JP2003518495A - 薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス感染症の治療 - Google Patents

薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス感染症の治療

Info

Publication number
JP2003518495A
JP2003518495A JP2001548106A JP2001548106A JP2003518495A JP 2003518495 A JP2003518495 A JP 2003518495A JP 2001548106 A JP2001548106 A JP 2001548106A JP 2001548106 A JP2001548106 A JP 2001548106A JP 2003518495 A JP2003518495 A JP 2003518495A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
acyl
pfa
hiv
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001548106A
Other languages
English (en)
Inventor
カール ワイ． ホステトラー
ジョン ダブリュー． メローズ
Original Assignee
ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア filed Critical ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア
Publication of JP2003518495A publication Critical patent/JP2003518495A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホノホルメートの脂質類似体の有効量を含む薬学的活性化合物を含む、治療を必要とする対象における薬剤耐性HIV感染症を治療するための方法を提供する。本発明の実践における使用が意図されている脂質類似体には、置換型もしくは非置換型のアルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、アルキルエタンジオールまたは関連部分と（直接的またはリンカー分子を介して間接的に）共有結合したホスホノホルメートが含まれる。特に、本発明は、現在利用可能な抗ウイルス薬に対する耐性を生じたウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するための方法、および治療中の薬剤耐性HIV変異株の選択を最小限に抑えるために本発明の化合物をアジドデオキシチミジンと併用して用いることを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療のための方法に関する
。本発明は特に、ウイルスの複製を阻害する抗ウイルス薬に対する耐性を生じた
HIV変異株によって引き起こされるウイルス感染症の治療のための方法に関する
。
【０００２】発明の背景 抗ウイルス薬はウイルス感染によって引き起こされる種々の疾患の治療に首尾
よく用いられている。これらの薬剤は、ウイルスの複製を阻害することにより、
例えばウイルスのポリメラーゼ複製酵素の作用を妨げることにより、ウイルス感
染症を効果的に治療する。特に、HIVによって引き起こされる感染症は、すべて
のレトロウイルスに共通する複製酵素であるウイルス逆転写酵素（RT）の正常な
機能を妨げる薬剤によって効果的に治療される。
【０００３】 ホスホノホルメート（PFAまたはフォスカーネット（foscarnet））は、ウイル
スポリメラーゼ、例えばDNAポリメラーゼおよびRNAポリメラーゼならびに逆転写
酵素などの作用を阻害する能力をもつ強力な抗ウイルス薬である（Crumpacker,
C. S.、1992 The American Journal of Medicine 92（SA）：3S〜7S）。このた
め、フォスカーネットが単純ヘルペスウイルス、インフルエンザ、サイトメガロ
ウイルス、およびHIV-1などのレトロウイルスのウイルスの増殖を効果的に阻害
することが示されている（Bacigalupら、1994 Bone Marrow Transplantation 13
：753〜758；Verdonckら、1993 同上 11：177〜179；Wagstaffら、1994 Drugs 4
8：199〜226）。
【０００４】 ホスホノホルメートは、ヌクレオチド重合の副産物であるピロリン酸の類似体
であり、新生DNA鎖への組み込み時に取り込まれるヌクレオチド三リン酸から切
断されたβリン酸およびγリン酸から構成される。理論に拘束されるわけではな
いが、PFAは、逆転写酵素と結合して次のヌクレオチド三リン酸の結合を妨げ、
それによって以降の触媒を阻止することにより、HIV-1などのレトロウイルスの
複製を阻害すると考えられている。ウイルス感染症の治療を目的とするPFAの使
用は以前に記載されている。例えば、クリスプ（Chrisp）ら、Drugs、41：104〜
129（1991）；ビードル（Beadle）ら、Antiviral Chem Chemother 9：33〜40（1
997）；ビードル（Beadle）ら、Antiviral Chem Chemother 9：33〜40（1988）
；ホステラー（Hostetler）ら、Antiviral Res. 31：59〜67（1996）；ホステラ
ー（Hostetler）ら、Antiviral Chem Chemother、11：213〜220（2000）；キニ
（Kini）ら、Anitiviral Res 36：43〜53（1997）；キニ（Kini）ら、Antiviral
Res 36：115〜124（1997）；メラーズ（Mellors）ら、Mol. Pharmacol. 43：11
〜16（1992）；グエン（Nguyen）ら、Antimicrob. Agents Chemother.、38：240
9〜2414（1994）を参照されたい。
【０００５】 抗ウイルス薬を用いたAIDSの治療は進展しているが、この治療は不幸なことに
、これらの抗ウイルス薬自体がHIV-1に変異を促す選択圧を加え、薬剤非感受性
および不良な治療成績をもたらす（Richman、Scientific American、1988、279
：88）。HIV感染症の治療に用いられる抗ウイルス薬に対するウイルス耐性の発
生は、治療の失敗の主な原因であり、代替的な抗ウイルス療法の選択肢を制限す
る。耐性は、ヌクレオシド類似体であるジドプジン（AZT）、ジダノシン（ddI）
、ザルシタビン（ddC）、ラミブジン（3TC）、スタブジン（d4T）およびアバカ
ビルを含むHIV逆転写酵素阻害剤（NRTI）、ならびにネビラピン、デラビルジン
およびエファビレンツなどの非ヌクレオシド型逆転写酵素阻害剤（NNRTI）など
すべてのヌクレオシド阻害剤に対して生じている（Hirschら、JAMA、1998、279
：1984〜1991）。さらに、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アゲネラー
ゼ（agenerase）およびDMP-450などのHIV-1プロテアーゼ阻害剤に対する耐性も
生じている。
【０００６】 したがって、現在実施可能な治療計画によるウイルス性複製の阻害に対する耐
性を生じたHIV変異株の複製を効果的に妨げる抗ウイルス薬に関して、当技術分
野における需要がある。
【０００７】発明の簡単な説明 本発明は、ホスホノホルメートまたはチオホスホノホルメートの1つまたは複
数の脂質類似体の有効量を対象に投与する段階を含む、治療を必要とする対象に
おけるウイルス感染症を治療するための方法を提供する。本発明の実践における
使用が意図されている脂質類似体には、置換型もしくは非置換型のアルキルグリ
セロール、アルキルプロパンジオール、アルキルエタンジオールまたは関連部分
（moiety）と（直接的またはリンカー分子を介して間接的に）共有結合したホス
ホノホルメートが含まれる。特に本発明は、現在利用可能な抗ウイルス薬に対す
る耐性を生じたウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するため
の方法を提供する。
【０００８】 本発明の1つの局面において、レトロウイルスによって引き起こされるウイル
ス感染症を治療するための方法を提供する。本発明の1つの特定の局面において
、逆転写酵素阻害剤などの抗ウイルス薬に対する耐性を生じたレトロウイルスに
よって引き起こされるウイルス感染症を治療するための方法を提供する。
【０００９】 本発明のもう1つの局面において、治療を必要とする対象に、ホスホノホルメ
ートの脂質類似体の有効量をHIV逆転写酵素阻害剤であるアジドチミジン（AZT）
と併用投与する段階を含む、ウイルス感染症を治療するための方法を提供する。
【００１０】発明の詳細な説明 本発明により、治療を必要とする対象におけるウイルス感染症を治療するため
の方法が提供される。このような治療的介入に適した適応（indication）には、
ウイルスの逆転写酵素がヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非ヌクレオシ
ド型逆転写酵素阻害剤（NNRTI）などの種々の逆転写酵素阻害剤に対して耐性と
なった、ウイルスヒト免疫不全ウイルス（HIV）などの感受性ウイルスが含まれ
る。
【００１１】 本発明の方法は、以下の構造を有する、ホスホノホルメートまたはチオホスホ
ノホルメートの脂質類似体の有効量を対象に投与する段階を含む：
【化１３】 式中、R1およびR1 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C24)アルキル、-
O(C1-C24)アルケニル、-S(C1-C24)アルキル、-S(C1-C24)アルケニル、-O(C1-C24 )アシル、-S(C1-C24)アシルであり、R1およびR1 'の少なくとも1方は-Hではなく
、該アルケニルは1個から約6個の二重結合を有し、該アシルは選択的に1個から
約6個の二重結合を有する； R2およびR2 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C7)アルキル、-O(C1-C7 )アルケニル、-S(C1-C7)アルキル、-S(C1-C7)アルケニル、-O(C1-C7)アシル、-S
(C1-C7)アシル、-N(C1-C7)アシル、-NH(C1-C7)アルキル、-N((C1-C7)アルキル)2 、オキソ、ハロゲン、-NH2、-OHまたは-SHである； R3は、そのカルボキシル基またはそのホスホネート基のどちらかを介して選択
的リンカーL上の官能基またはCα上の利用可能な酸素と結合したホスホノホルメ
ートであり、R3がそのホスホネート基を介して結合する場合には該ホスホノホル
メートのカルボキシル基は以下の構造を有する：
【化１４】 式中、Ryは-Hもしくはアルキル、またはNa+、K+、NH4 +、もしくは任意の他の
生理的に許容される陽イオンである； Xは、存在する場合、
【化１５】 である； Lは、存在する場合、式
【化１６】 -J-(CR2)t-G- の二官能基結合分子であり、tは1〜24の整数であり、JおよびGは独立に、-O-、-
S-、-C(O)O-または-NH-であり、Rは-H、アルキルまたはアルケニルである； mは0〜6の整数である；ならびに nは0または1である。
【００１２】 本明細書で用いる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどを含む、1
個〜24個の炭素原子から構成される、一価の直鎖状もしくは分枝鎖状または環状
の基を指す。
【００１３】 本明細書で用いる「置換型アルキル」には、ヒドロキシ、アルコキシ（低級ア
ルキル基の）、メルカプト（低級アルキル基の）、シクロアルキル、置換型シク
ロアルキル、複素環式、置換型複素環式、アリール、置換型アリール、ヘテロア
リール、置換型ヘテロアリール、アリールオキシ、置換型アリールオキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、-C(O
)H、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホ
ンアミド、スルフリルなどから選択される1つまたは複数の置換基をさらに有す
るアルキル基が含まれる。
【００１４】 本明細書で用いる「アルケニル」とは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を
有し、約2個から最大24個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素
基を指し、かつ「置換型アルケニル」とは、上記の1つまたは複数の置換基をさ
らに有するアルケニル基を指す。
【００１５】 本発明の実践における使用が意図されているホスホノホルメートには、例えば
、バチルアルコール付加物、1-O-オクタデシルグリセロ-3-PFA（B-PFA）、1-O-
オクタデシル-2-O-メチルグリセロ-3-PFA（MB-PFA）、1-O-オクタデシル-2-O-エ
チル-グリセロ-3-PFA（EB-PFA）、ならびに、その全体が参照として本明細書に
組み入れられてい、米国特許第5,194,654号、米国特許第5,411,947号、米国特許
第5,463,092号、米国特許第5,696,277号、米国特許第5,744,461号および米国特
許第6,002,029号ならびに米国特許出願第08/487,081号および米国特許出願第08/
986,881号記載の化合物が含まれる。
【００１６】 好ましい脂質には、置換型グリセロール基、プロパンジオール基、ブタンジオ
ール基およびエタンジオール基が含まれる。特に好ましい脂質には、グリセロー
ル部分が含まれる。
【００１７】 本発明の好ましい脂質類似体は以下の構造を有する： 式中、R1はO(C18アルキル)であり、R1 'およびR2 'はそれぞれ-Hであり、R2は-O
H、OメチルまたはOエチルであり、得られた類似体はそれぞれB-PFA、MB-PFAまた
はEB-PFAと呼ばれ、Yは例えばNa+、K+、NH4 +などの生理的に許容される陽イオン
である。
【００１８】 本発明の方法は、例えばHIV-1などのレトロウイルスによって引き起こされる
感染症の治療に特に有効である。
【００１９】 好ましい態様において、本発明の方法は、例えばHIV-1などの哺乳類免疫不全
ウイルスによって引き起こされる感染症の治療に有用である。本発明の方法は、
逆転写酵素（RT）の阻害剤に対して耐性となったHIV-1変異株によって引き起こ
される感染症の治療に特に有効である。RT阻害剤には、例えば、ヌクレオシド類
似体であるジドブジン（AZT）、ジダノシン（ddI）、ザルシタビン（ddC）、ラ
ミブジン（3TC）、スタブジン（d4T）、エミリビン（FTC）、アバカビル、なら
びに例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツなどの非ヌクレオシド類
似体が含まれる。
【００２０】 本発明の方法はまた、例えばサキナビル、インジナビル、リトナビル、アジェ
ネラーゼ、DMP-450などのプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を生じたHIV-1変異株
によって引き起こされる感染症の治療にも有用である。
【００２１】 本発明はさらに、ホスホノホルメートの脂質類似体の有効量を対象に投与する
段階を含む、治療を必要とする対象におけるウイルス感染症によって引き起こさ
れる病態の予防または治療のための方法も提供する。
【００２２】 また本発明はさらに、治療を必要とする対象に、ホスホノホルメートの脂質類
似体の有効量を、本発明のPFA化合物に対するHIV変異株の感受性を高める変異を
選択する、例えばジドブジン（AZT、アジドデオキシチミジン）などのHIV逆転写
酵素阻害剤と併用して投与する段階を含む、哺乳動物におけるウイルス感染症を
治療するための方法を提供する。逆に言えば、本発明の化合物は、AZT耐性を逆
転または軽減するHIVのRT変異を選択する。
【００２３】 本明細書記載の脂質類似体は、経口的生物学的利用能をもつことが示されてい
る（Beadleら、Antiviral Chem. Chemo.、1998、9：33〜40）。HIVの薬剤耐性株
に感染したAIDS患者は、好ましくは本明細書記載の脂質類似体の経口投与によっ
て治療されうる。すなわち、本発明の化合物を、例えば錠剤、カプセル剤、液剤
、乳剤もしくは懸濁剤、吸入用の液体もしくは固体粒子、マイクロカプセル封入
粒子の形状で、噴霧剤として、経皮パッチなどの器具により経皮的に、例えば坐
薬などの形状で直腸へなど、さまざまな様式で投与することができる。本発明の
親油性誘導体は、経皮的吸収投与・送達システムに特によく適しており、練り歯
磨きにおいてもまた使用されうると思われる。静脈内投与、皮下投与、腹腔内投
与、大槽内投与などのための注射剤の形状で非経口的に投与することもできる。
【００２４】 本発明の実践に用いる薬学的担体または希釈剤は、従来の固体または液体の担
体でよい。固体担体の例には、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロー
スの低級アルキルエーテルがある。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オ
リーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水があ
る。担体または希釈剤には、単独またはロウと混合した、モノステアリン酸グリ
セリンまたはジステアリン酸グリセリンなど、当技術分野で知られた任意の徐放
性材料が含まれうる。
【００２５】 固体担体を経口投与用に用いる場合には、製剤を錠剤化してもよく、粉末状ま
たはペレットの形状で硬ゼラチンカプセル内に封入してもよい。固体担体の量は
広い範囲にわたると考えられるが、通常は約25mg〜約1gmであると考えられる。
液体担体を用いる場合には、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル、水
性または非水性の懸濁液または溶液などの滅菌注射液であってよい。
【００２６】 錠剤は、有効成分（すなわち、1つまたは複数の本発明の化合物）を、薬学的
に不活性な無機担体または有機担体、希釈剤および/もしくは賦形剤と混合する
ことによって調製される。錠剤の調製のために利用可能なそのような賦形剤の例
には、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸も
しくはその塩が含まれる。ゼラチンカプセルに適した賦形剤の例には、植物油、
ロウ、脂肪、半固体および液体のポリオールがある。また脂質類似体をマイクロ
カプセルに封入された形状で製造することもできる。
【００２７】 経鼻投与用の製剤は、エアロゾル噴霧用の液体担体、特に水性担体中に溶解ま
たは懸濁された本発明の化合物を含みうる。担体は、プロピレングリコールなど
の可溶化剤、界面活性剤、レシチンもしくはシクロデキストリンなどの吸収促進
剤、または保存料を含みうる。
【００２８】 本発明は、薬学的に許容される滅菌された水性もしくは非水性の液体、分散剤
、懸濁剤または乳剤、ならびに非経口的注入の直前に滅菌注射液または分散剤中
で再構成するための滅菌粉末を含む、薬学的組成物の使用を含む。本発明の化合
物を含む薬学的製剤を、例えば、レミントン薬科学（Remington's Pharmaceutic
al Sciences）、1985に記載された従来の技法によって調製することができる。
【００２９】 液剤およびシロップの調製に適した賦形剤は、水、ポリオール、ショ糖、転化
糖、グルコース、リポソームなどである。注射液の調製に適した賦形剤は、水、
アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００３０】 薬学的産物はさらに、例えば、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤
、甘味料、着色剤、着香剤、緩衝剤、コーティング剤、抗酸化剤、希釈剤など任
意のさまざまな追加成分を含みうる。
【００３１】 選択的に、本発明はまた、本明細書記載の脂質類似体を、例えば抗生物質また
は他の薬理学的活性物質など、異なる活性を呈する1つまたは複数の化合物とと
もに含む、薬学的組成物も含む。このような組み合わせおよびその使用は本発明
の範囲に含まれる。
【００３２】 本発明の脂質類似体に対して用いる「有効量」という用語は、上記のウイルス
感染症に伴う疾患を予防または逆転すると考えられる量である。「有効量」は抗
ウイルス性親化合物の推奨量を参照して決定される。選択される用量は、選択し
た化合物の活性、投与経路、治療される病態の重篤度、および治療される患者の
病歴に応じて変化すると考えられる。しかし、望ましい治療効果を達成するのに
必要な用量よりも低い用量レベルで化合物の投与を開始すること、および望まし
い効果が達成されるまで用量を徐々に増やすことは当業者の技術の範囲内である
。望ましいならば、有効一日量を投与のために複数回に分けてもよく、例えば1
日2〜4回にしてもよい。しかし、任意の患者に対する具体的な用量レベルは、体
重、全身的健康、食事、時間、投与経路および他の薬剤との併用、ならびに治療
される疾患の重篤度を含むさまざまな要因に依存すると考えられることが理解さ
れると考えられる。
【００３３】 一般に、本発明の化合物は、1％〜100％の有効成分を含む単位剤形で投薬され
る。治療用量の範囲は、ヒトなどの患者に薬剤として投与する場合には、約0.01
mg/kg/日〜約1,000mg/kg/日、好ましくは約0.10mg/kg/日〜100mg/kg/日である。
本発明の薬学的組成物における有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対
して望ましい治療反応を達成するために有効な量の活性化合物が投与されるよう
に、変化しうる。
【００３４】 以下の非制限的な実施例を参照することにより、本発明をさらに詳細に説明す
る。
【００３５】 実施例 化学物質 以下の化合物は、以前に報告した通りに5mMのリポソーム調製物として調製し
た（Hostetlerら、Antiviral Chemistry and Chemotherapy 11：213〜220および
Kiniら、Antiviral Research 36：43〜53を参照されたい）：1-O-オクタデシル-
sn-グリセロ-3-PFA（B-PFA）、1-O-オクタデシル-プロパンジオール-3-PFA（DB-
PFA）、1-O-オクタデシル-2-O-メチル-sn-グリセロ-3-PFA（MB-PFA）および1-O-
オクタデシル-2-O-エチル-sn-グリセロ-3-PFA（EB-PFA）。化合物を4℃で保存し
、用いる直前に37℃に温めた。3'-アジド-3'-デオキシチミジン（AZT）およびホ
スホノホルメート（PFA）はシグマケミカル社（Sigma Chemical Company、St. L
ouis、Mo）から購入した。AZTおよびPFAをそれぞれDMSOおよび滅菌水に溶解した
10mMまたは30mMの原液として調製し、-20℃で保存した。用いる直前に化合物を3
7℃に温め、RPMI 1640培地中で所望の濃度まで希釈した。
【００３６】 細胞 MT-2細胞（AIDS Research and Reference Reagent Program、National Instit
ute of Allergy and Infectious Diseases、National Institutes of Health）
を、10％ウシ胎仔血清（FBS；JRH Biosciences、Lenexa、KS）、10mM HEPES緩衝
液、50 IU/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシンを添加したRPMI 164
0中で維持した。
【００３７】 ウイルス 保存用ウイルスを、MT-2細胞（1.3×107個）に対して、HIV-1LAIのプロウイル
スクローンをコードするプラスミドDNA 5μg〜10μgを用いてエレクトロポレー
ション（BIO-RAD Gene Pulser（登録商標）、Hercules、CA）により調製した（N
guyenら、Antimicrob. Agents Chemother. 38：2409〜2414およびPedenら、Viro
logy 185：661〜672を参照）。細胞変性効果が最大に達した時点（一般にはトラ
ンスフェクションから5日〜7日後）に培養上清を回収し、-80℃で保存した。ウ
イルス感染力価を、MT2細胞において行った3倍終点希釈アッセイ法（threefold
endpoint dilution assay）（各希釈当たり6ウェル）によって決定した。50％組
織培養感染用量（TCID50）は、リード（Reed）およびミュエンチ（Muench）の等
式を用いて算出した（Reedら、Am. J. Hyg. 27：493〜496を参照）。
【００３８】 抗ウイルス感受性アッセイ法 各化合物の抗ウイルス活性を、MT-2細胞に感染多重度（MOI）0.01 TCID50/細
胞でHIV-1LAIを接種し、その後三倍系列希釈した薬剤の存在下でインキュベート
することによって測定した（各希釈当たり3ウェル）（Mellorsら、Antimicrob.
Agents Chemother. 39：1087〜1092を参照）。感染から5日または7日後に培養上
清を回収し、0.5％triton-X 100で可溶化して、市販のELISAアッセイ法（DuPont
、NEN Products、Wilmington、Del.）を用いてp24抗原濃度をアッセイした。化
合物の抗ウイルス活性は、p24抗原産生を50％阻害するのに必要な濃度であるIC5 0 として表す。被験ウイルスの耐性倍率（fold-resistance）は、被験ウイルスの
IC50をHIV-1LAI対照ウイルスのIC50で割ることによって算出する。
【００３９】 耐性ウイルスの選択 1.0×106個のMT-2細胞に対して、化合物の非存在下でMT-2細胞内で無細胞ウイ
ルスとして10回継代させたプラスミド由来のHIV-1LAIをMOI 0.1で接種すること
によって、選択を開始した（Bazmiら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy
44：1783〜1788を参照）。細胞を、ウイルスを接種する2時間前に薬剤で前処理
した。それぞれの選択に関して、開始濃度は化合物のIC50とし、3回の継代毎に
選択圧（すなわち薬剤濃度）を2倍にした。ウイルスの細胞変性効果（CPE）を毎
日モニターした。2+ CPE（100倍視野当たりの合胞体（syncitia）が2個以上）と
なった時点で無細胞ウイルス上清を回収し、これを用いて新鮮なMT-2細胞での新
たな感染サイクルを開始した。非継代HIV-1LAIと比較してEC50を測定することに
より、化合物に対する継代ウイルスの感受性の低下を定期的にモニターした（Me
llorsら、Antimicrob. Agents Chemother. 39：1087〜1092）。
【００４０】 遺伝分析 25,000×gで1時間の遠心分離によって培養上清由来のビリオン（virion）をペ
レット化した。TRIZOL（登録商標）試薬（Gibco BRL、Grand Island、NY）を用
いてウイルスペレットから全RNAを抽出し、ジエチルピロカルボネートで処理し
た滅菌水中に再懸濁した。cDNA合成後に、RTの全長コード領域をPCRで増幅した
（Bazmiら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44：1783〜1788）。続い
て、市販のキット（Wizard（登録商標）PCR Purification System、Promega、Ma
dison、WI）を用いてバルクのPCR産物を精製し、自動シークエンサー（PE Biosc
iences、San Francisco、CA）を用いて配列決定した。
【００４１】 変異型組換えHIV-1の作製 以前に記載した通り（Mellorsら、Molecular Pharm. 41：446〜451）、オリゴ
ヌクレオチド定方向変異誘発（Altered Sites II、Promega）により、所望の変
異を含むHIV-1を作製した。変異誘発の後に、RTの5'端および3'端に位置するサ
イレントXmaIおよびXbaI制限酵素部位を用いて、変異型RTをpxxHIV-1LAIクロー
ニングベクター中にサブクローニングした。所望の変異が存在することを確かめ
るためにクローンのDNA配列を決定し、感染性変異型組換えHIV-1を作製するため
に上述のようにMT-2細胞にエレクトロポレーションした。
【００４２】 組換えHIV-1の作製を、参照として本明細書に組み入れられている、メラーズ
（Mellors）らおよびグエン（Nguyen）らによる引用文献に記載された通りに行
った。
【００４３】 変異型RTをオリゴヌクレオチド定方向変異誘発によって作製し、pXXHIV-1LAI
クローニングベクターに連結した。クローニングを、pXXHIV-1LAI RTの5'端およ
び3'端にある2つのサイレント制限酵素部位（それぞれXmaIおよびXbaI）の存在
によって促進した。感染性変異型組換えHIV-1は、MT-2細胞に変異型pXXHIV-1LAI
クローンをエレクトロポレーションすることによって作製した。所望の変異の存
在は、DNA配列決定によって確認した。
【００４４】 多剤耐性HIV-1株である11163p1および11588p1は、所与のRT変異を有するヒト
臨床分離株である。本発明の脂質類似体で処理したHIV-1株には、例えばxxLAIな
どの野性株、例えばxxLAI Ml84V（3TCに耐性）、xxLAI L74V（ddIおよびddCに耐
性）、xxLAI K65R（ddI、ddC、DAPD、DXG、テノフォビルおよびアデフォビルに
耐性）、およびxxLAI T215Y（AZTに耐性）などの単変異株、例えばxxLAI M41L/T
215Y（AZTに耐性）、およびxxLAI M184V/T215Y（3TCおよびAZTに耐性）などの二
重変異株、ならびに例えばxxLAI 4XAZT（（D67N、K70R、T215Y、K219Q）、AZTに
耐性）、xxLAI 4XAZT/M184V（（D67N、K7OR、M184V、T215Y、K219Q）、AZTおよ
び3TCに耐性）、xxLAI M5456-12（AZT+NNRTIに耐性：D67N、K70R、K103N、T215Y
）、xxLAI G2-3g（AZT/3TCの両方に耐性：M41L、D67N、M184V、H208Y、L210W、R
211K、L214F、T215Y、I293V、E297A）、11163（多ヌクレオシド耐性ウイルス：M
41L、A62V、V75I、F77L、K103N、F116Y、Q151M、Y181C、M184V）、および11588
（多ヌクレオシド耐性ウイルス：A62V、K65R、K7OR、V75I、F77L、F116Y、Q151M
、M184V、K219Q）などの多重変異株が含まれる。
【００４５】 PFAおよびPFAの脂質類似体に対するインビトロでの選択性指標（selectivity
index）をMT-2細胞において以下の通り測定した： 選択性指標（（50％細胞毒性量/50％有効量）×100）は、PFA自体よりもPFAの脂
質類似体の方がはるかに大きいことに注目されたい。脂質類似体の方がPFAより
も経口吸収性がはるかに大きいため、薬剤耐性HIVの複製を制御するためにそれ
らを単独で、または1つもしくは複数の抗ウイルス薬と併用して経口投与しても
よい。PFAの脂質類似体と併用するにはAZTが特に好ましい。
【００４６】 実施例1 野生株（xxLAI）または上述のHIV-1の薬剤耐性株のどちらかに感染したMT-2細
胞の培養物を、PFAの脂質類似体（B-PFA、MB-PFAまたはEB-PFA）で処理した。HI
Vの薬剤耐性株の複製を50％阻害するのに必要なμM濃度（EC50）を表1に示した
通りに測定した。薬剤の効果を、培地中のp24（ウイルスタンパク質）をアッセ
イすることによって測定した。
【００４７】
【表１】 一連の薬剤耐性HIV-1株に対するB-PFA、MB-PFAおよびEB-PFAの抗ウイ
ルス活性 *p24減少アッセイ法を、MOI 0.01で感染させたMT-2細胞において行った。nd＝測
定せず。ウイルス変異の略号：単変異または二重変異は、標準的なアミノ酸文字
コードの後に変異が生じたHIV RTの位置を記し、続いてアミノ酸置換の文字コー
ドを記すことで示した；多重変異を有する多重ウイルス株については、4xAZT＝D
67N、K70R、T215Y、K219Q；G2-3g＝M41L、D67N、M184V、H208Y、L210W、R211K、
L214F、T214Y、I293V、E297Aである。
【００４８】 一連の薬剤耐性HIV-1ウイルスに対して検討したところ、本発明の化合物であ
るB-PFA、MB-PFAおよびEB-PFAの抗ウイルスEC50値はすべて、フォスカーネット
（PFA）の値よりもかなり低い値に保たれた。K65Rを除き、ODG-PFAのEC50値は0.
84μM〜4.25μMの範囲であり、これに対して、単変異、二重変異および多重変異
を有するHIV株では7.6μM〜37.4μMであった。MB-PFAおよびEB-PFAは薬剤耐性HI
Vにおいて活性が高く、EC50値はだいたい1μM未満の範囲であった。稀なddI耐性
変異株であるK65Rでは、野生型に対して低いレベルの耐性が認められた（3.5倍
〜14.6倍）。薬剤耐性HIV株の大部分（表1）を、感染多重度（MOI）0.01におい
て検討したことに留意されたい。
【００４９】 実施例2 多剤耐性株を5倍であるMOI 0.05で試験し、結果を表2に示した。
【００５０】
【表２】 HIV-1多剤耐性株に対するB-PFA、MB-PFAおよびEB-PFAの抗ウイルス活
性 p24減少アッセイ法を、MOI 0.05で感染させたMT-2細胞において行った。略号は
表1の通りである。多剤耐性HIV-1に存在するRTの変異：11163p1＝M41L、A62V、V
75I、F77L、K103N、F116Y、Q151M、Y181C、M184V；11588p1＝A62V、K65R、K70R
、V75I、F77L、F116Y、Q151M、M184V、K219Q。
【００５１】 上記の通り、MB-PFAおよびEB-PFAは、多剤耐性HIV-1株である臨床分離株11163
p1および11588p1においても、5倍高い感染多重度であっても活性が高く、EC50値
は0.73μM〜1.95μMの範囲であった。
【００５２】 一連のNRTI耐性HIV-1変異株に対する本発明の3種類の化合物の活性も同様に評
価した（実施例3〜5参照）。一連のNRTI耐性株は、数多くのNRTIに対する耐性を
付与する変異を含むHIV-1LAI由来の組換えウイルスからなり、これには多数のNR
TIに対する耐性のあるいくつかの変異株が含まれる（表3〜表5）。
【００５３】 実施例3
【００５４】
【表３】 本発明のPFA化合物に対するNRTI耐性HIV-1の感受性 a MT-2細胞におけるp24抗原産生の阻害を測定して決定したEC50値。 b 少なくとも3回の独立した実験によって得られた平均±標準偏差。 c 野生型ウイルスと比較した耐性倍率。 d 表記の耐性変異をコードするHIV-1LAI。
【００５５】 検討したウイルスのうち、本発明の化合物および非修飾（遊離）PFAに対して
有意な耐性を示したのはK65R（ddI/DXG耐性）を含むウイルスのみであり、耐性
倍率の値は3.3〜8.2（EC50は1.66μM〜14.68μM）の範囲であった。3TCおよびdd
I/ddC耐性ウイルス（それぞれM184VおよびL74Vの耐性変異を含む）は、本発明の
PFA化合物および非修飾PFA（耐性倍率3.0未満）の両方に対して感受性があった
（表3）。
【００５６】 実施例4 本発明の化合物を、表4に示す3種の多ヌクレオシド耐性（MNR）ウイルスに対
しても評価した。
【００５７】
【表４】 本発明のPFA化合物に対する多ヌクレオシド耐性HIV-1の感受性 a MT-2細胞におけるp24抗原産生の阻害を測定して決定したEC50値。 b 2回または3回の独立した実験によって得られた平均±標準偏差。 c 野生型ウイルスと比較した耐性倍率。 d 野生型ウイルス。 e 変異A62V、V75I、F77L、K103N、F116Y、Q151M、Y181C、M184Vを有する多ヌク
レオシド耐性臨床分離株。 f 変異V75I、F77L、E116Y、Q151Mを有する多ヌクレオシド耐性組換えウイルス。
g 変異D67E、S68T、T69S［SA挿入］、T215Yを有する多ヌクレオシド耐性組換え
ウイルス。
【００５８】 一連のMNRは、変異V75I、F77L、F116YおよびQ151Mを含むウイルス、T69S［SA
挿入］を含むウイルス、ならびに古典的MNR遺伝子型（62V/75I/77L/116Y/151M）
を有する臨床分離株からなる。本発明のPFA化合物はこれらのウイルスに対する
効力をそれぞれ有しており、耐性倍率の値は2未満であった。その唯一の例外は7
5I/77L/116Y/151Mを含むウイルスであり、EB-PFAに対して4.5倍の耐性を示した
。
【００５９】 実施例5 AZT耐性ウイルスは、二重変異（M41L/T215Y）および四重変異（D67N、K70R、T
215Y、K219Q）を有するHIV-1LAI由来の組換え株からなっていた（表5）。これら
のAZT耐性ウイルスは本発明の化合物および非修飾PFAに対して感受性であった。
【００６０】
【表５】 本発明のPFA化合物に対するAZT耐性HIV-1の感受性 a MT-2細胞におけるp24抗原産生の阻害を測定して決定したEC50値。 b 少なくとも3回の独立した実験によって得られた平均±標準偏差。 c 野生型ウイルスと比較した耐性倍率。 d 表記の耐性変異をコードするHIV-1LAI。 e 4XAZT＝D67N、K70R、T215Y、K219Q。 f AZTおよび3TCの両方に耐性のある分子的にクローニングした分離株；M41L、D6
7N、M184V、H208Y、L210W、R211K、L214F、T215Y、I293V、E297A。
【００６１】 変異M41LおよびT215Yを含むウイルスは常に、本発明の化合物のそれぞれに対
して、野生型ウイルスよりも高い感受性を示した：EC50の変化の倍率は0.4〜0.5
3（EC50値は0.18μM〜0.94μM）の範囲であった。四重の（quadruple）AZT耐性
変異および、3TC耐性変異M184V（HIV4XAZT/M184V）または非ヌクレオシド性逆転
写酵素阻害剤（NNRTI）変異K103N（HIV4XAZT/K103N）を含むウイルスも、本発明
の化合物に対する感受性を示した（耐性倍率3.0未満）。さらに、AZTおよび3TC
の両方に耐性のある分子的にクローニングした臨床分離株（G2-3g）もそれぞれ
の化合物に対して感受性であり、耐性倍率の値は1.0未満（EC50値は0.30μM〜1.
67μM）であった。
【００６２】 実施例6 表6に示すように、段階的に上昇している（escalating）濃度の本発明の化合
物の存在下でMT-2細胞においてHIV-1LAIの逐次継代（serial passage）を行うこ
とにより、本発明の化合物に対して耐性のあるウイルスをインビトロで選択した
。
【００６３】
【表６】 インビトロで選択した、本発明の化合物に耐性のあるHIV-1の変異お
よび感受性の変化 a MT-2細胞におけるp24抗原産生の阻害を測定して決定したEC50値。 b 基線（baseline）ウイルス（HIV-1LAI継代0）と比較した耐性倍率。 c 基線ウイルス（HIV-1LAI継代0）と比較した変化。
【００６４】 MB-PFAに対して27倍の耐性を示すウイルスを、無細胞ウイルス継代を15回行っ
た後、分離した。MB-PFA耐性ウイルス由来のRT遺伝子（アミノ酸（AA）1〜350）
のDNAシークエンシングにより、V75L、M164IおよびL214Fという3つの変異が同定
された。変異V75L、M164IおよびL214Fをコードする組換えウイルスを構築し、MB
-PFAに対する感受性を検討した。M164IおよびL214Fの両方を含むウイルスは9.3
倍の耐性（EC50＝8.1μM）を示した。単独、またはL214FもしくはM164Iと組み合
わせた変異V75Lは、MB-PFAに対する有意な耐性を生じなかった（3倍未満）。MB-
PFA耐性ウイルスの選択を再び行って、15回の継代後に選択したウイルスはMBPFA
に対して31倍の耐性を示し、これは変異M164IおよびL214Fをコードしていたが変
異V75Lはコードしていなかった。
【００６５】 DB-PFAに対して10.8倍の耐性を示すウイルスを、無細胞ウイルス継代を18回行
った後分離した。DNAシークエンシングにより、S117TおよびL214Fという2つの変
異がRTにおいて同定された。S117Tをコードする組換えウイルスはDB-PFAに対し
て10.0倍の耐性（EC50＝9.0μM）を示した。S117Tをコードするウイルスに変異L
214Fを加えてもDB-PFA耐性のレベルは上昇しなかった（9.7倍）。
【００６６】 EB-PFAに対して41倍の耐性を示し、変異W88GおよびL214Fを有するウイルスを
、無細胞ウイルス継代を15回行って分離した。変異W88Gをコードする組換えウイ
ルスは9.4倍の耐性を示し、これに変異L214Fを加えると耐性は15.5倍（EC50＝9.
1μM）に上昇した。EB-PFA耐性ウイルスを15回の継代後に再び選択した。このウ
イルスも変異W88GおよびL214Fを含んでいた。
【００６７】 本発明の化合物の選択用の対照として、HIV-1LAIを非修飾PFAの存在下および
非存在下で継代した。2つの独立した選択で、15回および17回の無細胞継代後に
、PFAに対して23倍の耐性を示すウイルスを選択した。これらのPFA耐性ウイルス
由来のRTのDNA配列分析により、RTにおいてW88G（第1の選択）およびS117T（第2
の選択）という単変異が同定された。変異W88GおよびS117Tを有する組換えウイ
ルスは、PFAに対してそれぞれ6.2倍および4.7倍の耐性を示した。本発明の化合
物または遊離PFAによって選択された変異は、薬剤の非存在下で継代した対照ウ
イルス内では検出されなかった。
【００６８】 実施例7 表7に示す通り、本発明の化合物を、PFAおよび本発明のPFA化合物に耐性のあ
る一連のHIV-1LAI由来の組換え株に対しても評価した。
【００６９】
【表７】 本発明の化合物に対する、PFAおよびPFA/AZT耐性HIV-1の感受性 a MT-2細胞におけるp24抗原産生の阻害を測定して決定したEC50値。 b 少なくとも3回の独立した実験によって得られた平均±標準偏差。 c 野生型ウイルスと比較した耐性倍率。 d 表記の耐性変異をコードするHIV-1 LAI。 e 4XAZT＝D67N、K70R、T215Y、K219Q。
【００７０】 表7のデータを詳しく検討すると、複数のPFA耐性ウイルスが本発明のPFA化合
物に対して同程度のレベルの耐性を示したことが示唆された。変異E89Gを含むウ
イルスは化合物に対する感受性が最も低く、耐性倍率の値は17.2倍未満〜39.0倍
未満であった。またPFAおよびAZT耐性変異の両方を含む一連のHIV-1LAI由来の組
換えウイルスに対しても化合物を検討した。前記と同じく、ウイルスは非修飾PF
Aおよび本発明のPFA化合物の両方に対して同程度のレベルの交差耐性を示した。
一般に、AZT耐性変異が存在すると本発明のPFA化合物に対する交差耐性は低下し
た。AZT耐性の遺伝的バックグラウンドにおいて、非修飾PFAおよび本発明のPFA
化合物に対する耐性の程度は、RTのコドン89での変異（GまたはK）によって付与
されるものが最も大きく、耐性倍率の値は5.6〜11.1の範囲であった。
【００７１】 実施例8 表8に示す通り、本発明の化合物によって選択された変異を含む組換えウイル
スもまた、AZTに対する感受性について評価された。
【００７２】
【表８】 変異型組換えHIV-1LAIのAZTに対する感受性 a 表記の耐性変異をコードするHIV-1LAI。 b MT-2細胞におけるp24抗原産生の阻害を測定して決定したEC50値。 c 少なくとも3回の独立した実験によって得られた平均±標準偏差。 d 野生型ウイルスと比較した耐性倍率。 e 4XAZT＝D67N、K70R、T215Y、K219Q。
【００７３】 L214Fを含む、本発明の化合物によって選択された変異は全て、AZTに対する感
受性が低下しなかった。変異M164IはAZT感受性の上昇を伴った（野生型と比べて
0.6倍の耐性）。本発明のPFA化合物によって選択された耐性変異を、AZT耐性に
対するこれらの影響を評価するために、AZT耐性のバックグラウンド（D67N/K70R
/T215Y/K219Q）にも導入した。変異S117T、M164IおよびW88GはいずれもAZT耐性
をそれぞれ7.3倍から1.4倍、1.1倍および1.5倍に抑制させた。
【００７４】 上記の本発明を、明確にして理解しやすくするために、例示および実施例を用
いてある程度詳細に説明してきたが、当業者には、本発明の開示に鑑みて、特許
請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく、いくつかの変更および修正が
可能であることが明らかであると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の実践における使用が意図されているホスホノホルメート
脂質類似体の例示的構造を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA41 EA17 MA01 MA02 MA04 NA06 NA14 ZB33 ZC75

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ホスホノホルメートの脂質類似体の有効量を含む薬学的活性
    化合物を対象に投与する段階を含む、治療を必要とする対象における薬剤耐性ヒ
    ト免疫不全ウイルス感染症を治療するための方法。
  2. 【請求項２】 脂質類似体が以下の構造を有する、請求項1記載の方法： 【化１】 式中、R1およびR1 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C24)アルキル、-
    O(C1-C24)アルケニル、-S(C1-C24)アルキル、-S(C1-C24)アルケニル、-O(C1-C24 )アシル、-S(C1-C24)アシルであり、R1およびR1 'の少なくとも1方は-Hではなく
    、該アルケニルは1個から約6個の二重結合を有し、該アシルは選択的に1個から
    約6個の二重結合を有する； R2およびR2 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C7)アルキル、-O(C1-C7 )アルケニル、-S(C1-C7)アルキル、-S(C1-C7)アルケニル、-O(C1-C7)アシル、-S
    (C1-C7)アシル、-N(C1-C7)アシル、-NH(C1-C7)アルキル、-N((C1-C7)アルキル)2 、オキソ、ハロゲン、-NH2、-OHまたは-SHである； R3は、そのカルボキシル基またはそのホスホネート基のどちらかを介して、選
    択的リンカーL上の官能基またはCα上の利用可能な酸素と結合したホスホノホル
    メートであり、R3がそのホスホネート基を介して結合する場合には該ホスホノホ
    ルメートのカルボキシル基は以下の構造を有する： 【化２】 式中、Ryは-Hもしくはアルキル、またはNa+、K+、NH4 +、もしくは任意の他の
    生理的に許容される陽イオンである； Xは、存在する場合、 【化３】 である； Lは、存在する場合、式 【化４】 -J-(CR2)t-G- の二官能基結合分子であり、tは1〜24の整数であり、JおよびGは独立に、-O-、-
    S-、-C(O)O-または-NH-であり、Rは-H、アルキルまたはアルケニルである； mは0〜6の整数である；ならびに nは0または1である。
  3. 【請求項３】 mが0、1または2である、請求項2記載の方法。
  4. 【請求項４】 mが1である、請求項3記載の方法。
  5. 【請求項５】 R1が-O(C18)アルキルであり、かつR1 'がHであり、 R2が-OH、-OメチルまたはOエチルであり、かつR2 'が-Hであり、 Cα上のR2およびR2 'がそれぞれ-Hであり、 R3がホスホノホルメートであり、かつ nがOである、請求項4記載の方法。
  6. 【請求項６】 R2が-OHである、請求項5記載の方法。
  7. 【請求項７】 R2が-Oメチルである、請求項5記載の方法。
  8. 【請求項８】 R2が-Oエチルである、請求項5記載の方法。
  9. 【請求項９】 HIVが逆転写酵素の阻害剤耐性である、請求項1記載の方法。
  10. 【請求項１０】 逆転写酵素の阻害剤がヌクレオシド類似体である、請求項
    9記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ヌクレオシド類似体が、ジドブジン（AZT）、ジダノシン
    （ddI）、ザルシタビン（ddC）、ラミブジン（3TC）、スタブジン（d4T）、エミ
    リビン（FTC）、DAPD、DXG、テノフォビル（tenofovir）、アデフォビル（adefo
    vir）またはアバカビル（avacavir）である、請求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ヌクレオシド類似体が、ジドブジン（AZT）、ジダノシン
    （ddI）、ザルシタビン（ddC）またはラミブジン（3TC）である、請求項11記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 ヌクレオシド類似体がジドブジン（AZT）である、請求項1
    2記載の方法。
  14. 【請求項１４】 逆転写酵素の阻害剤が非ヌクレオシド類似体である、請求
    項9記載の方法。
  15. 【請求項１５】 非ヌクレオシド類似体が、ネビラピン（nevirapine）、デ
    ラビルジン（delavirdine）またはエファビレンツ（efavirenz）である、請求項
    14記載の方法。
  16. 【請求項１６】 HIVがプロテアーゼ阻害剤耐性である、請求項1記載の方法
    。
  17. 【請求項１７】 プロテアーゼ阻害剤が、サキナビル（saquinavir）、イン
    ジナビル（indinavir）、リトナビル（ritonavir）、アジェネラーゼ（ageneras
    e）またはDMP-450である、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】 治療を必要とする対象に対して、ホスホノホルメートの脂
    質類似体の有効量を含む薬学的活性化合物を投与する段階を含む、HIVのAZT耐性
    株によって引き起こされるウイルス感染症の治療のための方法。
  19. 【請求項１９】 脂質類似体が以下の構造を有する、請求項18記載の方法： 【化５】 式中、R1およびR1 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C24)アルキル、-
    O(C1-C24)アルケニル、-S(C1-C24)アルキル、-S(C1-C24)アルケニル、-O(C1-C24 )アシル、-S(C1-C24)アシルであり、R1およびR1 'の少なくとも1方は-Hではなく
    、該アルケニルは1個から約6個の二重結合を有し、該アシルは選択的に1個から
    約6個の二重結合を有する； R2およびR2 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C7)アルキル、-O(C1-C7 )アルケニル、-S(C1-C7)アルキル、-S(C1-C7)アルケニル、-O(C1-C7)アシル、-S
    (C1-C7)アシル、-N(C1-C7)アシル、-NH(C1-C7)アルキル、-N((C1-C7)アルキル)2 、オキソ、ハロゲン、-NH2、-OHまたは-SHである； R3は、そのカルボキシル基またはそのホスホネート基のどちらかを介して選択
    的にリンカーL上の官能基またはCα上の利用可能な酸素と結合したホスホノホル
    メートであり、R3がそのホスホネート基を介して結合する場合には該ホスホノホ
    ルメートのカルボキシル基は以下の構造を有する： 【化６】 式中、Ryは-Hもしくはアルキル、またはNa+、K+、NH4 +、もしくは任意の他の
    生理的に許容される陽イオンである； Xは、存在する場合、 【化７】 である； Lは、存在する場合、式 【化８】 -J-(CR2)t-G- の二官能基結合分子であり、tは1〜24の整数であり、JおよびGは独立に、-O-、-
    S-、-C(O)O-または-NH-であり、Rは-H、アルキルまたはアルケニルである； mは0〜6の整数である；ならびに nは0または1である。
  20. 【請求項２０】 治療を必要とする対象に対して、ホスホノホルメートの脂
    質類似体の有効量を含む薬学的活性化合物をAZTと併用して投与する段階を含む
    、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための方法。
  21. 【請求項２１】 脂質類似体が以下の構造を有する、請求項20記載の方法： 【化９】 式中、R1およびR1 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C24)アルキル、-
    O(C1-C24)アルケニル、-S(C1-C24)アルキル、-S(C1-C24)アルケニル、-O(C1-C24 )アシル、-S(C1-C24)アシルであり、R1およびR1 'の少なくとも1方は-Hではなく
    、該アルケニルは1個から約6個の二重結合を有し、該アシルは選択的に1個から
    約6個の二重結合を有する； R2およびR2 'は独立に、-H、選択的に置換された-O(C1-C7)アルキル、-O(C1-C7 )アルケニル、-S(C1-C7)アルキル、-S(C1-C7)アルケニル、-O(C1-C7)アシル、-S
    (C1-C7)アシル、-N(C1-C7)アシル、-NH(C1-C7)アルキル、-N((C1-C7)アルキル)2 、オキソ、ハロゲン、-NH2、-OHまたは-SHである； R3は、そのカルボキシル基またはそのホスホネート基のどちらかを介して選択
    的リンカーL上の官能基またはCα上の利用可能な酸素と結合したホスホノホルメ
    ートであり、R3がそのホスホネート基を介して結合する場合には該ホスホノホル
    メートのカルボキシル基は以下の構造を有する： 【化１０】 式中、Ryは-Hもしくはアルキル、またはNa+、K+、NH4 +、もしくは任意の他の
    生理的に許容される陽イオンである； Xは、存在する場合、 【化１１】 である； Lは、存在する場合、式 【化１２】 -J-(CR2)t-G- の二官能基結合分子であり、tは1〜24の整数であり、JおよびGは独立に、-O-、-
    S-、-C(O)O-または-NH-であり、Rは-H、アルキルまたはアルケニルである； mは0〜6の整数である；ならびに nは0または1である。
JP2001548106A 1999-12-29 2000-12-22 薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス感染症の治療 Withdrawn JP2003518495A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17361099P 1999-12-29 1999-12-29
US60/173,610 1999-12-29
US17442500P 2000-01-04 2000-01-04
US60/174,425 2000-01-04
PCT/US2000/035137 WO2001047511A2 (en) 1999-12-29 2000-12-22 Treatment of drug-resistant human immunodeficiency virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003518495A true JP2003518495A (ja) 2003-06-10

Family

ID=26869347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001548106A Withdrawn JP2003518495A (ja) 1999-12-29 2000-12-22 薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス感染症の治療

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030207843A1 (ja)
EP (1) EP1244459A2 (ja)
JP (1) JP2003518495A (ja)
KR (1) KR20020073494A (ja)
CN (1) CN1414857A (ja)
AU (1) AU2453901A (ja)
BR (1) BR0016844A (ja)
CA (1) CA2395430A1 (ja)
MX (1) MXPA02006491A (ja)
WO (1) WO2001047511A2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5463092A (en) * 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5696277A (en) * 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US7517858B1 (en) * 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
US6686462B2 (en) * 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration

Also Published As

Publication number Publication date
CN1414857A (zh) 2003-04-30
MXPA02006491A (es) 2002-11-29
WO2001047511A2 (en) 2001-07-05
US20030207843A1 (en) 2003-11-06
KR20020073494A (ko) 2002-09-26
EP1244459A2 (en) 2002-10-02
BR0016844A (pt) 2002-09-10
WO2001047511A3 (en) 2001-12-20
CA2395430A1 (en) 2001-07-05
AU2453901A (en) 2001-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7589075B2 (en) Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
AU2006325404B2 (en) Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
EP1023284B1 (en) Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds
AU2002219497A1 (en) Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
US20130096125A1 (en) Novel rhodanine derivatives, method for preparing same, and pahrmaceutical composition for the prevention or treatment of aids containing the rhodanine derivatives as active ingredients
BR112013003658B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo ácido graxo, carboidrato e lipídio de isoprenoide modificados com azida, uso de tais componentes e método para inibir infectividade de um vírus
EP2583962A2 (en) Novel thiourea or urea derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating aids, containing same as active ingredient
MX2010010082A (es) Utilización de 4'-thio-2'-deoxinucleótidos como agentes anti-orthopoxvirus.
JP2024507414A (ja) ウイルス感染症治療のためのｒｏｃｋ２阻害剤
EP0777669B1 (en) 4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol succinate as antiviral agent
JPH06505156A (ja) Ｈｉｖ治療のためのキメラｔａｒ酵素の構築
JP2003518495A (ja) 薬剤耐性ヒト免疫不全ウイルス感染症の治療
EP1159005B1 (en) Pharmaceutical combination of antiviral agents
WO1997037661A1 (fr) Medicament de prevention et de traitement des infections virales
RU2265439C2 (ru) Лечение инфекции вируса иммунодефицита человека с лекарственной устойчивостью
US20090239817A1 (en) Organic thiophosphate antiretroviral agents
US20140323425A1 (en) Nucleoside analogues for the treatment of a viral infection, and method for evaluating the sensitivity to said treatment
AU723877C (en) Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV
ZA200205020B (en) Treatment of drug-resistant human immunodeficiency virus infection.
US9115065B2 (en) Sulfonyl semicarbazides, semicarbazides and ureas, pharmaceutical compositions thereof, and methods for treating hemorrhagic fever viruses, including infections associated with Arenaviruses
JP2002535278A (ja) β−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンにより選択されるＨＩＶ−１突然変異
US20240041801A1 (en) Combination therapy for treating covid-19
CA2502625A1 (en) Dioxolane thymine and combinations for use against resistant strains of hiv
KR20010075202A (ko) 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제
KR20070114806A (ko) 바이러스 감염 치료에의 티오포스포노포름산 및 ｎｒｔｉ의용도

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080304