JP2003519652A

JP2003519652A - 糖尿病性潰瘍の治療

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Publication number: JP2003519652A
Application number: JP2001551466A
Authority: JP
Inventors: デーヴィーズ，マイケル・ジョン; シーゲル，リチャード・ルイス; ラルフ・イー・ウッド
Original assignee: ファイザー・インク; ラルフ・イー・ウッド
Priority date: 2000-01-11
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2003-06-24
Also published as: WO2001051042A3; WO2001051042A2; DE60108068T2; EP1248623A2; IL150395A0; ATE285775T1; KR20020082841A; DE60108068D1; AU2540301A; US20030176442A1; ES2233599T3; NZ519722A; EP1248623B1; HUP0204097A2; CA2396120A1; GB0000561D0; ZA200205694B

Abstract

(57)【要約】本発明は、特に化合物シルデナフィルを含む、環式グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ５型（ｃＧＭＰＰＤＥ５）阻害剤の、糖尿病性潰瘍、特に糖尿病性脚部潰瘍の治療に対する使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、特に化合物シルデナフィルを含む、環式グアノシン３’，５’−一
リン酸５型（ｃＧＭＰＰＤＥ５）阻害剤の、特に糖尿病性脚部潰瘍のような慢
性皮膚潰瘍の治療を含む糖尿病性潰瘍の治療に対する使用に関する。

【０００２】糖尿病は重大な慢性疾患である。１９９６年の世界的糖尿病の１億２千万人の
罹病数は、年齢、肥満、座りがちの生活態度の増加、そして食餌様式の変化のた
めに、２０２５年までに２倍以上の２億５千万人になると予測されている。心臓
疾患、腎不全及び失明のような多くの重大な、そして費用のかかる合併症は、糖
尿病に伴なって個人に影響するが、脚部合併症は最大の被害をもたらす：全ての
下肢の切断の４０−７０％は、真性糖尿病に関係する。実際に、全ての糖尿病関
連の下肢切断の８５％は、脚部潰瘍に続いて起こる。

【０００３】真性糖尿病を持つ患者は、この疾患の確立された長期の合併症の存在中におい
て脚部の潰瘍のような慢性皮膚潰瘍を発症する危険度が増加することは知られて
いる。潰瘍化は、損なわれた神経機能（神経障害）及び／又は虚血の存在の結果
として起こる。

【０００４】局所的な組織の虚血は、糖尿病性潰瘍に対する主要な貢献要素である。大血管
疾患と同様に、糖尿病を持つ患者は、彼等のアテローマ性動脈硬化及び恐らく更
に重要なことには、小血管疾患と呼ばれる微小循環制御機構の損傷の過程におけ
る非伝導動脈に関係する皮膚潅流に対する更なる脅威にさらされる。正常な状況
下では、血流は傷害に反応して治癒を促進するために増加する。小血管疾患（及
び虚血）が存在する場合、この反応は有意に鈍くなり、そしてこれは、低流量中
の微小循環における血栓症の傾向と共に、潰瘍の病因論において恐らくは重要で
ある。

【０００５】神経障害は、更にその対症療法又は神経機能の進行性減退の予防のいずれかに
対する充分に確立された療法がない、真性糖尿病の主要な合併症である。糖尿病
における末梢神経障害の罹病率の推定値は、主として神経障害の広く変化する定
義及び臨床記述のために幅広く変化（５ないし８０％）する。然しながら、およ
そ２０％の罹病率が、英国における病院及び自治体基準の研究の両方で報告され
ている。

【０００６】末梢神経障害の影響は複雑である。然しながら、脚部からの感覚情報の喪失は
、脚部の部分の異常な、そして長期の圧迫に疑いもなく寄与している（感覚性神
経障害）。運動性神経障害は、変形を起こし、圧迫の負荷を更に増加する。自律
神経障害において、汗腺の更新の喪失は、乾燥した皮膚となり、亀裂を作り、感
染に対する中心となる。自立性機能障害は、血流を、側路を通り、そして栄養の
皮膚毛管から離れるように指示して、微小循環血流の分布を変更することによっ
て更に寄与する。これが、皮膚の損傷となるこれらの要素及び脚部外傷の相互作
用である。

【０００７】糖尿病における神経の損傷に導く機構は、いまだに解決されていないが、しか
し遺伝子的素因、代謝及び血管の異常、並びに関係する成長因子の摂動の欠如を
含む、多元的なものであることは殆んど確かである。糖尿病において受ける代謝
傷害に対する末梢神経系の反応は、１型及び２型糖尿病間で異ならないように見
受けられ、疾患の二つの主要な型における治療に対する同様な臨床反応の可能性
を示唆している。神経障害の発症に対して、高血糖症の存在下で作用するいまだ
に知られていない多くの感受性の因子があるように見受けられる。

【０００８】本発明によれば、患者を有効な量のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤、又はその医薬
組成物で治療することを含む、糖尿病性潰瘍を持つ患者を治療する方法が提供さ
れる。

【０００９】本発明は、更に糖尿病性潰瘍の治療に対する組成物の製造のためのｃＧＭＰ
ＰＤＥ５阻害剤の使用を提供する。本発明は、糖尿病性脚部潰瘍を持つ患者の治療に対して特別な価値がある。

【００１０】多くの強力な、そして選択的なｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤がいまや知られてお
り、そしてその活性は、多くの供給源からのｃＧＭＰＰＤＥ５酵素に対する発
表された方法による、ｉｎ−ｖｉｔｒｏスクリーニングによって容易に測定する
ことができる。従って例えば多くのピラゾロピリミジノン化合物が、ｃＧＭＰ
ＰＤＥ５阻害剤として欧州特許第０４６３７５６号及び０５２６００４号に記載
され；一方更なる化合物は国際特許出願公開ＷＯ９３／１２０９５；ＷＯ９４／
０５６６１；ＷＯ９４／００４５３；ＷＯ９５／１９９７８及びＷＯ９８／４９
１６６に記載されている。

【００１１】本発明における使用に対して好ましいｃＧＭＰ−ＰＤＥ５阻害剤は：５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１−，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン；５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−スルホ
ニル）−フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチル−３−プロピルピラゾロ［
４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）
−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニル−スル
ホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５［４−（２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニルス
ルホニル］フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］
−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−フ
ェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−［４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−
２−（２−メトキシエトキシ）ピリド−３−イル］−２−（２−ピリジルメチル
）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２
−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（２−ピリジン−２−イル）メチル−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミジン−７−オン；及び５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、これは１−｛６−
エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）
−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピ
リジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている（調製に対し
ては本明細書中の実施例を参照されたい）。を含む。

【００１２】最も特に好ましいものは、化合物５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル−スルホニル）−フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチル
−３−プロピルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル
）及びそのクエン酸塩を含む医薬的に受容可能な塩である。

【００１３】いかなる特定のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の適合性も、文献の方法を使用する
その効力及び選択性の評価、それに続く標準的な医薬的慣例に従った、その毒性
、吸収、代謝、薬物動力学等の評価によって容易に決定することができる。

【００１４】好ましくは、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、１００ナノモルより低い、更に好
ましくは５０ナノモルより低い、更になお好ましくは１０ナノモルより低いＰＤ
Ｅ５に対するＩＣ５０を有する。

【００１５】ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤に対するＩＣ５０値は、例えばＥＰ０４６３７５６
−Ｂ１及びＥＰ０５２６００４−Ａ１に記載されているような、確立された文献
の方法論を使用して測定することができる。

【００１６】好ましくは本発明に使用されるｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素に
対して選択的である。好ましくはこれらは、ＰＤＥ３に対するより、更に好まし
くはＰＤＥ３及びＰＥＤ４に対するより選択的である。好ましくは、本発明のｃ
ＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、１００より大きい、更に好ましくは３００より大き
い、ＰＤＥ３に対する、そして更に好ましくはＰＤＥ３及びＰＤＥ４に対する選
択度の比を有する。

【００１７】選択度の比は、当業者によって容易に測定することができる。ＰＤＥ３及びＰ
ＤＥ４酵素に対するＩＣ５０値は、確立された文献の方法論、ＳＡＢａｌｌ
ａｒｄｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，１９９８，ｖｏ
ｌ．１５９，ｐａｇｅｓ２１６４−２１７１を参照、を使用して測定すること
ができる。

【００１８】ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、単独で投与することができるが、しかしヒトの
治療においては、一般的に意図する投与経路及び標準的な医薬的慣例によって選
択される、適当な医薬的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物として投与されるも
のである。

【００１９】例えば、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、経口的に、口内的に又は舌下的に、芳
香剤又は着色剤を含むことができる錠剤、カプセル、卵形剤、エリキシル剤、溶
液又は懸濁液の形態で、即時、遅延、緩和、又は制御放出の適用で投与すること
ができる。

【００２０】驚くべきことに、ＰＤＥ５阻害剤は、糖尿病性潰瘍を全身的に治療する。従っ
て、経口投与が好ましい経路である。このような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプ
ン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、グリコール
酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種のケイ酸錯体
のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴ
ムのような粒状化結合剤を含むことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑剤を含むことができ
る。

【００２１】同様な種類の固体組成物は、更にゼラチンカプセルの充填物として使用するこ
とができる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロー
ス、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエ
リキシル剤に対して、本発明のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、各種の甘味剤又は
芳香剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁剤及び水、エタノール、プ
ロピレングリコール及びグリシン、並びにこれらの組み合わせのような希釈剤を
伴なって混合することができる。

【００２２】ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、更に非経口的に、例えば静脈内、動脈内、腹膜
内、筋肉内又は皮下的に投与することができ、或いはこれらは、注入技術によっ
て投与することができる。このような非経口投与に対して、これらは、他の物質
、例えば血液と等張にするために充分な塩又はグルコースを含むことができる、
滅菌水溶液の形態で最良に使用される。水溶液は、必要な場合適当に緩衝（好ま
しくは３ないし９のｐＨに）されなければならない。滅菌状態下の適当な非経口
製剤の調製は、当業者にとって公知の標準的な製剤技術によって、容易に達成さ
れる。

【００２３】このような製剤中のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の投与量は、その効力に依存す
るものであるが、しかし一日３回までの投与に対して１ないし５００ｍｇの範囲
であると予測される。ヒトの患者に対する経口及び非経口の投与に対して、ｃＧ
ＭＰＰＤＥ５阻害剤の一日当たり投与量水準は、通常５ないし５００ｍｇ（一
回又は分割投与で）である。シルデナフィルの場合、好ましい投与量は、１０な
いし１００ｍｇ（例えば１０、２５、５０及び１００ｍｇ）の範囲であり、これ
は一日１回、２回又は３回（好ましくは１回）投与することができる。然しなが
ら正確な投与量は、処方箋を書く医師によって決定される通りであるものであり
、そして患者の年齢及び体重並びに症状の重篤度によるものである。

【００２４】従って、例えばｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の錠剤又はカプセルは、５ないし２
５０ｍｇ（例えば１０ないし１００ｍｇ）の活性化合物を、適宜に一度に１個若
しくは２個又はそれ以上の投与に対して含むことができる。いかなる場合も、医
師は、いかなる個々の患者に対しても最も適した実際の投与量を決定するもので
あり、そしてこれは、特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化するもので
ある。上記の投与量は、平均的事例の例示である。もちろん、より高い又はより
低い投与量が効果がある個々の場合が存在することができ、そしてこのようなこ
とは、本発明の範囲内である。

【００２５】ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、更に鼻腔内的に又は吸入によって投与すること
ができ、そして都合よくは乾燥粉末吸入器或いは適当な噴射剤、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘ
プタフルオロプロパンのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、又は他の
適当なガスの使用を伴なう、加圧容器、ポンプ、噴霧器又はネブライザーからの
エアゾール噴霧供与の形態で放出される。加圧エアゾールの場合、単位投与量は
、計量された量を放出するための弁を備えることによって決定することができる
。加圧容器、ポンプ、噴霧器、又はネブライザーは、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
の溶液又は懸濁液を、例えばエタノール及び噴射剤の、滑剤、例えばトリオレイ
ン酸ソルビタンを更に含む混合物を溶媒として使用して含むことができる。吸入
器又は通気器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンで作
られた）は、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤及びラクトース及びデンプンのような適
当な粉末基剤の粉末混合物を含むように処方することができる。

【００２６】エアゾール又は乾燥粉末製剤は、好ましくはそれぞれの計量された投与量又は
“一吹き”が、１ないし５０ｍｇのｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤を、患者に放出す
るために含むように計画される。エアゾールによる全体の一日当たり投与量は、
１ないし５０ｍｇの範囲であるものであり、これは１回の投与又は、更に普通に
は一日にわたって分割された投与量で投与することができる。

【００２７】別の方法として、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、座薬又は膣座薬の形態で投与
することができる。ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリー
ム、軟膏又は散布粉末の形態で局所的に適用することができる。ｃＧＭＰＰＤ
Ｅ５阻害剤は、更に例えば皮膚貼布の使用によって皮膚的に又は経皮的に投与す
ることができる。

【００２８】糖尿病性潰瘍は、皮膚の表面に起こるため、局所投与が好ましい投与経路であ
る。皮膚に対する局所的適用に対して、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、例えば次の
もの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレン化合物、乳剤化ワックス及び水の一つ又はそれ以
上の混合物中に懸濁又は溶解された阻害剤を含む適当な軟膏として処方すること
ができる。別の方法として、これらは、例えば次のもの：鉱油、モノステアリン
酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０
、セチルエステルワックス、セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−
オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の一つ又はそれ以上の混合物
中に懸濁又は溶解された適当なローション又はクリームとして処方することがで
きる。

【００２９】ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤は、更にシクロデキストリンとの組み合わせで使用
することができる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接複合体を
形成することで知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物
分子の溶解度、溶解速度、生体利用性及び／又は安定特性を改変することができ
る。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に殆んどの投与剤形及び投与経
路に対して有用である。薬物との直接の複合化に対する別の方法として、シクロ
デキストリンは、補助的な添加物、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用
することができる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが、
最も普通に使用され、そして適当な例は、国際特許出願公開ＷＯ−Ａ−９１／１
１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載
されている。

【００３０】一般的に、ヒトにおいて、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の経口投与が、最も都合
のよい好ましい経路である。受容者が嚥下障害又は経口投与後の薬物吸収障害に
かかっている場合、薬物は、非経口的、舌下的又は口内的に投与することができ
る。

【００３１】本明細書中における治療に対する全ての言及は、治癒的、緩和的及び予防的治
療を含むことは認識されるべきである。以下の処方の例は、例示のみであり、そして本発明の範囲を制約する意図はな
い。活性成分は、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤を意味する。

【００３２】処方１：以下の成分を使用して錠剤を調製する：クエン酸シルデナフィル（５０ｍｇ）を、セルロース（微結晶）、二酸化ケイ
素、ステアリン酸（ヒューム法）と混合し、そして混合物を圧縮して、錠剤を形
成する。

【００３３】処方２：静脈用製剤を、活性成分（１００ｍｇ）を、等張生理食塩水（１０００ｍｌ）
と混合することによって調製することができる。

【００３４】ヒトの患者の神経障害の治療におけるｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の効力を、以
下の事例報告によって例示する。患者は、インスリン依存性糖尿病であり、勃起機能障害にかかっおり、そして
その後糖尿病性脚部潰瘍を発症した。彼の勃起機能障害を、シルデナフィルによ
る治療中に、彼が約２年間かかっていた脚部潰瘍が回復しつつあることに気付い
た。患者は、種々の治療単位の治療を受けたが、結果は僅かのみであった。彼は
血管外科医、手足病医と合い、そして創傷治療病院を訪問した。最終的に、彼は
抗生物質のＩＶ（静脈投与）のために約１ヶ月入院し、そして患者の膝下切断が
必要となるおそれは非常に現実的であった。潰瘍は、回復しているように見受け
られても、再発してその治療前の大きさ及び深さに戻るのみであった。一旦彼の
勃起機能不全に対するシルデナフィルの治療が始まると、潰瘍はその大きさが減
少していることに気付いた。患者は、一日一回５０ｍｇのシルデナフィルの摂取
を続けるように指示された。この治療により、糖尿病性脚部潰瘍は、一ヶ月内に
完全に消散した。患者は、この同じ治療を過去２年間継続し、再発することはな
かった。

【００３５】実施例２−（メトキシエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン −１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ −７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【００３６】

【化１】以下の段階ｉ）からの産物（０．７５ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチル
シリル）アミド（２９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（７３マイク
ロリットル、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中の混合物を、密閉
容器内で１２０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル及び重炭酸
ナトリウム水溶液間に分配し、そして層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）し、そして減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出剤として使用して精製
して、１６４ｍｇの表題化合物を得た；測定値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，６．４８
；Ｎ，１８．１４；Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₅Ｓ；０．２０Ｃ₂Ｈ₅ＣＯ₂ＣＨ₃は、Ｃ，５３
．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％を必要とする；δ（ＣＤＣｌ₃）：１
．０４（３Ｈ，ｔ），１．４０（３Ｈ，ｔ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．４１
（２Ｈ，ｑ），２．５７（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ
，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｔ）
，４．７５（２Ｈ，ｑ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｄ），１０
．６１（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５２０（ｍ＋１）⁺；融点１６１−１６
２℃。

【００３７】出発物質の調製ａ）ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸

【００３８】

【化２】２−アミノピリジン（８０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を、発煙硫酸（３２０ｇ）に
、３０分にわたって滴下により加え、そして得られた溶液を１４０℃で４時間加
熱した。冷却後、反応物を氷（２００ｇ）上に注ぎ、そして混合物を氷／塩浴中
で更に２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を氷水（２００ｍｌ）及
び冷ＩＭＳ（２００ｍｌ）で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、１１１．３ｇの
表題化合物を固体として得た；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）⁺。

【００３９】ｂ）ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸

【００４０】

【化３】臭素（９９ｇ、０．６２ｍｏｌ）を、段階ａ）からの産物（１０８ｇ、０．６
２ｍｏｌ）の水（６００ｍｌ）中の熱溶液に、滴下により安定した還流を維持し
ながら１時間にわたって加えた。添加を完了した時点で、反応物を冷却し、そし
て得られた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、５
３．４ｇの表題化合物を得た；δ（ＤＭＳＯｄ₆，３００ＭＨｚ）：８．０８（
１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２５３（Ｍ）⁺。

【００４１】ｃ）塩化ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニル

【００４２】

【化４】亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中の溶
液を、段階ｂ）からの産物（２５．３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（
１１５ｍｌ、２０％）中の溶液に滴下により６℃より低い温度に維持された氷冷
しながら加えた。反応物を０℃で３０分間、そして更に室温で１時間撹拌した。
反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物を真空下の７０℃で７２時間乾燥し
た。この固体、五塩化リン（３０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン
（１ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で３時間加熱し、そして次
いで冷却した。反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、そして得られた固体を濾
過し、そして水で洗浄した。産物をジクロロメタンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ₄
）し、そして減圧下で蒸発して、２６．５８ｇの表題化合物を黄色の固体として
得た；δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１
Ｈ，ｓ）。

【００４３】ｄ）３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン

【００４４】

【化５】１−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ、８９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（１２．５ｍｌ、８９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の
溶液を、段階ｃ）からの産物（２３．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１５０ｍｌ）中の氷冷された溶液に滴下により加え、そして反応物を０℃で
１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残った褐色の油状物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノールの勾配溶
出（９９：１から９７：３に）を使用して精製して、１４．５ｇの表題化合物を
オレンジ色の固体として得た；δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：１．０５（３
Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｍ
），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）。

【００４５】ｅ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン

【００４６】

【化６】段階ｄ）からの産物（６．６０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキ
シド（６．０９ｇ、８９．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中の混合
物を、還流下で１８時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し
、残留物を水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）間に分配し、そして
層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、混合した有機溶
液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして減圧下で蒸発して、６．４１ｇの表題化合物
を褐色の固体として得た；測定値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．
１１．Ｃ₁₃Ｈ₂₀ＢｒＮ₃Ｏ₃Ｓは、Ｃ，４１．３５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９
９％を必要とする；δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），
１．４８（３Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５６（４Ｈ，ｍ），３．０
９（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｑ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１
Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７８，３８０（Ｍ＋１）⁺。

【００４７】ｆ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルエステル

【００４８】

【化７】段階ｅ）からの産物（６．４０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１２ｍｌ、８６．１ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）の、エタノール（６０ｍｌ）中の混合物を、一酸化炭素の雰囲気下
で、１００℃及び約１４ｋｇ／ｃｍ²（２００ｐｓｉ）で１８時間加熱し、次い
で冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノールの勾配溶出（１００：０か
ら９７：３に）を使用して精製して、６．２ｇの表題化合物をオレンジ色の油状
物として得た；δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．
３９（３Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．５４（
４Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５５（２Ｈ，
ｑ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７２
（Ｍ＋１）⁺。

【００４９】ｇ）ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸

【００５０】

【化８】段階ｆ）からの産物（４．９６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウ
ム水溶液（２５ｍｌ、２Ｎ、５０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の
混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、その体積の半分まで減圧下で
濃縮し、エーテルで洗浄し、そして４Ｎ塩酸を使用してｐＨ５に酸性化した。水
溶液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、混合した有機抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ₄）し、そして減圧下で蒸発して、４．０２ｇの表題化合物を黄褐色の
固体として得た；δ（ＤＭＳＯｄ₆，３００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），
１．３７（３Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１７−３．３５（８Ｈ，ｍ
），４．５２（２Ｈ，ｑ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。

【００５１】ｈ）４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキシアミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５− カルボキシアミド

【００５２】

【化９】４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド（ＷＯ９
８４９１６６）（９．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（６０ｍｌ）中の溶液を、段階ｇ）からの産物（２１．７ｇ、６２．９ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ、６６．０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（１３．１５ｍｌ、９４．３ｍｍｏｌ）の、ジクロロ
メタン（２４０ｍｌ）中の溶液に加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．２６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加え
、そして反応物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残
った溶液を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に注ぎ、そしてこの混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶質の沈殿物を濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、２２ｇの表題化合物を白色の粉末
として得た；δ（ＣＤＣｌ₃＋１滴のＤＭＳＯｄ₆）０．９６（３Ｈ，ｔ），１．
１８（３Ｈ，ｔ），１．５０（３Ｈ，ｔ），２．２５−２．５６（６Ｈ，ｍ），
２．８４（２Ｈ，ｑ），３．００（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｑ），５．６
０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．
７６（１Ｈ，ｄ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），１２．１０−１２．３０（１Ｈ，
ｓ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）⁺。

【００５３】ｉ）２−メトキシエチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン −１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキシアミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキシアミド

【００５４】

【化１０】１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．７２ｍｍｏｌ）を、段階ｈ）からの産
物（７５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４４
ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の溶液に加え、そ
して反応物を６０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を水及び酢酸エチル間
に分配し、そして層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮
し、そしてトルエンと共沸して、固体を得た。この産物をエーテルから再結晶し
て、表題産物を白色の固体として得た。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年７月３日（２００２．７．３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者デーヴィーズ，マイケル・ジョンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者シーゲル，リチャード・ルイスアメリカ合衆国ニューヨーク州10017，ニューヨーク，イースト・フォーティセカンド・ストリート 235，ファイザー・インク (72)発明者ラルフ・イー・ウッドアメリカ合衆国ウエスト・ヴァージニア州 26041，マウンズヴィル，ボックス 193エイ，アール・ディーナンバー２Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF02 FF10 GG03 HH04 4C084 AA16 MA35 MA52 MA55 NA14 ZA89 4C086 AA01 AA02 CB06 GA07 GA08 MA01 MA04 MA35 MA52 MA55 NA14 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】糖尿病性潰瘍にかかった患者を治療するための方法であって、前記患者を有効
な量のｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、前
記方法。
【請求項２】糖尿病性潰瘍の治療に対する医薬組成物の製造に対する、ｃＧＭＰＰＤＥ５
阻害剤の使用。
【請求項３】前記糖尿病性潰瘍が、脚部潰瘍である、請求項１又は２のいずれか１項に記載
の方法又は使用。
【請求項４】前記ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）
である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法又は使用。