JP2003520868A - 造影用のデンドリマー前駆体染料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 光学的モダリティーの感度と特異性は、高度に吸光的な染料を造影剤として使用することにより増強される。電磁スペクトルの近赤外領域で吸光および発光する新規シアニン染料を開示する。これらの染料は、様々な疾患状態の造影、診断および治療に有用である。特に、本発明の分子は、光学的診断用造影および治療に、腫瘍および他の異常の検出のための内視鏡的応用で、局所治療に、腫瘍のフォトアコースティック造影、検出および治療に、並びに腫瘍の音波蛍光造影、検出および治療に、有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 一般的に本発明は、造影、診断および治療における使用のための新規シアニン
およびインドシアニン染料に関するものである。特に、本発明は、新規の炭素環
式および複素環式部分が染料分子のポリエン部分に組込まれている、シアニンお
よびインドシアニン染料の組成物に関するものである。

【０００２】 発明の背景 電磁スペクトルの可視および近赤外線領域における光を吸収および放射する幾
つかの染料は、生物適合性があり、モル吸光率が高く、または蛍光量子収量が高
い故に最近様々な生物医学的適用例に使用されている。造影剤としての染料に関
連した光学モダリティーの高い感度は核医学の場合と相応しており、電離放射線
の望ましくない作用を伴うことなく器官および組織の視覚化が可能となる。近赤
外線（ＮＩＲ）領域における吸収および放射が強いシアニン染料は、生物組織が
この領域では光学的に透過性であるため特に有用である（B. C. Wilson、Optica
l properties of tissues（「組織の光学特性」）、Encyclopedia of Human Bio
logy、１９９１、５、５８７−５９７）。例えば、ＮＩＲ領域で吸収および放射
するインドシアニングリーンは、心拍出量、肝機能および肝臓血流量をモニター
するのに使用されており（Y‐L. He, H. Tanigami, H. Ueyama, T. Mashimo, an
d I. Yoshiya、Measurement of blood volume using indocyanine green measur
ed with pulse-spectrometry: Its reproducibility and reliability（「パル
ス分光法で測定される インドシアニングリーンを用いた血液量の測定：その再
現性および信頼性」）、Critical Care Medicine、１９９８、２６(８)、１４４
６−１４５１、J. Caesar, S. Shaldon, L. Chiandussiら、The use of Indocya
nine green in the measurement of hepatic blood flow and as a test of hep
atic function（「肝臓血流量測定および肝機能検査におけるインドシアニング
リーンの使用」）、Clin. Sci.１９６１、２１、４３−５７）、そしてその官能
性誘導体は、診断目的用に生体分子をコンジュゲートするのに使用されている（
R. B. Mujumdar, L. A. Ernst, S. R. Mujumdar ら、Cyanine dye labeling rea
gents: Sulfoindocyanine succinimidyl esters（「シアニン染料標識試薬：ス
ルホインドシアニンスクシニミジルエステル類」）、Bioconjugate Chemistry、
１９９３、４(２)、１０５−１１１、Linda G. Lee および Sam L. Woo. "N-Het
eroaromatic ion and iminium ion substituted cyanine dyes for use as fluo
rescent labels"（「蛍光標識として使用するためのＮ−複素環式芳香族イオン
およびイミニウムイオンで置換されたシアニン染料」）、米国５，４５３，５０
５; Eric Hohenschuh ら、"Light imaging contrast agents"（「光造影の造影
剤」）、ＷＯ９８／４８８４６; Jonathan Turner ら、"Optical diagnostic ag
ents for the diagnosis of neurodegenerative diseases by means of near in
fra-red radiation"（「近赤外線放射による神経変性病診断用光学的診断剤」）
、ＷＯ９８／２２１４６; Kai Licha ら、"In-vivo diagnostic process by nea
r infrared radiation"（「近赤外線放射によるインビトロ診断プロセス」）Ｗ
Ｏ９６／１７６２８; Robert A. Snow ら、Compounds（化合物）ＷＯ９８／４８
８３８）。

【０００３】 シアニン染料誘導体の使用における主たる欠点は、肝臓によるこれらの染料の
急速なクリアランスにより生じる肝胆汁性毒性に関する可能性である（G. R. Ch
errick, S. W. Stein, C. M. Leevy ら、Indocyanine green: Observations on
its physical properties, plasmadecay, and hepatic extraction （「インドシ
アニングリーン：その物理特性、血漿崩壊および肝臓抽出に関する観察」）、J.
Clinical Investigation、１９６０、３９、５９２−６００）。これは、溶解状
態のシアニン染料が凝集体を形成する傾向があり、それらが肝臓のクッパー細胞
により吸収され得ることに関連している。この問題を回避する様々な試みはこれ
までのところあまり有効ではなかった。典型的には、親水性ペプチド、ポリエチ
レングリコールまたはオリゴサッカリドコンジュゲートが使用されたが、これら
は長期循環性産物を生じるため、結局は肝臓によりクリアランスされる。現行の
シアニンおよびインドシアニン染料系に伴なう別の大きな問題点は、これらの染
料の吸収および放射特性における大きな変化を誘発する能力の範囲にそれらが限
界を示すことである。様々なヘテロ原子および環状部分をこれらの染料のポリエ
ン鎖に組込む試みはこれまでに為されているが（L. Strekowski, M. Lipowska,
および G. Patonay、Substitution reactions of a nucleofugal group in heta
methine cyanine dyes（「ヘタメチンシアニン染料における離核基の置換反応」
）、J. Org. Chem.、１９９２、５７、４５７８−４５８０、N. Narayanan およ
び G. Patonay、A new method for the synthesis of heptamethine cyanine dy
es：Synthesis of new near infrared fluorescent labels（「ヘプタメチンシ
アニン染料の新規合成方法：新規近赤外線蛍光標識の合成」）、J. Org. Chem.
、１９９５、６０、２３９１−２３９５、E. Fung および R. Rajagopalan、Mon
ocyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging（光
学的造影における造影強化のための単環式官能性染料）、米国５，７３２，１０
４; R. Rajagopalan および E. Fung、Delta^1,6 bicyclo[4,4,0] functional dy
es for contrast enhancement in optical imaging（光学的造影における造影強
化のためのデルタ^１，６二環式［４，４，０］官能性染料）、米国５，６７２，
３３３; R. Rajagopalan および E. Fung、Tricyclic functional dyes for con
trast enhancement in optical imaging（光学的造影における造影強化のための
三環式官能性染料）、米国５，７０９，８４５）、生成した染料系は、特にフォ
トアコースティック診断適用が非常に敏感である８３０ｎｍを越える、吸収およ
び放射最大値に大した差異は示さない。それらはまた、肝臓吸収を促進する突起
した疎水性コアを有する。さらに、ほとんどのシアニン染料は、生物医学適用に
有用である、デンドリマーの形成能を有していない。

【０００４】 従って、溶液における染料凝集を阻止し得、デンドリマーを形成しやすくさせ
、８００ｎｍを越えて吸収または放射し得、望ましい光学物理特性を有し、組織
特異的ターゲッティング能力が賦与されている新しい染料の設計が要望される。

【０００５】 発明の背景を確認するために、または実施に関してさらに詳細を記すために本
明細書で使用される公報および他の資料は、参照により本明細書の一部とする。

【０００６】 発明の概要 本発明は、特に一般式１のシアニン染料を含む新規組成物に関するものである
。

【化３】 式中、ａ_１およびｂ_１は０ないし５で変化し；Ｗ^１およびＸ^１は同一であっても
異なっていてもよくかつ−ＣＲ^１０Ｒ^１１、−Ｏ−、−ＮＲ^１２、−Ｓ−および
−Ｓｅからなる群から選択されるものであり；Ｑ^１は単結合であるかまたは−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓｅ−および−ＮＲ^１３からなる群から選択されるものであり；
Ｙ^１およびＺ^１は同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ _２ Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２） _ｅ −ＮＨ_２、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｆ−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−（ＣＨ _２ ）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ ^１５ ）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から
選択されるものであり；Ｒ^１およびＲ^１０ないしＲ^１５は同一であっても異なっ
ていてもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１
−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ _２ −Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ
１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（
ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−
ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択される
ものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈおよびｉは１ないし１０で変化し；ｄ、ｆおよびｊ
は１ないし１００で変化し；そしてＲ^２ないしＲ^９は同一であっても異なってい
てもよくかつ水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、ヒドロキシ
ル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、アミノ
、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル、シアノ、ニトロおよびハロゲンである。

【０００７】 本発明はまた、一般式２のインドシアニン染料を含む新規組成物に関するもの
である。

【化４】 式中、ａ_２およびｂ_２はａ_１およびｂ_１と同様に定義され；Ｗ^２およびＸ^２はＷ ^１ およびＸ^１と同様に定義され；Ｑ^２はＱ^１と同様に定義され；Ｒ^１６およびＲ ^１０ ないしＲ^１５はＲ^１およびＲ^１０ないしＲ^１５と同様に定義され；Ｙ^２はＹ ^１ と同様に定義され；Ｚ^２はＺ^１と同様に定義され；そしてＲ^１７ないしＲ^２８ はＲ^２ないしＲ^９と同様に定義される。

【０００８】 本発明はまた、一般式３のシアニン染料を含む新規組成物に関するものである
。

【化５】 式中、ａ_３およびｂ_３はａ_１およびｂ_１と同様に定義され；Ｗ^３およびＸ^３はＷ ^１ およびＸ^１と同様に定義され；Ｙ^３はＹ^１と同様に定義され；Ｚ^３はＺ^１と同
様に定義され；Ａ_１は単結合または二重結合であり；Ａ_１が単結合ならば、Ｂ_１ およびＣ_１は同一であっても異なっていてもよくかつ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−
、−Ｐ−、および−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり、そしてＤ_１ は−ＣＲ^３９Ｒ^４０および−Ｃ＝Ｏからなる群から選択されるものであり；Ａ_１ が二重結合ならば、Ｂ_１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−および−ＮＲ^３８ からなる群から選択されるものであり、Ｃ_１は窒素または−ＣＲ^４１であり、そ
してＤ_１は−ＣＲ^４２であり；Ｒ^２９ないしＲ^３７は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、親水性ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０ポリ
ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲンお
よび−ＮＲ^４３Ｒ^４４からなる群から選択されるものであり；Ｒ^３８ないしＲ^{４ ２} は同一であっても異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ
１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシ
アルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポ
リヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ −ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２ からなる群から選択されるものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈおよびｉは１ないし１０
で変化し；ｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で変化し；Ｒ^４３およびＲ^４４は同
一であっても異なっていてもよくかつ水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１
０アリールからなる群から選択されるものであるか、または共に５、６、もしく
は７員の炭素環式環または場合により１またはそれ以上の酸素、窒素、または硫
黄原子を含有する５、６、ないし７員の複素環式環である。

【０００９】 本発明はまた、一般式４のインドシアニン染料を含む新規組成物に関するもの
であり、式中、ａ_４およびｂ_４はａ_１およびｂ_１と同様に定義され；Ｗ^４および
Ｘ^４はＷ^１およびＸ^１と同様に定義され；Ｙ^４はＹ^１と同様に定義され；Ｚ^４は
Ｚ^１と同様に定義され；Ａ_２はＡ_１と同様に定義され；Ｂ_２、Ｃ_２およびＤ_２は
Ｂ_１、Ｃ_１およびＤ_１と同様に定義され；そしてＲ^４５ないしＲ^５７はＲ^２９な
いしＲ^３７と同様に定義される。

【化６】

【００１０】 本発明はまた、一般式５のシアニン染料を含む新規組成物に関するものである
。

【化７】 式中、ａ_５はａ_１と同様に定義され；Ｗ^５およびＸ^５はＷ^１およびＸ^１と同様に
定義され；Ｙ^５はＹ^１と同様に定義され；Ｚ^５はＺ^１と同様に定義され；Ａ_３は
Ａ_１と同様に定義され；Ｂ_３、Ｃ_３およびＤ_３はＢ_１、Ｃ_１およびＤ_１と同様に
定義され；そしてＲ^５８ないしＲ^６６はＲ^２９ないしＲ^３７と同様に定義される
。

【００１１】 本発明はまた、一般式６のシアニン染料を含む新規組成物に関するものである
。

【化８】 式中、ａ_６はａ_１と同様に定義され；Ｗ^６およびＸ^６はＷ^１およびＸ^１と同様に
定義され；Ｙ^６はＹ^１と同様に定義され；Ｚ^６はＺ^１と同様に定義され；Ａ_４は
Ａ_１と同様に定義され；Ｂ_４、Ｃ_４およびＤ_４はＢ_１、Ｃ_１およびＤ_１と同様に
定義され；そしてＲ^６７ないしＲ^７９はＲ^２９ないしＲ^３７と同様に定義される
。

【００１２】 本発明はまた、固相法によって本発明の染料をペプチドまたは生体分子に結合
させる方法に関連する。

【００１３】 本発明はまた、蛍光のクエンチングを防止する方法に関連する。シアニン染料
は一般的に水性溶媒中で凝集体を形成し、蛍光のクエンチングを導くことが知ら
れている。我々は例えば染料の疎水的核の存在が蛍光のクエンチングを導く場合
、１−５０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような生物適合性有機溶媒
の添加により凝集が防止されて蛍光が回復し、インビボでの器官の可視化が可能
になることを観察した。

【００１４】 発明の詳細な説明 式１ないし６の染料を含む本発明の新規組成物は、現在当分野で記載されてい
るものに対して顕著な利点を呈する。スキーム１ないし６に図解するように、こ
れらの染料は、分子内および分子間の規則正しい疎水的相互作用を防止すること
により、溶液中での凝集を防止するように設計されている。それらはまた、デン
ドリマーの形成を容易にするために、染料の発色団の近傍に複数の結合部位を有
する。固く、延長された発光団バックボーンの存在によって、蛍光量子収量が増
え、かつ最高吸光が８００ｎｍ以上に拡大される。これらの染料への生体分子の
結合は、容易に達成される。それらは、断層Ｘ線撮影法による器官の造影；器官
機能のモニター；冠動脈造影法；蛍光内視鏡検査；腫瘍の検出、造影および治療
；レーザーガイド手術；フォトアコースティックおよび音波蛍光技法などを含む
が、これらに限定されるわけではない、多様な生物医学的適用例において有用で
ある。前述の生物医学的適用例のいくつかを達成する特別な実施態様を下記に示
す。

【００１５】 本発明のある実施態様では、本発明の染料は、腫瘍および他の異常の検出と処
置のための、光学的断層Ｘ線撮影法、内視鏡検査、フォトアコースティックおよ
び音波蛍光的適用例で有用である。

【００１６】 本発明の他の態様では、本発明の染料は、局所治療に有用である。

【００１７】 本発明のさらに他の態様では、本発明の染料は、染料の血液クリアランスプロ
ファイルをモニターすることによる、腫瘍および他の異常の存在の検出に有用で
ある。

【００１８】 本発明のさらなる実施態様では、腹腔鏡による腫瘍の微小転移巣検出用レーザ
ー補助ガイド手術に有用である。

【００１９】 本発明のさらに他の態様では、本発明の染料の染料バイオコンジュゲートは、
アテローム性動脈硬化症プラークおよび血液凝塊の診断に有用である。

【００２０】 本発明の新規染料は、当分野で周知であり、スキーム１−５に示す方法に従っ
て調製される。そしてバイオコンジュゲートの合成におけるそれらの使用をスキ
ーム６に示す。

【化９】

【００２１】

【化１０】

【００２２】

【化１１】

【００２３】

【化１２】

【００２４】

【化１３】

【００２５】

【化１４】

【００２６】 好ましい実施態様では、本発明による染料は一般式１を有し、式中ａ_１および
ｂ_１は０ないし３で変化し；Ｑ^１は単結合であり；Ｒ^１ないしＲ^９は水素であり
；Ｗ^１およびＸ^１は同一であっても異なっていてもよくかつ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、
Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２ ）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_{ｚ ｚ} ＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_{ｐ ｐ} Ｒ_ｐｚ）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）_２からなる群から
選択されるものであり；Ｙ^１およびＺ^１は同一であっても異なっていてもよくか
つ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−
ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（
ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ _２ Ｈからなる群から選択されるものであり；Ｒ_ｐｐおよびＲ_ｐｚは同一であって
も異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ
−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２） _ｈ −ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ
Ｈ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであり；Ｒ^１４およ
びＲ^１５は同一であっても異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアル
コキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ
２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ _２ ）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、
−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−
ＮＨ_２からなる群から選択されるものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉおよびｚｚは
１ないし５で変化し；そしてｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で変化する。

【００２７】 他の好ましい実施態様では、本発明による染料は一般式２を有し、式中、ａ_２ およびｂ_２は０ないし３で変化し；Ｑ^２は単結合であり；Ｒ^１６ないしＲ^２８は
水素であり；Ｗ^２およびＸ^２は同一であっても異なっていてもよくかつ−Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）_２、Ｃ
（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（（
ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２） _ｚｚ ＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）_２；Ｙ ^２ およびＺ^２は同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ −Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）
−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択さ
れるものであり；Ｒ_ｐｐおよびＲ_ｐｚは同一であっても異なっていてもよくかつ
−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−Ｃ
Ｏ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（Ｃ
Ｈ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２ Ｈからなる群から選択されるものであり；Ｒ^１４およびＲ^１５は同一であっても
異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール
、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２ （ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ _２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２お
よび−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、
ｉおよびｚｚは１ないし５で変化し；そしてｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で
変化する。

【００２８】 他の好ましい実施態様では、本発明による染料は一般式３を有し、式中、ａ_３ およびｂ_３は０ないし３で変化し；Ａ_１は単結合であり；Ｂ_１は−Ｏ−、−Ｓ−
および−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｃ_１は−ＣＨ_２または
−Ｃ＝Ｏであり；Ｄ_１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択さ
れるものであり；Ｒ^２９は水素、ハロゲン原子、糖類または親水性ペプチドであ
り；Ｒ^３０ないしＲ^３７は水素であり；Ｒ^３８は−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル
、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコ
キシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２
０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２ ）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−
（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−Ｎ
Ｈ_２からなる群から選択されるものであり；Ｗ^３およびＸ^３は同一であっても異
なっていてもよくかつ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ
（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ _２ ）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_{ｚ ｚ} ＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２ ）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）_２からなる群から選択されるものであり；Ｙ^３およびＺ ^３ は同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ _２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^{１ ４} ）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−
（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるもので
あり；Ｒ_ｐｐおよびＲ_ｐｚは同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２ ）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−
（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−
Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる
群から選択されるものであり；Ｒ^１４およびＲ^１５は同一であっても異なってい
てもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ
１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−
Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−
Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ _２ −Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ _２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるもの
であり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉおよびｚｚは１ないし５で変化し；そしてｄ、ｆお
よびｊは１ないし１００で変化する。

【００２９】 他の好ましい実施態様では、本発明による染料は一般式４を有し、ａ_４および
ｂ_４は０ないし３で変化し；Ａ_２は単結合または二重結合であり；Ｂ_２は−Ｏ−
、−Ｓ−、または−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｃ_２は−Ｃ
Ｈ_２または−Ｃ＝Ｏであり；Ｄ_２は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^３８からなる群
から選択されるものであり；Ｒ^３８は−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ
１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキ
ル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒド
ロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ _２ Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２） _ｆ −ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からな
る群から選択されるものであり；Ｒ^４５は水素、ハロゲン原子、糖類または親水
性ペプチドであり；Ｒ^４６ないしＲ^５７は水素であり；Ｗ^４およびＸ^４は同一で
あっても異なっていてもよくかつ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）
ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）_２、（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ
（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（Ｃ
Ｈ_２）_ｚｚＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）ＣＨ_３およびＣ（
（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）_２からなる群から選択されるものであり；Ｙ^４ およびＺ^４は同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ
、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−
Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−
ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され
るものであり；Ｒ_ｐｐおよびＲ_ｐｚは同一であっても異なっていてもよくかつ−
（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ _２ Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ _２ ）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ
から選択されるものであり；Ｒ^１４およびＲ^１５は同一であっても異なっていて
もよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１
０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ
−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ
１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２ −Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるもので
あり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉおよびｚｚは１ないし５で変化し；そしてｄ、ｆおよ
びｊは１ないし１００で変化する。

【００３０】 他の好ましい実施態様では、本発明による染料は一般式５を有し、ａ_５は０な
いし３で変化し；Ａ_３は単結合または二重結合であり；Ｂ_３は−Ｏ−、−Ｓ−お
よび−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｃ_３は−ＣＨ_２または−
Ｃ＝Ｏであり；Ｄ_３は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択され
るものであり；Ｒ^３８は−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール
、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２ （ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ _２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２お
よび−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択
されるものであり；Ｒ^５８は水素、ハロゲン原子、糖類または親水性ペプチドで
あり；Ｒ^５９ないしＲ^６６は水素であり；Ｗ^５およびＸ^５は同一であっても異な
っていてもよくかつ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（
（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２ ）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚ ＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２） _ｚｚ ＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）_２からなる群から選択されるものであり；Ｙ^５およびＺ^５ は同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４ ）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（
ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであ
り；Ｒ_ｐｐおよびＲ_ｐｚは同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２） _ｃ −ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（
ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ
（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈから選択さ
れるものであり；Ｒ^１４およびＲ^１５は同一であっても異なっていてもよくかつ
−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキ
シル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２） _ｃ −ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒ
ドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ _２ ）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２ −Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるものであり；ｃ、
ｅ、ｇ、ｈ、ｉおよびｚｚは１ないし５で変化し；そしてｄ、ｆおよびｊは１な
いし１００で変化する。

【００３１】 他の好ましい実施態様では、本発明による染料は一般式６を有し、ａ_６は０な
いし３で変化し；Ａ_４は単結合または二重結合であり；Ｂ_４は−Ｏ−、−Ｓ−お
よび−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｃ_４は−ＣＨ_２または−
Ｃ＝Ｏであり；Ｄ_４は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択され
るものであり；Ｒ^３８は−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール
、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２ （ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ _２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２お
よび−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択
されるものであり；Ｒ^６７は水素、ハロゲン原子、糖類または親水性ペプチドで
あり；Ｒ^６８ないしＲ^７９は水素であり；Ｗ^６およびＸ^６は同一であっても異な
っていてもよくかつ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（
（ＣＨ_２）_ｚｚＯＨ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２ ）_ｚｚＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚ ＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_ｚｚＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２） _ｚｚ ＮＲ_ｐｐＲ_ｐｚ）_２からなる群から選択されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６ は同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_ｃ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４ ）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（
ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであ
り；Ｒ_ｐｐおよびＲ_ｐｚは同一であっても異なっていてもよくかつ−（ＣＨ_２） _ｃ −ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（
ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ
（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｊ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群
から選択されるものであり；Ｒ^１４およびＲ^１５は同一であっても異なっていて
もよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１
０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ
−ＣＨ_２）_ｃ−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ
１０ポリヒドロキシアリール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２ −Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２ −（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるもので
あり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉおよびｚｚは１ないし５で変化し；そしてｄ、ｆおよ
びｊは１ないし１００で変化する。

【００３２】 本発明の組成物は、腸管または非腸管投与用の診断用組成物に製剤できる。こ
れらの組成物は、意図する投与のタイプに適する通常の医薬担体および賦形剤と
共に、有効量の染料を含有する。例えば、非腸管製剤は、本発明による染料の滅
菌水性水剤または懸濁剤を含有するのが有利である。非腸管組成物は直接、また
は全身的投与のために多量の非腸管組成物と混合して、注射し得る。そのような
溶液は、医薬的に許容し得る緩衝液および場合により塩化ナトリウムのような電
解質を含有してもよい。

【００３３】 腸管投与用の製剤は、当分野で周知のように、多様であり得る。一般に、その
ような製剤は、水性液剤または懸濁剤中に有効量の染料を含む液状薬である。そ
のような腸管組成物は、場合により、緩衝液、界面活性剤、揺変性剤などを含む
。経口投与用の組成物は、その感覚的品質を高めるために、香料および他の成分
も含有してもよい。

【００３４】 診断用組成物は、所望の増強を達成するために有効な用量で投与する。そのよ
うな用量は、用いる特定の染料、造影処置の対象である器官または組織、使用す
る造影設備などに応じて、多様であり得る。

【００３５】 本発明の診断用組成物は、通常の方法で使用される。該組成物は、典型的には
温血動物である患者に、全身的にか、または造影される器官または組織へ局所的
にかのどちらかで投与され得、その後患者は造影処置を受ける。

【００３６】 上記のものの組合せは、多様な光物理学的および化学的性質を有する、新しい
シアニンおよびインドシアニン染料の合成および使用への、重要なアプローチを
表している。本発明の染料は新しく、そして生物医学的適用例で有用である。本
発明は以下の実施例でさらに詳述されるが、それは例示説明の目的で提案されて
いるものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを企図し
ていない。また、染料のいくつかの最高吸光を予測するための、信頼し得るコン
ピューター上の方法も確立された。当分野で周知の標準的な技術、または以下に
特に記した技術を利用する。

【００３７】 （実施例） 実施例１ ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成（スキーム１、Ｒ _１ 、Ｒ_２＝縮合フェニル、Ａ＝ＣＨ_２、ｎ＝１およびＲ＝Ｒ'＝ＣＯ_２Ｈ） １,２−ジクロロベンゼン（４０ｍＬ）中１,１,２−トリメチル−［１Ｈ］−
ベンゾ［ｅ］インドール（９.１ｇ、４３.５８ミリモル）および３−ブロモプロ
ピオン酸（１０.０ｇ、６５.３７ミリモル）から成る混合物を１２時間１１０℃
で加熱した。溶液を室温に冷却し、得られた赤色残留物を濾過し、アセトニトリ
ル：ジエチルエーテル（１：１）混合物で洗浄した。得られた固体を真空乾燥す
ると、１０ｇ（６４％）の明褐色粉末が得られた。この固体の一部（６.０ｇ、
１６.５６ミリモル）、グルタコンアルデヒドジアニルモノ塩酸塩（２.３６ｇ、
８．２８ミリモル）および酢酸ナトリウムトリ水和物（２.９３ｇ、２１.５３ミ
リモル）をエタノール（１５０ｍＬ）中で９０分間還流させた。溶媒を濃縮後、
４０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を残留物に加え、混合物を遠心分離し、上清を傾
瀉した。上清がほぼ無色になるまでこの手順を反復した。約５ｍＬの水：アセト
ニトリル（３：２）混合物を固体残留物に加え、凍結乾燥すると、２ｇの濃緑色
フレークが得られた。化合物の純度は、^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−質量分光測定
法により確立された。

【００３８】 実施例２ ビス（ペンチルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成（スキーム１、
Ｒ_１、Ｒ_２＝縮合フェニル、Ａ＝ＣＨ_２、ｎ＝４およびＲ＝Ｒ'＝ＣＯ_２Ｈ） １,２−ジクロロベンゼン（２５０ｍＬ）中１,１,２−トリメチル−［１Ｈ］
−ベンゾ［ｅ］インドール（２０ｇ、９５.６ミリモル）および６−ブロモヘキ
サン酸（２８.１ｇ、１４４.１ミリモル）から成る混合物を１２時間１１０℃で
加熱した。緑色溶液を室温に冷却し、形成された褐色固体沈澱物を濾過により集
めた。１,２−ジクロロベンゼンおよびジエチルエーテルで固体を洗浄後、得ら
れた褐色粉末（２４ｇ、６４％）を室温で真空乾燥した。この固体の一部（４.
０ｇ、９.８ミリモル）、グルタコンアルデヒドジアニルモノ塩酸塩（１.４ｇ、
５ミリモル）および酢酸ナトリウムトリ水和物（１.８ｇ、１２.９ミリモル）を
エタノール（８０ｍＬ）中で１時間還流させた。溶媒を濃縮後、２０ｍＬの２Ｎ
ＨＣｌ水溶液を残留物に加え、混合物を遠心分離し、上清を傾瀉した。上清が
ほぼ無色になるまでこの手順を反復した。約５ｍＬの水：アセトニトリル（３：
２）混合物を固体残留物に加え、凍結乾燥すると、約２ｇの濃緑色フレークが得
られた。化合物の純度は、^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−質量分光測定法により確立
された。

【００３９】 実施例３ ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料の合成（スキーム１、Ｒ_１、
Ｒ_２＝Ｈ、Ａ＝ＣＨ_２、ｎ＝１およびＲ＝Ｒ'＝ＣＯ_２Ｈ） この化合物は実施例１と同じ要領で製造されたが、ただし出発材料として１,
１,２−トリメチルインドールを使用した。

【００４０】 実施例４ ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成（スキーム１、Ｒ _１ 、Ｒ_２＝縮合フェニル、Ａ＝ＣＨ_２、ｎ＝１およびＲ＝Ｒ'＝ＣＯ_２Ｈ） この化合物は実施例１と同じ要領で製造されたが、ただし、ブロモプロピオン
酸の代わりにω−ブロモヘキサオキシエチレングリコールプロピオリル酸を使用
し、反応は１,２−ジメトキシプロパン中で行なわれた。

【００４１】 実施例５ ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料の合成（スキーム２、Ｒ_１、
Ｒ_２＝縮合フェニル、Ａ＝ＣＨ_２、およびｎ＝０） ５０ｍｌのジメチルホルムアミドおよびベンジルブロモアセテート（１６.０
ｇ、７０ミリモル）の溶液を、１００ｍｌの三頚フラスコ中で攪拌した。固体重
炭酸カリウム（７.８ｇ、７８ミリモル）を加えた。フラスコをアルゴンにより
パージングし、氷浴で０℃に冷却した。攪拌混合物にエタノールアミン（１.９
ｇ、３１ミリモル）および４ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液を５分間かけて
滴下した。滴下完了後、混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴を除去し、混合物
を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１００ｍｌのメチレンクロリドおよび１０
０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。層を分離し、メチレンクロリ
ド層を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で再洗浄した。水層を合わせ、２
５ｍｌのメチレンクロリドで２回抽出した。メチレンクロリド層を合わせ、１０
０ｍｌの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。メチレンクロリドを約
３５℃で吸引装置により減圧除去し、そして残存しているジメチルホルムアミド
を約４５℃で真空除去した。粗物質を真空ラインで一夜室温で放置した。

【００４２】 前工程からの粗物質を１００ｍｌのメチレンクロリドに室温で溶かした。トリ
フェニルホスフィン（８.９１ｇ、３４ミリモル）を加え、攪拌しながら溶かし
た。アルゴンでのパージングを開始し、混合物を氷浴で０℃に冷却した。Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（６.０５ｇ、３４ミリモル）を２分間にわたって分割して
加えた。混合物を０℃で１.５時間攪拌した。メチレンクロリドを真空除去する
と、紫色油状物が得られた。この油状物を一定して手動攪拌しながら２００ｍｌ
のエーテルで磨砕した。この期間中、油状物は非常に粘稠性になった。エーテル
溶液を傾瀉し、油状物を１００ｍｌのエーテルで磨砕した。エーテル溶液を傾瀉
し、油状物を再び１００ｍｌ分量のエーテルで磨砕した。エーテルを傾瀉し、エ
ーテル溶液を合わせ、約２時間放置することにより、トリフェニルホスフィンオ
キシドを結晶化させた。エーテル溶液を結晶から傾瀉し、固体を１００ｍｌのエ
ーテルで洗浄した。体積が約２５ｍｌとなるまで合わせたエーテル抽出物の体積
を真空により低減化した。これを０℃で一夜放置した。エーテル（１０ｍｌ）を
冷混合物に加え、混合して固体を懸濁させた。混合物を４５ｇのシリカゲルのカ
ラムで濾過し、エーテルで溶離し、７５ｍｌフラクションを集めた。ＴＬＣによ
り測定された、生成物を含むフラクションをプールし、エーテルを真空除去した
。この結果、粗生成物１０.１ｇが得られた。この物質を、９：１ヘキサン：エ
ーテルに変えながら、ヘキサンによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。生成物含有フラクションをプールし、溶媒を真空除去した。この結果
、７.４ｇ（５７％収率）の純粋生成物が得られた。

【００４３】 １０％パラジウム炭素（１ｇ）および１５０ｍｌのメタノール中ベンジルエス
テル（１０ｇ）の溶液から成る混合物を２時間２５ｐｓｉで水素化分解した。混
合物をセライトで濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。溶媒を濃縮すると、
定量的収率で粘稠性油状物が得られた。

【００４４】 ブロミドと１,１,２−トリメチル−［１Ｈ］−ベンゾ［ｅ］インドールとの反
応を実施例１と同じ要領で実施した。

【００４５】 実施例６ ビス（エチルカルボキシメチルジヒドロキシル）インドシアニン染料（スキー
ム３） ヒドロキシ−インドール化合物は、文献上の方法（P. L. Southwick, J. G. C
airns, L. A. Ernst, および A. S. Waggoner、「蛍光性バイオラベル用中間体
としての（２,３,３−トリメチル−３−Ｈ−インドール−５−イル）酢酸誘導体
の一ポットフィッシャー合成」（One pot Fischer synthsis of (2,3,3-trimeth
yl-3-H-Iindol-5-yl)-acetic acid derivatives as intermediates for fluores
cent biolabels）、Org. Prep. Proced. Int. Briefs、１９８８、２０(３)、２
７９−２８４）により容易に製造される。室温で３０分間および還流温度で１分
間酢酸（５０ｍＬ）中ｐ−カルボキシメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３０ミ
リモル、１当量）および１,１−ビス（ヒドロキシメチル）プロパノン（４５ミ
リモル、１.５当量）の反応により、固体残留物として（３,３−ジヒドロキシメ
チル−２−メチル−３−Ｈ−インドール−５−イル）酢酸が得られる。実施例５
記載の要領で製造された３−ブロモプロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシメチル
）アミンと中間体インドールとの反応および後続のインドール中間体とグルタコ
ンアルデヒドジアニルモノ塩酸塩（実施例１参照）との反応により、目的生成物
が得られる。

【００４６】 実施例７ ビス（プロピルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成（スキーム４） 文献に記載（G. A. Reynoldsおよび K. H. Drexhage、「赤外線で吸収する安
定したヘプタメチンピリリウム染料」（Stable heptamethine pyrylium dyes th
at absorb in the infrared）、J. Org. Chem.１９７７、４２（５）、８８５−
８８８）の要領で中間体２−クロロ−１−ホルミル−３−ヒドロキシメチレンシ
クロヘキサンを製造した。等量（各々４０ｍＬ）のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）およびジクロロメタンを混合し、溶液をアセトン−ドライアイス浴中で−１
０℃に冷却した。アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン中オキシ塩化リン（４０ｍ
Ｌ）を冷ＤＭＦ溶液に滴下した。生成した溶液を室温に温まるまで放置し、６時
間還流させた。室温に冷却後、混合物を氷冷水中に注ぎ、１２時間４℃で貯蔵し
た。濾過後、黄色粉末約８ｇが得られた。インドール中間体と環状ジアルデヒド
の縮合は、実施例１記載の要領で実施される。さらにビスイソプロピリデンアセ
タール保護モノサッカリドによる染料の官能化は、文献に記載された方法により
達成された（J. H. Flanagan, C. V. Owens, S. E. Romero ら、時間経過順識別
法を用いたＤＮＡ配列決定適用における塩基‐招集（コーリング）用近赤外線重
原子修飾蛍光染料（Near infrared heavy-atom-modified fluorescent dyes for
base-calling in DNA-sequencing application using temporaldiscrimination
）、Anal. Chem.、１９９８、７０（１３）、２６７６−２６８４）。

【００４７】 実施例８ ビス（エチルカルボキシメチル）インドシアニン染料の合成（スキーム５） これらの染料は、実験７記載の要領で製造される。これらの染料は赤外線領域
で吸収する。スキーム５に示された典型的な実例は、１０３６ｎｍでの予測吸収
最大値を有する。

【００４８】 実施例９ ペプチドの合成 下記方法は、オクトレオテートの合成を目的とする。他のペプチドは、場合に
よっては軽微な修飾を伴ない得る類似方法により製造された。これらのペプチド
を、バイオコンジュゲート調製へ本発明の染料を使用することの容易さを例示説
明するために用いる。

【００４９】 オクタペプチドは、アプライド・バイオシステムズ（４３２ＡモデルのＳＹＮ
ＥＲＧＹペプチド・シンセサイザー）から市販されているペプチド合成装置を用
いた自動フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成法によ
り製造された。最初のペプチドカートリッジは、２５マイクロモル割合でＦｍｏ
ｃ−Ｔｈｒによる前荷重ワン樹脂を含んでいた。後続のカートリッジは、次のア
ミノ酸：Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｔｒｐ（
Ｂｏｃ）およびＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）に関する側鎖保護基を伴うＦｍｏｃ保護アミ
ノ酸を含んでいた。アミノ酸カートリッジをペプチド合成装置に置き、Ｃ−末端
からＮ−末端位置へ生成物を合成させた。カップリング反応は、２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）の存在下において７５マイクロモルの保護アミノ酸により実施された。ジ
メチルホルムアミド中２０％ピペリジンによりＦｍｏｃ保護基を除去した。合成
完了後、チオール基をトリフルオロ酢酸タリウムにより閉環し、６時間トリフル
オロ酢酸（８５％）：水（５％）：フェノール（５％）：チオアニソール（５％
）を含む開裂混合物により固体支持体から生成物を開裂した。ペプチドをｔ−ブ
チルメチルエーテルにより沈澱させ、水：アセトニトリル（２：３）混合物によ
り凍結乾燥した。ペプチドをＨＰＬＣにより精製し、ＬＣ／ＭＳにより分析した
。

【００５０】 オクトレオチドのアミノ酸配列は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ'−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ'−Ｔｈｒ（ただし、Ｃｙｓ'は２個のシステインア
ミノ酸間における分子内ジスルフィド結合の存在を示す）である。オクトレオチ
ドは、同じ手順により製造された。

【００５１】 オクトレオチド、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ'−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ｃｙｓ'−Ｔｈｒ−ＯＨ（ただし、Ｃｙｓ'は２個のシステインアミノ酸間に
おける分子内ジスルフィド結合の存在を示す）は、同じ手順により製造された。

【００５２】 ボンベシン類似体は同じ手順により製造されたが、トリフルオロ酢酸タリウム
による閉環は必要とされなかった。側鎖脱保護および樹脂からの開裂は、各々５
０μＬのエタンジチオール、チオアニソールおよび水、および８５０μＬのトリ
フルオロ酢酸により実施された。２種の類似体が製造された：Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
ＮＨ_２およびＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２。

【００５３】 コレシストキニンオクタペプチド類似体は、閉環段階を伴わずにオクトレオテ
ートの場合と同じ要領で製造された。３種の類似体が製造された：Ａｓｐ−Ｔｙ
ｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２、Ａｓｐ−Ｔｙ
ｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２、およびＤ−Ａ
ｓｐ−Ｔｙｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２。

【００５４】 ニューロテンシン類似体は、閉環段階を伴わずにオクトレオテートと同様にし
て製造された：Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
−Ｌｅｕ。

【００５５】 実施例１０ ペプチド−染料コンジュゲートの合成 下記方法は、オクトレオテートコンジュゲートの合成に関するものであるが、
他のペプチド−染料コンジュゲートの合成にも類似方法が使用される。

【００５６】 オクトレオテートは実施例６記載の要領で製造されたが、ペプチドは固体支持
体から開裂されず、ＰｈｅのＮ−末端Ｆｍｏｃ基は保持されていた。チオール基
はトリフルオロ酢酸タリウムにより閉環され、Ｐｈｅを脱保護することにより遊
離アミンが脱離された。ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料（５３
ｍｇ、７５マイクロモル）が、ＤＭＳＯ（３７５μＬ）中ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔの
０.２モル溶液、およびＤＭＳＯ（３７５μＬ）中ジイソプロピルエチルアミン
の０.２モル溶液から成る活性化試薬に加えられた。約３０分で活性化は完了し
、樹脂結合ペプチド（２５マイクロモル）を染料に加えた。室温で３時間カップ
リング反応を実施した。混合物を濾過し、固体残留物をＤＭＦ、アセトニトリル
およびＴＨＦで洗浄した。緑色残留物を乾燥後、ペプチドが樹脂から開裂され、
８５％トリフルオロ酢酸、２.５％水、２.５％チオアニソールおよび２.５％フ
ェノールの混合物により側鎖保護基が除去された。樹脂を濾過し、冷ｔ−ブチル
メチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて染料−ペプチドコンジュゲートを沈澱させ
、これをアセトニトリル：水（２：３）混合物に溶かし、凍結乾燥した。生成物
をＨＰＬＣにより精製すると、モノオクトレオテート−ビスエチルカルボキシメ
チルインドシアニン染料（サイテート１、８０％）およびビスオクトレオテート
−ビスエチルカルボキシメチルインドシアニン染料（サイテート２、２０％）が
得られた。モノオクトレオテートコンジュゲートは、反応時間を２時間に減らす
ことによりビスコンジュゲートに対しほぼ独占的（＞９５％）に得られる。しか
しながら、これはまた、不完全反応を誘発するため、非染料コンジュゲートペプ
チドによる受容体の飽和を回避するためには染料コンジュゲートから遊離オクト
レオテートを注意深く分離しなければならない。

【００５７】 オクトレオテート−ビスペンチルカルボキシメチルインドシアニン染料は、若
干の修正を加えながらも上記と同じ要領で製造された。ビスペンチルカルボキシ
メチルインドシアニン染料（６０ｍｇ、７５マイクロモル）が、ＤＭＳＯ（４０
０μＬ）中ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔの０.２モル溶液、およびＤＭＳＯ（４００μＬ
）中ジイソプロピルエチルアミンの０.２モル溶液から成る活性化試薬に加えら
れた。約３０分で活性化は完了し、樹脂結合ペプチド（２５マイクロモル）を染
料に加えた。室温で３時間反応を実施した。混合物を濾過し、固体残留物をＤＭ
Ｆ、アセトニトリルおよびＴＨＦで洗浄した。緑色残留物を乾燥後、ペプチドが
樹脂から開裂され、８５％トリフルオロ酢酸、２.５％水、２.５％チオアニソー
ルおよび２.５％フェノールの混合物により側鎖保護基が除去された。樹脂を濾
過し、冷ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて染料−ペプチドコンジ
ュゲートを沈澱させ、これをアセトニトリル：水（２：３）混合物に溶かし、凍
結乾燥した。生成物をＨＰＬＣにより精製すると、オクトレオテート−１,１,２
−トリメチル−［１Ｈ］−ベンゾ［ｅ］インドールプロピオン酸コンジュゲート
（１０％）、モノオクトレオテート−ビスペンチルカルボキシメチルインドシア
ニン染料（サイテート３、６０％）およびビスオクトレオテート−ビスペンチル
カルボキシメチルインドシアニン染料（サイテート４、３０％）が得られた。

【００５８】 本発明は好ましい実施態様の詳細を参照して開示されるが、開示は限定的意味
よりもむしろ例示説明を企図しており、本発明の精神および付記した特許請求の
範囲の内で、当業者は容易に改変を行うであろうことが予期されていると理解す
べきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 ４Ｈ０５６ Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｃ０７Ｋ 7/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・ビー・ドーショー アメリカ合衆国63146ミズーリ州セント・ ルイス、ニーハウス・レイン11977番 (72)発明者 ジョゼフ・イー・ブガジュ アメリカ合衆国63303ミズーリ州セント・ チャールズ、ケッタリング・ドライブ2916 番 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD02 JJ55 4C063 AA01 BB03 CC78 DD06 EE10 4C085 HH01 HH05 HH11 KB56 KB78 KB82 LL07 LL18 4C204 AB01 BB09 CB13 DB03 EB10 FB23 4H045 AA10 AA30 BA15 BA16 BA70 CA40 DA30 EA28 EA51 FA34 GA21 4H056 CA01 CA05 CB01 CB06 CC02 CC08 CE03 CE06 DD03

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式のインドシアニン染料を含む組成物。 【化１】 式中、ａ_６は０ないし５で変化し；Ｗ^６およびＸ^６は同一であっても異なってい
   てもよくかつ−ＣＲ^１０Ｒ^１１、−Ｏ−、−ＮＲ^１２、−Ｓ−および−Ｓｅから
   なる群から選択されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６は同一であっても異なってい
   てもよくかつ−（ＣＨ_２）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ
   −ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｅ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ _２ ）_ｆ−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ _２ Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_j
   −ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであり；Ａ_４は単結合または
   二重結合であり；Ａ_４が単結合ならば、Ｂ_４およびＣ_４は同一であっても異なっ
   ていてもよくかつ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−、および−ＮＲ^３８からな
   る群から選択されるものであり、そしてＤ_４は−ＣＲ^３９Ｒ^４０および−Ｃ＝Ｏ
   から選択されるものであり；Ａ_４が二重結合ならば、Ｂ_４は−Ｏ−、−Ｓ−、−
   Ｓｅ−、−Ｐ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり、Ｃ_４は
   窒素および−ＣＲ^４１から選択されるものであり、そしてＤ_４は−ＣＲ^４２であ
   り；Ｒ^６７ないしＲ^７９は同一であっても異なっていてもよくかつ水素、Ｃ１−
   Ｃ１０アルキル、親水性ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、Ｃ１
   −Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ニトロ
   、ハロゲンおよび−ＮＲ^４３Ｒ^４４からなる群から選択されるものであり；Ｒ^{３ ８} ないしＲ^４２は同一であっても異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０
   アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポ
   リアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_c−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ
   １−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−
   （ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ _２ Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−Ｃ
   Ｈ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈおよびｉは
   １ないし１０で変化し；ｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で変化し；そしてＲ^{４ ３} およびＲ^４４は同一であっても異なっていてもよくかつ水素、Ｃ１−Ｃ１０ア
   ルキルおよびＣ１−Ｃ１０アリールからなる群から選択されるものであるか、ま
   たは共に５、６もしくは７員の炭素環式環または場合により１もしくはそれ以上
   の酸素、窒素、または硫黄原子を含有する５、６もしくは７員の複素環式環であ
   る。
2. 【請求項２】 ａ_６が０ないし３で変化し；Ａ_４が単結合であり；Ｂ_４が−
   Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｃ_４が−
   ＣＨ_２および−Ｃ＝Ｏから選択されるものであり；Ｄ_４が−Ｏ−、−Ｓ−および
   −ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｒ^６７が水素、ハロゲン原子
   、糖類および親水性ペプチドからなる群から選択されるものであり；Ｒ^６８ない
   しＲ^７９が水素であり；Ｗ^６およびＸ^６が同一であっても異なっていてもよくか
   つ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＯＨ） _２ 、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（
   （ＣＨ_２）_zzＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_zz ＮＲ_ppＲ_pz）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２）_zzＮＲ_ppＲ_pz）_２からなる群から選択
   されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６が同一であっても異なっていてもよくかつ−
   （ＣＨ_２）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ
   _２Ｈ、−（ＣＨ_２）_g−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ
   _２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_j−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ
   からなる群から選択されるものであり；Ｒ_ppおよびＲ_pzが同一であっても異なっ
   ていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２
   ）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_g−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ
   _２Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_j
   −ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ
   およびｚｚが１ないし５で変化し；ｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で変化し；
   そしてＲ^１４およびＲ^１５が同一であっても異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ
   １−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１
   −Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_c−ＣＨ_２
   −ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシア
   リール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ
   Ｈ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ _２ ）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載
   の組成物。
3. 【請求項３】 ａ_６が１であり；Ａ_４が二重結合であり；Ｂ_４が−Ｏ−であ
   り；Ｃ_４およびＤ_４がＣＨであり；Ｒ^６７が水素、糖類および親水性ペプチドか
   らなる群から選択されるものであり；Ｒ^６８ないしＲ^７９が水素であり；Ｗ^６お
   よびＸ^６が同一であっても異なっていてもよくかつ−Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＯＨ）_２ 、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＣＯ_２Ｈ）_２およびＣ（（ＣＨ_２）_zzＮＲ_ppＲ_pz）_２からな
   る群から選択されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６が同一であってかつ−（ＣＨ_２ ）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈおよ
   び−（ＣＨ_２）_g−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択
   されるものである、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 下式のインドシアニン染料組成物の有効量を個体に投与する
   ことを含む診断処置または治療処置を実施する方法。 【化２】 式中、ａ_６は０ないし５で変化し；Ｗ^６およびＸ^６は同一であっても異なってい
   てもよくかつ−ＣＲ^１０Ｒ^１１、−Ｏ−、−ＮＲ^１２、−Ｓ−および−Ｓｅから
   なる群から選択されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６は同一であっても異なってい
   てもよくかつ−（ＣＨ_２）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ
   −ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｅ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ _２ ）_ｆ−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｇ−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ _２ Ｈおよび−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_j
   −ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであり；Ａ_４は単結合または
   二重結合であり；Ａ_４が単結合ならば、Ｂ_４およびＣ_４は同一であっても異なっ
   ていてもよくかつ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｐ−、および−ＮＲ^３８からな
   る群から選択されるものであり、そしてＤ_４は−ＣＲ^３９Ｒ^４０および−Ｃ＝Ｏ
   から選択されるものであり；Ａ_４が二重結合ならば、Ｂ_４は−Ｏ−、−Ｓ−、−
   Ｓｅ−、−Ｐ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり、Ｃ_４は
   窒素および−ＣＲ^４１から選択されるものであり、そしてＤ_４は−ＣＲ^４２であ
   り；Ｒ^６７ないしＲ^７９は同一であっても異なっていてもよくかつ水素、Ｃ１−
   Ｃ１０アルキル、親水性ペプチド、Ｃ１−Ｃ１０アリール、ヒドロキシル、Ｃ１
   −Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ニトロ
   、ハロゲンおよび−ＮＲ^４３Ｒ^４４からなる群から選択されるものであり；Ｒ^{３ ８} ないしＲ^４２は同一であっても異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ１−Ｃ１０
   アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１−Ｃ１０ポ
   リアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_c−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ
   １−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアリール、−
   （ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−ＣＨ_２−ＣＯ _２ Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｇ−Ｃ
   Ｈ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈおよびｉは
   １ないし１０で変化し；ｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で変化し；そしてＲ^{４ ３} およびＲ^４４は同一であっても異なっていてもよくかつ水素、Ｃ１−Ｃ１０ア
   ルキルおよびＣ１−Ｃ１０アリールからなる群から選択されるものであるか、ま
   たは共に５、６もしくは７員の炭素環式環または場合により１もしくはそれ以上
   の酸素、窒素、または硫黄原子を含有する５、６もしくは７員の複素環式環であ
   る。
5. 【請求項５】 ａ_６が０ないし３で変化し；Ａ_４が単結合であり；Ｂ_４が−
   Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｃ_４が−
   ＣＨ_２および−Ｃ＝Ｏから選択されるものであり；Ｄ_４が−Ｏ−、−Ｓ−および
   −ＮＲ^３８からなる群から選択されるものであり；Ｒ^６７が水素、ハロゲン原子
   、糖類および親水性ペプチドからなる群から選択されるものであり；Ｒ^６８ない
   しＲ^７９が水素であり；Ｗ^６およびＸ^６が同一であっても異なっていてもよくか
   つ−Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＯＨ） _２ 、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＣＯ_２Ｈ）_２、Ｃ（
   （ＣＨ_２）_zzＮＨ_２）ＣＨ_３、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＮＨ_２）_２、Ｃ（（ＣＨ_２）_zz ＮＲ_ppＲ_pz）ＣＨ_３およびＣ（（ＣＨ_２）_zzＮＲ_ppＲ_pz）_２からなる群から選択
   されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６が同一であっても異なっていてもよくかつ−
   （ＣＨ_２）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ
   _２Ｈ、−（ＣＨ_２）_g−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈおよび−（ＣＨ
   _２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_j−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ
   からなる群から選択されるものであり；Ｒ_ppおよびＲ_pzが同一であっても異なっ
   ていてもよくかつ−（ＣＨ_２）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２
   ）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_g−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ
   _２Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｉ−Ｎ（Ｒ^１５）−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_j
   −ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択されるものであり；ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ
   およびｚｚが１ないし５で変化し；ｄ、ｆおよびｊは１ないし１００で変化し；
   そしてＲ^１４およびＲ^１５が同一であっても異なっていてもよくかつ−水素、Ｃ
   １−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１
   −Ｃ１０ポリアルコキシアルキル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_c−ＣＨ_２
   −ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシア
   リール、−（ＣＨ_２）_ｄ−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ
   Ｈ_２−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｆ−ＮＨ_２および−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ _２ ）_ｇ−ＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群から選択されるものである、インドシアニン
   染料組成物の有効量を個体に投与することを含む、請求項４に記載の診断処置ま
   たは治療処置を実施する方法。
6. 【請求項６】 ａ_６が１であり；Ａ_４が二重結合であり；Ｂ_４が−Ｏ−であ
   り；Ｃ_４およびＤ_４がＣＨであり；Ｒ^６７が水素、糖類および親水性ペプチドか
   らなる群から選択されるものであり；Ｒ^６８ないしＲ^７９が水素であり；Ｗ^６お
   よびＸ^６が同一であっても異なっていてもよくかつ−Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＯＨ）_２ 、Ｃ（（ＣＨ_２）_zzＣＯ_２Ｈ）_２およびＣ（（ＣＨ_２）_zzＮＲ_ppＲ_pz）_２からな
   る群から選択されるものであり；Ｙ^６およびＺ^６が同一であってかつ−（ＣＨ_２ ）_c−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_ｄ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈおよ
   び−（ＣＨ_２）_g−Ｎ（Ｒ^１４）−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択
   されるものである、インドシアニン染料組成物の有効量を個体に投与することを
   含む、請求項４に記載の診断処置または治療処置を実施する方法。
7. 【請求項７】 該処置が、３５０−１３００ｎｍの領域における波長の光を
   利用するものである、請求項４に記載の方法。
8. 【請求項８】 該診断処置が、光学的断層Ｘ線撮影法である、請求項４に記
   載の方法。
9. 【請求項９】 該診断処置が、蛍光内視鏡検査である、請求項４に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 さらに該バイオコンジュゲートの血液クリアランスプロフ
    ァイルを蛍光、吸収または光散乱によってモニターすること、但し３５０−１３
    ００ｎｍの領域における波長の光を利用するものである、を含む、請求項４に記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 該処置が、さらに造影および治療段階を含み、該造影およ
    び治療が吸収、光散乱、フォトアコースティックおよび音波蛍光技法からなる群
    から選択されるものである、請求項４に記載の方法。
12. 【請求項１２】 該処置がアテローム性動脈硬化症プラークおよび血液凝塊
    診断目的のものである、請求項４に記載の方法。
13. 【請求項１３】 該処置が局所治療を施すことをさらに含む、請求項４に記
    載の方法。
14. 【請求項１４】 該治療処置がフォトダイナミック療法を含むものである、
    請求項４に記載の方法。
15. 【請求項１５】 該治療処置が、微小転移巣検出用レーザー補助ガイド手術
    （ＬＡＧＳ）を含む、請求項４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 該染料を固相合成によりペプチドまたはバイオ分子とコン
    ジュゲートさせることを含む、請求項１の組成物製法。
17. 【請求項１７】 診断用または治療用染料分子組成物に、生物適合性有機溶
    媒を１ないし５パーセント添加することによる、インビボまたはインビトロの蛍
    光クエンチング防御方法。
18. 【請求項１８】 該染料分子を、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）１な
    いし５０パーセントを含む媒体中に溶解させる、請求項１７に記載の方法。