MXPA02006491A - Tratamiento de infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana resistente a farmacos. - Google Patents
Tratamiento de infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana resistente a farmacos.Info
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Abstract
La invencion provee metodos para tratar la infeccion por VIH en un sujeto que lo necesita, que comprende compuestos activos farmaceuticamente que contienen analogos lipidos de fosfonoformato. Los analogos lipidos contemplados para uso en la practica de la presente invencion comprenden fosfonoformatos enlazados de manera covalente (directa o indirectamente a traves de una molecula enlazadora) con un alquilglicerol, alquilpropano- diol, alquiletanodiol, sustituidos o no sustituidos, o fraccion relacionada. En particular, la invencion provee metodos para tratar infecciones virales ocasionadas por virus que han desarrollado resistencia a agentes anti-virales actualmente disponibles, asi como metodos que comprenden el uso de compuestos de la invencion en combinacion con azidodesoxitimidina para minimizar la seleccion de variantes de VIH resistentes a farmacos durante terapia.
Description
TRAJ iielENTO DE INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNO- DEFICIENCIA HUMANA RESISTENTE A FÁRMACOS
Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de infección por el virus de la inmuno-deficiencia humana (VIH) . La invención se refiere particularmente a métodos 0 para el tratamiento de infecciones virales ocasionadas por variantes del VIH que han desarrollado resistencia a agentes anti-virales que inhiben la replicación de dichos virus. Antecedentes de la Invención fl Se han usado exitosamente los agentes anti-virales para 5 tratar una variedad de enfermedades ocasionadas por infecciones virales. Estos agentes tratan de manera efectiva infecciones virales inhibiendo la replicación del virus, por ejemplo interfiriendo con la acción de enzimas de replicación de polimerasa virales. En particular, las infecciones ocasionadas 0 por el HIV han sido tratadas de manera efectiva por agentes que interfieren con la función normal de la transcriptasa inversa
• (RT) viral, una enzima de replicación común a todos los retro- virus . El fosfonoformato (PFA o foscarnet) es un agente anti- 5 viral potente debido a su capacidad para inhibir la acción de las polimerasas virales, tales como por ejemplo ADN y ARN polimerasas
y transcriptasa inversa (Crumpacker, C.S., 1992 The American Journal of Medi cine 92 (SA) : 3S-7S) . Como tal, se ha demostrado que el foscarnet inhibe de manera efectiva el desarrollo de virus tales como el virus del herpes simplex, influenza, citomegalovirus, y retro-virus tales como HIV-1 (Bacigalup y colaboradores, 1994 Bone Marrow Transplanta tion 13:753-758; Verdonck y colaboradores, 1993 ibid. 11:177-179; agstaff y colaboradores, 1994 Drugs 48 :199-226) . El fosfonoformato es un análogo de pirofosfato, el cual
10 es un producto secundario de la polimerización de nucleótidos y está compuesto por ß y y fosfatos cortados del trifosfato de nucleótido que llega durante la incorporación en el filamento de ADN naciente. Sin desear limitación alguna por la teoría, se piensa que el PFA inhibe la replicación de retro-virus tales como
15 HIV-1, por ligadura a transcriptasa inversa, impidiendo la ligadura del siguiente trifosfato de nucleótido, con ello bloqueando catálisis adicional. El uso de PFA para tratar infecciones virales ha sido previamente descrito. Ver, por ejemplo, Chrisp y colaboradores, Drugs, 41:104-129 (1991); Beadle y colaboradores, Antiviral Chem Che other 9:33-40 (1997); Beadle y colaboradores, Antiviral Chem Chemother 9:33-40 (1988); Hostetler y colaboradores, An tiviral Res . 31:59-67 (1996); Hostetler y colaboradores, Antiviral Chem Chemother 11:213-220 (2000); Kini y colaboradores, Antiviral Res . 36:115-124 (1997);
25 Mellors y colaboradores, Mol . Pharmacol . 43:11-16 (1992); Nguyen
y colaboradores, Antimicrob . Agents Chemother 38-2409-2414 (1994) . Aunque se han logrado progresos en el tratamiento de SIDA mediante el uso de agentes anti-retrovirales, un resultado desafortunado de este tratamiento en que estos mismos agentes anti-retrovirales disponen al HIV-1 bajo presión selectiva para mutar, llevando a insensibilidad al fármaco y pobre resultado del
• tratamiento (Richman, Scientific American, 1988 279:88). El desarrollo de resistencia viral a los fármacos anti-retrovirales 0 usados para el tratamiento de infección por HIV es una causa líder de falla del tratamiento y limita las opciones para regímenes anti-retrovirales alternativos. Ha surgido resistencia
^ a todos los inhibidores de nucleósido de la transcriptasa inversa de HIV (NRTI's), incluyendo análogos de nucleósido de zidovudina 5 (AZT) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , lamivudina (3TC) , stavudina (d4T) y abacavir, así como a los inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI's), tales como nevirapina, delaviridina, y efavirenz (Hirsch y colaboradores, JAMA 1998 279:1984-1991) . De manera adicional, se ha desarrolla-^ k do resistencia a inhibidores de proteasa de HIV-1, tales como saquinavir, indinavir, ritonavir, agenerasa, y DMP-450. En consecuencia, existe una necesidad en la materia de agentes anti-virales que obstruyan de manera efectiva la replicación de los variantes de HIV que han desarrollado 5 resistencia a inhibición de replicación viral por regímenes de
tratamiento disponibles actualmente. Compendio de la Invención La invención provee métodos para tratar infección viral en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de uno o mas análogos lípidos de fosfonoformato o tiofosfonoformato . Los análogos lípidos contemplados para uso en la práctica de la presente invención
• comprenden fosfonoformatos enlazados de manera covalente (directa o indirectamente a través de una molécula enlazadora) a un 0 alquilglicerol , alquilpropanodiol , alquiletanodiol sustituido o no sustituido, o fracción relacionada. En particular, la invención provee métodos para tratar infecciones virales causadas por virus que han desarrollado resistencia a agentes anti-virales actualmente disponibles. 5 En un aspecto de la invención, se proveen métodos para tratar infecciones virales ocasionadas por retro-virus. En un aspecto particular de la invención, se proveen métodos para tratar infecciones virales ocasionadas por retro-virus que han desarrollado resistencia a agentes anti-virales, tales como, por ?^ ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa, y similares. En otro aspecto de la invención, se proveen métodos para tratar infecciones virales, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un análogo lípido de un fosfonoformato en combinación con azidotimidina (AZT) , un 5 inhibidor de transcriptasa inversa de HIV.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 ilustra estructuras ejemplares de análogos lípidos de fosfonoformato contemplados para uso en la práctica de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proveen métodos para tratar infecciones virales en un sujeto que lo necesita. Las indicaciones apropiadas a tal intervención terapéutica incluyen virus susceptibles tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en donde la transcriptasa inversa de dicho virus se ha tornado resistente a diversos inhibidores de transcriptasa inversa, tales como, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (NRTI's), inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI's), y similares. Los métodos de la presente invención comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de un análogo lípido de un fosfonoformato o tiofosfonoformato, donde el análogo lípido tiene la siguiente estructura:
l¡.? » | Í t»..A-. i--,fa--»<i>t. -----. .. ¿iteM---»----.. -a->-j.___*.>.,......_, __^_.... ^ ^jy
donde : Rx y Ri ' son, independientemente, -H, -0 (d-C^) alquilo, -0 (d-C^) alquenilo, -S (C^C^) alquilo, -S (d-Cj alquenilo, -0(C1- C24) acilo, -S (d-C^) acilo opcionalmente sustituidos, donde al menos uno de Rx y R? ' no es -H, y donde dicho alquenilo tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles, y dicho acilo opcionalmente tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles; • R2 y R2 ' son, independientemente, -H, -0 (C^C,) alquilo, -OÍCi-Cy) alquenilo, -S (Cx-C7) alquilo, -S (C^ -) alquenilo, -0^- 0 C7)acilo, -S(CX-C7) acilo, -N (C^C,) acilo, -NH (C^C,) alquilo, -N((d- C7) alquilo) 2, oxo, halógeno, -NH2, -OH, o -SH; R3 es un fosfonoformato que está enlazado, ya sea a
*^ través de su grupo carboxilo o su grupo fosfonato, a un grupo funcional o un enlazador opcional L o a un oxígeno disponible en 5 Ca , donde cuando R3 está enlazado a través de su grupo fosfonato, el grupo carboxilato de dicho fosfonoformato tiene la siguiente estructura :
donde : Ry es -H o alquilo, o Na+, K+, NH4+, o cualquier otro catión fisiológicamente aceptable, 5 X, cuando está presente, es:
.,i,.-A-t.,.M-k-laÍ JHk___l__»~.~- ...--- **-*->,
L, cuando está presente, es una molécula enlazadora bifuncional de la fórmula -J- (CR2) t-G- , donde t es un entero de 1 a 24, J y G son independientemente -0-, -S-, -C(0)0-, o -NH-, y R es -H, alquilo, o alquenilo; m es un entero de 0 a 6 ; y n es 0 o 1. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de cadena recta o ramificada o cíclico, monovalente, de uno a veinticuatro átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-hexilo, y similares. Como se usa en la presente, "alquilo sustituido" comprende grupos alquilo adicionalmente portadores de uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi (de un grupo alquilo inferior) , mercapto (de un grupo alquilo inferior) , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, halógeno, trifluro-metilo, ciano, nitro, nitrona, amino, amido, -C(0)H, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida, sulfuri-lo, y similares.
Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta o ramificada, teniendo uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, y teniendo en el rango de alrededor de 2 hasta 24 átomos de carbono, y "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo adicionalmente portadores de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes. Los fosfonoformatos contemplados para uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, el aducto de alcohol batílico, l-O-octadecilglicero-3 -PFA (B-PFA), l-0-octadecil-2-0-metilglicero-3-PFA (MB-PFA) , l-O-octadecil-2-O-etil-glicero-3-PFA (EB-PFA) , y los compuestos descritos en las patentes US 5, 194, 654, 5,411,947, 5,463,092, 5,696,277, 5,744,461 y 6,002,029; y en las solicitudes de patente US 08/487,081 y 08/ 986,881, las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Los lípidos preferidos comprenden grupos glicerol, propanodiol, butanodiol y etanodiol sustituidos. Los lípidos particularmente preferidos comprenden fracciones glicerol. Los análogos lípidos preferidos de la invención tienen la siguiente estructura:
mAyk-á,árA J»***i.*-.y .... _->_.._..-..- -_-*--.«_.'.> ..........,«-...,A.,*^....r^^^j?y^^^^.-^ ?í?^?^.-^^iát? . ?u ? ??
donde : Rx es 0 (C18alquilo) , Rx ' y R2 ' son, cada uno, -H, y R2 es -OH, Ometilo u Oetilo, donde los análogos resultantes son referidos como B-PFA, MB-PFA, o EB-PFA, respectivamente, y Y es un catión fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, Na+, K+, NH4+, y similares. Los métodos de la presente invención son particularmente efectivos para tratamiento de infecciones causadas por retro-virus tales como, por ejemplo, HIV-1, y similares. En formas de realización preferidas, los métodos de la presente invención son útiles en el tratamiento de infecciones causadas por un virus de inmunodeficiencia de mamífero, tal como, por ejemplo, HIV-1. Los métodos de la presente invención son particularmente efectivos para el tratamiento de infecciones ocasionadas por variantes del HIV-1, que se han tornado resistentes a inhibidor (es) de transcriptasas inversas (RT) . Los inhibidores de RT incluyen, por ejemplo, los análogos de nucleósido de zidovudina (AZT) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , lamivudina (3TC) , estavudina (d4T) , emirivina (FTC) , abacavir, y similares, así como análogos no de nucleósido tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, y similares . Los métodos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de infecciones causadas por variantes del HIV-1, que han desarrollado resistencia a inhibidores de
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proteasa, tales como, por ejemplo, saquinavir, indinavir, ritonavir, agenerasa, DMP-450, y similares. Adicionalmente provistos por la presente invención son métodos para la prevención o el tratamiento de una condición patológica causada por una infección viral en un sujeto que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un análogo lípido de un fosfonoformato. Todavía adicionalmente provistos por la presente invención son métodos para tratar una infección viral en un mamífero, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un análogo lípido de un fosfonoformato en combinación con un inhibidor de transcriptasa inversa de HIV, tal como, por ejemplo, zidovudina (AZT, azidode- soxitimidina) , que selecciona mutaciones que sensibilizan el variante de HIV a los compuestos PFA de la invención. De manera conversa, los compuestos de la invención seleccionan mutaciones de RT de HIV que invierten o reducen la resistencia a AZT. Los análogos lípidos descritos en la presente han demostrado ser oralmente biodisponibles (Beadle y colaboradores, Antiviral Chem . Chemo . , 1998 9:33-40). Los pacientes de SIDA infectados con cepas de HIV resistentes a fármacos pueden ser tratados de preferencia por administración oral de los análogos lípidos descritos en la presente. De esta manera, los compuestos de la invención pueden ser administrados en una variedad de maneras, v.gr., en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones,
e ulsiones o suspensiones, partículas líquidas o sólidas inhaladas, partículas micro-encapsuladas, como un rocío, a través de la piel mediante un aditamento tal como un parche transdérmico, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, y similares. Los derivados lipófilos de la invención están particularmente bien adaptados para administración por absorción transdérmica y sistemas de entrega y pueden también ser usados en pasta de dientes. La administración puede también tener lugar parenteralmente, en la forma de soluciones inyectables, para administración intravenosa, sub-cutánea, intra-peritoneal, cisternal, y similares. El portador o diluyente farmacéutico empleado en la práctica de la presente invención puede ser un portador sólido o líquido convencional. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, o éteres alquilo inferior de celulosa. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, polioxietileno o agua. El portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la materia, tal como monoestearato o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Si un portador sólido es usado para administración oral, la preparación puede ser tableteada o colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o perlas. La cantidad
de portador sólido variará ampliamente, pero habitualmente será de alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g . Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa, y similares . Las tabletas son preparadas mezclando el ingrediente activo (es decir, uno o mas compuestos de la invención) , con portador, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente inertes, 0 inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales excipientes que pueden ser usados para la preparación de tabletas incluyen lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico
^0 o sus sales. Ejemplos de excipientes adecuados para cápsulas de gelatina son aceites vegetales, ceras, grasas, semi-sólidos, y 5 polioles líquidos. Los análogos lípidos también pueden ser hechos en forma micro-encapsulada . Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención disuelto o suspendido en un portador líquido, un portador acuoso, para aplicación en aerosol. El portador puede contener agentes solubilizantes tales como
• propilén glicol, tensioactivos, mejoradores de absorción tales como lecitina o ciclodextrina, o conservadores. La presente invención engloba el uso de composiciones farmacéuticas para contener líquidos acuosos o no acuosos, 5 estériles, farmacéuticamente aceptables , dispersiones, suspensio-
nes o emulsiones, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles, inyectables, justo antes de uso en inyección parenteral . Formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de esta invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales, v.gr., como se describe en Reminqton ' s Pharmaceutical Sciences, 1985. Excipientes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, liposomas, y similares. Excipientes adecuados para la 0 preparación de soluciones inyectables son agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, y similares. Los productos farmacéuticos pueden contener adicionalmente cualquiera de una variedad de componentes añadidos, tales como, por ejemplo, conservadores, solubilizantes, estabilizado- 5 res, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, amortiguadores, agentes de revestimiento, anti-oxidantes, diluyentes, y similares. De manera opcional, la presente invención también engloba composiciones farmacéuticas que contienen un análogo tf lípido como se describe en la presente, en combinación con uno o mas compuestos que exhiben una actividad diferente, por ejemplo un antibiótico u otro material farmacológicamente activo. Tales combinaciones y su uso están dentro del ámbito de la invención. El término "cantidad efectiva", como se aplica a los 5 análogos lípidos de la presente invención, es una cantidad que
impedirá o revertirá los desórdenes asociados con infecciones virales antes señalados. La "cantidad efectiva" es determinada con referencia a las dosis recomendadas del compuesto anti -viral parental . La dosis seleccionada variará dependiendo de la actividad del compuesto seleccionado, la ruta de administración, la severidad de la condición que esté siendo tratada, y la condición y la historia médica previa del paciente que esté
• siendo tratado. Sin embargo, está bien dentro de los conocimientos de la materia comenzar con dosis del o de los compuestos a 0 niveles menores que el requerido para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para fines de administración, por ejemplo dos a cuatro dosis por día. Sin 5 embargo, se entenderá que el nivel específico de la dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el peso corporal, la salud general, la dieta, el tiempo, y la ruta de administración y combinación con otros fármacos, y la severidad de la enfermedad que esté siendo tratada. • Generalmente, los compuestos de la presente invención son dispensados en forma de dosis unitaria, comprendiendo 1 a 100% de ingrediente activo. El rango de dosis terapéutica es de alrededor de 0.01 a alrededor de 1,000 mg/kg/día, siendo 5 preferido de 0.10 a 100 mg/kg/día, cuando se administra a
pacientes, v.gr., seres humanos, como un fármaco. Los niveles reales de dosis de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados de modo de administrar una cantidad del o de los compuestos activos que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular. La invención será ahora descrita en mayor detalle por
• referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplos 0 Productos químicos. Los siguientes compuestos fueron preparados como preparaciones liposomales 5mM, como se reportó previamente (ver Hostetler y colaboradores, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 11:213-220, y Kini y colaboradores, Antiviral Research 36 : 43-53 ) : l-O-octadecil-sn-glicero-3-PFA (B-PFA), 1-0-5 octadecil-propanodiol-3-PFA (DB-PFA) , l-0-octadecil-2-0-metil-sn- glicero-3-PFA (MB-PFA) y 1-0-octadecil -2 -0-etil-sn-glicero-3 -PFA (EB-PFA) . Los compuestos fueron almacenados a 4°C y calentados a 37°C inmediatamente antes de uso. Se adquirieron 3 ' -azido-3 ' - desoxitimidina (AZT) y fosfonoformato (PFA) de Sigma Chemical j?f Company, de St . Louis, Missouri, Estados Unidos. Se prepararon
AZT y PFA como soluciones 10 o 30 mM en DMSO y agua esterilizada, respectivamente, y se almacenaron a -20 °C. Inmediatamente antes de uso, los compuestos fueron calentados a 37 °C y diluidos a las concentraciones deseadas en medio RPMI 1640. 5 Células. Células MT-2 (AIDS Research and Reference
i. i .¡...i A A
Reagent Program, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, de los Estados Unidos) fueron mantenidas en RPMI 1640 complementado con suero de bovino fetal al 10% (FBS; JRH Biosciences, Lenexa, Kansas, Estados Unidos) , amortiguador HEPES 10 mM, 50 IU/ml de penicilina y 50 µg/ml de estreptomicina. Virus. Se prepararon virus por electroporación (BioRad Gene Pulser®, de Hercules, California, Estados Unidos) de células MT-2 (1.3 x 107 células) con 5 a 10 µg de ADN de plásmido que codifica una clona pro-viral de HIV-1LAI (ver Nguyen y colaboradores, Antimicrob . Agents Chemother. 38:2409-2414, y Peden y colaboradores, Virology 185:661-672) . En el momento del efecto citopático pico (generalmente 5-7 días después de la transfección) , se cosecharon sobrenadantes del cultivo y se almacenaron a -80 °C. Se determinaron los títulos de infectividad viral en ensayes de disolución de punto final tres veces, conducidos en células MT-2 (seis cavidades por disolución) . La dosis infectiva de cultivo de tejidos al 50% (TCID50) fue calculada usando la ecuación de Reed y Muench (ver Reed y colaboradores, Am . J. Hyg. 27:493-496). Ensayes de susceptibilidad anti-viral. La actividad anti -viral de cada compuesto fue determinada inoculando células MT-2 con HIV-1LAI a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.01 TCID50/célula, seguida por incubación en presencia de disoluciones de fármaco en serie tres veces (3 cavidades por disolución) (ver
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Mellors y colaboradores, Anti icrob . Agents Chemother. 39:10>87- 1092) . Cinco o siete días después de la infección, se cosecharon los sobrenadantes del cultivo, se levigaron con 0.5% de Tritón X- 100 y se ensayaron en cuanto a concentración del antígeno p24 usando un ensaye ELISA comercial DuPont, NEN Products, Wilmington, Delaware, Estados Unidos) . La actividad anti-viral de los compuestos es expresada como IC50, que es la concentración
• requerida para inhibir 50% de la producción del antígeno p24. La resistencia por unidad de un virus de prueba es calculada 0 dividiendo la IC50 del virus de prueba entre la IC50 del virus de control HIV-1LAI. Selección de virus resistentes. Se iniciaron las selecciones inoculando 1.0 x 106 células MT-2 a una MOI de 0.1 con derivado de plásmido que había sido pasado como virus 5 libre de células 10 veces en células MT-2, en ausencia de compuesto (ver Bazmi y colaboradores, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44:1783-1788) . Las células fueron pre-tratadas con fármaco por dos horas antes de la inoculación con virus. Para cada selección, la concentración inicial fue la IC50 del compuesto, y la presión selectiva (es decir, la concentración del
• fármaco) fue duplicada cada tres pasos. Los efectos citopáticos virales (CPE) fueron supervisados diariamente. A 2+ de CPE ( = 2 sincitios por campo lOOx) de virus libre de células se cosechó el sobrenadante y se usó para iniciar un nuevo ciclo de infección en 5 células MT-2 frescas. El virus pasado fue monitoreado de manera
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regular en cuanto a una reducción en la susceptibilidad a los compuestos determinado la EC50 con relación a
sin pasar (Mellors y colaboradores, Antimicrob . Agents Chemother. 39:1087- 1092) . Análisis genéticos. Se formaron viriones en perlas a partir de sobrenadantes de cultivo por centrifugación a 25,000 x g por una hora. El ARN total fue extractado de la perla de virus usando reactivo Trizol® (Gibco BRL, Grand Island, New York,
Estados Unidos) y re-suspendidos en agua esterilizado tratada con 0 pirocarbonato de dietilo. Después de la síntesis de ADNc, la región de codificación de longitud completa de RT fue amplificada usando PCR (ver Bazmi y colaboradores, Antimi crob . Agents Chemother. 44 :1783-1788) . Los productos PCR a granel fueron entonces purificados usando un kit comercialmente disponible 5 (sistema de purificación PCR Wizard®, Promega, Madison, Wisconsin, Estados Unidos) y secuenciados usando un secuenciador automatizado (PE Biosciences, San Francisco, California, Estados Unidos) . Generación de HIV-1 recombinante mutante. HIV-1 jjj^k conteniendo las mutaciones deseadas fueron generados por mutagénesis dirigida por oligonucleótido (Altered Sites II, Promega) , como se describió previamente (Mellors y colaboradores, Molecular Pharm. 41:446-451) . Después de la mutagénesis, se subclonó RT mutante en el vector de clonación pxxHIV-lLAI usando los 5 sitios de restricción silenciosos Xmal y Xbal ubicados en los
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extremos 5' y 3' de RT. Las clonas fueron secuencias en ADN para verificar la presencia de la o las mutaciones deseadas y sometidas a electroporación en células MT-2, como se describió antes, para generar HIV-1 recombinante, mutante, infeccioso. La generación de HIV-1 recombinante fue llevada a cabo como se describe en las referencias citadas de Mellors y colaboradores y Nguyen y colaboradores, que se incorporan en la presente por referencia. RT mutante fue generada vía mutagénesis dirigida por oligonucleótido y ligada al vector de clonación pxxHIV-l^j. La clonación fue facilitada por la presencia de dos sitios de restricción silenciosos en los extremos 5' y 3' (Xmal y Xbal, respectivamente, de RT de pxxHIV-lLAI. HIV-1 recombinante, mutante, infeccioso, fue generado por electroporación de células MT-2 con clonas de pxxHIV-lLAI mutadas. La presencia de las mutaciones deseadas fue verificada por secuenciamiento de ADN. Las cepas de HIV-1 resistentes a multi -fármacos, 11163pl y 11588pl, son aislados clínicos humanos que tienen las mutaciones RT indicadas. Cepas de HIV-1 tratadas con los análogos lípidos de la presente invención incluyen tipo silvestre, v.gr., xxLAI , y similares, de una sola mutación, v.gr., xxLAI M184V (resistente a 3TC) , xxLAI L74V (resistente a ddl y ddC) , xxLAI K65R (resistente a ddl, ddC, DAPD, DXG, tenofovir y adefovir) , xxLAI T215Y (resistente a AZT) , y similares, dobles mutaciones, v.gr., xxLAI M41L/T215Y (resistente a AZT), xxLAI
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M184V/T215Y (resistente a 3TC y AZT) , y similares, y mutaciones múltiples, v.gr., xxLAI 4XAZT ( (D67N, K70R, T215Y, K219Q) resistentes a AZT) , xxLAI 4XAZT/M184V ( (D67N, K70R, T215Y, K219Q) resistentes a AZT y 3TC) , xxLAI M5456-12 (resistentes a AZT + NNRTI : D67N, K70R, K103N, T215Y, xxLAI G2-3g (co-resistentes a AZT/3TC: M41L, D67N, M184V, H208Y, L210W, R211K, L214F, T215Y, I293V, E297A) , 11163 (virus resistentes a multi-nucleósidos : M41L, A62V, V75I, F77L, K103N, F116Y, Q151M, Y181C, M184V) , 11588 (virus resistentes a multi-nucleósidos: A 62V, K65R, K70R, V75I, F77L, F116Y, Q151M, M184V, K219Q) , y similares. Los índices de selectividad in vi tro para PFA y los análogos lípidos de PFA fueron determinados en células MT-2 y son como siguen:
Nótese que el índice de selectividad (dosis citotóxica al 50%/ dosis efectiva al 50%) x 100) es mucho mayor para los análogos lípidos de PFA que para el PFA mismo. Como los análogos lípidos tienen una mucho mayor absorción oral que PFA, pueden darse de manera oral para controlar la replicación de HIV resistente a fármacos ya sea solo o en combinación con uno o mas agentes anti-vírales. Se prefiere especialmente AZT en combinación con los
análogos lípidos de PFA. Ejemplo 1 Cultivos de células MT-2 infectadas con cepas de HIV-1 ya sea tipo silvestre (xxLAI) o resistentes a fármacos antes listadas, fueron tratados con los análogos lípidos de PFA (B-PFA, MB-PFA, o EB-PFA) . La concentración µM requerida para producir 50% de inhibición de replicación de la cepa resistente a fármacos de HIV (EC50) fue determinada como se muestra en la Tabla 1. Los efectos del fármaco fueron medidos ensayando p24 (una proteína viral) en el medio de cultivo. Tabla 1 Actividad anti-viral de B-PFA, MB-PFA y EB-PFA contra un panel de cepas de HIV-1 resistentes a fármacos
* os ensayes de reducción de p24 fueron llevados a cabo en células MT-2 infectadas con
Í-.íA¿:? jai
una MOI de 0.01. nd = no determinado. Abreviaturas de mutaciones de virus: las mutaciones sencillas o dobles son dadas con el código estándar de aminoácido seguido por la posición de RT de HIV en la que ocurre la mutación, seguida por el código de la sustitución de aminoácido; para cepas de virus múltiples teniendo mutaciones múltiples, 4xAZT = D67N, K70R, T215Y, K219Q; G2-3g = M41L, D67N, M184V, H208Y, L210 , R211K, 214F, T214Y, I293V, E297A. Cuando se prueban contra un panel de virus HIV-1 resistentes a fármacos, los compuestos de la invención, B-PFA, MB-PFA, y EB-PFA, retuvieron todos los valores EC50 anti-virales ? sustancialmente menores que el de foscarnet (PFA) . Con la excepción de K65R, ODG-PFA tuvo valores EC50 que variaron de 0.84 a 4.25 µM versus 7.6 a 37.4 µM en cepas de HIV teniendo mutaciones sencillas, dobles y múltiples. MB-PFA y EB-PFA fueron altamente activos en HIV resistente a fármacos con valores EC50 generalmente en el rango de < 1 µM. En K65R, un raro mutante resistente a ddl, el bajo nivel de resistencia versus el tipo silvestre fue notado (3.5 a 14.6 veces) . Nótese que la mayoría de las cepas de HIV resistentes a fármacos (Tabla 1) fueron estudiadas a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.01. Ejemplo 2 Se probaron cepas resistentes a fármacos múltiples a una MOI 5 veces mayor, de 0.05, los resultados siendo mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2 Actividad anti-viral de B-PFA, MB-PFA y EB-PFA contra cepas de HIV-1 resistentes a fármacos múltiples
*Los ensayes de reducción de p24 fueron llevados a cabo en células MT-2 infectadas con una MOI de 0.05. Las abreviaturas son como en la Tabla 1. Las mutaciones de RT presentes en HIV-1 resistente a fármacos múltiples: 11163pl = M41L, A62V, V75I, F77L, K103N, F116Y, Q151M, Y181C, M184V; 11588pl = A62V, K65R, K70R, V75I, F77L, F116Y, Q151M, M184V, K219Q. Como se mostró antes, MB-PFA y EB-PFA fueron altamente activos incluso en cepas de HIV-1 resistentes a fármacos múltiples, los aislados clínicos, 11163pl y 11588pl, incluso a una multiplicidad de infección cinco veces mayor, con valores EC50 en el rango de 0.73 a 1.95 µM. La actividad de tres compuestos de la invención contra un panel de variantes de HIV-1 resistentes a NRTI fue también evaluada (ver Ejemplos 3-5) . El panel resistente a NRTI consistió en virus recombinantes derivados de HIV-1LAI conteniendo mutaciones que confieren resistencia a numerosos NRTI ' s e incluyeron diversos variantes resistentes a múltiples NRTI ' s (Tablas 3-5) .
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Ej emplo 3 Tabla 3 Susceptibilidad de HIV- 1 resistente a NRTI a compuestos de la invención de PFA
10
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a Los valores EC50 determinados midiendo inhibición de la producción de antígeno p24 en células MT-2 . b Media ± desviación estándar a partir de al menos tres experimentos independientes. c Veces de resistencia con relación a virus tipo silvestre. d HIV-1LM que codifica las mutaciones de resistencia indicadas. 20 De los virus probados, solamente aquéllos que contienen K65R (resistente a ddl/DXG) mostraron resistencia significativa a los compuestos de la invención, así como a PFA sin modificar (libre) , con los valores de veces de resistencia variando de 3.3
• a 8.2 (EC50 de 1.66 a 14.68 µM) . Virus resistentes a 3TC y ddl/ ddC (conteniendo las mutaciones de resistencia a M184V y L74V, respectivamente) , fueron sensibles tanto a los compuestos de la invención de PFA como a PFA sin modificar (veces de resistencia < 3.0) (Tabla 3) . 0
Ejemplo 4 Los compuestos de la invención fueron también evaluados contra un panel de tres virus resistentes a multi-nucleósidos (MNR) , como se muestra en la Tabla 4. Tabla 4 Susceptibilidad de HIV-1 resistente a multi-nucleósidos a los compuestos PFA de la invención
a Los valores EC50 determinados midiendo la inhibición de la producción de antlgeno p24 en células MT-2 . b Media + desviación estándar a partir de dos o tres experimentos independientes , c Veces de resistencia con relación a virus tipo silvestre , d Virus tipo silvestre . e Un aislado clínico resistente a multi-nucleósidos con mutaciones A62V, V75I , F77L, K103N, F116Y, Q151M, Y181C, M184V . f Un virus recombinante resistente a multi -nucleósidos con mutaciones V75I , F77L , F116Y, Q151M . g Un virus recombinante resistente a multi-nucleósidos con mutaciones D67E , S68T, T69S [inserto SA] , T215Y . El panel MNR consistió en un virus que contenía las mutaciones V75 I , F77L , F116Y y Q151M, un virus conteniendo la mutación T69S [inserto SA] , y un aislado clínico portador del genotipo MNR clásico ( 62V/75I/77L/ 116Y/ 151M) . Cada uno de los
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compuestos PFA de la invención conservó la potencia contra estos virus con valores de veces de resistencia de < 2. La única excepción a esto fue el virus conteniendo 75I/77L/116Y/151M, que mostró 4.5 veces de resistencia a EB-PFA. Ej emplo 5 Virus resistentes a AZT, consistentes en recombinantes derivados de HIV-1LAI, con mutaciones dobles (M41L/T215y) y
• cuádruples (D67N, K70R, T215Y, K219Q) (Tabla 5) . Estos virus resistentes a AZT fueron susceptibles a los compuestos de la 0 invención y PFA sin modificar. Tabla 5 Susceptibilidad de HIV-1 resistente a AZT a los compuestos PFA de la invención
a Los valores EC50 determinados midiendo la inhibición de la producción de antígeno p24 en células MT-2. 5 b Media ± desviación estándar a partir de dos o tres experimentos independientes. C Veces de resistencia con relación a virus tipo silvestre. d Virus tipo silvestre. e 4XAZT = D67N, K70R, T215Y, K219Q. f Un aislado clonado molecularmente, co-resistente a AZT y 3TC; M41L, D67N, M184V, 0 208Y, L210 , R211K, L214F, T215Y, I293V, E297A.
Los virus que contienen las mutaciones M41L y T215Y mostraron de manera consistente susceptibilidad incrementada a cada uno de los compuestos de la invención, en comparación con el virus tipo silvestre: los cabios en EC50 variaron de 0.4 a 0.53 (valores EC50 de 0.18 a 0.94 µM) . Los virus conteniendo tanto las cuádruples mutaciones de resistencia a AZT así como la mutación de resistencia a 3TC M184V (HIV4XAZT/M184V) o la mutación del inhibidor de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI) K103N (HIV4XAZT/K103N) también mostraron sensibilidad a los compuestos de la invención (veces de resistencia < 3.0) . Adicionalmente, un aislado clínico clonado molecularmente co-resistente a AZT y 3TC (G2-3g) fue sensible a cada uno de los compuestos con valores de veces de resistencia < 1.0 (valores EC50 de 0.30 a 1.67 µM) . Ej emplo 6 Virus resistentes a los compuestos d ela invención fueron seleccionados in vi tro mediante paso en serie de HIV-1LAI en células MT-2 en presencia de concentraciones escalantes de los compuestos de la invención, como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6 Mutaciones y susceptibilidad alterada de HIV-1 resistente a los compuestos de la invención seleccionado in vi tro
a Los valores EC50 fueron determinados midiendo la inhibición de la producción de antígeno p24 en células MT-2. b Veces de resistencia con relación a virus de linea de base (HIV-1LAI paso 0) . c Cambio relativo a virus de línea de base
paso 0) . Se aislaron virus con 27 veces de resistencia a MB-PFA después de 15 rondas de paso de virus libre de células. El secuenciamiento en ADN del gen RT (aminoácido (AA) 1 a 350) del virus resistente a MB-PFA identificó tres mutaciones: V75L, M164I y L214F. Virus recombinantes que codifican las mutaciones V75L, M164I y L214F fueron construidos y probados en cuanto a susceptibilidad a MB-PFA. Virus conteniendo tanto M164I como L214F exhibieron 9.3 veces de resistencia (ECS0 = 8.1 µM) . La mutación V75L sola o en combinación con L214F o M164I no ocasionó resistencia significativa (< 3 veces) a MB-PFA. La selección de
virus resistentes a MB-PFA fue repetida; después de 15 pasos, el virus seleccionado exhibió 31 veces de resistencia a MB-PFA y codificó las mutaciones M164I y L214F, pero no la mutación V75L. Virus exhibiendo 10.8 veces de resistencia a DB-PFA fueron aislados después de 18 rondas de paso libre de células. El secuenciamiento de ADN identificó dos mutaciones en RT: S117T y L214F. Virus recombinantes que codifican S117T mostraron 10.0 veces de resistencia a DB-PFA (EC50 = 9.0 µM) . La adición de la mutación L214F al virus que codifica S117T no incrementó el nivel de resistencia a DB-PFA (9.7 veces). Virus que exhiben 41 veces de resistencia a EB-PFA y teniendo las mutaciones 88G y L214F fueron aislados después de 15 rondas de paso libre de células. Virus recombinantes que codifican la mutación 88G mostraron 9.4 veces de resistencia, que se incrementó a 15.5 veces de resistencias (EC50 = 9.1 µM) cuando se añadió la mutación L214F. Virus resistentes a EB-PFA fueron seleccionados una segunda vez después de 15 pasos. Estos virus también contenían las mutaciones W88G y L214F. Como controles para las selecciones de compuestos de la invención, se pasó HIV-1LAI en presencia y ausencia de PFA sin modificar. Virus que muestran 23 veces de resistencia a PFA fueron seleccionados después de 15 y 17 ciclos de paso libre de células en dos selecciones independientes. Análisis de secuencia de ADN de RT de estos virus resistentes a PFA identificó mutaciones sencillas en RT : 88G (primera selección) y S117T
(segunda selección) . Virus recombinantes teniendo las mutaciones 88G y S117T mostraron 6.2 y 4.7 veces de resistencia a PFA, respectivamente. Ninguna de las mutaciones seleccionadas por los compuestos de la invención o PFA libre se detectaron en los virus de control pasados en ausencia de fármaco. Ej emplo 7 Los compuestos de la invención fueron también evaluados
• contra un panel de recombinantes derivados de HIV-1LAI resistentes a PFA y los compuestos de PFA de la invención, como se muestra en 0 la Tabla 7.
•
Tabla 7 Suscept ibi l idad de compuestos de la invención a HIV- 1 resistente a PFA y PFA/AZT
•
10
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0
a Los valores EC50 determinados midiendo la inhibición de la producción de antígeno p24 en células MT-2 . b Media ± desviación estándar a partir de al menos tres experimentos independientes.
c Virus tipo silvestre. d HIV-1LAI que codifica las mutaciones de resistencia indicadas. e 4XAZT = D67N, K70R, T215Y, K219Q. Una revisión de los datos de la Tabla 7 revela que los 0 virus resistentes a PFA mostraron niveles similares de resistencia a los compuestos de PFA de la invención. Los virus conté-
niendo la mutación E89G fueron menos sensibles a los compuestos, con valores de veces de resistencia variando de > 1.72 veces a > 39.0 veces. Los compuestos fueron también probados contra un panel de virus recombinantes derivados de HIV-1LAI conteniendo tanto las mutaciones de resistencia a AZT como a PFA. Como antes, los virus mostraron niveles similares de resistencia cruzada tanto a PFA sin modificar como a los compuestos de PFA de la invención. En general, la presencia de las mutaciones de resistencia a AZT redujo el nivel de resistencia cruzada a los compuestos de PFA de la invención. En el antecedente genético resistente a AZT, las mutaciones en el codón 89 (G o K) en RT confirieron el mayor grado de resistencia tanto a PFA sin modificar como a los compuestos de PFA de la invención, con valores de veces de resistencia variando de 5.6 a 11.1. Ejemplo 8 Virus recombinantes que contienen las mutaciones seleccionadas por los compuestos de la invención fueron también evaluados por su susceptibilidad a AZT, como se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8 Susceptibilidad de HIV-
recombmante , mutante , a AZT
a HIV-1LAI que codifica las mutaciones de resistencia indicadas. b Valores EC50 determinados midiendo la inhibición de la producción de antígeno p24 en células MT-2. c Media ± desviación estándar a partir de al menos tres experimentos independientes. d Veces de resistencia con relación al virus tipo silvestre. e 4XAZT = D67N, K70R, T215Y, K219Q. Ninguna de las mutaciones seleccionados por los compuestos de la invención, incluyendo L214F, redujo la sensibilidad a AZT. La mutación M164I estuvo asociada con un incremento en la susceptibilidad a AZT (0.6 veces de resistencia en comparación con el tipo silvestre) . Las mutaciones de resistencia seleccionadas por los compuestos de PFA de la invención fueron también introducidas en un antecedente resistente a AZT (D67N/K70R/T215Y/K219Q) para evaluar su efecto sobre la resisten-
cia a AZT. Las mutaciones S117T, M164I y 88G suprimieron, todas, la resistencia a AZT de 7.3 a 1.4, 1.1 y 1.5 veces, respectivamente . Aunque la invención anterior ha sido descrita en cierto detalle a guisa de ilustración y ejemplo para fines de claridad y comprensión, será evidente a los técnicos en la materia, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que pueden hacerse en ella ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu o ámbito de las reivindicaciones.
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Claims (1)
- y ?Y -35- REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar infección por el virus de la inmunodeficiencia humana resistente a fármacos en un sujeto que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un análogo lípido de un compuesto farmacéuticamente activo que contiene fosfonoformato. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde F el análogo lípido tiene la siguiente estructura: donde : 15 Rj y Ri' son, independientemente, -H, -0 (C1-C2i) alquilo, -0(C1-C24) alquenilo, -S (Cx-C^) alquilo, -S (Cx-C24) alquenilo, -0^- C24) acilo, -S (C-L-C^) acilo opcionalmente sustituidos, donde al menos uno de Rx y Rx ' no es -H, y donde dicho alquenilo tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles, y dicho acilo opcionalmente ?m tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles; R2 y R2 ' son, independientemente, -H, -O (C^C,) alquilo, -0 (CÍ-C,) alquenilo, -S (Cx-C7) alquilo, -S (C^C,) alquenilo, -0^- C7)acilo, -S { C1 -C7) acilo, -N (C^C,) acilo, -NH (Cj.-C7) alquilo, -N((CX- C7) alquilo) 2, oxo, halógeno, -NH2, -OH, o -SH; 5 R3 es un fosfonoformato que está enlazado, ya sea a ...*d-^_^.,^,.,^A^^^ i través de su grupo carboxilo o su grupo fosfonato, a un grupo funcional o un enlazador opcional L o a un oxígeno disponible en C , donde cuando R3 está enlazado a través de su grupo fosfonato, el grupo carboxilato de dicho fosfonoformato tiene la siguiente estructura : donde Ry es -H o alquilo, o Na+, K+, NH4+, o cualquier otro catión fisiológicamente aceptable, X, cuando está presente, es: L, cuando está presente, es una molécula enlazadora bifuncional de la fórmula -J- (CR2) t-G- , donde t es un entero de 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, -C(0)0-, o -NH-, y R es -H, alquilo, o alquenilo; m es un entero de 0 a 6 ; y n es 0 o 1. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, donde m es 0 , 1 o 2. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, donde m es 1 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, donde : Rx es -O (C18) alquilo y R? ' es H, R2 es -OH, -Ometilo, u Oetilo, y R2 ' es -H, R2 y R2 ' en el Ca son cada uno -H, R3 es fosfonoformato, y n es 0. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, donde R, es -OH. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 5, donde R2 es -Ometilo. El método de acuerdo con la reivindicación 5, donde R, es -Oetilo. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho HIV es resistente a inhibidor (es) de transcriptasas inversas . 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, donde dichos inhibidores de transcriptasas inversas son análogos de nucleósido. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, donde dichos análogos de nucleósido son zidovudina (AZT) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , lamivudina (3TC) , stavudina »A- (d4T) , emirivina (FTC) , DAPD, DXG, tenofovir, adefovir, o abacavir . 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, donde dichos análogos de nucleósido son zidovudina (AZT) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , o lamivudina (3TC) . 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho análogo de nucleósido es zidovudina (AZT) . 14. El método de acuerdo con la reivindicación 9, donde dichos inhibidores de transcriptasas inversas son análogos no de nucleósido. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, donde dichos análogos no de nucleósido son nevirapina, delavirdina, o efavirenz. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho HIV es resistente a inhibidores de proteasa. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, donde dichos inhibidores de proteasa son saquinavir, indinavir, ritonavir, agenerasa, o DMP-450. 18. Un método para el tratamiento de una infección viral causada por cepas de HIV resistentes a AZT, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un análogo lípido de un compuesto farmacéuticamente activo que contiene fosfonoformato. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, donde el análogo lípido tiene la siguiente estructura: donde : Rj y Rj ' son, independientemente, -H, -O (C1-C24) alquilo, -O C24) acilo, -S acilo opcionalmente sustituidos, donde al menos uno de R-¡_ y Rx ' no es -H, y donde dicho alquenilo tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles, y dicho acilo opcionalmente tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles; R2 y R2 ' son, independientemente, -H, -O (Cx-C7) alquilo, -O (Ci-C,) alquenilo, -S (C^C,) alquilo, -S (C^C,) alquenilo, -0^- C7)acilo, -S (C^C,) acilo, -N (C^C,) acilo, -NH (Cx-C7) alquilo, -N((C!- C7) alquilo) 2, oxo, halógeno, -NH2, -OH, o -SH; R3 es un fosfonoformato que está enlazado, ya sea a través de su grupo carboxilo o su grupo fosfonato, a un grupo funcional o un enlazador opcional L o a un oxígeno disponible en Ca , donde cuando R3 está enlazado a través de su grupo fosfonato, el grupo carboxilato de dicho fosfonoformato tiene la siguiente estructura : donde : Ry es -H o alquilo, o Na+, K+, NH4+, o cualquier otro catión fisiológicamente aceptable, X, cuando está presente, es 0 L, cuando está presente, es una molécula enlazadora bifuncional de la fórmula -J- (CR2) t-G- , donde t es un entero de • 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, ~C(0)0-, o -NH-, y R es -H, alquilo, o alquenilo; 5 m es un entero de 0 a 6 ; y n es 0 o 1. 20. Un método de tratar una infección viral en un mamífero, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un análogo lípido de un # compuesto farmacéuticamente activo que contiene fosfonoformato en combinación con AZT. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, donde dicho análogo lípido tiene la siguiente estructura: 5 donde : Ri Y R? ' son, independientemente, -H, -0 (C^C^) alquilo, • -0 alquenilo, -0 {Q.X- C24) acilo, -S C -C2i ) acilo opcionalmente sustituidos, donde al 0 menos uno de R1 y R, ' no es -H, y donde dicho alquenilo tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles, y dicho acilo opcionalmente tiene de 1 a alrededor de 6 enlaces dobles; R2 y R2 ' son, independientemente, -H, -0 (C-L-C,) alquilo, -0 (Ci-C,) alquenilo, -S (Cx-C7) alquilo, -S (Cx-C7) alquenilo, -0 (0^ 5 C7)acilo, -S(C1-C7)acilo, -N (C^C,) acilo, -NH (C^C,) alquilo, -N((C-.- C7) alquilo) 2, oxo, halógeno, -NH2, -OH, o -SH; R3 es un fosfonoformato que está enlazado, ya sea a través de su grupo carboxilo o su grupo fosfonato, a un grupo funcional o un enlazador opcional L o a un oxígeno disponible en Ca, donde cuando R3 está enlazado a través de su grupo fosfonato, T el grupo carboxilato de dicho fosfonoformato tiene la siguiente estructura : donde : Ry es -H o alquilo, o Na+, K+, NH4+, o cualquier otro catión fisiológicamente aceptable, X, cuando está presente, es: 0 L, cuando está presente, es una molécula enlazadora bífuncional de la fórmula -J- (CR2) t-G- , donde t es un entero de 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, -C(0)0-, o -NH- , y R es -H, alquilo, o alquenilo; 5 m es un entero de 0 a 6 ; y n es 0 o 1. •
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