬＲＭＳ＋Ｃ_５０Ｈ_８４Ｏ_１３Ｓｉ_３として計算値：９７７。実測値９７
７。

【００７７】 ２）バッカチン誘導体２の合成

【００７８】

【化１５】

【００７９】 ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のバッカチン誘導体１（９０ｇ、９２ｍモル）の溶液
に、０℃でイミダゾール（２２ｇ、３２０ｍモル）を添加した。ジメチルクロロ
シラン（３５ｍＬ、３２０ｍモル）を０℃で滴下した。化合物の沈澱がこの時点
で観察された。反応混合物（スラリー）を０℃で０．５ｈ撹拌した。固体を濾過
し、冷ＤＭＦ（３×１５０ｍＬ）で洗った。風乾後、固体をＴＢＭＥ（７００ｍ
Ｌ）に再溶解し、溶液を水（３×２００ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）により洗い
、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶液を短いシリカパッドを通して濾過した。減
圧下溶媒を除くと、７７％の収率で２を得た（７０ｇ）。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋Ｃ_５０Ｈ_９０Ｏ_１３Ｓｉ_４として計算値：１０３５。実測
値１０３５。

【００８０】 ３）バッカチン誘導体３の合成

【００８１】

【化１６】

【００８２】 −３４℃のトルエン（６８０ｍＬ）中の２（６６．３ｇ、６４ｍモル）の撹拌
している溶液に、１０ｍｉｎかけてＲｅｄ−Ａｌ（５０ｍＬ、１６０ｍモル、ト
ルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの６
５重量％溶液）を滴下した。反応混合物を−２５℃に上げ、そして１．５ｈ撹拌
した。メタノール（６２ｍＬ）を反応混合物に内部温度を−２０℃と−２５℃と
の間に維持しつつ滴下した。溶液をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）により希釈し、次に
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）を添加した。溶液
を３０ｍｉｎ撹拌した。セライト（１２ｇ）を混合物に添加し、１０ｍｉｎ撹拌
し、セライトのパッドを通して濾過した。層を分離した。有機層を水、塩水によ
り洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）した。次に、溶液を、溶媒の除去前に短いシリ
カパッドに通した。化合物は、白色の固体として９７％の収率（６２ｇ）で得た
。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋Ｃ_５０Ｈ_８８Ｏ_１２Ｓｉ_４として計算値：９９３。実測値
９９３。

【００８３】 ４）バッカチン誘導体４の合成

【００８４】

【化１７】

【００８５】 アルゴン雰囲気下、−６０℃の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍ
Ｌ）中の３（６２ｇ、６２ｍモル）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド）（１２５ｍＬ、１２５ｍモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴
下した。溶液を１５ｍｉｎ撹拌し、メチルクロロホルメート（９ｍＬ、１１６ｍ
モル）を添加し、溶液の内温を−６０℃に維持した。反応物を０℃に徐々に加温
し、混合物を３ｈ撹拌した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ
）を添加した。反応混合物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を
飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）
により洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発して、油として４を得た（
６７ｇ、＞１００％）。粗製物質をさらに精製することなく次の工程に使用した
。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋ Ｃ_５２Ｈ_９０Ｏ_１４Ｓｉ_４として計算値：１０５１。実
測値１０５１。

【００８６】 ５）バッカチン誘導体５の合成

【００８７】

【化１８】

【００８８】 乾燥ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中のバッカチン誘導体４（６２ｇ、５９ｍモル）の
溶液に、周囲温度でトリエチルアミン・フッ化水素酸複合体（５６ｍＬ、３４４
ｍモル）を添加した。反応物を３ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０
ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）により洗い、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、蒸発して、５を得た（４３ｇ、＞１００％の粗収率）。
熱酢酸エチル（３５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の混合物中の粗製化合物
の再スラリー化は、９０％の収率で精製した５をもたらした。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋ Ｃ_２９Ｈ_３６Ｏ_１１として計算値：５６０。実測値５６
０。

【００８９】 ６）バッカチン誘導体６の合成

【００９０】

【化１９】

【００９１】 −６５℃のＤＭＦ（２２０ｍＬ）中のバッカチン５（３２ｇ、５７ｍモル）及
びイミダゾール（１１．７ｇ、１７２ｍモル）の撹拌している溶液に、アルゴン
下ジイソプロピルジクロロシラン（２６．８ｍＬ）を添加した。反応混合物の温
度を−６０℃に維持し、混合物を２ｈ撹拌した。反応の完了（ＨＰＬＣ）後、メ
タノール中のイミダゾールの溶液（３５ｍＬのメタノールに溶解した１１．７ｇ
のイミダゾール）を添加し、溶液を３０ｍｉｎで０℃で撹拌した。混合物をＴＢ
ＭＥ（５００ｍＬ）により抽出した。有機相を水（４×１５０ｍＬ）により洗い
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて粗製物６（４５ｇ）を得た。粗生成物
をアセトニトリル（１５０ｍＬ）にさらに溶解し、溶液をヘキサン（３×１００
ｍＬ）で洗った。アセトニトリルを除くと、白色の固体として精製６を得た（３
４ｇ、８４％収率）。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋ Ｃ_３６Ｈ_５２Ｏ_３２Ｓｉとして計算値：７０４。実測値
７０４。

【００９２】 ７）バッカチン誘導体７の合成 ４−デアセチル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−メ
トキシカルボニル−バッカチン

【００９３】

【化２０】

【００９４】 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のバッカチン誘導体６（３３．２ｇ、４７ｍモル）の
溶液に、−４３℃でＬＨＭＤＳ（６１．２ｍＬ、６１．２ｍモル）を滴下した。
反応物を１５ｍｉｎ撹拌し、無水酢酸（５．８ｍＬ、６３ｍモル）を添加した。
反応物を−４０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（３．６ｍＬ）を添加し、冷却浴
を除いた。反応混合物をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）により抽出した。有機層を分離
し、水（３×１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）により洗い、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、蒸発させて粗生成物を得た。この化合物の精製は、ＴＨＦ：ヘプタン
（１：６）の混合物の再結晶により達成した。４０ｇを用いて２１ｇの結晶した
バッカチン誘導体７を得た（６０％収率）。 ＥＳＩＬＲＭＳ Ｍ＋ Ｃ_３８Ｈ_５４Ｏ_１３Ｓｉとして計算値：７４６。実測値
７４６。

【００９５】実施例 １ 化合物 Ｉａ ３´−第三級ブチル−３´−Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニル−４−デアセチ
ル−３´−デフェニル−３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル
−パクリタキセル

【００９６】

【化２１】

【００９７】 Ｎ_２下の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（＋）−シス−４−第三級ブチル−１
−（第三級ブチルオキシカルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジ
ン−２−オン（２．７１ｇ、５当量）及び４−デアセチル−７−［ビスイソプロ
ピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−メトキシカルボニル−バッカチン（１．
１３ｇ、１．５２ｍモル）の溶液を−５０℃に冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳＡ（
１．９７ｍＬ、１．３当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を加えた。５ｍｉｎ後、
これを浴に移し、−３５℃から−３０℃に２０ｈｒ維持し次に−２５℃に２４ｈ
ｒ維持した。反応を次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ及びヘ
キサンの混合物（１：１）により抽出した。有機抽出物を塩水により洗い、乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒を除き、残存物をクロマトグラフィ（６ｍｍのシリ
カゲルプレート上の放射状クロマトグラフィ；ヘキサン中５−２０％のＥｔＯＡ
ｃによる勾配溶離）にかけて、２´、３´−ジアステレオマーの混合物として１
．５５ｇの３´−第三級ブチル−３´−Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニル−７
−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−デアセチル−３´−デ
フェニル−３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−２´−トリ
エチルシリルオキシパクリタキセルを得た。この混合物を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ
）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．９２ｍＬ、４当量）
を加えた。ＲＴで２２ｈｒ後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により中和し、
次にＥｔＯＡｃにより抽出した。

【００９８】 有機抽出物を塩水により洗い、溶媒を除いた。残存物をクロマトグラフィ（放
射状クロマトグラフィ；２ｍｍのシリカゲルプレート；ヘキサン中１０−５０％
のＥｔＯＡｃによる勾配溶離）にかけて、（溶離の順序で）２１０ｍｇ（１８％
）の２´Ｓ、３´Ｒ−３´−第三級ブチル−３´−Ｎ−第三級ブチルオキシカル
ボニル−４−デアセチル−３´−デフェニル−３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ
−メトキシカルボニル−パクリタキセル｛^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０
４（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ
、９Ｈ）、１．６５（ｓ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．９３
（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、
３Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
０．８Ｈｚ）、３．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）
、４．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．８
７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ
、１Ｈ）、７．４４−８．０５（ｍ、５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）８４６［（Ｍ
＋Ｈ）^＋］｝、並びに６６８ｍｇ（５６％）の表題化合物｛^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）δ１．０７（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ
）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．６６（ｓ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２
．３８−２．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．
７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３３（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝５．４Ｈｚ）、４．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．０３（ｍ
、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４０−８．１１（ｍ、５Ｈ）；ＬＲＭＳ
（ＥＳＩ）８４６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］｝を得た。

【００９９】実施例 ２ 化合物Ｉｂ ３´−Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３´−デフェニル
−３´−Ｎ−デベンゾイル−３´−イソプロピル−４−Ｏ−メトキシカルボニル
−パクリタキセル 上記の方法に従い、（＋）−シス−１−第三級ブチルオキシカルボニル−４−
イソプロピル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オンを４−デア
セチル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−Ｏ−メトキ
シカルボニル−バッカチンとカップリングした。脱保護基次にクロマトグラフィ
により、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ１．０３（
ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１
４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．６６（ｍ
、３Ｈ）、１．８３−２．０２（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２５
−２．５９（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、９．２Ｈｚ）、
３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３９
（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８２（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４５−８．１
２（ｍ、５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）８３２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【０１００】実施例 ３ 化合物 Ｉｃ ３´−Ｎ−ネオペンチルカルボニル−４−デアセチル−３´−Ｎ−デベンゾイル
−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ、４Ｒ）−１−ネオペンチルカルボニル−
４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オン（５２５ｍ
ｇ、１．４当量）及び４−デアセチル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］
シリルオキシ−４−Ｏ−メトキシカルボニル−バッカチン（５２３ｍｇ、０．７
００ｍモル）の溶液を−５０℃に冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳＡの溶液（０．８
４ｍＬ、１．２当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を撹拌しつつ添加した。４０ｍｉｎ後
、反応物を０℃に加温した。１．５ｈｒ後、これをＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液によ
り停止し、反応物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をＮＨ_４Ｃｌの飽和
水溶液、塩水により洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。溶媒の除去次にシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィ（ヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃの混合物によ
る勾配溶離）により、２．７８ｍｇ（５４％）の３´−Ｎ−ネオペンチルカルボ
ニル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−デアセチル−
３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−２´−トリエチルシリ
ルオキシ−パクリタキセルを得た。これを直接取り出し、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）
中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．１６１ｍＬ、４当量）により
処理し、１晩ＲＴで撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液による中和後、反応物を
ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を塩水により洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）した。溶媒の除去及びシリカゲルカラムのクロマトグラフィ（ヘキサン中２０
−５０％のＥｔＯＡｃの混合物による勾配溶離）により、１５１ｍｇ（７１％）
の表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９６−２．５８［３２
Ｈ；０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１
．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）を含む］、
３．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３３（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
２．３、８．８Ｈｚ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．１１（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７
．２９−８．１２（ｍ、１０Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）８６４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
。

【０１０１】実施例 ４ 化合物 Ｉｄ ３´−Ｎ−シクロブチル−４−デアセチル−３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−
メトキシカルボニル−パクリタキセル 上記の方法に従いそして（３Ｒ、４Ｒ）−１−シクロブチル−４−フェニル−
３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オンを使用して、４−デアセチ
ル−７−［ビスイソプロピル（メトキシ）］シリルオキシ−４−Ｏ−メトキシカ
ルボニル−バッカチンを表題生成物に転換した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．１４−２．５３［ｍ、２Ｈ；１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）
、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）を含む
］、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ
）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６
．１６（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２９−８．１４（ｍ、１０Ｈ
）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）８４８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【０１０２】実施例 ５ 化合物 Ｉｅ ３´−第三級ブチル−３´−Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−デアセ
チル−３´−デフェニル−３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニ
ル−パクリタキセル シクロヘキシルオキシクロロホルメートについて同じ方法に従い、３´−第三
級ブチル−３´−第三級ブチルオキシカルボニル− ４−デアセチル−３´−デ
フェニル−３´−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキ
セルを表題生成物に転換した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ１．１０
−２．６１［３８Ｈ；１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）１．２６（
ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３
Ｈ）を含む］、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、５．
０２（ｍ、２Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．０６（ｍ、１
Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４６−８．１３（ｍ、５Ｈ）； ＬＲＭＳ（
ＥＳＩ）８７２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【０１０３】実施例 ６ 化合物 Ｉｆ ３´−第三級ブチル−４−デアセチル−３´−デフェニル−３´−Ｎ−デベンゾ
イル−３´−Ｎ−ネオペンチルカルボニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パク
リタキセル 第三級ブチルアセチルクロリドに関して上記の方法を行い、３´−第三級ブチ
ル−３´−Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３´−Ｎ−デ
ベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセルを表題生成物に転換
した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ１．００−２．５６［３６Ｈ；１
．００（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２６
（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、
３Ｈ）を含む］、３．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ
）、４．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．７３（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、６．２９
（ｓ、１Ｈ）、７．４５−８．１３（ｍ、５Ｈ）； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）８４４
［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【０１０４】実施例 ７ 化合物 Ｉｇ ４−デアセチル−３´−Ｎ−デベンゾイル−３´−Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル 上記の方法に従いそして（３Ｒ、４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−４
−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−アゼチジン−２−オンを使用して、
化合物Ｉｇを製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１３
−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．２６（ｍ、８Ｈ）、６．２７（ｓ、１
Ｈ）、６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３
５−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３
（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（
Ａｂｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝４７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ
、４Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−１．０３（ｍ、
３０Ｈ；それぞれ２．２４、１．８７、１．７１、１．２７、１．１４、３Ｈで
のシングレットを含む、１．３２、９Ｈ）。

【０１０５】実施例 ８ 化合物 Ｉｈ ４−デアセチル−３´−Ｎ−デベンゾイル−３´−Ｎ−ｎブトキシカルボニル−
４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル （３Ｒ、４Ｒ）−１−ｎブトキシカルボニル−４−フェニル−３−トリエチル
シリルオキシ−アゼチジン−２−オンについて上記の方法を使用して、化合物Ｉ
ｈを製造した。

【０１０６】^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、
２Ｈ）、７．６２−７．２９（ｍ、１０Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．２７
（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ａｂｑ、Ｊ
＝４７．４、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ａｂｑ
、４５．０、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒｄ、
Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｍ、３
Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝３３
．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、２Ｈ）、
１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_４５ Ｈ_５５ＮＯ_１６として計算値；Ｃ、６２．４２；Ｈ、６．４０；Ｎ、１．６２。
実測値； Ｃ、６２．２８；Ｈ、６．４５；Ｎ、１．５５。

【０１０７】実施例 ９ 化合物 Ｉｊ ３´−Ｎ−デベンゾイル−３´−Ｎ−シクロブチルカルボニル−３´−デフェニ
ル−３´−第三級ブチル−４−デアセチル−４−メトキシカルボニル−パクリタ
キセル ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の３´−Ｎ−デベンゾイル−３´−Ｎ−第三級ブチ
ル−３´−デフェニル−３´−第三級ブチル−４−デアセチル−４−メトキシカ
ルボニル−パクリタキセル（２．３０ｇ、２．７２ｍモル）の溶液をトリフルオ
ロ酢酸（１５．０ｍＬ）により処理し、１．５ｈｒ０℃で撹拌した。混合物を１
００ｍＬのＤＣＭにより希釈し、１５０ｍＬの水中の５０．０ｇのＮａＨＣＯ_３ から製造された冷溶液（０℃）中に注いだ。相を分離し、有機層を真空下濃縮し
た。生成物は、４％のメタノール／ＤＣＭにより溶離するシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィにより精製できるが、一般に精製することなく使用した。粗３´
−Ｎ−デベンゾイル−３´− ３´−デフェニル−３´−第三級ブチル−４−デ
アセチル−４−メトキシカルボニル−パクリタキセルを酢酸エチル（１５．０ｍ
Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５．０ｍＬ）により処理した。シクロブタ
ンカルボニルクロリド（４６０．０μＬ、４．０８ｍモル、１．５当量）を添加
し、２相混合物を２０ｍｉｎ周囲温度で激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルに
より希釈し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３次に塩水により洗った。
有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しそして真空下濃縮した。調製逆相
クロマトグラフィ（５ｍｉｎ間２０％アセトニトリル／水による溶離、４５ｍｉ
ｎ間６０％までのアセトニトリル／水で一定増加、次に２５０ｍＬ／ｍｉｎの流
速で４５ｍｉｎ間無勾配）により、表題化合物を、以下の物理的性質を示す白色
の無定形の固体として得た（１．４７ｇ、６５％収率、ＨＰＬＣの分析により９
７％の純度）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３
（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、１Ｈ）、４．４０−４．３２（ｂｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、
３．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ
）、２．９７（ｐ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−３．３６（ｂｍ、４Ｈ
）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０３（ｂｍ、４Ｈ）、１．９２−１
．７６（ｂｍ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２
４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ２０３．７０、１７４．９９、１７４．９３、
１７１．４６、１６６．８９、１５３．２１、１４２．５４、１３３．７４、１
３３．２０、１３０．２２、１２９．８１、１２８．７２、８４．１３、８３．
２１、７８．９２、７６．０９、７５．６８、７４．９４、７３．３９、７２．
０６、７０．１７、５８．３６、５７．７３、５６．０３、５１．０７、４５．
７４、４３．３４、３９．９１、３５．９４、３５．４７、２７．３７、２６．
８５、２５．６０、２５．４４、２２．１２、２０．９５、１８．２９、１４．
９５、９．７２； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）；８２８．５１（（Ｍ＋Ｉ）^＋、１００
％）、８８６．５７（（Ｍ＋ＮＨ_４＋ＡＣＮ）^＋、１５％）、８２６．４８（（
Ｍ−Ｉ）^＋、１００％）。

【０１０８】実施例 １０ 化合物 Ｉｋ ３´−Ｎ−デベンゾイル−３´−Ｎ−（２−フロイル）−３´−デフェニル−３
´−第三級ブチル−４−デアセチル−４−メトキシカルボニル−パクリタキセル 上記の実施例９と同様に製造した。表題化合物（２．１３ｇ、７３％収率、Ｈ
ＰＬＣ分析により純度９８％）が、以下の物理的性質を示す白色の無定形の固体
として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ８．１５−８．
０８（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．２５（ｍ
、３Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７
８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝３
．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（
ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ、３
Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４
８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３８
（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ
）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、
３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、１２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３、７５ＭＨｚ）δ２０３．７１、１７４．２３、１７１．５５、１６７
．０６、１５８．２２、１５３．０６、１４７．６５、１４４．３０、１４２．
５３、１３３．９３、１３３．３６、１３０．３２、１２９．４２、１２８．８
８、１１４．９５、１１２．５１、８４．２０、８３．４８、７９．０６、７７
．６５、７６．２０、７５．８１、７５．０５、７２．９６、７０．５５、５８
．５０、５７．９７、５６．４０、４６．０７、４３．３３、３６．０９、３５
．５５、２７．５３、２７．０５、２２．００、２１．２５、２１．０６、１４
．９７、１４．３９、９．８９； ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）；８４０．４３（（Ｍ＋
Ｉ）^＋、１００％）、８３８．４３（（Ｍ−Ｉ）^＋、１００％）。

【０１０９】生物学的データ 本発明の他の態様は、ヒト及び／または哺乳動物の腫瘍を阻害する方法であっ
て、腫瘍を有する宿主に抗腫瘍有効量の式Ｉの化合物を経口投与することからな
る方法に関する。

【０１１０】 本発明の経口タキサンを生体内の抗腫瘍テストに用いる物質及び方法を以下に
要約する。

【０１１１】材料 動物。従来または無胸腺（「ヌード」）マウス及びヌードラットに、腫瘍のブ
ライまたはフラグメントを皮下（ｓｃ）に移植した。ネズミ（ｍｕｒｉｎｅ）の
腫瘍を通常のマウスに移植し、ヒトの腫瘍をヌードマウスまたはラットに移植し
た。 腫瘍。最もしばしば利用された腫瘍は、ネズミの肺ガンＭ１０９、ネズミの乳房
ガンＭＡＭ １６／Ｃ、ヒトの卵巣ガンＡ２７８０、ヒトの大腸ガンＨＣＴ−１
１６及びＨＣＴ−１１６／ｐｋ。化合物Ｉは、１種以上の上記の腫瘍モデルにお
ける経口投与後抗腫瘍活性を示した。

【０１１２】表４の結果を得る方法 実験は、無胸腺（「ヌード」）マウスを使用して行った。代表的には、Ａ２７
８０ヒト卵巣腫瘍異種移植モデルについて腫瘍が１００−５００ｍｇのサイズ（
代表的には腫瘍移植後７−１２日目）になったとき、処置を始めた。群のサイズ
は、代表的には、マウスの実験において処置群及びコントロール群の１群あたり
８匹であった。化合物は、表３に示される投与法、即ち１日おきに１日１回の処
置５回（即ち、ｑ２ｄ×５）で投与された。

【０１１３】 経口投与（ｐｏ）されたタキサンに関する処置は、１０％のエタノール＋１０
％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ＋８０％の水からなる媒体を使用して細管により
なされた。投与された液体の量は、マウスについて体重１ｇあたり０．０１ｍＬ
であった。代表的なマウスの実験は、３種の異なる投与レベルでの各テスト化合
物の評価を含む。

【０１１４】 抗腫瘍活性は、処置及びコントロールの実験動物のすべてにおいて、時間の経
過に従って腫瘍のサイズを測定することにより評価された。各動物は、個々に測
定され、そして各動物中に移植された腫瘍の成長は、カリパスを使用して毎週１
または２回計測された。処置（Ｔ）群及びコントロール（Ｃ）群の腫瘍が予定さ
れたサイズ（例えば５００または１０００ｍｇ）に達する時間の中位値の差を計
算し、そして絶対的及び相対的な（例えば化合物間）抗腫瘍作用の評価は、予定
された腫瘍の目標サイズに達する時間の遅延に基づいてなされた。実験の終了時
に３５ｍｇ以下の腫瘍を有する動物を「治癒」と名付けた。各実験において腫瘍
が予定された目標のサイズに達する前に評定されるものとして、コントロール動
物の腫瘍成長の中位値の「腫瘍の体積が２倍になる時間」（ＴＶＤＴ）の少なく
とも１０倍となる時間が処置後経過した後に、一般に、実験を終了した。テスト
群における活性は、 ＴＶＤＴの３．３２倍の、平行して行われるコントロール
の腫瘍の成長に対する腫瘍の成長（腫瘍の目標とするサイズに達する中位値）の
遅延（即ちＴ−Ｃ）を生じさせたものとして定義された。活性は、（Ｔ−Ｃ）／
（ＴＶＤＴ×３．３２）に等しい「ｌｏｇ細胞死滅」で表示された。毒性は、実
験中の処置の前及び直後に実験に参加したすべての動物の平均体重を測定するこ
とにより測定された。さらに、動物は、もしそれらが、目標とするサイズより小
さい腫瘍を有するコントロール群中の死亡前に死亡したならば、処置により生じ
た損傷によって死亡したものと考えた。もしその群の１匹より多い動物が処置に
より生じたものと特徴づけられる方法で死亡したならば、治療の結果もまたは活
性の存在も、特定の処置群について使用されなかったか、またはなされなかった
。

【０１１５】 表４の化合物のすべては、マウスに移植されたＳｃＭ１０９腫瘍モデルにおけ
る経口抗腫瘍活性を示し、それはその最適の投与のスケジュール及び投与量に従
って静脈内に投与されたパクリタキセルの抗腫瘍活性に等しいと判断された。

【０１１６】

【表４】

【０１１７】 ａ．１ｋｇあたりｍｇでテストされた最適または最大の許容投与レベル。なされ
た投与は、単一の投与についてであり、そして５回の投与のそれぞれについて繰
り返される。それゆえ、処置の全過程で使用された化合物の全量は、表３に示さ
れた経口投与量の５倍である。 ＊＊８匹のテストされたマウスの１匹が治癒した。 ｂ．処置されたマウスの全数により除された治癒した（上記の定義に従い）と判
断されたマウスの数は、「治癒／被処置」を意味し、それは表３の括弧内に示さ
れる。 ｃ．「ｌｏｇ細胞死滅」は、既に上記で定義されている。

【０１１８】 表４の結果から分かるように、すべての化合物Ｉａ−Ｉｋは、有意な経口抗腫
瘍活性を示した。有意な抗腫瘍活性は、約１ｌｏｇ細胞死滅であるとして定義さ
れる。これは、経口活性を有しない化合物例えばパクリタキセル（即ち、零ｌｏ
ｇ細胞死滅を有する）について観察される結果と比較される。市販されている抗
ガン剤ＴＡＸＯＬ（商標）の活性成分であるパクリタキセルが静脈内投与され、
そしてそれが有効ではないため経口投与で使用されていないことを認識すべきで
ある。

【０１１９】 種々の腫瘍を治療するために、本発明の式Ｉの化合物は、パクリタキセルのそ
れに類似された方法で使用される。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ´ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、４９版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、ｐ６８
２、１９９５参照。本発明の化合物に関する投与量、投与の態様及びスケジュー
ルは、特に制限されておらず、ガンの治療の技術に熟達した腫瘍科医は、不当な
実験なしに、本発明の化合物を投与する適切な治療プロトコールを確かめること
ができるだろう。従って、式Ｉの化合物は、任意の好適な投与経路、非経口また
は経口で投与できる。非経口投与は、静脈内、直腸内、筋肉内及び皮下の投与を
含む。

【０１２０】 本発明に従って方法を実施するのに利用される投与量は、予防治療を行うかま
たは最大の治療応答を生じさせることを可能にするものである。投与量は、投与
のタイプ、選択された特定の生成物、そして治療されるべき患者の個人的な特徴
に応じて変化する。一般に、投与量は、異常な細胞の増殖により生ずる障害の治
療を行うのに有効な量である。本発明による生成物は、望ましい治療効果を得る
ために、必要に応じしばしば投与できる。いく人かの患者は、比較的多い投与量
または少ない投与量に急速に応答し、次に緩和な維持量を要するか、または維持
量を全く必要としない。静脈内経路により、投与量は、例えば、１−１００時間
にわたって約２０−約５００ｍｇ／ｍ^２の範囲にある。経口経路では、投与量は
、体重１ｋｇあたり５−１０００ｍｇ／日の範囲にある。使用される実際の投与
量は、処方された特定の組成物、投与の経路、そして特別の部位、宿主及び治療
される腫瘍のタイプに従って変化するだろう。薬剤の作用を変化させる多くのフ
ァクターは、年令、体重、性別、食事及び患者の生理学的な症状を含む投与をき
めるのに、考慮にいれることになるだろう。

【０１２１】 本発明は、また、１種以上の製薬上許容できる担体、ふけい剤、希釈剤または
助剤と組み合わされた抗腫瘍有効量の式Ｉの化合物からなる製薬処方物（組成物
）を提供する。組成物は、従来の方法に従って製造できる。パクリタキセルまた
はその誘導体を処方する例は、例えば、米国特許４９６０７９０及び４８１４４
７０に見いだされ、そしてこれらの例は、本発明の化合物を処方するのに用いら
れる。パクリタキセルの処方物の追加の例は、背景技術に既に引用されている一
般的な文献に見いだされる。例えば、式Ｉの化合物は、錠剤、ピル、粉末混合物
、カプセル、注射可能な溶液、座薬、エマルション、分散物、食品プレミックス
及び他の好適な形で処方できる。それは、また、滅菌固体組成物、例えば、フリ
ーズドライ製品、そしてもし所望ならば、他の製薬上許容できる助剤と組み合わ
されて製造できる。これらの固体の組成物は、非経口投与に使用される直前、滅
菌水、生理学的塩水、または水と有機溶媒例えばプロピレングリコール、エタノ
ールなど、またはいくつかの他の滅菌注射可能な媒体との混合物により再溶解で
きる。

【０１２２】 代表的な製薬上許容できる担体は、例えば、マニトール、尿素、デキストラン
、乳糖、じゃがいも及びとうもろこしの澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルローズ、ポリ（ビニルピロ
リドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安
息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、珪酸である。製薬
製剤は、また非毒性の補助物質、例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤など、例えばソ
ルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレ
ンモノステアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチルナトリウムスル
ホサクシネートなどを含むことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュー，キウフェン メイ アメリカ合衆国コネチカット州 06033 グラストンバリー バリントン ウェイ 75 (72)発明者 ハンセル，ステブン アメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウン オールド ファームズ イ ースト 113 (72)発明者 ゾークラー，マリー エドソン アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ドーバー レーン 39 (72)発明者 ゾークラー，マリー エドソン アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ドーバー レーン 39 (72)発明者 ローズ，ウィリアム シー アメリカ合衆国ペンシルベニア州 18947 パイパースビル カファーティ ロード 362 (72)発明者 タラント，ジェームス ジー アメリカ合衆国コネチカット州 06518 ハムデン ハンディー ロード 156 Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX01 XX04 4C063 AA01 BB07 CC75 DD72 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BA03 GA02 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒはフェニル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり； Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚ（但し、Ｒ^ｚは（ＣＨ_３）_３ＣＯ−、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ _２ −、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３Ｏ−、シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは（
   ２−フリル）であり；そして Ｒ^２はＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である） の化合物、またはその製薬上許容できる塩。
2. 【請求項２】 【表１】 からなる群から選ばれる請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 請求項２の化合物Ｉａ。
4. 【請求項４】 Ｒが（ＣＨ_３）_３Ｃ−であり、Ｒ^１が（ＣＨ_３）_３ＣＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ
   Ｈ_３）_３ＣＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、シクロブチルＣ（Ｏ）−又は（２−フリル）Ｃ（
   Ｏ）−であり、Ｒ^２が（ＣＨ_３）_３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項２の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒが第三級ブチルである請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 抗腫瘍の有効な量の請求項１−５の何れか１つの項の化合物
   及び製薬上許容できる担体からなる製薬組成物。
7. 【請求項７】 化合物が請求項２の化合物であり、そして組成物がクレモフ
   ォア、エタノール及び水をさらに含む請求項６の組成物。
8. 【請求項８】 該化合物が化合物Ｉａである請求項７の組成物。
9. 【請求項９】 哺乳動物への経口投与用の請求項６の組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物の宿主の腫瘍の成長を阻害する方法であって、該
    哺乳動物に腫瘍成長阻害量の請求項１−５の何れか１つの項の化合物を投与する
    ことからなる方法。
11. 【請求項１１】 投与法が経口である請求項１０の方法。
12. 【請求項１２】 化合物が請求項２の何れかの化合物である請求項１１の方
    法。
13. 【請求項１３】 化合物が化合物Ｉａである請求項１２の方法。