JP2002535278A - β−2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシ−5−フルオロシチジンにより選択されるHIV−1突然変異 - Google Patents
β−2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシ−5−フルオロシチジンにより選択されるHIV−1突然変異Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は逆転写酵素領域の70(KからNに)、90または172コドン以外の位置でHIV−1に突然変異を生じさせる薬剤と組み合わせて、または交互に、β−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを治療を要するヒトに投与することを含むHIV感染を治療するための方法を開示している。更に、他の抗HIV薬に対して薬剤耐性を示す患者に対する「サルベージ治療」としてβ−D−D4FCを使用するための方法を開示している。β−D−D4FCは通常、70(KからNに)、90または172コドン以外の位置で突然変異を生じさせる薬剤に対して耐性を示す患者のためのサルベージ治療として使用される。
Description
【0001】 本発明は、補助金番号1R01−A1−41980−01で米国国立保健研究
所からの助成金により一部、助成されている。米国政府はこの発明に対して一定
の権利を有する。
所からの助成金により一部、助成されている。米国政府はこの発明に対して一定
の権利を有する。
【0002】 本出願は、1999年1月22日に出願された米国仮特許出願第60/116
,773号に対して優先権を主張する。
,773号に対して優先権を主張する。
【0003】 発明の背景 1983年に、AIDSの病因がヒト免疫不全ウイルス(HIV)であること
が確定された。1985年に、合成ヌクレオシド3’−アジド−3’−デオキシ
チミジン(AZT)がヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害することが報告された
。その後、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキ
シシチジン(DDC)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロチミ
ジン(D4T)、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−
1−イル)−1,3−オキサチオラン(FTC)、(−)−シス−2−ヒドロキ
シメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(3TC)を
含む他のいくつかの合成ヌクレオシドがHIVに対して有効であることが証明さ
れている。細胞キナーゼによる5’−トリホスフェートへの細胞リン酸化の後に
、これらの合成ヌクレオシドはウイルスのDNAの成長鎖中に入り込み、3’−
ヒドロキシル基の不在により鎖停止反応をもたらす。したがってこれらは、ウイ
ルス酵素である逆転写酵素を阻害しうる。
が確定された。1985年に、合成ヌクレオシド3’−アジド−3’−デオキシ
チミジン(AZT)がヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害することが報告された
。その後、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキ
シシチジン(DDC)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロチミ
ジン(D4T)、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−
1−イル)−1,3−オキサチオラン(FTC)、(−)−シス−2−ヒドロキ
シメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(3TC)を
含む他のいくつかの合成ヌクレオシドがHIVに対して有効であることが証明さ
れている。細胞キナーゼによる5’−トリホスフェートへの細胞リン酸化の後に
、これらの合成ヌクレオシドはウイルスのDNAの成長鎖中に入り込み、3’−
ヒドロキシル基の不在により鎖停止反応をもたらす。したがってこれらは、ウイ
ルス酵素である逆転写酵素を阻害しうる。
【0004】 抗ウイルス薬での長期にわたる治療の後にHIVの薬剤耐性変異体が出現する
ことが認められている。薬剤耐性は最も典型的には、ウイルスの複製で使用され
る酵素、HIVの場合に最も典型的には逆転写酵素、プロテアーゼまたはDNA
ポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異により生じる。最近、主要薬剤によ
り生じた突然変異とは異なる突然変異を生じさせる第2の、かつ場合によっては
第3の抗ウイルス化合物と組み合わせて、または交互に投与することにより、H
IV感染に対する薬剤の効力を持続させ、増大させ、または回復させることがで
きることが示された。もしくは、薬剤の薬物動態、生体内分布または他のパラメ
ータをこのような組み合わせまたは交互治療に替えることができる。通常、組み
合わせ治療が交互治療よりも典型的には好ましい。それというのも、それにより
、ウイルスに対して同時に複数の圧力をかけることができるためである。しかし
ながら、所定の薬剤によりどの突然変異がHIV−1ゲノムに生じ、その突然変
異が永続的または一過性であるかどうか、あるいは突然変異したHIV−1シー
クエンスに感染した細胞がどの程度、組み合わせまたは交互での他の薬剤での治
療に応答するかどうかは、予見することができない。最近の抗レトロウイルス薬
で処理されている長期細胞培養での薬剤耐性の動態に関するデータが不足してい
るという事実がさらに事態を悪化させている。
ことが認められている。薬剤耐性は最も典型的には、ウイルスの複製で使用され
る酵素、HIVの場合に最も典型的には逆転写酵素、プロテアーゼまたはDNA
ポリメラーゼをコードする遺伝子の突然変異により生じる。最近、主要薬剤によ
り生じた突然変異とは異なる突然変異を生じさせる第2の、かつ場合によっては
第3の抗ウイルス化合物と組み合わせて、または交互に投与することにより、H
IV感染に対する薬剤の効力を持続させ、増大させ、または回復させることがで
きることが示された。もしくは、薬剤の薬物動態、生体内分布または他のパラメ
ータをこのような組み合わせまたは交互治療に替えることができる。通常、組み
合わせ治療が交互治療よりも典型的には好ましい。それというのも、それにより
、ウイルスに対して同時に複数の圧力をかけることができるためである。しかし
ながら、所定の薬剤によりどの突然変異がHIV−1ゲノムに生じ、その突然変
異が永続的または一過性であるかどうか、あるいは突然変異したHIV−1シー
クエンスに感染した細胞がどの程度、組み合わせまたは交互での他の薬剤での治
療に応答するかどうかは、予見することができない。最近の抗レトロウイルス薬
で処理されている長期細胞培養での薬剤耐性の動態に関するデータが不足してい
るという事実がさらに事態を悪化させている。
【0005】 3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシ
イノシン(DDI)または2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)に対して
耐性のあるHIV−1変異体が、これらの薬剤で長期単独治療を受けた患者から
単離されている(Larder BA,Darby G,Richman DD
.Science 1989;243:1731−4;St Clair MH
,Martin JL,Tudor WG他。Science 1991;25
3:1557−9;St Clair MH,Martin JL,Tudor
WG他。Science 1991;253:1557−9;およびFitz
gibbon JE,Howell RM,Haberzettl CA,Sp
erber SJ,Gocke DJ,Dubin DT。Antimicro
b Agents Chemother 1992;36:153−7)。臨床
証拠は、AZT耐性が小児と成人の両方において、良くない臨床転帰を予見する
ものであることを示す臨床証拠が増えてきている(Mayers DL.Lec
ture at the Thirty−second Interscien
ce Conference on Antimicrobial Agent
s and Chemotherapy.(Anaheim,CA.1992)
;Tudor−Williams G,St Clair MH,McKinn
ey RE他。Lancet 1992;339:15−9;Ogino MT
,Dankner WM,Spector SA。J Pediatr 199
3;123:1−8;Crumpacker CS,D’Aquila RT,
Johnson VA他。Third Workshop on Viral
Resistance(Gaithersburg,MD.1993);および
Mayers D,and the RV43 Study Group.Th
ird Workshop on Viral Resistance.(Ga
ithersburg,MD.1993))。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
(NNRTI)に対するHIV−1耐性の急速な発現が、細胞培養およびヒト臨
床試験でのいずれでも報告されている(Nunberg JH,Schleif
WA,Boots EJ他。J Virol 1991;65(9):488
7−92;Richman D,Shih CK,Lowy I他。Proc
Natl Acad Sci(USA)1991;88:11241−5; M
ellors JW,Dutschman GE,Im GJ,Tramont
ano E,Winkler SR,Cheng YC。Mol Pharm
1992; 41 446−51; Richman DD and the
ACTG 164/168 Study Team.Second Inter
national HIV−1 Drug Resistance Works
hop.(Noordwijk,the Netherlands.1993)
;and Saag MS,Emini EA,Laskin OL他。N E
ngl J Med 1993; 329: 1065−1072)。NNRT
IL’697661の場合、治療の開始後2〜6週間以内に、処置前レベルのウ
イルス血症への戻りを伴う薬剤耐性HIV−1が生じる(Saag MS,Em
ini EA,Laskin OL他。N Engl J Med 1993;
329:1065−1072)。薬剤耐性株の発現に伴うウイルス血症の発症は
プロテアーゼ阻害剤を含む他のクラスのHIV−1阻害剤でも言及されている(
Jacobsen H,Craig CJ,Duncan IB,Haengg
i M,Yasargil K,Mous J.Third Workshop
on Viral Resistance.(Gaithersburg,M
D.1993))。この経験は、HIV−1薬剤耐性の可能性は、HIV−1の
ための全ての新しい治療の前臨床評価で早期に評価すべきであるという認識をも
たらしている。
イノシン(DDI)または2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)に対して
耐性のあるHIV−1変異体が、これらの薬剤で長期単独治療を受けた患者から
単離されている(Larder BA,Darby G,Richman DD
.Science 1989;243:1731−4;St Clair MH
,Martin JL,Tudor WG他。Science 1991;25
3:1557−9;St Clair MH,Martin JL,Tudor
WG他。Science 1991;253:1557−9;およびFitz
gibbon JE,Howell RM,Haberzettl CA,Sp
erber SJ,Gocke DJ,Dubin DT。Antimicro
b Agents Chemother 1992;36:153−7)。臨床
証拠は、AZT耐性が小児と成人の両方において、良くない臨床転帰を予見する
ものであることを示す臨床証拠が増えてきている(Mayers DL.Lec
ture at the Thirty−second Interscien
ce Conference on Antimicrobial Agent
s and Chemotherapy.(Anaheim,CA.1992)
;Tudor−Williams G,St Clair MH,McKinn
ey RE他。Lancet 1992;339:15−9;Ogino MT
,Dankner WM,Spector SA。J Pediatr 199
3;123:1−8;Crumpacker CS,D’Aquila RT,
Johnson VA他。Third Workshop on Viral
Resistance(Gaithersburg,MD.1993);および
Mayers D,and the RV43 Study Group.Th
ird Workshop on Viral Resistance.(Ga
ithersburg,MD.1993))。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
(NNRTI)に対するHIV−1耐性の急速な発現が、細胞培養およびヒト臨
床試験でのいずれでも報告されている(Nunberg JH,Schleif
WA,Boots EJ他。J Virol 1991;65(9):488
7−92;Richman D,Shih CK,Lowy I他。Proc
Natl Acad Sci(USA)1991;88:11241−5; M
ellors JW,Dutschman GE,Im GJ,Tramont
ano E,Winkler SR,Cheng YC。Mol Pharm
1992; 41 446−51; Richman DD and the
ACTG 164/168 Study Team.Second Inter
national HIV−1 Drug Resistance Works
hop.(Noordwijk,the Netherlands.1993)
;and Saag MS,Emini EA,Laskin OL他。N E
ngl J Med 1993; 329: 1065−1072)。NNRT
IL’697661の場合、治療の開始後2〜6週間以内に、処置前レベルのウ
イルス血症への戻りを伴う薬剤耐性HIV−1が生じる(Saag MS,Em
ini EA,Laskin OL他。N Engl J Med 1993;
329:1065−1072)。薬剤耐性株の発現に伴うウイルス血症の発症は
プロテアーゼ阻害剤を含む他のクラスのHIV−1阻害剤でも言及されている(
Jacobsen H,Craig CJ,Duncan IB,Haengg
i M,Yasargil K,Mous J.Third Workshop
on Viral Resistance.(Gaithersburg,M
D.1993))。この経験は、HIV−1薬剤耐性の可能性は、HIV−1の
ための全ての新しい治療の前臨床評価で早期に評価すべきであるという認識をも
たらしている。
【0006】 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−5−フルオロシチジン(
D4FC)は公知の化合物である。Ajinomoto Co.,Inc.によ
り出願されたヨーロッパ特許出願第0409227号はβ−D−D4FC(例2
)およびB型肝炎を治療するためのその使用を開示している。Stichtin
g Rega V.Z.W.により出願されたオランダ国特許第8901258
号は一般に、HIVおよびB型肝炎(「HBV」)の治療で使用するための5−
ハロゲノ−2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロシチジン誘導体を
開示している。米国特許第5,703,058号は有効量のβ−L−D4FCを
、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1
,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イ
ル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロ
ペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル;carbovir)、9−[(
2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インターフェロ
ン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−ジデオ
キシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、(−)
−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン(L−FMAU)または
2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)と組み合
わせて、または交互に投与することを含むHIVおよびHBV感染を治療するた
めの方法を開示している。米国特許第5,905,070号は有効量のβ−D−
D4FCを、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−
イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシ
ン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−
2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル)、9−[(2−ヒド
ロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インターフェロン、3’
−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノ
シン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、(−)−2’−
フルオロ−5−メチル−β−L−アラ−ウリジン(L−FMAU)または2’,
3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)と組み合わせて
、または交互に投与することを含むHIVおよびHBV感染を治療するための方
法を開示している。
D4FC)は公知の化合物である。Ajinomoto Co.,Inc.によ
り出願されたヨーロッパ特許出願第0409227号はβ−D−D4FC(例2
)およびB型肝炎を治療するためのその使用を開示している。Stichtin
g Rega V.Z.W.により出願されたオランダ国特許第8901258
号は一般に、HIVおよびB型肝炎(「HBV」)の治療で使用するための5−
ハロゲノ−2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロシチジン誘導体を
開示している。米国特許第5,703,058号は有効量のβ−L−D4FCを
、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1
,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イ
ル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロ
ペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル;carbovir)、9−[(
2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インターフェロ
ン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−ジデオ
キシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、(−)
−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン(L−FMAU)または
2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)と組み合
わせて、または交互に投与することを含むHIVおよびHBV感染を治療するた
めの方法を開示している。米国特許第5,905,070号は有効量のβ−D−
D4FCを、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−
イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシ
ン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−
2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル)、9−[(2−ヒド
ロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インターフェロン、3’
−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノ
シン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、(−)−2’−
フルオロ−5−メチル−β−L−アラ−ウリジン(L−FMAU)または2’,
3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)と組み合わせて
、または交互に投与することを含むHIVおよびHBV感染を治療するための方
法を開示している。
【0007】 本発明の目的は、HIVを治療するためのβ−D−D4FCの最適な投与を決
定することである。
定することである。
【0008】 本発明の別の目的は、β−D−D4FCを単独で投与するよりも有利な、また
は改善された薬物動態、生体内分布、代謝、耐性または他のパラメータを示す、
HIVに感染している患者を治療するためのβ−D−D4FCを含有する方法お
よび組成物を提供することである。
は改善された薬物動態、生体内分布、代謝、耐性または他のパラメータを示す、
HIVに感染している患者を治療するためのβ−D−D4FCを含有する方法お
よび組成物を提供することである。
【0009】 本発明の更に別の目的は、ウイルスに対してβ−D−D4FCと共に相乗的に
作用する第2の化合物と組み合わせて、または交互にβ−D−D4FCを投与す
る、HIVに感染している患者を治療するための方法および組成物を提供するこ
とである。
作用する第2の化合物と組み合わせて、または交互にβ−D−D4FCを投与す
る、HIVに感染している患者を治療するための方法および組成物を提供するこ
とである。
【0010】 本発明の更に別の目的は薬剤耐性型HIVに感染している患者を治療するため
の方法および組成物を提供することである。
の方法および組成物を提供することである。
【0011】 本発明の更に別の目的はβ−D−D4FCを投与するための最良の方法を評価
するための方法およびキットを提供することである。
するための方法およびキットを提供することである。
【0012】 発明の概要 β−D−D4FCはウイルスの逆転写酵素領域の70(KからNに)、90お
よび172コドンでHIV−1に突然変異を生じさせることが判明している。こ
の発見に基づき、逆転者酵素領域の70(KからNに)、90および172コド
ン以外の位置でHIV−1に突然変異を生じさせる薬剤と組み合わせて、または
交互に、β−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッ
グを、治療に要するヒトに投与することを含む、HIVを治療するための方法が
提供されている。公知の抗HIV薬に関して公表されている突然変異パターンを
参照することにより、または新規薬剤に関する突然変異パターンを決定すること
により、本発明は実施することができる。
よび172コドンでHIV−1に突然変異を生じさせることが判明している。こ
の発見に基づき、逆転者酵素領域の70(KからNに)、90および172コド
ン以外の位置でHIV−1に突然変異を生じさせる薬剤と組み合わせて、または
交互に、β−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッ
グを、治療に要するヒトに投与することを含む、HIVを治療するための方法が
提供されている。公知の抗HIV薬に関して公表されている突然変異パターンを
参照することにより、または新規薬剤に関する突然変異パターンを決定すること
により、本発明は実施することができる。
【0013】 この発見に基づき、他の抗HIV薬に対して薬剤耐性を示す患者に、「サルベ
ージ治療」としてβ−D−D4FCを使用する方法も提供される。β−D−D4
FCはAZT、DDC、DDI、D4T、3TC、(−)−FTCまたはβ−L
−D4FCに対して顕著な交差耐性は示さないことが判明している。対照的に、
β−L−D4FCはコドン814(メチオニンからバリンに)に突然変異を迅速
にもたらし、その結果、3TCおよびFTCに高レベルの耐性をもたらす。β−
D−D4FCは通常、70(KからNに)90または172コドン以外の位置で
突然変異を生じさせる薬剤に対して耐性を示す患者のためのサルベージ治療とし
て使用することができる。
ージ治療」としてβ−D−D4FCを使用する方法も提供される。β−D−D4
FCはAZT、DDC、DDI、D4T、3TC、(−)−FTCまたはβ−L
−D4FCに対して顕著な交差耐性は示さないことが判明している。対照的に、
β−L−D4FCはコドン814(メチオニンからバリンに)に突然変異を迅速
にもたらし、その結果、3TCおよびFTCに高レベルの耐性をもたらす。β−
D−D4FCは通常、70(KからNに)90または172コドン以外の位置で
突然変異を生じさせる薬剤に対して耐性を示す患者のためのサルベージ治療とし
て使用することができる。
【0014】 本発明はしたがって、更に一般的に少なくとも次の態様を含む: (i)逆転写酵素領域の70(KからNに)、90または172コドン以外の
位置でHIV−1に突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5
−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−
ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9
−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(
カルボビル)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロ
ビル)、インターフェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT
)、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチ
ジン(DDC)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン
(L−FMAU)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミ
ジン(D4T)以外である薬剤と組み合わせて、または交互に、任意選択で薬学
的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可
能なプロドラッグまたは塩をヒトに投与することを含む、ヒトのHIV感染を治
療するための方法。
位置でHIV−1に突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5
−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−
ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9
−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(
カルボビル)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロ
ビル)、インターフェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT
)、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチ
ジン(DDC)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン
(L−FMAU)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミ
ジン(D4T)以外である薬剤と組み合わせて、または交互に、任意選択で薬学
的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可
能なプロドラッグまたは塩をヒトに投与することを含む、ヒトのHIV感染を治
療するための方法。
【0015】 (ii)逆転写酵素領域のコドン70のリジンからアスパラギンへの(Kから
Nに)HIV−1突然変異、コドン90のバリンからイソロイシンへの(Vから
Iに)突然変異またはコドン172のアルギニンからリジンへの(RからKに)
の突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロ
シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル
−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロ
キシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル)、9
−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インター
フェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−
ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、
(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラ−ウリジン(L−FMAU
)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)
以外である薬剤と組み合わせて、または交互に、任意選択で薬学的に許容可能な
担体中の有効量のβ−D−D4FCまたはその薬学的に許容可能な塩をヒトに投
与することを含む、ヒトのHIV感染を治療するための方法。
Nに)HIV−1突然変異、コドン90のバリンからイソロイシンへの(Vから
Iに)突然変異またはコドン172のアルギニンからリジンへの(RからKに)
の突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロ
シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル
−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロ
キシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル)、9
−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インター
フェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−
ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、
(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラ−ウリジン(L−FMAU
)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)
以外である薬剤と組み合わせて、または交互に、任意選択で薬学的に許容可能な
担体中の有効量のβ−D−D4FCまたはその薬学的に許容可能な塩をヒトに投
与することを含む、ヒトのHIV感染を治療するための方法。
【0016】 (iii)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FC
あるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを
含む、3TCに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療す
るための方法。
あるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを
含む、3TCに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療す
るための方法。
【0017】 (iv)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FCあ
るいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含
む、AZTに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療する
ための方法。
るいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含
む、AZTに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療する
ための方法。
【0018】 (v)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FCある
いはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含む
、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1
,3−オキサチオランに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者
を治療するための方法。
いはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含む
、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1
,3−オキサチオランに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者
を治療するための方法。
【0019】 (vi)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FCあ
るいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含
む、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキ
サチオランに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療する
ための方法。
るいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含
む、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキ
サチオランに対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療する
ための方法。
【0020】 (vii)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FC
あるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを
含む、2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)に
対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療するための方法。
あるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを
含む、2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)に
対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療するための方法。
【0021】 (viii)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4F
Cあるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与すること
を含む、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)に対して耐性のあるHIV
ウイルス株に感染している患者を治療するための方法。
Cあるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与すること
を含む、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)に対して耐性のあるHIV
ウイルス株に感染している患者を治療するための方法。
【0022】 (ix)任意選択で薬学的に許容可能な担体中の有効量のβ−D−D4FCあ
るいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含
む、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)に対して耐性のあるHIVウイ
ルス株に感染している患者を治療するための方法。
るいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することを含
む、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)に対して耐性のあるHIVウイ
ルス株に感染している患者を治療するための方法。
【0023】 (x)有効量のβ−D−D4FCあるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許
容可能な塩を、有効量の(S)−6−クロロ−4−シクロプロピルエチニル−4
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−
2−オン(SUSTIVA、米国特許第5,519,021号参照)と組み合わ
せて、または交互に患者に投与することを含む、HIVに感染している患者を治
療するための方法。
容可能な塩を、有効量の(S)−6−クロロ−4−シクロプロピルエチニル−4
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−
2−オン(SUSTIVA、米国特許第5,519,021号参照)と組み合わ
せて、または交互に患者に投与することを含む、HIVに感染している患者を治
療するための方法。
【0024】 開示されている組み合わせ、交互またはサルベージ養生は、HIV感染および
AIDS関連疾患群(ARC)、持続性汎発性リンパ節症(PGL)、AIDS
関連神経症状、抗HIV抗体陽性およびHIV陽性状態、カポジ肉腫、血小板減
少性紫斑病および日和見感染のような他の関連症状の予防および治療で使用する
ことができる。加えて、これらの化合物または製剤は、抗HIV抗体またはHI
V抗原陽性であるか、またはHIVにさらされた個人の臨床疾患の進行を予防す
るか、または遅らせるために予防的に使用することができる。
AIDS関連疾患群(ARC)、持続性汎発性リンパ節症(PGL)、AIDS
関連神経症状、抗HIV抗体陽性およびHIV陽性状態、カポジ肉腫、血小板減
少性紫斑病および日和見感染のような他の関連症状の予防および治療で使用する
ことができる。加えて、これらの化合物または製剤は、抗HIV抗体またはHI
V抗原陽性であるか、またはHIVにさらされた個人の臨床疾患の進行を予防す
るか、または遅らせるために予防的に使用することができる。
【0025】 図面の簡単な説明 図1は、β−D−D4FCを示す図である。 図2は、p24抗原産生の抑制率に対するβ−D−D4FCの濃度(マイクロモ
ル)を示すグラフである。この図はβ−D−D4FCに対して低減した感受性を
有するウイルスの選択を説明するものである。
ル)を示すグラフである。この図はβ−D−D4FCに対して低減した感受性を
有するウイルスの選択を説明するものである。
【0026】 発明の詳細な説明 I.定義 ここで使用される用語「耐性ウイルス」とは、それらには限られないが末梢血
単核細胞(PBMC)またはMT2またはMT4細胞を含む一定の細胞株でのナ
イーブなウイルスに比較してEC50で3倍、かつより典型的には5倍またはそ
れ以上の倍数での増加を示すウイルスのことである。
単核細胞(PBMC)またはMT2またはMT4細胞を含む一定の細胞株でのナ
イーブなウイルスに比較してEC50で3倍、かつより典型的には5倍またはそ
れ以上の倍数での増加を示すウイルスのことである。
【0027】 D−D4FCとの用語は、以下β−D−D4FCと互換的に使用する。
【0028】 本明細書で使用される用語「実質的に純粋」または「実質的に光学異性体1種
の形で」とは、該当するヌクレオシドの単一エナンチオマーを少なくとも95〜
98%、またはより好ましくは99〜100%含有するヌクレオシド組成物のこ
とである。好ましい実施形態では、β−D−D4FCを記載の表示に関して実質
的に純粋な形で投与する。
の形で」とは、該当するヌクレオシドの単一エナンチオマーを少なくとも95〜
98%、またはより好ましくは99〜100%含有するヌクレオシド組成物のこ
とである。好ましい実施形態では、β−D−D4FCを記載の表示に関して実質
的に純粋な形で投与する。
【0029】 本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、D−D4FCの5’または
N4アシル化、アルキル化またはホスホリル化(モノ、ジおよびトリホスフェー
トエステルも、安定化されたホスフェートおよびリン脂質も含む)誘導体のこと
を意味する。一実施形態では、アシル群は、エステル基の非カルボニル部分が直
鎖、分枝鎖または環式アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベ
ンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、任
意選択でハロゲン、アルキル、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよ
いフェニルを含むアリール、アルキルまたはメタンスルホニルを含むアラルキル
スルホニルのようなスルホネートエステル、トリチルまたはモノメトキシトリチ
ル、置換されたベンジル、トリアルキルシリルまたはジフェニルメチルシリルか
ら選択されているカルボン酸エステルである。エステル中のアリール基は好適に
は、フェニル基からなる。アルキル基は直鎖、分枝鎖または環式であることが可
能で、かつ好ましくはC1〜C18である。
N4アシル化、アルキル化またはホスホリル化(モノ、ジおよびトリホスフェー
トエステルも、安定化されたホスフェートおよびリン脂質も含む)誘導体のこと
を意味する。一実施形態では、アシル群は、エステル基の非カルボニル部分が直
鎖、分枝鎖または環式アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベ
ンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルを含むアリールオキシアルキル、任
意選択でハロゲン、アルキル、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよ
いフェニルを含むアリール、アルキルまたはメタンスルホニルを含むアラルキル
スルホニルのようなスルホネートエステル、トリチルまたはモノメトキシトリチ
ル、置換されたベンジル、トリアルキルシリルまたはジフェニルメチルシリルか
ら選択されているカルボン酸エステルである。エステル中のアリール基は好適に
は、フェニル基からなる。アルキル基は直鎖、分枝鎖または環式であることが可
能で、かつ好ましくはC1〜C18である。
【0030】 本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な塩」とは、受容者に投与する
際に、β−D−D4FCを直接または間接的にもたらしうるか、またはそれ自体
活性を示す薬学的に許容可能な塩である。
際に、β−D−D4FCを直接または間接的にもたらしうるか、またはそれ自体
活性を示す薬学的に許容可能な塩である。
【0031】 ここで使用されるアミノ酸の略語を表1中に記載する。
【0032】
【表1】
【0033】 II.β−D−D4FCによって選択されるHIV−1逆転写酵素での突然変
異 β−2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシ−5−フルオロシチジ
ン(D4FC)のD−およびL−エナンチオマーはともに強力で選択的なHIV
−1の阻害剤であるが、D−エナンチオマーの方がより選択的である。D−D4
FCに対する耐性のインビトロでの発現は、濃度が増加している薬剤の存在下に
、MT−2細胞および末梢血単核細胞(PBMC)中でのHIV−1LAIの連
続継代により評価した。D−D4FCに対して耐性を有する変異体は薬剤に長期
間曝した後にのみ生じた。MT−2細胞中での20継代の後に得られたウイルス
はD−D4FCに対して5.3倍の耐性を示した。多数回、試みたにも関わらず
PBMC中で耐性ウイルスを単離することができなかった。MT−2細胞中で選
択されたウイルスからのRTのDNA塩基配列決定は2つの突然変異を示した:
K65RおよびV179D。D−D4FC耐性ウイルスの選択をMT−2細胞中
で繰り返し、19.3倍の耐性を示す変異体は、3つの新規RT突然変異をコー
ドした:K70N、V90IおよびR172K。K65R組換えHIV−1LA I ウイルスはD−D4FCに対して3.9倍の耐性を示した。非ヌクレオチドR
T阻害剤に対する耐性を与える突然変異であるV179Dが、最もK65Rに代
償的である。D−D4FCに対する耐性での他の突然変異の役割も、単一および
複数突然変異を伴う組換えウイルスの構築により評価した。しかしながら、試験
された組換え体のいずれも>2倍の耐性を示さなかった。
異 β−2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシ−5−フルオロシチジ
ン(D4FC)のD−およびL−エナンチオマーはともに強力で選択的なHIV
−1の阻害剤であるが、D−エナンチオマーの方がより選択的である。D−D4
FCに対する耐性のインビトロでの発現は、濃度が増加している薬剤の存在下に
、MT−2細胞および末梢血単核細胞(PBMC)中でのHIV−1LAIの連
続継代により評価した。D−D4FCに対して耐性を有する変異体は薬剤に長期
間曝した後にのみ生じた。MT−2細胞中での20継代の後に得られたウイルス
はD−D4FCに対して5.3倍の耐性を示した。多数回、試みたにも関わらず
PBMC中で耐性ウイルスを単離することができなかった。MT−2細胞中で選
択されたウイルスからのRTのDNA塩基配列決定は2つの突然変異を示した:
K65RおよびV179D。D−D4FC耐性ウイルスの選択をMT−2細胞中
で繰り返し、19.3倍の耐性を示す変異体は、3つの新規RT突然変異をコー
ドした:K70N、V90IおよびR172K。K65R組換えHIV−1LA I ウイルスはD−D4FCに対して3.9倍の耐性を示した。非ヌクレオチドR
T阻害剤に対する耐性を与える突然変異であるV179Dが、最もK65Rに代
償的である。D−D4FCに対する耐性での他の突然変異の役割も、単一および
複数突然変異を伴う組換えウイルスの構築により評価した。しかしながら、試験
された組換え体のいずれも>2倍の耐性を示さなかった。
【0034】 材料および方法 化学薬品。以前記載されたように(Shi他、1999年)、我々の研究所の
1つでD−D4FCを合成した。滅菌水中の原液10mMとして製造して、かつ
−20℃で貯蔵した。化合物を解かして、かつ使用の直前に所望の濃度に希釈し
た。
1つでD−D4FCを合成した。滅菌水中の原液10mMとして製造して、かつ
−20℃で貯蔵した。化合物を解かして、かつ使用の直前に所望の濃度に希釈し
た。
【0035】 細胞。MT−2細胞(AIDS Research and Referen
ce Reagent Program,National Institut
e of Allergy and Infectious Diseases
,National Institutes of Health,D.Ric
hmanにより寄託)を、ウシ胎児血清10%、HEPES緩衝液10mM、ペ
ニシリン(50IU/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml)を補
われているRPMI1640(Whittaker M.A.,Bioprod
ucts,Walkersville,MD)中で培養した。
ce Reagent Program,National Institut
e of Allergy and Infectious Diseases
,National Institutes of Health,D.Ric
hmanにより寄託)を、ウシ胎児血清10%、HEPES緩衝液10mM、ペ
ニシリン(50IU/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml)を補
われているRPMI1640(Whittaker M.A.,Bioprod
ucts,Walkersville,MD)中で培養した。
【0036】 ウイルス。HIV−1LAI、分子的にクローン化された臨床分離株を耐性選
択のため、組換え変異体の発生のための出発ウイルスとして使用した。HIV−
1LAIのストック調製物を、1.3×107MT2細胞中にプロウイルスプラ
スミドDNA5〜10jigを電気泳動させることにより調製した。ウイルス細
胞変性効果のピークで(通常、トランスフェクションの7日後)、感染した培養
からの上澄みを集め、分取し、かつ使用するまで−80℃で貯蔵した。ウイルス
調製物をMT−2細胞中の3倍終点希釈により滴定し、かつTCID50をRe
ed−Muench式で算出した。
択のため、組換え変異体の発生のための出発ウイルスとして使用した。HIV−
1LAIのストック調製物を、1.3×107MT2細胞中にプロウイルスプラ
スミドDNA5〜10jigを電気泳動させることにより調製した。ウイルス細
胞変性効果のピークで(通常、トランスフェクションの7日後)、感染した培養
からの上澄みを集め、分取し、かつ使用するまで−80℃で貯蔵した。ウイルス
調製物をMT−2細胞中の3倍終点希釈により滴定し、かつTCID50をRe
ed−Muench式で算出した。
【0037】 耐性ウイルスの選択。D−D4FC耐性ウイルスの選択を開始する前に、出発
ウイルス(HIV−1LAI)を薬剤の不在下にMT−2細胞中で無細胞ウイル
スとして10サイクル、継代させた。D−D4FC耐性ウイルスを徐々に濃度が
増加しているD−D4FCの存在下にMT−2細胞中でHIV−1LAIを連続
的に継代させることにより選択した。D−D4FC耐性ウイルスの選択を2回行
った。選択を、MT−2細胞1×106にウイルス0.01モルを接種すること
により開始した。ウイルス細胞変性効果のピーク(感染の4〜7日後)に、感染
させた培養からの上澄みを集め、0.1〜0.3mlを順次、感染の別のサイク
ルを開始するために使用した。上澄みを分取し、かつ選択されたウイルスの同定
のために−80℃で貯蔵した。ウイルスを少なくとも3回、それぞれの濃度で継
代させたが、その際、所定の濃度の薬剤でのサイクル数は、D−D4FCの特定
濃度で成長するウイルスの可能性に依存している。第1の選択処置の間、薬剤濃
度を上昇させる前にウイルスを一度、薬剤の不在下に継代させた(表2)。対照
として、ウイルスを並行して薬剤の不在下に継代させた。第1の選択を0.75
μMで開始し、かつ徐々に、無細胞継代の37サイクルの間に4.0μMまで上
昇させた。第2の選択を0.2μMで開始し、かつ無細胞継代の27サイクルの
間に6.2μMまで増加させた(表2)。
ウイルス(HIV−1LAI)を薬剤の不在下にMT−2細胞中で無細胞ウイル
スとして10サイクル、継代させた。D−D4FC耐性ウイルスを徐々に濃度が
増加しているD−D4FCの存在下にMT−2細胞中でHIV−1LAIを連続
的に継代させることにより選択した。D−D4FC耐性ウイルスの選択を2回行
った。選択を、MT−2細胞1×106にウイルス0.01モルを接種すること
により開始した。ウイルス細胞変性効果のピーク(感染の4〜7日後)に、感染
させた培養からの上澄みを集め、0.1〜0.3mlを順次、感染の別のサイク
ルを開始するために使用した。上澄みを分取し、かつ選択されたウイルスの同定
のために−80℃で貯蔵した。ウイルスを少なくとも3回、それぞれの濃度で継
代させたが、その際、所定の濃度の薬剤でのサイクル数は、D−D4FCの特定
濃度で成長するウイルスの可能性に依存している。第1の選択処置の間、薬剤濃
度を上昇させる前にウイルスを一度、薬剤の不在下に継代させた(表2)。対照
として、ウイルスを並行して薬剤の不在下に継代させた。第1の選択を0.75
μMで開始し、かつ徐々に、無細胞継代の37サイクルの間に4.0μMまで上
昇させた。第2の選択を0.2μMで開始し、かつ無細胞継代の27サイクルの
間に6.2μMまで増加させた(表2)。
【0038】
【表2】
【0039】 抗ウイルス感受性アッセイ。D−D4FCに対するウイルス感受性をp24抗
原産生の抑制率を測定することにより測定した。簡単には、MT−2細胞(細胞
1×105/ml)を連続するD−D4FC希釈液の存在下に0.01moiで
ウイルスに感染させた。それぞれの希釈液を3回、試験した。培養上澄み液を感
染の7日後に集め、かつ商品アッセイ(DuPont,NEN Product
s,Wilmington,Del.)を使用してp24抗原産生に関してアッ
セイした。ウイルス感受性を、p24抗原の産生を50%阻害するために必要な
薬剤濃度として示した(EC50)。
原産生の抑制率を測定することにより測定した。簡単には、MT−2細胞(細胞
1×105/ml)を連続するD−D4FC希釈液の存在下に0.01moiで
ウイルスに感染させた。それぞれの希釈液を3回、試験した。培養上澄み液を感
染の7日後に集め、かつ商品アッセイ(DuPont,NEN Product
s,Wilmington,Del.)を使用してp24抗原産生に関してアッ
セイした。ウイルス感受性を、p24抗原の産生を50%阻害するために必要な
薬剤濃度として示した(EC50)。
【0040】 選択されたウイルス逆転写酵素のDNA塩基配列決定。選択されたウイルスか
らのウイルスRNA(vRNA)をTRIzol試薬(GibcoBRL,Gr
and Island,NY)を用いて単離した。全長RTコード化領域をRT
−PCRにより増幅した。続いてPCR産生物を、Wizard PCR pr
eps(Promega,Madison WI)を使用して精製し、かつ塩基
配列決定した。
らのウイルスRNA(vRNA)をTRIzol試薬(GibcoBRL,Gr
and Island,NY)を用いて単離した。全長RTコード化領域をRT
−PCRにより増幅した。続いてPCR産生物を、Wizard PCR pr
eps(Promega,Madison WI)を使用して精製し、かつ塩基
配列決定した。
【0041】 変異組換え体HIV−1の産生。変異体RTをAltered SitesI
I in vitro Mutagenesis System(Promeg
a,Madison,WI)を用いて産生させた。突然変異誘発を突然変異誘発
ベクター中でクローン化されたHIV−1LAI、RT(PALTER,Pro
mega)で実施した。所望の変異の存在を、RT遺伝子の直接的塩基配列決定
により決定した。変異体RTを順次、pxxHIV−1LAIベクターにつない
だ。次いで、変異体ウイルスのストックを、前記のようにMT−2細胞1.3×
107中にDNA5〜10μgを電気泳動させることにより調製した。
I in vitro Mutagenesis System(Promeg
a,Madison,WI)を用いて産生させた。突然変異誘発を突然変異誘発
ベクター中でクローン化されたHIV−1LAI、RT(PALTER,Pro
mega)で実施した。所望の変異の存在を、RT遺伝子の直接的塩基配列決定
により決定した。変異体RTを順次、pxxHIV−1LAIベクターにつない
だ。次いで、変異体ウイルスのストックを、前記のようにMT−2細胞1.3×
107中にDNA5〜10μgを電気泳動させることにより調製した。
【0042】 結果および考察 耐性ウイルスの表現形。D−D4FCに対して耐性なウイルスを、MT−2細
胞への感染の37(選択#1)および20(選択#2)サイクル後に選択した。
選択#1継代37(p37 D−D4FC#1)からのウイルスのD−D4FC
感受性の評価は、EC50が0.21μMから4.07μMへと上昇することに
より示されるように、p37 D−D4FC#1が原種よりもD−D4FCに対
して19.4倍低い感受性を有することを示している(図2、表3)。選択#2
継代20(p20 D−D4FC#2)からのウイルスのD−D4FC感受性の
評価は、EC50で0.21μMから1.1μMへと上昇することにより示され
るように、p20 D−D4FC#2は原種よりもD−D4FCに対して5.3
倍低い感受性を有することを示している(図2、表3)。
胞への感染の37(選択#1)および20(選択#2)サイクル後に選択した。
選択#1継代37(p37 D−D4FC#1)からのウイルスのD−D4FC
感受性の評価は、EC50が0.21μMから4.07μMへと上昇することに
より示されるように、p37 D−D4FC#1が原種よりもD−D4FCに対
して19.4倍低い感受性を有することを示している(図2、表3)。選択#2
継代20(p20 D−D4FC#2)からのウイルスのD−D4FC感受性の
評価は、EC50で0.21μMから1.1μMへと上昇することにより示され
るように、p20 D−D4FC#2は原種よりもD−D4FCに対して5.3
倍低い感受性を有することを示している(図2、表3)。
【0043】 耐性ウイルスの遺伝子形。p37 D−D4FC#1およびp20 D−D4
FC#2からのvRNAを単離し、かつRT−PCRにより増幅させた。PCR
産生物の塩基配列決定は、p37 D−D4FC#1中に3つの新規変異体:K
70N(AAA→4AAT)、V90I(GTT→ATT)およびR172K(
AGA→AAA)(表2)の存在を明らかにした。2つの異なる変異体がp20
D−D4FC#2:K65R(AAA→AGA)およびV179D(GTT→
GAT)(表3)中で同定された。これらのウイルスからのRT遺伝子中で、他
の突然変異は発見されなかった(アミノ酸8〜330)。加えて、薬剤の不在下
に並行して継代させた対照ウイルス中には突然変異は発見されなかった。
FC#2からのvRNAを単離し、かつRT−PCRにより増幅させた。PCR
産生物の塩基配列決定は、p37 D−D4FC#1中に3つの新規変異体:K
70N(AAA→4AAT)、V90I(GTT→ATT)およびR172K(
AGA→AAA)(表2)の存在を明らかにした。2つの異なる変異体がp20
D−D4FC#2:K65R(AAA→AGA)およびV179D(GTT→
GAT)(表3)中で同定された。これらのウイルスからのRT遺伝子中で、他
の突然変異は発見されなかった(アミノ酸8〜330)。加えて、薬剤の不在下
に並行して継代させた対照ウイルス中には突然変異は発見されなかった。
【0044】 異なる関連変異を有するD−D4FC耐性ウイルスの単離は、D−D4FC耐
性ウイルスを単離するために使用された異なる選択技術の結果でありえた。選択
#1では、薬剤濃度を上昇させる前に、感染の1サイクルのために選択的圧力を
除いた。これは、第2の選択処置の間には行わなかった。加えて、それぞれの選
択処置のために使用されたD−D4FCの出発濃度は約3倍変動した。薬剤のよ
り高い出発濃度を選択#1では使用した(0.75μm)。これら2つの違いが
、選択されたウイルス中で見られた異なる変異体の原因であるようであった。
性ウイルスを単離するために使用された異なる選択技術の結果でありえた。選択
#1では、薬剤濃度を上昇させる前に、感染の1サイクルのために選択的圧力を
除いた。これは、第2の選択処置の間には行わなかった。加えて、それぞれの選
択処置のために使用されたD−D4FCの出発濃度は約3倍変動した。薬剤のよ
り高い出発濃度を選択#1では使用した(0.75μm)。これら2つの違いが
、選択されたウイルス中で見られた異なる変異体の原因であるようであった。
【0045】 変異組換え体HIV−1。選択ウイルスで同定された突然変異を含む変異組換
え体HIV−1を、特定部位の突然変異誘発を介して発生させた。表4は、発生
させたそれぞれの変異組換え体ならびに対応するEC50を挙げている。xxH
IV−1LAI、K65RウイルスはD−D4FCに対する感受性で3.9倍の
低下を示すのに対して、他のウイルスのいずれも>3.0倍の耐性を示さなかっ
た。しかしながら、三重変異体(xxHIV−1LAI、K70N/V90I/
RI72K)はよく成長せず、かつこれは、インビトロで選択されたウイルス中
で観察される耐性を再産生することが不可能であることが原因であった。
え体HIV−1を、特定部位の突然変異誘発を介して発生させた。表4は、発生
させたそれぞれの変異組換え体ならびに対応するEC50を挙げている。xxH
IV−1LAI、K65RウイルスはD−D4FCに対する感受性で3.9倍の
低下を示すのに対して、他のウイルスのいずれも>3.0倍の耐性を示さなかっ
た。しかしながら、三重変異体(xxHIV−1LAI、K70N/V90I/
RI72K)はよく成長せず、かつこれは、インビトロで選択されたウイルス中
で観察される耐性を再産生することが不可能であることが原因であった。
【0046】
【表3】
【0047】
【表4】
【0048】 表5は、急性感染させたヒトPBM細胞(6日)でのD−D4FC単独での、
およびAZTおよびD4Tと組み合わせてのメディアン有効濃度および組み合わ
せ指数(C.I.)を示している。表6は、HIV−1およびクローン化された
ウイルスIヒトPBM細胞に対するβ−Dおよびβ−L−D4FCの効果を記載
している。
およびAZTおよびD4Tと組み合わせてのメディアン有効濃度および組み合わ
せ指数(C.I.)を示している。表6は、HIV−1およびクローン化された
ウイルスIヒトPBM細胞に対するβ−Dおよびβ−L−D4FCの効果を記載
している。
【0049】
【表5】
【0050】
【表6】
【0051】 III.HIV薬の組み合わせまたは交互使用 通常、交互治療の間はそれぞれの薬剤の有効投薬量を連続的に投与するが、組
み合わせ治療では、2種またはそれ以上の薬剤の有効投薬量を一緒に投与する。
交互治療では例えば、1種またはそれ以上の第1の薬剤を有効期間、有効量で、
ウイルス感染を治療するために投与することができ、かつ次いで、1種またはそ
れ以上の第2の薬剤をこれらの第1の薬剤に常用治療で代え、かつ同様に、有効
期間、有効量で投与する。
み合わせ治療では、2種またはそれ以上の薬剤の有効投薬量を一緒に投与する。
交互治療では例えば、1種またはそれ以上の第1の薬剤を有効期間、有効量で、
ウイルス感染を治療するために投与することができ、かつ次いで、1種またはそ
れ以上の第2の薬剤をこれらの第1の薬剤に常用治療で代え、かつ同様に、有効
期間、有効量で投与する。
【0052】 投薬量はそれぞれの薬剤の吸収、生体内分布、代謝および排出率のようなファ
クタ、更に当業者に公知のほかのファクタに基づいている。投薬量の値は緩和さ
れるべき症状の重度に応じて変動させることもできる。更に、いずれの特異的な
被験者にも、個々の必要性および投薬する、または組成物の投与を管理する人の
専門的判断に応じて全期間にわたり、特異的な投薬量摂生およびスケジュールが
調整されることも理解されるはずである。ヌクレオシド誘導体(例えば、AZT
、D4T、DDIおよび3TC)またはプロテアーゼ阻害剤、例えばネルフィナ
ビル(nelfinavir)およびインディナビル(indinavir)を
含む抗HIV化合物のための好適な投薬量範囲の例は、科学文献およびPhys
icians Desk Referenceに見出すことができる。ここに記
載されている他の化合物のための好適な投薬量範囲の多くの例は、公知文献でも
見出すことができるか、または公知の処置を使用して決定することができる。こ
れらの投薬量範囲は所望の結果を得るために望ましいように変えることができる
。
クタ、更に当業者に公知のほかのファクタに基づいている。投薬量の値は緩和さ
れるべき症状の重度に応じて変動させることもできる。更に、いずれの特異的な
被験者にも、個々の必要性および投薬する、または組成物の投与を管理する人の
専門的判断に応じて全期間にわたり、特異的な投薬量摂生およびスケジュールが
調整されることも理解されるはずである。ヌクレオシド誘導体(例えば、AZT
、D4T、DDIおよび3TC)またはプロテアーゼ阻害剤、例えばネルフィナ
ビル(nelfinavir)およびインディナビル(indinavir)を
含む抗HIV化合物のための好適な投薬量範囲の例は、科学文献およびPhys
icians Desk Referenceに見出すことができる。ここに記
載されている他の化合物のための好適な投薬量範囲の多くの例は、公知文献でも
見出すことができるか、または公知の処置を使用して決定することができる。こ
れらの投薬量範囲は所望の結果を得るために望ましいように変えることができる
。
【0053】 好ましい一実施形態では、D−D4FCをプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて
投与する。特別な実施形態ではD−D4FCをインディナビル(Crixiva
n)、ネルフィナビル([3S−[2(2S*、3S*),3−α,4−a−β
、8a−β−]]−N−(1,1−ジメチルエチル)デカヒドロ−2−)2−ヒ
ドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−4−(
フェニルチオ)ブチル]−3−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネ
ート(Viracept)、サキナビル(saquinavir;Invira
se)または141W94(アンプレナビル(Amprenavir;(S)−
テトラヒドロフラン−3−イル−N−[(1S,2R)−3−[N−[(4−ア
ミノフェニル)スルホニル]−N−イソブチルアミノ]−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル]カルバメート;またはエファビレンツ(efavirenz
)(S)−6−クロロ−4−(シクロプロピルエチニル)−1,4−ジヒドロ−
4−(トリフルオロメチル)−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン)と
組み合わせて、または交互に投与する。
投与する。特別な実施形態ではD−D4FCをインディナビル(Crixiva
n)、ネルフィナビル([3S−[2(2S*、3S*),3−α,4−a−β
、8a−β−]]−N−(1,1−ジメチルエチル)デカヒドロ−2−)2−ヒ
ドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−4−(
フェニルチオ)ブチル]−3−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネ
ート(Viracept)、サキナビル(saquinavir;Invira
se)または141W94(アンプレナビル(Amprenavir;(S)−
テトラヒドロフラン−3−イル−N−[(1S,2R)−3−[N−[(4−ア
ミノフェニル)スルホニル]−N−イソブチルアミノ]−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル]カルバメート;またはエファビレンツ(efavirenz
)(S)−6−クロロ−4−(シクロプロピルエチニル)−1,4−ジヒドロ−
4−(トリフルオロメチル)−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン)と
組み合わせて、または交互に投与する。
【0054】 他の好ましい実施形態では、D−D4FCを、(1S,4R)−4−[2−ア
ミノ−6−シクロプロピル−アミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロ
ペンテン−1−メタノールスクシネートであるアバカビア(abacavir)
(1592U89)を含むヌクレオシド類似体と組み合わせて、または交互に投
与する。
ミノ−6−シクロプロピル−アミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロ
ペンテン−1−メタノールスクシネートであるアバカビア(abacavir)
(1592U89)を含むヌクレオシド類似体と組み合わせて、または交互に投
与する。
【0055】 別の実施形態では、D−D4FCを、DMP−266((S)−6−クロロ−
4−シクロプロピルエチニル−4−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン(SUSTIVA、米国特許第5,5
19,021号参照);デラビアジン(delavirdine)、(1−[3
−(1−メチル−エチル)アミノ]−2−ピリジニル−4−[[5−[(メチル
スルホニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−,モノエ
タンスルホネート)、ネビラピン(nevirapine)またはデラルビルジ
ン(delarvirdin)のような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み
合わせて投与する。
4−シクロプロピルエチニル−4−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン(SUSTIVA、米国特許第5,5
19,021号参照);デラビアジン(delavirdine)、(1−[3
−(1−メチル−エチル)アミノ]−2−ピリジニル−4−[[5−[(メチル
スルホニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−,モノエ
タンスルホネート)、ネビラピン(nevirapine)またはデラルビルジ
ン(delarvirdin)のような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み
合わせて投与する。
【0056】 他の実施形態では、D−D4FCをHIV−インテグラーゼ阻害剤またはケモ
カイン阻害剤と組み合わせて、または交互に投与する。
カイン阻害剤と組み合わせて、または交互に投与する。
【0057】 II. D−D4FCにより誘発されるHIVゲノムの突然変異の分析 AZTに関してLarderらの米国特許第5,409,810号に記載され
たのと同様の方法およびキットは、D−D4FCに関する突然変異体のプロフィ
ールに基づいたが、突然変異を誘発するD−D4FCの存在を分析するために利
用でき、それゆえに、本明細書に示される発明の一部となる。参照によってその
全体の中でLarder特許を組み込むことに加えて、これらの技術を以下に提
示する。
たのと同様の方法およびキットは、D−D4FCに関する突然変異体のプロフィ
ールに基づいたが、突然変異を誘発するD−D4FCの存在を分析するために利
用でき、それゆえに、本明細書に示される発明の一部となる。参照によってその
全体の中でLarder特許を組み込むことに加えて、これらの技術を以下に提
示する。
【0058】 本発明の1つの態様は、D−D4FCに対するHIV−1サンプルの感受性を
評価する方法を提供することであり、以下の (i)サンプルから核酸を単離すること、 (ii)野生型DNA配列(またはこれに対応するRNA)の領域にまたは突
然変異体のDNA配列(またはこれに対応するRNA)の領域に相補的であるオ
リゴヌクレオチドを核酸にハイブリッド形成すること、 (iii)オリゴヌクレオチドの3’−末端から核酸を重合させること、 (iv)オリゴヌクレオチドプライマー伸長産物が存在するかどうかを確認す
ること、 を含む。
評価する方法を提供することであり、以下の (i)サンプルから核酸を単離すること、 (ii)野生型DNA配列(またはこれに対応するRNA)の領域にまたは突
然変異体のDNA配列(またはこれに対応するRNA)の領域に相補的であるオ
リゴヌクレオチドを核酸にハイブリッド形成すること、 (iii)オリゴヌクレオチドの3’−末端から核酸を重合させること、 (iv)オリゴヌクレオチドプライマー伸長産物が存在するかどうかを確認す
ること、 を含む。
【0059】 本方法においてHIV−1サンプルから単離されたゲノムのDNAまたはRN
Aを用いることができる。HIV−1単離物の成長を支えるのに適切な細胞を、
ある期間インキュベートする。細胞を遠心分離により回収する。次いで、EDT
AおよびSDSなどの界面活性剤の存在下にプロテイナーゼKを用いて細胞を消
化し、続いてフェノールで抽出することによりDNAを単離できる。
Aを用いることができる。HIV−1単離物の成長を支えるのに適切な細胞を、
ある期間インキュベートする。細胞を遠心分離により回収する。次いで、EDT
AおよびSDSなどの界面活性剤の存在下にプロテイナーゼKを用いて細胞を消
化し、続いてフェノールで抽出することによりDNAを単離できる。
【0060】 よく知られている抽出および精製方法をサンプルからのDNAの単離に用いる
ことができる。RNAは以下の方法を用いて単離できる。適切な細胞を感染させ
、次いである期間インキュベートする。遠心分離により細胞を回収する。RNA
抽出緩衝液に細胞を再懸濁した後、プロテイナーゼ消化緩衝液を用いて消化し、
またプロテイナーゼKを用いて消化する。フェノール/クロロホルム混合物の存
在下にタンパクを除去する。次いでRNAを回収した後さらに遠心分離工程を行
うことができる(T.Maniatisらの「Molecular Conin
g、A Laboratory Manual(分子クローニング実験説明書)
」、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory
Press刊、1989年)。
ことができる。RNAは以下の方法を用いて単離できる。適切な細胞を感染させ
、次いである期間インキュベートする。遠心分離により細胞を回収する。RNA
抽出緩衝液に細胞を再懸濁した後、プロテイナーゼ消化緩衝液を用いて消化し、
またプロテイナーゼKを用いて消化する。フェノール/クロロホルム混合物の存
在下にタンパクを除去する。次いでRNAを回収した後さらに遠心分離工程を行
うことができる(T.Maniatisらの「Molecular Conin
g、A Laboratory Manual(分子クローニング実験説明書)
」、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory
Press刊、1989年)。
【0061】 増幅されていない核酸を使用することができるけれども、HIV−1サンプル
中核酸が相対的に欠乏するので、増幅することが好ましい。少量のテンプレート
から確定した長さおよび配列を有する多量の特異的核酸フラグメントを生産する
インビトロ方法である、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を用いて核酸を選
択的に増幅できる。
中核酸が相対的に欠乏するので、増幅することが好ましい。少量のテンプレート
から確定した長さおよび配列を有する多量の特異的核酸フラグメントを生産する
インビトロ方法である、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を用いて核酸を選
択的に増幅できる。
【0062】 PCRは、Mg2+濃度を用いる標準反応物質、オリゴヌクレオチドプライマ
ー、およびプライマーを用いてRT遺伝子を増幅させる温度循環条件から構成さ
れる。突然変異したコドンを含むHIV−1の野生型DNA配列の領域に対応す
るヌクレオチドが組み込まれている、完全なRT遺伝子または選択された配列を
増幅するように、プライマーが選ばれる。
ー、およびプライマーを用いてRT遺伝子を増幅させる温度循環条件から構成さ
れる。突然変異したコドンを含むHIV−1の野生型DNA配列の領域に対応す
るヌクレオチドが組み込まれている、完全なRT遺伝子または選択された配列を
増幅するように、プライマーが選ばれる。
【0063】 RNAはPCRにより直接は増幅できない。これに対応するcDNAを合成し
なければならない。cDNAの合成は、通常オリゴ−dTプライマーを用いて初
回刺激を受けた逆転写により行われる。有利には、野生型DNA配列に対応する
RNAの領域に、または逆転写領域の70番(KからN)、90番または172
番のコドンに対応する突然変異体のDNA配列の領域に対応するヌクレオチドが
組み込まれている選択された配列を、またはRTに関する核酸配列を簡素化する
ようにプライマリーを選択する。これは、野生型DNA配列の対応する配列の上
流域であるRNAストランド領域に相補性のあるオリゴヌクレオチドプライマー
を調製することにより行われる。次いで、この方法により調製されたcDNA(
上記T.Maniatisらの記載を参照)は、DNAに関して既述したのと同
様の方法に用いることができる。
なければならない。cDNAの合成は、通常オリゴ−dTプライマーを用いて初
回刺激を受けた逆転写により行われる。有利には、野生型DNA配列に対応する
RNAの領域に、または逆転写領域の70番(KからN)、90番または172
番のコドンに対応する突然変異体のDNA配列の領域に対応するヌクレオチドが
組み込まれている選択された配列を、またはRTに関する核酸配列を簡素化する
ようにプライマリーを選択する。これは、野生型DNA配列の対応する配列の上
流域であるRNAストランド領域に相補性のあるオリゴヌクレオチドプライマー
を調製することにより行われる。次いで、この方法により調製されたcDNA(
上記T.Maniatisらの記載を参照)は、DNAに関して既述したのと同
様の方法に用いることができる。
【0064】 本方法の次の段階は、野生型DNA配列(またはその対応するRNA)の領域
に、または突然変異体のDNA配列(またはその対応するRNA)の領域に相補
性のあるオリゴヌクレオチドを核酸にハイブリダイズすることである。
に、または突然変異体のDNA配列(またはその対応するRNA)の領域に相補
性のあるオリゴヌクレオチドを核酸にハイブリダイズすることである。
【0065】 次いで、オリゴヌクレオチドプライマーの3’−末端から核酸が重合するよう
に、条件および試剤を提供する。この種の重合反応は当技術分野においてよく知
られている。
に、条件および試剤を提供する。この種の重合反応は当技術分野においてよく知
られている。
【0066】 オリゴヌクレオチドプライマーがその3’−末端に突然変異遺伝子型に相補性
のあるヌクレオチドを有する場合、すなわちRT領域中の70番(KからN)、
90番または172番のコドンにヌクレオチド変化を有する遺伝子型であり、核
酸配列の重合はサンプルの核酸が突然変異遺伝子型と同一である場合にのみ起こ
る。オリゴヌクレオチドプライマーの3’−末端でのヌクレオチドとサンプルの
核酸配列との不一致のため、野生型核酸配列の重合は起こらないかまたは少なく
とも充分な程度は起こらない。
のあるヌクレオチドを有する場合、すなわちRT領域中の70番(KからN)、
90番または172番のコドンにヌクレオチド変化を有する遺伝子型であり、核
酸配列の重合はサンプルの核酸が突然変異遺伝子型と同一である場合にのみ起こ
る。オリゴヌクレオチドプライマーの3’−末端でのヌクレオチドとサンプルの
核酸配列との不一致のため、野生型核酸配列の重合は起こらないかまたは少なく
とも充分な程度は起こらない。
【0067】 オリゴヌクレオチドプライマーがその3’−末端に野生型遺伝子型に相補性の
あるヌクレオチドを有する場合、すなわちRT領域中の70番(KからN)、9
0番または172番のコドンに野生型ヌクレオチドを有する遺伝子型であり、そ
の部位で野生型である核酸配列の重合が起こる。3’−末端に突然変異ヌクレオ
チドを有する核酸の重合は起こらない。
あるヌクレオチドを有する場合、すなわちRT領域中の70番(KからN)、9
0番または172番のコドンに野生型ヌクレオチドを有する遺伝子型であり、そ
の部位で野生型である核酸配列の重合が起こる。3’−末端に突然変異ヌクレオ
チドを有する核酸の重合は起こらない。
【0068】 それぞれのオリゴヌクレオチドの好ましい長さは、15〜20ヌクレオチドで
ある。オリゴヌクレオチドは当業者に知られている方法により調製することがで
き(H.KosterのDrug Research、30巻、548頁、19
80年;H.KosterのTetrahedron Letters、152
7頁、1972年;CaruthersのTetrahedron Lette
rs、719頁、1980年;Tetrahedron Letters、18
59頁、1981年;Tetrahedron Letters、24巻、24
5頁、1983年;M.GateのNucleic Acid Researc
h、8巻、1081頁、1980年)、および通常、Applied Bios
ystems 381A合成機などの自動DNA合成機を用いて調製される。
ある。オリゴヌクレオチドは当業者に知られている方法により調製することがで
き(H.KosterのDrug Research、30巻、548頁、19
80年;H.KosterのTetrahedron Letters、152
7頁、1972年;CaruthersのTetrahedron Lette
rs、719頁、1980年;Tetrahedron Letters、18
59頁、1981年;Tetrahedron Letters、24巻、24
5頁、1983年;M.GateのNucleic Acid Researc
h、8巻、1081頁、1980年)、および通常、Applied Bios
ystems 381A合成機などの自動DNA合成機を用いて調製される。
【0069】 オリゴヌクレオチドプライマー伸長生成物の存在を決定することは有用である
。検出を行うための方法は適切な標識を用いることである。
。検出を行うための方法は適切な標識を用いることである。
【0070】 オリゴヌクレオチドプライマーに、またはプライマー伸長重合産物を結合する
他の多くの分子に標識を都合よく取り付けることができる。
他の多くの分子に標識を都合よく取り付けることができる。
【0071】 標識は例えば、酵素、放射性同位体または蛍光色素である。好ましい標識は、
ペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼなどの酵素に共役したストレプ
トアビジンを用いて続いて検出できるビオチンである。オリゴヌクレオチドプラ
イマー伸長重合生成物の存在は、例えばアガロースゲル上で重合反応を行い、次
いで重合生成物に対応するバンドの存在または非存在を検出するため、臭化エチ
ジウムで標識されたまたはサザンブロットおよびオートラジオグラフされた特異
的なDNAフラグメントを観察することにより検出できる。標識されたオリゴヌ
クレオチドにのみ対応する顕著なバンドが存在する場合、これは重合が起こった
ことを示している。バンドが正確に予想された大きさで存在する場合、これは重
合が起こったことを示している。
ペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼなどの酵素に共役したストレプ
トアビジンを用いて続いて検出できるビオチンである。オリゴヌクレオチドプラ
イマー伸長重合生成物の存在は、例えばアガロースゲル上で重合反応を行い、次
いで重合生成物に対応するバンドの存在または非存在を検出するため、臭化エチ
ジウムで標識されたまたはサザンブロットおよびオートラジオグラフされた特異
的なDNAフラグメントを観察することにより検出できる。標識されたオリゴヌ
クレオチドにのみ対応する顕著なバンドが存在する場合、これは重合が起こった
ことを示している。バンドが正確に予想された大きさで存在する場合、これは重
合が起こったことを示している。
【0072】 例えば、本明細書に記載したように患者のリンパ球から単離したDNAは、合
成オリゴヌクレオチドプライマーを用いるPCR増幅のためのテンプレートとし
て用いられ、これは増幅された配列とマッチするかまたはミスマッチを生ずるか
のいずれかである。このような突然変異を検出するPCRの可能性は既に示した
。Amplification Refractory Mutation s
ystem(増幅抵抗性突然変異システム、「ARMS」)(C.R.Newt
onらのNucleic Acids Research、17巻、2503頁
、1989年)を用いるPCRは、その合成オリゴヌクレオチドの3’−末端が
突然変異または野生型の配列とマッチするかまたはミスマッチするかのいずれか
であるような特異的突然変異を含むものに隣接する領域にアニールするような合
成オリゴヌクレオチドが産出される。PCRを行うことにより、マッチしたDN
Aフラグメントまたはミスマッチの起ったフラグメントがないことを(ゲル電気
泳動法を用いて)同定することができる。
成オリゴヌクレオチドプライマーを用いるPCR増幅のためのテンプレートとし
て用いられ、これは増幅された配列とマッチするかまたはミスマッチを生ずるか
のいずれかである。このような突然変異を検出するPCRの可能性は既に示した
。Amplification Refractory Mutation s
ystem(増幅抵抗性突然変異システム、「ARMS」)(C.R.Newt
onらのNucleic Acids Research、17巻、2503頁
、1989年)を用いるPCRは、その合成オリゴヌクレオチドの3’−末端が
突然変異または野生型の配列とマッチするかまたはミスマッチするかのいずれか
であるような特異的突然変異を含むものに隣接する領域にアニールするような合
成オリゴヌクレオチドが産出される。PCRを行うことにより、マッチしたDN
Aフラグメントまたはミスマッチの起ったフラグメントがないことを(ゲル電気
泳動法を用いて)同定することができる。
【0073】 本明細書に記載するようにHIV−1を感染させたT細胞からDNAを抽出し
、これらのプライマーを用いる「ARMS」PCRに供する。
、これらのプライマーを用いる「ARMS」PCRに供する。
【0074】 上述のようにオリゴヌクレオチドプライマーを用いることにより、すなわち相
補DNAのハイブリッド形成のみを起こす厳密な条件下に増幅されたDNAフラ
グメントとして標識することができるオリゴヌクレオチドプライマーを用いて重
合を行うことによりフラグメントの存在が、同定される(唯一の差は、「ARM
S」法により増幅されたDNAのフラグメントが、突然変異体のDNAまたは野
生型DNAから誘導されたいずれかと同一であるように、差別的なハイブリッド
形成を行う必要がないことであり、そのため通常のオリゴヌクレオチドはこれら
のフラグメントの存在を検出するために用いることができる。この種のオリゴヌ
クレオチドの配列はHIV−1菌株内に保存されているDNAフラグメント中の
DNA配列から誘導される)。
補DNAのハイブリッド形成のみを起こす厳密な条件下に増幅されたDNAフラ
グメントとして標識することができるオリゴヌクレオチドプライマーを用いて重
合を行うことによりフラグメントの存在が、同定される(唯一の差は、「ARM
S」法により増幅されたDNAのフラグメントが、突然変異体のDNAまたは野
生型DNAから誘導されたいずれかと同一であるように、差別的なハイブリッド
形成を行う必要がないことであり、そのため通常のオリゴヌクレオチドはこれら
のフラグメントの存在を検出するために用いることができる。この種のオリゴヌ
クレオチドの配列はHIV−1菌株内に保存されているDNAフラグメント中の
DNA配列から誘導される)。
【0075】 ウイルスを得るようには培養されてきてはいない感染した個体からのPBLサ
ンプルから、DNA中においてD−D4FC耐性と関連する突然変異の直接的検
出を行うために上記PCRアッセイを適用することができる。この物質は通常、
感染したリンパ培養液中のHIV−1 DNAよりも極めて少ない量含まれるの
で、「二重PCR」(またはネスト化したセット)プロトコールをサンプル中の
目標HIV−1 RT DNAシグナルの総量を増加させるために用いることが
できる(P.Simmonds,P.Balfe,J.F.Peutherer
,C.A.Ludlam,J.O.BishopおよびA.J.Leigh B
rownのJ.Virol.、64巻、864〜872頁、1990年)。二重
PCRはまれなテンプレート配列の増幅が制限されるという問題を解決する。少
量の事前増幅物質を、野生型と突然変異残基との区別が行えるように設計された
プライマーペアとともに、第2のPCRに用いることができる。
ンプルから、DNA中においてD−D4FC耐性と関連する突然変異の直接的検
出を行うために上記PCRアッセイを適用することができる。この物質は通常、
感染したリンパ培養液中のHIV−1 DNAよりも極めて少ない量含まれるの
で、「二重PCR」(またはネスト化したセット)プロトコールをサンプル中の
目標HIV−1 RT DNAシグナルの総量を増加させるために用いることが
できる(P.Simmonds,P.Balfe,J.F.Peutherer
,C.A.Ludlam,J.O.BishopおよびA.J.Leigh B
rownのJ.Virol.、64巻、864〜872頁、1990年)。二重
PCRはまれなテンプレート配列の増幅が制限されるという問題を解決する。少
量の事前増幅物質を、野生型と突然変異残基との区別が行えるように設計された
プライマーペアとともに、第2のPCRに用いることができる。
【0076】 本発明の第1の態様によれば、どの方法を使用するかを決めるD−D4FCに
対するHIV−1サンプルの耐性状態を決定するためのアッセイに用いられる適
切な試験キットは、野生型DNA配列(またはそれに対応するRNA)の領域に
または本明細書に記載するように突然変異DNA配列の領域に相補的であるオリ
ゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチドの3’−末端からの核酸の重合に必要な他
の物質、およびオリゴヌクレオチドプライマー伸長生成物の存在を決定する装置
から構成される。このような他の物質は、適切な酵素、緩衝液および洗浄液、お
よび必要であれば標識のための標識および基質を含む。PCRが核酸を増幅する
ために使用される場合、野生型DNA配列(またはそれに対応するRNA)の領
域または本明細書に記載するように突然変異DNA配列(またはそれに対応する
RNA)の領域およびdNTPを増幅する適切なオリゴヌクレオチドプライマー
などの更なる物質が含まれなければならない。
対するHIV−1サンプルの耐性状態を決定するためのアッセイに用いられる適
切な試験キットは、野生型DNA配列(またはそれに対応するRNA)の領域に
または本明細書に記載するように突然変異DNA配列の領域に相補的であるオリ
ゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチドの3’−末端からの核酸の重合に必要な他
の物質、およびオリゴヌクレオチドプライマー伸長生成物の存在を決定する装置
から構成される。このような他の物質は、適切な酵素、緩衝液および洗浄液、お
よび必要であれば標識のための標識および基質を含む。PCRが核酸を増幅する
ために使用される場合、野生型DNA配列(またはそれに対応するRNA)の領
域または本明細書に記載するように突然変異DNA配列(またはそれに対応する
RNA)の領域およびdNTPを増幅する適切なオリゴヌクレオチドプライマー
などの更なる物質が含まれなければならない。
【0077】 本発明の第2の態様は、D−D4FCに対するHIV−1サンプルの感受性を
評価する方法を提供することであり、 (i)サンプルから核酸を単離すること、 (ii)RT領域中の70番(KからN)、90番または172番の領域で1
つまたはそれ以上のヌクレオチドを含む、野生型DNA配列(またはこれに対応
するRNA)の領域にまたは図1に示した突然変異体のDNA配列(またはこれ
に対応するRNA)の領域に相補的であるオリゴヌクレオチドで核酸をハイブリ
ダイズすること、および (iii)オリゴヌクレオチドと核酸とのハイブリッドの結果、これらの位置
の1つで相補ヌクレオチドを有するかどうかを確認すること、 を含む。
評価する方法を提供することであり、 (i)サンプルから核酸を単離すること、 (ii)RT領域中の70番(KからN)、90番または172番の領域で1
つまたはそれ以上のヌクレオチドを含む、野生型DNA配列(またはこれに対応
するRNA)の領域にまたは図1に示した突然変異体のDNA配列(またはこれ
に対応するRNA)の領域に相補的であるオリゴヌクレオチドで核酸をハイブリ
ダイズすること、および (iii)オリゴヌクレオチドと核酸とのハイブリッドの結果、これらの位置
の1つで相補ヌクレオチドを有するかどうかを確認すること、 を含む。
【0078】 好ましくは、オリゴヌクレオチドはその補体と完全に一致してハイブリッドを
形成するように設計される。
形成するように設計される。
【0079】 核酸(DNAまたはRNA)は、本発明の第1の態様において記載した方法に
よりサンプルから単離される。
よりサンプルから単離される。
【0080】 同様に、PCRはRT DNA(またはこれに対応するRNA)を増幅するた
めに、または好ましくは指定された位置で1つまたはそれ以上のヌクレオチドを
含むDNA(またはこれに対応するRNA)を取り込んだRT DNA(または
これに対応するRNA)の領域を増幅するために用いることができる。
めに、または好ましくは指定された位置で1つまたはそれ以上のヌクレオチドを
含むDNA(またはこれに対応するRNA)を取り込んだRT DNA(または
これに対応するRNA)の領域を増幅するために用いることができる。
【0081】 次いで、本方法の第2の段階において、野生型のDNA配列(またはこれに対
応するRNA)の領域にまたは突然変異体のDNA配列の領域に相補的であるオ
リゴヌクレオチドにハイブリッドするために核酸が用いられる。
応するRNA)の領域にまたは突然変異体のDNA配列の領域に相補的であるオ
リゴヌクレオチドにハイブリッドするために核酸が用いられる。
【0082】 オリゴヌクレオチドは、試験される関心のあるヌクレオチド部位の数に依存し
たいかなる長さでも構わない。オリゴヌクレオチドが関心あるたった1つの部位
でヌクレオチドを含むように設計される場合、このヌクレオチドはオリゴヌクレ
オチドの中心部にまたはその近傍にあることが好ましい。
たいかなる長さでも構わない。オリゴヌクレオチドが関心あるたった1つの部位
でヌクレオチドを含むように設計される場合、このヌクレオチドはオリゴヌクレ
オチドの中心部にまたはその近傍にあることが好ましい。
【0083】 オリゴヌクレオチドおよび核酸配列が組み合わされたハイブリッドを形成する
かどうかを確認するために、オリゴヌクレオチドまたは逆転写領域の70番(K
からN)、90番または172番コドンでのヌクレオチドが、対応するヌクレオ
チドにまたはハイブリッド形成するかまたはハイブリッド形成しないオリゴヌク
レオチドのヌクレオチドに相補的である場合にのみハイブリッドが形成されるよ
うに、特異なハイブリッド形成条件が決められる。特異性を保証するに充分厳密
である条件を見出すために、ハイブリッド形成段階を行う前に、例えば反応温度
および塩溶液濃度を確立することが重要である(T.Maniatisらの「M
olecular Cloning,A Laboratory Manual
(分子クローニング、実験説明書)」、第2版、Cold Spring Ha
rbour Laboratory Press刊、1989年)。オリゴヌク
レオチドプローブが、逆転写領域の70番(KからN)、90番または172番
コドンに対応する1つまたはそれ以上のそのヌクレオチドで野生型核酸配列に相
補的であるDNA配列を有する場合、このオリゴヌクレオチドは野生型の核酸に
完全にハイブリッド形成する。野生型の核酸に完全にはハイブリッド形成しない
場合。ハイブリッド形成しない場合、これから単離された核酸が1つまたはそれ
以上の突然変異を含むことが示唆される。
かどうかを確認するために、オリゴヌクレオチドまたは逆転写領域の70番(K
からN)、90番または172番コドンでのヌクレオチドが、対応するヌクレオ
チドにまたはハイブリッド形成するかまたはハイブリッド形成しないオリゴヌク
レオチドのヌクレオチドに相補的である場合にのみハイブリッドが形成されるよ
うに、特異なハイブリッド形成条件が決められる。特異性を保証するに充分厳密
である条件を見出すために、ハイブリッド形成段階を行う前に、例えば反応温度
および塩溶液濃度を確立することが重要である(T.Maniatisらの「M
olecular Cloning,A Laboratory Manual
(分子クローニング、実験説明書)」、第2版、Cold Spring Ha
rbour Laboratory Press刊、1989年)。オリゴヌク
レオチドプローブが、逆転写領域の70番(KからN)、90番または172番
コドンに対応する1つまたはそれ以上のそのヌクレオチドで野生型核酸配列に相
補的であるDNA配列を有する場合、このオリゴヌクレオチドは野生型の核酸に
完全にハイブリッド形成する。野生型の核酸に完全にはハイブリッド形成しない
場合。ハイブリッド形成しない場合、これから単離された核酸が1つまたはそれ
以上の突然変異を含むことが示唆される。
【0084】 オリゴヌクレオチドプローブが突然変異核酸配列に相補的であるDNA配列を
有する場合、このオリゴヌクレオチドは突然変異核酸にハイブリッド形成する。
ハイブリッド形成しない場合、サンプルから単離された核酸はこのような突然変
異体または突然変異体を含まないと考えられる。オリゴヌクレオチドプローブは
本発明の第1の態様において、検出する方法として標識される。
有する場合、このオリゴヌクレオチドは突然変異核酸にハイブリッド形成する。
ハイブリッド形成しない場合、サンプルから単離された核酸はこのような突然変
異体または突然変異体を含まないと考えられる。オリゴヌクレオチドプローブは
本発明の第1の態様において、検出する方法として標識される。
【0085】 ハイブリッド形成および引き続いてのハイブリッド形成しない核酸の除去を、
相補DNAと一致しないオリゴヌクレオチド以外とのハイブリッド形成のみを起
こす厳密な条件下に行う(すなわち、β−グロビンまたはHLA−DQα遺伝子
を用いての鎌状細胞突然変異の検出用に記載したオリゴヌクレオチド特異的ハイ
ブリッド形成(R.K.SaiktらのNature、324巻、163頁、1
986年)、活性化Ras遺伝子(M.Ver Laan−de Vriesら
のGene、50巻、313頁、1986年)、およびβ−サラセミア(C.W
ongらのNature、330巻、384頁、1987年))。
相補DNAと一致しないオリゴヌクレオチド以外とのハイブリッド形成のみを起
こす厳密な条件下に行う(すなわち、β−グロビンまたはHLA−DQα遺伝子
を用いての鎌状細胞突然変異の検出用に記載したオリゴヌクレオチド特異的ハイ
ブリッド形成(R.K.SaiktらのNature、324巻、163頁、1
986年)、活性化Ras遺伝子(M.Ver Laan−de Vriesら
のGene、50巻、313頁、1986年)、およびβ−サラセミア(C.W
ongらのNature、330巻、384頁、1987年))。
【0086】 ニトロセルロース、ナイロンまたは他の固体マトリックス(例えばドットブロ
ット)へのRT核酸配列の固定化によりハイブリッド形成が行われる。標識法を
用いることによりハイブリッドの存在を決定することは便利である。例えば、化
学合成されたオリゴヌクレオチドプローブは、酵素、放射性同位体または蛍光色
素を用いて適切に標識することができる。好ましい標識は、ペルオキシダーゼま
たはアルカリホスファターゼなどの酵素に複合したストレプトアビジンを用いて
続いて検出できるビオチンである。
ット)へのRT核酸配列の固定化によりハイブリッド形成が行われる。標識法を
用いることによりハイブリッドの存在を決定することは便利である。例えば、化
学合成されたオリゴヌクレオチドプローブは、酵素、放射性同位体または蛍光色
素を用いて適切に標識することができる。好ましい標識は、ペルオキシダーゼま
たはアルカリホスファターゼなどの酵素に複合したストレプトアビジンを用いて
続いて検出できるビオチンである。
【0087】 別法として、標識されていない上記に示した化学合成されたオリゴヌクレオチ
ドを上記に示した固体担体に固定化し、続いて前述のように標識されたRT核酸
配列によりハイブリッド形成することによりハイブリッド形成が行われる。
ドを上記に示した固体担体に固定化し、続いて前述のように標識されたRT核酸
配列によりハイブリッド形成することによりハイブリッド形成が行われる。
【0088】 ハイブリッド形成に対する前述した両方の立場において、効果的にハイブリッ
ド形成が行われていることを評価するために(例えば、オリゴヌクレオチドの相
補オリゴヌクレオチドへのハイブリッド形成)、適切な制御反応を行うことがで
きる。
ド形成が行われていることを評価するために(例えば、オリゴヌクレオチドの相
補オリゴヌクレオチドへのハイブリッド形成)、適切な制御反応を行うことがで
きる。
【0089】 単離された核酸が野生型のオリゴヌクレオチドまたは突然変異オリゴヌクレオ
チドのいずれかにハイブリッド形成していることが、結果から容易に解釈できる
。
チドのいずれかにハイブリッド形成していることが、結果から容易に解釈できる
。
【0090】 本発明の第2の態様による方法を用いてHIV−1サンプルのD−D4FCへ
の感受性を評価するためのアッセイに用いられる適切な試験キットは、ハイブリ
ッド形成させるのに必要な他の物質とともに、野生型DNA配列(またはそれに
対応するRNA)の領域にまたは突然変異体のDNA配列の適切な領域に相補性
があるオリゴヌクレオチドを含む。この種の物質は、適切な緩衝液および洗浄溶
液、および必要である場合に標識するための標識および基質を含む。通常、オリ
ゴヌクレオチドは標識される。PCRをハイブリッド形成前に核酸を増幅させる
ために使用する場合、野生型DNA配列(またはそれに対応するRNA)の領域
または突然変異体のDNA配列の領域を増幅する適切なオリゴヌクレオチドプラ
イマー、適切な酵素、およびdNTP’s(デオキシヌクレオチド3リン酸塩)
などの更なる物質を含まなければならない。
の感受性を評価するためのアッセイに用いられる適切な試験キットは、ハイブリ
ッド形成させるのに必要な他の物質とともに、野生型DNA配列(またはそれに
対応するRNA)の領域にまたは突然変異体のDNA配列の適切な領域に相補性
があるオリゴヌクレオチドを含む。この種の物質は、適切な緩衝液および洗浄溶
液、および必要である場合に標識するための標識および基質を含む。通常、オリ
ゴヌクレオチドは標識される。PCRをハイブリッド形成前に核酸を増幅させる
ために使用する場合、野生型DNA配列(またはそれに対応するRNA)の領域
または突然変異体のDNA配列の領域を増幅する適切なオリゴヌクレオチドプラ
イマー、適切な酵素、およびdNTP’s(デオキシヌクレオチド3リン酸塩)
などの更なる物質を含まなければならない。
【0091】 アッセイの1つの代わりうる構成において、増幅におけるdNTP’sは、放
射性同位体、ビオチン、蛍光色素または酵素などの検出分子と結合していてもま
たは結合していなくてもよい。
射性同位体、ビオチン、蛍光色素または酵素などの検出分子と結合していてもま
たは結合していなくてもよい。
【0092】 RNA増幅システムを用いて、臨床サンプルから単離されたHIV−1 RT
RNA中のジドブジン耐性突然変異を検出することもできる。Guatell
iらにより記載されている方法(Proc.Natl.Acad.Sci.(U
SA)、8/7巻、1874〜1878頁、1990年3月)を用いて、レトロ
ウイルスの複製に不可欠な3つの酵素活性:逆転写、RNase HおよびDN
A依存RNAポリマーを用いることにより、生体外で定温条件下、指数関数的に
目標核酸配列を複製する(増幅する)ことができる。この種の方法が行われ、前
述のように野生型から突然変異体のヌクレオチドを区別するハイブリッド形成段
階に続く。
RNA中のジドブジン耐性突然変異を検出することもできる。Guatell
iらにより記載されている方法(Proc.Natl.Acad.Sci.(U
SA)、8/7巻、1874〜1878頁、1990年3月)を用いて、レトロ
ウイルスの複製に不可欠な3つの酵素活性:逆転写、RNase HおよびDN
A依存RNAポリマーを用いることにより、生体外で定温条件下、指数関数的に
目標核酸配列を複製する(増幅する)ことができる。この種の方法が行われ、前
述のように野生型から突然変異体のヌクレオチドを区別するハイブリッド形成段
階に続く。
【0093】 医薬組成物の調製 本明細書に記載するいずれかの疾病、特にHIVの感染により引き起こされる
影響に悩むヒトに対し、本明細書に詳細に記載する投与の効能または様式のいず
れかにおいて、薬剤として許容しうる担体または希釈剤の存在下に、D−D4F
Cまたは薬剤として許容しうるこれらの塩またはプロドラッグの効果的な量を患
者に投与することにより処置することができる。活性物質は、任意の適切なルー
ト、例えば、経口的、非経口的、経腸的、静脈内、皮内、皮下、経皮的、鼻腔内
、または局所的に、液体または固体形態で投与することができる。
影響に悩むヒトに対し、本明細書に詳細に記載する投与の効能または様式のいず
れかにおいて、薬剤として許容しうる担体または希釈剤の存在下に、D−D4F
Cまたは薬剤として許容しうるこれらの塩またはプロドラッグの効果的な量を患
者に投与することにより処置することができる。活性物質は、任意の適切なルー
ト、例えば、経口的、非経口的、経腸的、静脈内、皮内、皮下、経皮的、鼻腔内
、または局所的に、液体または固体形態で投与することができる。
【0094】 活性化合物は、治療上効果的な量の化合物を患者に送達するために充分な量で
、薬剤として許容しうる担体または希釈剤中に含まれる。これによって、処置さ
れる患者に深刻な毒性の影響を与えることなく、生体内でウイルスの複製、特に
HIVの複製が阻害される。「阻害量」とは、阻害効果をもたらすために充分な
活性成分の量を意味し、この効果は、例えば、本明細書に記載するようなアッセ
イにより測定される。
、薬剤として許容しうる担体または希釈剤中に含まれる。これによって、処置さ
れる患者に深刻な毒性の影響を与えることなく、生体内でウイルスの複製、特に
HIVの複製が阻害される。「阻害量」とは、阻害効果をもたらすために充分な
活性成分の量を意味し、この効果は、例えば、本明細書に記載するようなアッセ
イにより測定される。
【0095】 上述した条件全てにおいて好ましい化合物の用量は、体重に対して1日につき
約1から75mg/kg、好ましくは1から20mg/kg、より一般的には1
日体重1キログラムにつき0.1から約100mgの範囲である。薬剤として許
容しうる誘導体の効果的な用量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量に基づ
いて計算することができる。誘導体がそれ自体活性を示す場合、効果的な用量は
誘導体の重量を用いて上記のように、または当業者に知られている他の方法によ
り推定することができる。
約1から75mg/kg、好ましくは1から20mg/kg、より一般的には1
日体重1キログラムにつき0.1から約100mgの範囲である。薬剤として許
容しうる誘導体の効果的な用量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量に基づ
いて計算することができる。誘導体がそれ自体活性を示す場合、効果的な用量は
誘導体の重量を用いて上記のように、または当業者に知られている他の方法によ
り推定することができる。
【0096】 化合物はいかなる適切な投与形態でも投与され、単位剤形あたりの活性材料を
7から3000mg、好ましくは70から1400mgを含むがこれに限定され
るものではない。50から1000mgの経口用量が通常便利である。
7から3000mg、好ましくは70から1400mgを含むがこれに限定され
るものではない。50から1000mgの経口用量が通常便利である。
【0097】 理想的には、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約0.02から70
マイクロモル、好ましくは約0.5から10mMを達成するように投与されるべ
きである。これは例えば、活性成分の、所望により食塩水中の、または活性成分
のボーラスとしての0.1から25%溶液の静脈内注射によって達成できる。
マイクロモル、好ましくは約0.5から10mMを達成するように投与されるべ
きである。これは例えば、活性成分の、所望により食塩水中の、または活性成分
のボーラスとしての0.1から25%溶液の静脈内注射によって達成できる。
【0098】 薬物組成物中における活性化合物の濃度は、薬物の吸収率、分配率、代謝率、
および排出率、次いで当業者に知られている他の要素に依存する。投与量の値は
また、緩和すべき状態の重篤さによっても変化することに注意されたい。さらに
、任意の特定の被験者について、特定の投与プログラムは、個人の必要に応じて
、および組成物を投与する者または投与の監督を行う者の専門家としての判断に
応じて、経時的に調節される。本明細書に記載の濃度範囲は、例示にすぎず、本
発明の組成物の範囲または使用を制限するものではない。活性成分は、一度に投
与することができるし、また、少量ずつ分けて様々な時間的間隔をおいて投与す
ることもできる。
および排出率、次いで当業者に知られている他の要素に依存する。投与量の値は
また、緩和すべき状態の重篤さによっても変化することに注意されたい。さらに
、任意の特定の被験者について、特定の投与プログラムは、個人の必要に応じて
、および組成物を投与する者または投与の監督を行う者の専門家としての判断に
応じて、経時的に調節される。本明細書に記載の濃度範囲は、例示にすぎず、本
発明の組成物の範囲または使用を制限するものではない。活性成分は、一度に投
与することができるし、また、少量ずつ分けて様々な時間的間隔をおいて投与す
ることもできる。
【0099】 活性化合物の好適な投与方法は、経口である。経口組成物は、一般的に不活性
な希釈剤または食用の担体を含む。これらはゼラチンカプセルに封入することが
でき、またはタブレット状に圧縮することもできる。経口治療投与のために、活
性化合物を賦形剤と混合して、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤という形態
で使用することができる。薬剤として適合する結合剤および/または補助物質が
、組成物の一部として含まれる。
な希釈剤または食用の担体を含む。これらはゼラチンカプセルに封入することが
でき、またはタブレット状に圧縮することもできる。経口治療投与のために、活
性化合物を賦形剤と混合して、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤という形態
で使用することができる。薬剤として適合する結合剤および/または補助物質が
、組成物の一部として含まれる。
【0100】 錠剤、ピル、カプセル剤、およびトローチ剤などは、以下の成分または同様の
性質を有する化合物を任意に含むことができ、これらは、微結晶セルロース、ト
ラガカントゴム、またはゼラチンなどのバインダー;デンプンまたはラクトース
などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチなどの崩壊剤;
ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケ
イ素などの滑剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味料;または、ペパーミ
ント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味料である。用量単位
形態がカプセル剤である場合、カプセルは、上記の種類の物質に加えて、脂肪油
などの液体担体を含むことができる。さらに、用量単位形態は、用量単位の物理
的形態を修飾する他の様々な物質、例えば、砂糖、シェラック、または他の腸剤
のコーティングを含むことができる。
性質を有する化合物を任意に含むことができ、これらは、微結晶セルロース、ト
ラガカントゴム、またはゼラチンなどのバインダー;デンプンまたはラクトース
などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチなどの崩壊剤;
ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケ
イ素などの滑剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味料;または、ペパーミ
ント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味料である。用量単位
形態がカプセル剤である場合、カプセルは、上記の種類の物質に加えて、脂肪油
などの液体担体を含むことができる。さらに、用量単位形態は、用量単位の物理
的形態を修飾する他の様々な物質、例えば、砂糖、シェラック、または他の腸剤
のコーティングを含むことができる。
【0101】 化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ、またはチューインガムな
どの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味
料としてのスクロース、および特定の防腐剤、染料および着色料、次いで香味料
を含むことができる。
どの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味
料としてのスクロース、および特定の防腐剤、染料および着色料、次いで香味料
を含むことができる。
【0102】 化合物またはその薬剤として許容しうる誘導体またはその塩は、上記にさらに
詳細に記載したように、所望の作用をそこなわない他の活性物質、または、所望
の作用を補う物質、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、蛋白質分解酵素抑制
剤、または他のヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抗ウイルス剤などとも混合す
ることができる。非経口、皮内、皮下、または局所的適応のための溶液または懸
濁液は、以下の成分を含むことができ、これらは、注射用水、生理食塩水、不揮
発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または
他の合成溶媒などの無菌希釈液;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど
の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレン
ジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの
緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの緊張性調整剤である。
非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、または、ガラスまたはプラスチッ
ク製の複数用量バイアル内に封入することができる。
詳細に記載したように、所望の作用をそこなわない他の活性物質、または、所望
の作用を補う物質、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、蛋白質分解酵素抑制
剤、または他のヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抗ウイルス剤などとも混合す
ることができる。非経口、皮内、皮下、または局所的適応のための溶液または懸
濁液は、以下の成分を含むことができ、これらは、注射用水、生理食塩水、不揮
発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または
他の合成溶媒などの無菌希釈液;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど
の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレン
ジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの
緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの緊張性調整剤である。
非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、または、ガラスまたはプラスチッ
ク製の複数用量バイアル内に封入することができる。
【0103】 静脈投与される場合、好ましい担体は、生理的食塩水または食塩加リン酸緩衝
液(PBS)である。
液(PBS)である。
【0104】 リポソーム懸濁液(感染細胞を標的とすべく、ウイルス性抗原に対するモノク
ローナル抗体を備えたリポソームを含む)もまた、薬剤として許容しうる担体と
して好ましい。これらは、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第4,
522,811号(参照として全体的に本明細書に組み込まれる)に記載の方法
により調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、以下のように調製で
きる。すなわち、適切な脂質(ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、
ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およ
びコレステロールなど)を無機溶媒中に溶解した後、濃縮し、容器の表面上に乾
燥した脂質の薄膜を残す。次いで活性化合物、またはそのモノリン酸エステル、
ジリン酸エステル、および/またはトリリン酸エステル誘導体の水溶液を、容器
に導入する。次いで容器を手で揺り動かして、脂質物質を容器側壁から放出させ
、次いで、脂質凝集物を分散させて、それによりリボソーム懸濁液を調製する。
ローナル抗体を備えたリポソームを含む)もまた、薬剤として許容しうる担体と
して好ましい。これらは、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第4,
522,811号(参照として全体的に本明細書に組み込まれる)に記載の方法
により調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、以下のように調製で
きる。すなわち、適切な脂質(ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、
ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およ
びコレステロールなど)を無機溶媒中に溶解した後、濃縮し、容器の表面上に乾
燥した脂質の薄膜を残す。次いで活性化合物、またはそのモノリン酸エステル、
ジリン酸エステル、および/またはトリリン酸エステル誘導体の水溶液を、容器
に導入する。次いで容器を手で揺り動かして、脂質物質を容器側壁から放出させ
、次いで、脂質凝集物を分散させて、それによりリボソーム懸濁液を調製する。
【0105】 制御された放出製剤 制御された放出製剤について本項で述べる全ての米国特許は、これらが全体的
に参照として取り込まれる。
に参照として取り込まれる。
【0106】 生分解性ポリマーの分野は、ポリ乳酸の合成および生分解性がKulkarn
iらにより1966年に報告されて以来、急速に発展してきている(「Poly
lactic acid for surgical implants(手術
による移植用のポリ乳酸)」、Arch.Surg.、93巻、839頁)。送
達手段用のマトリクス材として有用と報告されている他のポリマーの例としては
、ポリ酸無水物、ポリグリコリドおよびポリ乳酸−ポリグリコリド共重合体など
のポリエステル、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリエチレンオキシド、アク
リル酸末端ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルソエス
テル、ポリアクリロニトリルおよびポリホスファゼンなどのポリマーおよびコポ
リマーを含む。例えば、Langerへの米国特許第4,891,225号およ
び第4,906,474号(ポリ酸無水物)、Hutchinsonへの第4,
767,628号(ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコリド酸共重合体)、および
Ticeらへの第4,530,840号(ポリ乳酸、ポリグリコリドおよび共重
合体)を参照のこと。また、組織に接触する物質および制御された放出担体とし
ての光重合性生分解性ヒドロゲル(生分解性単量体のまたはオリゴマーの伸長を
有する親水性オリゴマーを含む重合したまたは架橋したマクロマーのヒドロゲル
であり、重合および架橋することができるモノマーまたはオリゴマーが末端キャ
ップされたヒドロゲル)を記載するHubbellらへの米国特許第5,626
,863号、および薬剤送達のための制御された放出剤および組織処置剤として
用いられるマルチブロック生分解性ヒドロゲルを指示しているFocal,In
c.により出願されたPCT国際出願特許第97/05185号も参照のこと。
iらにより1966年に報告されて以来、急速に発展してきている(「Poly
lactic acid for surgical implants(手術
による移植用のポリ乳酸)」、Arch.Surg.、93巻、839頁)。送
達手段用のマトリクス材として有用と報告されている他のポリマーの例としては
、ポリ酸無水物、ポリグリコリドおよびポリ乳酸−ポリグリコリド共重合体など
のポリエステル、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリエチレンオキシド、アク
リル酸末端ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルソエス
テル、ポリアクリロニトリルおよびポリホスファゼンなどのポリマーおよびコポ
リマーを含む。例えば、Langerへの米国特許第4,891,225号およ
び第4,906,474号(ポリ酸無水物)、Hutchinsonへの第4,
767,628号(ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコリド酸共重合体)、および
Ticeらへの第4,530,840号(ポリ乳酸、ポリグリコリドおよび共重
合体)を参照のこと。また、組織に接触する物質および制御された放出担体とし
ての光重合性生分解性ヒドロゲル(生分解性単量体のまたはオリゴマーの伸長を
有する親水性オリゴマーを含む重合したまたは架橋したマクロマーのヒドロゲル
であり、重合および架橋することができるモノマーまたはオリゴマーが末端キャ
ップされたヒドロゲル)を記載するHubbellらへの米国特許第5,626
,863号、および薬剤送達のための制御された放出剤および組織処置剤として
用いられるマルチブロック生分解性ヒドロゲルを指示しているFocal,In
c.により出願されたPCT国際出願特許第97/05185号も参照のこと。
【0107】 例えば架橋ゼラチンなどの生物由来の分解性物質がよく知られている。ヒアル
ロン酸は架橋され、かつ生物医学用の分解性膨潤ポリマーとして使用されてきて
いる(Della Valleらへの米国特許第4,957,744号、「Su
rface modification of polymeric biom
aterials for reduced thrombogenicity
(血栓形成性を減少させるためのポリマー性生体材料の表面修飾)」、Poly
m.Mater.Sci.Eng.、62巻、731〜735頁、1991年)
。
ロン酸は架橋され、かつ生物医学用の分解性膨潤ポリマーとして使用されてきて
いる(Della Valleらへの米国特許第4,957,744号、「Su
rface modification of polymeric biom
aterials for reduced thrombogenicity
(血栓形成性を減少させるためのポリマー性生体材料の表面修飾)」、Poly
m.Mater.Sci.Eng.、62巻、731〜735頁、1991年)
。
【0108】 多くの分散システムが基質、特に生体活性化合物の担体として現在用いられて
いるかまたは用いられようとしている。薬剤および化粧品製剤に用いられる分散
システムは、懸濁液または乳濁液の何れかとして分類することができる。懸濁液
は、懸濁剤を用いて液体媒体中に懸濁させた、数ナノメートルから数百ミクロン
の範囲の径の固体粒子として定義される。固体粒子は、ミクロスフェア、マイク
ロカプセルおよびナノスフェアを含む。乳濁液は、界面活性剤および脂質などの
乳化剤の界面膜により安定化された、1つの液体の他の液体中の分散として定義
される。乳濁液製剤は、油中水型および水中油型乳濁液、多重乳濁液、マイクロ
エマルジョン、ミクロ液滴(microdroplet)、およびリポソームを含む。ミクロ
液滴は、Haynesに発行された米国特許第4,622,219号および第4
,725,442号に定義されているように、内部にオイル相を有する球状脂質
層から成る単層のリン脂質ベシクルである。リポソームは、水不溶性の極性脂質
と水溶液とを混合することにより調製されるリン脂質ベシクルである。水中に不
溶性の脂質を混合することにより引き起こされる不利なエントロピーのために、
水溶液が内部に閉じこめられたリン脂質の薄膜閉鎖球から成る高度に整列した集
合体が生成する。
いるかまたは用いられようとしている。薬剤および化粧品製剤に用いられる分散
システムは、懸濁液または乳濁液の何れかとして分類することができる。懸濁液
は、懸濁剤を用いて液体媒体中に懸濁させた、数ナノメートルから数百ミクロン
の範囲の径の固体粒子として定義される。固体粒子は、ミクロスフェア、マイク
ロカプセルおよびナノスフェアを含む。乳濁液は、界面活性剤および脂質などの
乳化剤の界面膜により安定化された、1つの液体の他の液体中の分散として定義
される。乳濁液製剤は、油中水型および水中油型乳濁液、多重乳濁液、マイクロ
エマルジョン、ミクロ液滴(microdroplet)、およびリポソームを含む。ミクロ
液滴は、Haynesに発行された米国特許第4,622,219号および第4
,725,442号に定義されているように、内部にオイル相を有する球状脂質
層から成る単層のリン脂質ベシクルである。リポソームは、水不溶性の極性脂質
と水溶液とを混合することにより調製されるリン脂質ベシクルである。水中に不
溶性の脂質を混合することにより引き起こされる不利なエントロピーのために、
水溶液が内部に閉じこめられたリン脂質の薄膜閉鎖球から成る高度に整列した集
合体が生成する。
【0109】 Dunnらへの米国特許第4,938,763号には、非反応性で水不溶性の
熱可塑性ポリマーを生体適合性水溶性溶媒中に溶解させることにより体内に液体
が配置されている液体を形成し、そして溶媒に分散させて固体のインプラントを
形成させるという、in situでインプラントを形成する方法が開示されて
いる。ポリマー溶液は注射により体内に導入することができるインプラントはそ
の周囲が空洞の形状であると仮定することができる。代わりの実施形態において
、インプラントは、溶媒を含まず、かつ固体を形成するために適切な位置に通常
硬化触媒を添加して硬化された、反応性の液体オリゴマー性ポリマーから形成さ
れる。
熱可塑性ポリマーを生体適合性水溶性溶媒中に溶解させることにより体内に液体
が配置されている液体を形成し、そして溶媒に分散させて固体のインプラントを
形成させるという、in situでインプラントを形成する方法が開示されて
いる。ポリマー溶液は注射により体内に導入することができるインプラントはそ
の周囲が空洞の形状であると仮定することができる。代わりの実施形態において
、インプラントは、溶媒を含まず、かつ固体を形成するために適切な位置に通常
硬化触媒を添加して硬化された、反応性の液体オリゴマー性ポリマーから形成さ
れる。
【0110】 多くの特許が、D−D4FCまたはヌクレオチドまたは他の定義されたこれら
のプロドラッグを投与するために用いることができる薬剤送達システムを開示し
ている。米国特許第5,749,847号には、電気泳動法により有機体中にヌ
クレオチドを送達する方法が開示されている。米国特許第5,718,921号
には、ポリマーおよびこの中に分散させた薬剤を含むミクロスフェアが開示され
ている。米国特許第5,629,009号には、生体活性因子を制御して放出さ
せるための送達システムが開示されている。米国特許第5,578,325号に
は、非線形親水性疎水性多重ブロック共重合体のナノ粒子およびミクロ粒子が開
示されている。米国特許第5,545,409号には、生体活性因子を制御して
放出させるための送達システムが開示されている。米国特許第5,494,68
2号には、イオン架橋したポリマーマイクロカプセルが開示されている。
のプロドラッグを投与するために用いることができる薬剤送達システムを開示し
ている。米国特許第5,749,847号には、電気泳動法により有機体中にヌ
クレオチドを送達する方法が開示されている。米国特許第5,718,921号
には、ポリマーおよびこの中に分散させた薬剤を含むミクロスフェアが開示され
ている。米国特許第5,629,009号には、生体活性因子を制御して放出さ
せるための送達システムが開示されている。米国特許第5,578,325号に
は、非線形親水性疎水性多重ブロック共重合体のナノ粒子およびミクロ粒子が開
示されている。米国特許第5,545,409号には、生体活性因子を制御して
放出させるための送達システムが開示されている。米国特許第5,494,68
2号には、イオン架橋したポリマーマイクロカプセルが開示されている。
【0111】 Andrx Pharmaceuticals,Inc.への米国特許第5,
728,402号には、ヒドロゲル形成剤と混合して、活性薬剤、その塩または
プロドラッグを含む内部相、および胃中での溶解を防ぐコーティングを含む外部
相を含む、制御された放出製剤が開示されている。Andrx Pharmac
euticals,Inc.への米国特許第5,736,159号および第5,
558,879号には、通路が生体内に形成されるように、ほとんど水溶性のな
い薬剤のための制御された放出製剤が開示されている。Andrx Pharm
aceuticals,Inc.への米国特許第5,567,441号には、1
日1度に制御された放出製剤が開示されている。米国特許第5,508,040
号には、多微粒子拍動性薬剤送達システムが開示されている。米国特許第5,4
72,708号には、拍動性粒子を基盤とする薬剤送達システムが開示されてい
る。米国特許第5,458,888号には、重量平均分子量が3,000から1
0,000であるポリエチレングリコールポリマーを含む外部相および内部に薬
剤を含む相を有するブレンドを用いることができる制御された放出錠剤製剤が開
示されている。米国特許第5,419,917号には、ヒドロゲルからの薬剤の
放出速度を修飾する方法が開示されており、これはヒドロゲルからの薬剤の放出
速度を実質的に0次にすることができるように、薬剤として許容しうるイオン性
化合物を効果的な量使用することに基づくものである。米国特許第5,458,
888号には、制御された放出錠剤製剤が開示されている。
728,402号には、ヒドロゲル形成剤と混合して、活性薬剤、その塩または
プロドラッグを含む内部相、および胃中での溶解を防ぐコーティングを含む外部
相を含む、制御された放出製剤が開示されている。Andrx Pharmac
euticals,Inc.への米国特許第5,736,159号および第5,
558,879号には、通路が生体内に形成されるように、ほとんど水溶性のな
い薬剤のための制御された放出製剤が開示されている。Andrx Pharm
aceuticals,Inc.への米国特許第5,567,441号には、1
日1度に制御された放出製剤が開示されている。米国特許第5,508,040
号には、多微粒子拍動性薬剤送達システムが開示されている。米国特許第5,4
72,708号には、拍動性粒子を基盤とする薬剤送達システムが開示されてい
る。米国特許第5,458,888号には、重量平均分子量が3,000から1
0,000であるポリエチレングリコールポリマーを含む外部相および内部に薬
剤を含む相を有するブレンドを用いることができる制御された放出錠剤製剤が開
示されている。米国特許第5,419,917号には、ヒドロゲルからの薬剤の
放出速度を修飾する方法が開示されており、これはヒドロゲルからの薬剤の放出
速度を実質的に0次にすることができるように、薬剤として許容しうるイオン性
化合物を効果的な量使用することに基づくものである。米国特許第5,458,
888号には、制御された放出錠剤製剤が開示されている。
【0112】 Elan Corporation,plcへの米国特許第5,641,74
5号には、ミクロスフェアまたはナノスフェアを形成するように生分解性ポリマ
ー中に活性薬剤を含む、制御された放出医薬製剤が開示されている。生分解性ポ
リマーは、適切にはポリ−D,L−ラクチドまたはポリ−D,L−ラクチドおよ
びポリ−D,L−ラクチド−グリコリド共重合体とのブレンドである。Elan
Corporation,plcへの米国特許第5,616,345号には、
有機酸と関連する活性化合物、および核を取り囲み次いで多量の薬剤として許容
しうる膜形成水不溶性合成ポリマーと少量の薬剤として許容しうる膜形成水溶性
合成ポリマーとを含む多層膜を含有する、1日1回の投与用として制御された吸
収製剤が記載されている。米国特許第5,641,515号には、生分解性ナノ
粒子に基づく制御された放出製剤が開示されている。米国特許第5,637,3
20号には、1日1回の投与用として制御された吸収製剤が記載されている。米
国特許第5,580,580号および第5,540,938号には、神経性疾病
の処置のための製剤およびこれらの使用が示されている。米国特許第5,533
,995号には、制御された薬剤送達による受動性の経皮的方法が示されている
。米国特許第5,505,962号には、制御された放出薬剤製剤が記載されて
いる。
5号には、ミクロスフェアまたはナノスフェアを形成するように生分解性ポリマ
ー中に活性薬剤を含む、制御された放出医薬製剤が開示されている。生分解性ポ
リマーは、適切にはポリ−D,L−ラクチドまたはポリ−D,L−ラクチドおよ
びポリ−D,L−ラクチド−グリコリド共重合体とのブレンドである。Elan
Corporation,plcへの米国特許第5,616,345号には、
有機酸と関連する活性化合物、および核を取り囲み次いで多量の薬剤として許容
しうる膜形成水不溶性合成ポリマーと少量の薬剤として許容しうる膜形成水溶性
合成ポリマーとを含む多層膜を含有する、1日1回の投与用として制御された吸
収製剤が記載されている。米国特許第5,641,515号には、生分解性ナノ
粒子に基づく制御された放出製剤が開示されている。米国特許第5,637,3
20号には、1日1回の投与用として制御された吸収製剤が記載されている。米
国特許第5,580,580号および第5,540,938号には、神経性疾病
の処置のための製剤およびこれらの使用が示されている。米国特許第5,533
,995号には、制御された薬剤送達による受動性の経皮的方法が示されている
。米国特許第5,505,962号には、制御された放出薬剤製剤が記載されて
いる。
【0113】 プロドラッグ製剤 D−D4FCまたはこれに関連する化合物と組み合わせてまたはこの代わりと
して治療に使用するために本明細書に記載したいずれのヌクレオシドもまたは他
の化合物をまたはD−D4FCを、以下に詳細に記載するように、アシル化プロ
ドラッグまたはヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。
して治療に使用するために本明細書に記載したいずれのヌクレオシドもまたは他
の化合物をまたはD−D4FCを、以下に詳細に記載するように、アシル化プロ
ドラッグまたはヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。
【0114】 本明細書に記載したいずれのヌクレオシドをもまたはヒドロキシル基またはア
ミン基を含む他の化合物を、活性、生物学的利用率、安定性または他にはヌクレ
オシドの性質の変化を増加させるためのヌクレオチドプロドラッグとして投与す
ることができる。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。通
常、化合物のヒドロキシル基をまたはヌクレオシドのモノ、ジまたはトリリン酸
塩をアルキル化、アシル化または他のリン脂質修飾すると、ヌクレオチドの安定
性が増加する。リン酸部位またはヒドロキシル上の1つまたは複数の水素を置換
することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭
水化物、1,2−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多くは、R.
JonesおよびN.BischofbergerのAntiviral Re
search、27巻、1〜17頁、1995年に記載されている。これらのい
ずれもが、所望する効果を達成するために記載したヌクレオシドまたは他の化合
物と組み合わせて用いることができる。
ミン基を含む他の化合物を、活性、生物学的利用率、安定性または他にはヌクレ
オシドの性質の変化を増加させるためのヌクレオチドプロドラッグとして投与す
ることができる。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。通
常、化合物のヒドロキシル基をまたはヌクレオシドのモノ、ジまたはトリリン酸
塩をアルキル化、アシル化または他のリン脂質修飾すると、ヌクレオチドの安定
性が増加する。リン酸部位またはヒドロキシル上の1つまたは複数の水素を置換
することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭
水化物、1,2−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多くは、R.
JonesおよびN.BischofbergerのAntiviral Re
search、27巻、1〜17頁、1995年に記載されている。これらのい
ずれもが、所望する効果を達成するために記載したヌクレオシドまたは他の化合
物と組み合わせて用いることができる。
【0115】 活性ヌクレオシドまたは他のヒドロキシル含有化合物もエーテル脂質(および
特にヌクレオシドの5’位−エーテル脂質)として提供することができ、これら
は以下の参考文献に記載されており、これらは参照として本発明に組み込まれる
。L.S.Kucera、N.Iyer、E.Leake、A.Raben、E
.K.Modest、D.L.W.およびC.Piantadosiらの「No
vel membrane−interactive ether lipid
analogs that inhibit infectious HIV
−1 production and induce defective v
irus formation(感染性のHIV−1の産生を阻害し、欠陥のあ
るウイルスを生成させる新規な膜−相互作用性エーテル脂質類縁体)」、AID
S Res.Hum.Retro Viruses.、6巻、491〜501頁
、1990年;C.J.Piantadosi、C.J.Marasco、S.
L.Morris−Natschke、K.L.Meyer、F.Gumus、
J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera、N.Iy
er、C.A.Wallen、S.PiantadosiおよびE.J.Mod
est「Synthesis and evaluation of nove
l ether lipid nucleoside conjugates
for anti−HIV activity(抗−HIV活性に関する新規な
エーテル脂質ヌクレオシド複合体の合成および評価)」、J.Med.Chem
.34巻、1408〜1414頁、1991年;K.Y.Hosteller、
D.D.Richman、D.A.Carson、L.M.Stuhmille
r、G.M.T.van WijkおよびH.van den Boschの「
Greatly enhanced inhibition of human
immunodeficiency virus type 1 repli
cation in CEM and HT4−6C cells by 3,
−deoxythymidine diphosphate dimyrist
oylglycerol,a lipid prodrug of 3’−de
oxythymidine(3,−デオキシチミジンの脂質プロドラッグである
3’−デオキシチミジンジホスフェートジミリストイルグリセロールによる、C
EM細胞およびHT4−6C細胞におけるヒト免疫不全I型ウイルス複製の強力
に高められた阻害)」、Antimicrob.Agents Chemoth
er.、36巻、2025〜2029頁、1992年;K.Y.Hostetl
er、L.M.Stuhmiller、H.B.Lenting、H.van
den BoschおよびD.D.Richmanの「Synthesis a
nd antiretroviral activity of phosph
olipid analogs of azidothymidine and
other antiviral nucleosides(アジドチミジン
および他の抗ウイルス性ヌクレオシドのリン脂質類縁体の合成および抗レトロウ
イルス活性)」、J.Biol.Chem.、265巻、61127頁、199
0年。
特にヌクレオシドの5’位−エーテル脂質)として提供することができ、これら
は以下の参考文献に記載されており、これらは参照として本発明に組み込まれる
。L.S.Kucera、N.Iyer、E.Leake、A.Raben、E
.K.Modest、D.L.W.およびC.Piantadosiらの「No
vel membrane−interactive ether lipid
analogs that inhibit infectious HIV
−1 production and induce defective v
irus formation(感染性のHIV−1の産生を阻害し、欠陥のあ
るウイルスを生成させる新規な膜−相互作用性エーテル脂質類縁体)」、AID
S Res.Hum.Retro Viruses.、6巻、491〜501頁
、1990年;C.J.Piantadosi、C.J.Marasco、S.
L.Morris−Natschke、K.L.Meyer、F.Gumus、
J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera、N.Iy
er、C.A.Wallen、S.PiantadosiおよびE.J.Mod
est「Synthesis and evaluation of nove
l ether lipid nucleoside conjugates
for anti−HIV activity(抗−HIV活性に関する新規な
エーテル脂質ヌクレオシド複合体の合成および評価)」、J.Med.Chem
.34巻、1408〜1414頁、1991年;K.Y.Hosteller、
D.D.Richman、D.A.Carson、L.M.Stuhmille
r、G.M.T.van WijkおよびH.van den Boschの「
Greatly enhanced inhibition of human
immunodeficiency virus type 1 repli
cation in CEM and HT4−6C cells by 3,
−deoxythymidine diphosphate dimyrist
oylglycerol,a lipid prodrug of 3’−de
oxythymidine(3,−デオキシチミジンの脂質プロドラッグである
3’−デオキシチミジンジホスフェートジミリストイルグリセロールによる、C
EM細胞およびHT4−6C細胞におけるヒト免疫不全I型ウイルス複製の強力
に高められた阻害)」、Antimicrob.Agents Chemoth
er.、36巻、2025〜2029頁、1992年;K.Y.Hostetl
er、L.M.Stuhmiller、H.B.Lenting、H.van
den BoschおよびD.D.Richmanの「Synthesis a
nd antiretroviral activity of phosph
olipid analogs of azidothymidine and
other antiviral nucleosides(アジドチミジン
および他の抗ウイルス性ヌクレオシドのリン脂質類縁体の合成および抗レトロウ
イルス活性)」、J.Biol.Chem.、265巻、61127頁、199
0年。
【0116】 ヌクレオシドまたは他のヒドロキシルまたはアミン含有化合物に、好ましくは
ヌクレオシドまたは親油性調製の5’−OH位で、共有結合的に取り込まれる適
切な親油性置換体を開示している米国特許の非限定的な例としては、米国特許第
5,149,794号(1992年9月22日、Yatvinら);第5,19
4,654号(1993年3月16日、Hostetlerら)、第5,223
,263号(1993年6月29日、Hostetlerら);第5,256,
641号(1993年10月26日、Yatvinら);第5,411,947
号(1995年5月2日、Hostetlerら);第5,463,092号(
1995年10月31日、Hostetlerら);第5,543,389号(
1996年8月6日、Yatvinら);第5,543,390号(1996年
8月6日、Yatvinら);第5,543,391号(1996年8月6日、
Yatvinら);および第5,554,728号(1996年9月10日、B
asavaら)を含み、これら全ては参照として本発明に組み込まれる。本発明
のヌクレオシドに結合できる親油性置換基、または親油性調製を開示する外国特
許出願としては、国際特許出願第89/02733号、国際特許出願第90/0
0555号、国際特許出願第91/16920号、国際特許出願第91/189
14号、国際特許出願第93/00910号、国際特許出願第94/26273
号、国際特許出願第96/15132号、欧州特許出願第0350287号、欧
州特許出願第93917054.4号および国際特許出願第91/19721号
を含む。
ヌクレオシドまたは親油性調製の5’−OH位で、共有結合的に取り込まれる適
切な親油性置換体を開示している米国特許の非限定的な例としては、米国特許第
5,149,794号(1992年9月22日、Yatvinら);第5,19
4,654号(1993年3月16日、Hostetlerら)、第5,223
,263号(1993年6月29日、Hostetlerら);第5,256,
641号(1993年10月26日、Yatvinら);第5,411,947
号(1995年5月2日、Hostetlerら);第5,463,092号(
1995年10月31日、Hostetlerら);第5,543,389号(
1996年8月6日、Yatvinら);第5,543,390号(1996年
8月6日、Yatvinら);第5,543,391号(1996年8月6日、
Yatvinら);および第5,554,728号(1996年9月10日、B
asavaら)を含み、これら全ては参照として本発明に組み込まれる。本発明
のヌクレオシドに結合できる親油性置換基、または親油性調製を開示する外国特
許出願としては、国際特許出願第89/02733号、国際特許出願第90/0
0555号、国際特許出願第91/16920号、国際特許出願第91/189
14号、国際特許出願第93/00910号、国際特許出願第94/26273
号、国際特許出願第96/15132号、欧州特許出願第0350287号、欧
州特許出願第93917054.4号および国際特許出願第91/19721号
を含む。
【0117】 ヌクレオチドプロドラッグの非限定的な例が、以下の参考文献に記載されてい
る。D.H.W.Hoの「Distribution of Kinase a
nd deaminase of 1β−D−arabinofuranosy
lcytosine in tissues of man and muse
(人間およびマウスの組織中における1β−D−アラビノフラノシルシトシンの
キナーゼおよびデアミナーゼの分布)」、Cancer Res.、33巻、2
816〜2820頁、1973年;A.Holyの「Isopolar pho
sphorous−modified nucleotide analogu
es(等極性リン修飾ヌクレオチド同類体)」、De Clercq編「Adv
ances in Antiviral Drug Design」、JAI
Press刊、1巻、179〜231頁、1993年;C.I.Hong、A.
Nechaev、およびC.R.Westの「Synthesis and a
ntitumor activity of 1β−D−arabino−fu
ranosylcytosine conjugates of cortis
ol and cortisone(コルチゾールおよびコルチゾンの1β−D
−アラビノ−フラノシルシトシン複合体の合成および抗腫瘍活性)」、Bioc
hem.Biophys.Rs.Commun.、88巻、1223〜1229
頁、1979年a;C.I.Hong、A.Nechaev、A.J.Kiri
sits、D.J.Buchheit、およびC.R.Westの「Nucle
oside conjugates as potential antitu
mor agent.3.Synthesis and antitumor
activity of 1−(β−D−arabinofuranosyl)
cytosine conjugates of corticosteroi
ds and selected lipophilic alcohols(
抗腫瘍剤として可能性のあるヌクレオシド複合体。3.コルチコステロイドおよ
び選択された親油性アルコールの1−(β−D−アラビノフラノシル)シトシン
複合体の合成および抗腫瘍活性)」、J.Med.Chem.、28巻、171
〜177頁、1980年;K.Y.Hosteller、L.M.Stuhmi
ller、H.B.M.Lenting、H.van den Bosch、お
よびRichmanのJ.Biol.Chem、265巻、6112〜6117
頁、1980年;K.Y.Hosteller、D.A.Carson、および
D.D.Richmanの「Phosphatidylazidothymid
ine:mechanism of antiretroviral acti
on in CEM cells(ホスファチジルアジドチミジン:CEM細胞
中の抗レトロウイルス作用の機構)」、J.Biol.Chem.、266巻、
11714〜11717頁、1991年;K.Y.Hosteller、B.K
orba、C.Sridhar、M.Gardenerの、「Antivira
l activity of phosphatidyl−dideoxycy
tidine in hepatitis B−infected cells
and enhanced hepatic uptake in mice
(B型肝炎感染細胞中のホスファチジル−ジデオキシシチジンの抗ウイルス活性
およびマウスへの高肝臓摂取)」、Antiviral Res.、24巻、5
9〜67頁、1994年a;K.Y.Hosteller、D.D.Richm
an、C.N.Sridhar、P.L.Felgner、J.Felgner
、J.Ricci、M.F.Gardener、D.W.Selleseth、
およびM.N.Ellisの「Phosphatidylazidothymi
dine and phosphatidy−ddC:Assesment o
f uptake in mouse lymphoid tissues a
nd antiviral activities in human im
munodeficiency virus−infected cells
and in rauscher leukemia virus−infec
ted mice(ホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル−dd
C:マウスのリンパ系組織中への摂取、およびヒト免疫不全ウイルス−感染細胞
中およびラウチャー白血病ウイルス−感染マウス中の抗ウイルス活性の評価)」
、Antimicrobial Agents Chemother、38巻、
2792〜2797頁、1994b年、R.N.Hunston、A.A.Jo
nes、C.McGuigan、R.T.Walker、J.Balzarin
i、およびE.DeClercqの「Synthesis and biolo
gical properties of some cyclic phos
photriesters derived from 2’−deoxy−5
−fluorouridine(2’−デオキシ−5−フルオロウリジンから誘
導される多くの環状リン酸トリエステルの合成および生物学的性質)」、J.M
ed.Chem.、27巻、440〜444頁、1984年;Y.H.Ji、C
.Moog、G.Schmitt、P.Bischoff、およびB.Luuの
「Monophosphoric acid esters of 7−β−h
ydroxycholesterol and of pyrimidine
nucleoside as potential antitumor ag
ents:synthesis and preliminary evalu
ation of antitumor activity(抗腫瘍剤としての
可能性がある7−β−ヒドロキシコレステロールのおよびピリミジンヌクレオシ
ドのモノリン酸エステル:抗腫瘍活性の合成および予備的評価)」、J.Med
.Chem.、33巻、2264〜2270頁、1990年;A.S.Jone
s、C.McGuigan、R.T.Walker、J.Balzarini、
およびE.DeClercqの「Synthesis,properties,
and biological activity of some nucl
eoside cyclic phosphoramidates(多くのヌク
レオシド環状ホスホルアミデートの合成、性質および生物活性)」、J.Che
m.Soc.Perkin Trans.I、1471〜1474頁、1984
年;B.A.Juodka、および、J.Smartの「Synthesis
of diribonucleoside phosph(P→N)amino
acid derivatives(ジリボヌクレオシドホスホ(P→N)ア
ミノ酸誘導体の合成)」、Coll.Czech.Chem.Comm.、39
巻、363〜968頁、1974年;S.Kataoka、J.Imai、N.
Yamaji、M.Kato、M.Saito、T.Kawada、およびS.
Imaiの「Alkylated cAMP derivatives;sel
ective synthesis and biological acti
vities(アルキル化cAMP誘導体:選択的合成および生物活性)」、N
ucleic Acids Res.Sym.Ser.、21巻、1〜2頁、1
989年;S.Kataoka、Uchidaの「(cAMP)benzyl
and methyl triesters((cAMP)ベンジルおよびメチ
ルトリエステル)」、Heterocycles、32巻、1351〜1356
頁;D.Kinchington、J.J.Harvey、T.J.O’Con
nor、B.C.N.M.Jones、K.G.Devine、D.Taylo
r−Robinson、D.J.Jeffries、およびC.McGuiga
nの「Comparison of antiviral effects o
f zidovudine phosphoramidate and pho
sphorodiamidate derivatives against
HIV and ULV in vitro(インビトロでのHIVおよびUL
Vに対するジドブジンホスホルアミデートおよびホスホロジアミデート誘導体の
抗ウイルス効果の比較)」、Antiviral Chem.Chemothe
r.、3巻、107〜112頁、1992年;K.Kodama、M.Moro
zumi、K.I.Saithoh、H.Kuninaka、H.Yosino
およびM.Saneyoshiの「Antitumor activity a
nd pharmacology of 1−β−D−arabinofura
nosylcytosine−5’−stearylphosphate;an
orally active derivative of 1−β−D−a
rabinofuranosylcytosine(1−β−D−アラビノフラ
ノシルシトシン−5’−ステアリルホスフェートの抗腫瘍活性および薬理学:1
−β−D−アラビノフラノシルシトシンの経口活性誘導体)」、Jpn.J.C
ancer Res.、80巻、679〜685頁、1989年;M.Kort
yおよびJ.Engelsの「The effects of adenosi
ne− and guanosine 3’,5’phosphoric an
d acid benzyl esters on guinea−pig v
entricular myocardium(ギニアピッグ心室心筋へのアデ
ノシン−およびグアノシン−3’,5’−リン酸ベンジルエステルの効果)」、
Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol
.、310巻、103〜111頁、1979年;A.Kumar、P.L.Go
e、A.S.Jones、R.T.Walker、J.Balzariniおよ
びE.DeClercqの「Synthesis and biologica
l evaluation of some cyclic phosphor
amidate nucleoside derivatives(多くの環状
ホスホロアミデートヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価)」、J.M
ed.Chem.、33巻、2368〜2375頁、1990年;C.LeBe
cおよびT.Huynh−Dinhの「Synthesis of lipop
hilic phosphate triester derivatives
of 5−fluorouridine an arabinocytidi
ne as anticancer prodrugs(抗癌プロドラッグとし
ての5−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの親油性リン酸トリエステル
誘導体の合成)」、Tetrahedron Lett.、32巻、6553〜
6556頁、1991年;J.Lichtenstein、H.D.Barne
rおよびS.S.Cohenの「The metabolism of exo
genously supplied nucleotides by Esc
herichia coli.(大腸菌により外因的に供給されたヌクレオチド
の代謝)」、J.Biol.Chem.、235巻、457〜465頁、196
0年;J.Lucthy、A.Von Daeniken、J.Frieder
ich、B.Manthey、J.Zweifel、C.Schlatterお
よびM.H.Bennの「Synthesis and toxicologi
cal properties of three naturally oc
curring cyanoepithioalkanes(3種の天然由来の
シアノエピチオアルカンの合成および毒性)」、Mitt.Geg.Leben
smittelunters.Hyg.、72巻、131〜133頁、1981
年、(Chem.Abstr、95巻、127093);C.McGuigan
、S.M.TollerfieldおよびP.a.Rileyの「Synthe
sis and biological evaluation of som
e phosphate triester derivatives of
the anti−viral drug Ara(抗ウイルス剤Araのいく
つかのホスフェートトリエステル誘導体の合成および生物学的評価)」Nucl
eic Acids Res、17巻、6065〜6075頁、1989年;C
.McGuigan、K.G.Devine、T.J.O’Connor、S.
A.Galpin、D.J.JeffriesおよびD.Kinchingto
nの「Synthesis and evaluation of some
novel phosphoramidate derivatives of
3’−azido−3’−deoxythymidine(AZT)as a
nti−HIV compounds(抗−HIV化合物としての3’−アジド
−3’−デオキシチミジン(AZT)のいくつかの新規なホスホルアミデート誘
導体の合成および評価)」、Antiviral Chem.Chemothe
r.、1巻、107〜113頁、1990年a;C.McGuigan、T.J
.O’Connor、S.R.Nicholls、C.NicksonおよびD
.Kinchingtonの「Synthesis and anti−HIV
activity of some novel substituted
dialkyl phosphate derivatives of AZT
and ddCyd(AZTおよびddCydのいくつかの新規な置換ジアル
キルホスフェート誘導体の合成および抗−HIV活性)」、Antiviral
Chem.Chemother.、1巻、355〜360頁、1990年b;
C.McGuigan、S.R.Nicholls、T.J.O’Connor
およびD.Kinchingtonの「Synthesis of some
novel dialkyl phosphate derivative o
f 3’−modified nucleosides as potenti
al anti−AIDS drugs(潜在的な抗AIDS薬としての3’位
−修飾ヌクレオシドのいくつかの新規なジアルキルホスフェート誘導体の合成)
」、Antiviral Chem.Chemother.、1巻、25〜33
頁、1990年c;C.McGuigan、K.G.Devine、T.J.O
’Connor、およびD.Kinchingtonの「Synthesis
and anti−HIV activity of some haloal
kyl phosphoramidate derivatives of 3
’−azido−3’deoxythylmidine(AZT);poten
t activity of the trichloroethyl met
hoxyalaninyl compound(3’−アジド−3’デオキシチ
ミジン(AZT)のいくつかのハロアルキルホスホルアミデート誘導体の合成お
よび抗−HIV活性;トリクロロエチルメトキシアラニニル化合物の強力な活性
)」、Antiviral Res.15巻、255〜263頁、1991年;
C.McGuigan、R.N.Pathirana、J.Balzarini
およびE.DeClercqの「Intracellular deliver
y of bioactive AZT nucleotides by ar
yl phosphate derivatives of AZT(AZTの
アリールホスフェート誘導体による生物活性AZTヌクレオチドの細胞内送達)
」、J.Med.Chem.、36巻、1048〜1052頁、1993年b。
る。D.H.W.Hoの「Distribution of Kinase a
nd deaminase of 1β−D−arabinofuranosy
lcytosine in tissues of man and muse
(人間およびマウスの組織中における1β−D−アラビノフラノシルシトシンの
キナーゼおよびデアミナーゼの分布)」、Cancer Res.、33巻、2
816〜2820頁、1973年;A.Holyの「Isopolar pho
sphorous−modified nucleotide analogu
es(等極性リン修飾ヌクレオチド同類体)」、De Clercq編「Adv
ances in Antiviral Drug Design」、JAI
Press刊、1巻、179〜231頁、1993年;C.I.Hong、A.
Nechaev、およびC.R.Westの「Synthesis and a
ntitumor activity of 1β−D−arabino−fu
ranosylcytosine conjugates of cortis
ol and cortisone(コルチゾールおよびコルチゾンの1β−D
−アラビノ−フラノシルシトシン複合体の合成および抗腫瘍活性)」、Bioc
hem.Biophys.Rs.Commun.、88巻、1223〜1229
頁、1979年a;C.I.Hong、A.Nechaev、A.J.Kiri
sits、D.J.Buchheit、およびC.R.Westの「Nucle
oside conjugates as potential antitu
mor agent.3.Synthesis and antitumor
activity of 1−(β−D−arabinofuranosyl)
cytosine conjugates of corticosteroi
ds and selected lipophilic alcohols(
抗腫瘍剤として可能性のあるヌクレオシド複合体。3.コルチコステロイドおよ
び選択された親油性アルコールの1−(β−D−アラビノフラノシル)シトシン
複合体の合成および抗腫瘍活性)」、J.Med.Chem.、28巻、171
〜177頁、1980年;K.Y.Hosteller、L.M.Stuhmi
ller、H.B.M.Lenting、H.van den Bosch、お
よびRichmanのJ.Biol.Chem、265巻、6112〜6117
頁、1980年;K.Y.Hosteller、D.A.Carson、および
D.D.Richmanの「Phosphatidylazidothymid
ine:mechanism of antiretroviral acti
on in CEM cells(ホスファチジルアジドチミジン:CEM細胞
中の抗レトロウイルス作用の機構)」、J.Biol.Chem.、266巻、
11714〜11717頁、1991年;K.Y.Hosteller、B.K
orba、C.Sridhar、M.Gardenerの、「Antivira
l activity of phosphatidyl−dideoxycy
tidine in hepatitis B−infected cells
and enhanced hepatic uptake in mice
(B型肝炎感染細胞中のホスファチジル−ジデオキシシチジンの抗ウイルス活性
およびマウスへの高肝臓摂取)」、Antiviral Res.、24巻、5
9〜67頁、1994年a;K.Y.Hosteller、D.D.Richm
an、C.N.Sridhar、P.L.Felgner、J.Felgner
、J.Ricci、M.F.Gardener、D.W.Selleseth、
およびM.N.Ellisの「Phosphatidylazidothymi
dine and phosphatidy−ddC:Assesment o
f uptake in mouse lymphoid tissues a
nd antiviral activities in human im
munodeficiency virus−infected cells
and in rauscher leukemia virus−infec
ted mice(ホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル−dd
C:マウスのリンパ系組織中への摂取、およびヒト免疫不全ウイルス−感染細胞
中およびラウチャー白血病ウイルス−感染マウス中の抗ウイルス活性の評価)」
、Antimicrobial Agents Chemother、38巻、
2792〜2797頁、1994b年、R.N.Hunston、A.A.Jo
nes、C.McGuigan、R.T.Walker、J.Balzarin
i、およびE.DeClercqの「Synthesis and biolo
gical properties of some cyclic phos
photriesters derived from 2’−deoxy−5
−fluorouridine(2’−デオキシ−5−フルオロウリジンから誘
導される多くの環状リン酸トリエステルの合成および生物学的性質)」、J.M
ed.Chem.、27巻、440〜444頁、1984年;Y.H.Ji、C
.Moog、G.Schmitt、P.Bischoff、およびB.Luuの
「Monophosphoric acid esters of 7−β−h
ydroxycholesterol and of pyrimidine
nucleoside as potential antitumor ag
ents:synthesis and preliminary evalu
ation of antitumor activity(抗腫瘍剤としての
可能性がある7−β−ヒドロキシコレステロールのおよびピリミジンヌクレオシ
ドのモノリン酸エステル:抗腫瘍活性の合成および予備的評価)」、J.Med
.Chem.、33巻、2264〜2270頁、1990年;A.S.Jone
s、C.McGuigan、R.T.Walker、J.Balzarini、
およびE.DeClercqの「Synthesis,properties,
and biological activity of some nucl
eoside cyclic phosphoramidates(多くのヌク
レオシド環状ホスホルアミデートの合成、性質および生物活性)」、J.Che
m.Soc.Perkin Trans.I、1471〜1474頁、1984
年;B.A.Juodka、および、J.Smartの「Synthesis
of diribonucleoside phosph(P→N)amino
acid derivatives(ジリボヌクレオシドホスホ(P→N)ア
ミノ酸誘導体の合成)」、Coll.Czech.Chem.Comm.、39
巻、363〜968頁、1974年;S.Kataoka、J.Imai、N.
Yamaji、M.Kato、M.Saito、T.Kawada、およびS.
Imaiの「Alkylated cAMP derivatives;sel
ective synthesis and biological acti
vities(アルキル化cAMP誘導体:選択的合成および生物活性)」、N
ucleic Acids Res.Sym.Ser.、21巻、1〜2頁、1
989年;S.Kataoka、Uchidaの「(cAMP)benzyl
and methyl triesters((cAMP)ベンジルおよびメチ
ルトリエステル)」、Heterocycles、32巻、1351〜1356
頁;D.Kinchington、J.J.Harvey、T.J.O’Con
nor、B.C.N.M.Jones、K.G.Devine、D.Taylo
r−Robinson、D.J.Jeffries、およびC.McGuiga
nの「Comparison of antiviral effects o
f zidovudine phosphoramidate and pho
sphorodiamidate derivatives against
HIV and ULV in vitro(インビトロでのHIVおよびUL
Vに対するジドブジンホスホルアミデートおよびホスホロジアミデート誘導体の
抗ウイルス効果の比較)」、Antiviral Chem.Chemothe
r.、3巻、107〜112頁、1992年;K.Kodama、M.Moro
zumi、K.I.Saithoh、H.Kuninaka、H.Yosino
およびM.Saneyoshiの「Antitumor activity a
nd pharmacology of 1−β−D−arabinofura
nosylcytosine−5’−stearylphosphate;an
orally active derivative of 1−β−D−a
rabinofuranosylcytosine(1−β−D−アラビノフラ
ノシルシトシン−5’−ステアリルホスフェートの抗腫瘍活性および薬理学:1
−β−D−アラビノフラノシルシトシンの経口活性誘導体)」、Jpn.J.C
ancer Res.、80巻、679〜685頁、1989年;M.Kort
yおよびJ.Engelsの「The effects of adenosi
ne− and guanosine 3’,5’phosphoric an
d acid benzyl esters on guinea−pig v
entricular myocardium(ギニアピッグ心室心筋へのアデ
ノシン−およびグアノシン−3’,5’−リン酸ベンジルエステルの効果)」、
Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol
.、310巻、103〜111頁、1979年;A.Kumar、P.L.Go
e、A.S.Jones、R.T.Walker、J.Balzariniおよ
びE.DeClercqの「Synthesis and biologica
l evaluation of some cyclic phosphor
amidate nucleoside derivatives(多くの環状
ホスホロアミデートヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価)」、J.M
ed.Chem.、33巻、2368〜2375頁、1990年;C.LeBe
cおよびT.Huynh−Dinhの「Synthesis of lipop
hilic phosphate triester derivatives
of 5−fluorouridine an arabinocytidi
ne as anticancer prodrugs(抗癌プロドラッグとし
ての5−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの親油性リン酸トリエステル
誘導体の合成)」、Tetrahedron Lett.、32巻、6553〜
6556頁、1991年;J.Lichtenstein、H.D.Barne
rおよびS.S.Cohenの「The metabolism of exo
genously supplied nucleotides by Esc
herichia coli.(大腸菌により外因的に供給されたヌクレオチド
の代謝)」、J.Biol.Chem.、235巻、457〜465頁、196
0年;J.Lucthy、A.Von Daeniken、J.Frieder
ich、B.Manthey、J.Zweifel、C.Schlatterお
よびM.H.Bennの「Synthesis and toxicologi
cal properties of three naturally oc
curring cyanoepithioalkanes(3種の天然由来の
シアノエピチオアルカンの合成および毒性)」、Mitt.Geg.Leben
smittelunters.Hyg.、72巻、131〜133頁、1981
年、(Chem.Abstr、95巻、127093);C.McGuigan
、S.M.TollerfieldおよびP.a.Rileyの「Synthe
sis and biological evaluation of som
e phosphate triester derivatives of
the anti−viral drug Ara(抗ウイルス剤Araのいく
つかのホスフェートトリエステル誘導体の合成および生物学的評価)」Nucl
eic Acids Res、17巻、6065〜6075頁、1989年;C
.McGuigan、K.G.Devine、T.J.O’Connor、S.
A.Galpin、D.J.JeffriesおよびD.Kinchingto
nの「Synthesis and evaluation of some
novel phosphoramidate derivatives of
3’−azido−3’−deoxythymidine(AZT)as a
nti−HIV compounds(抗−HIV化合物としての3’−アジド
−3’−デオキシチミジン(AZT)のいくつかの新規なホスホルアミデート誘
導体の合成および評価)」、Antiviral Chem.Chemothe
r.、1巻、107〜113頁、1990年a;C.McGuigan、T.J
.O’Connor、S.R.Nicholls、C.NicksonおよびD
.Kinchingtonの「Synthesis and anti−HIV
activity of some novel substituted
dialkyl phosphate derivatives of AZT
and ddCyd(AZTおよびddCydのいくつかの新規な置換ジアル
キルホスフェート誘導体の合成および抗−HIV活性)」、Antiviral
Chem.Chemother.、1巻、355〜360頁、1990年b;
C.McGuigan、S.R.Nicholls、T.J.O’Connor
およびD.Kinchingtonの「Synthesis of some
novel dialkyl phosphate derivative o
f 3’−modified nucleosides as potenti
al anti−AIDS drugs(潜在的な抗AIDS薬としての3’位
−修飾ヌクレオシドのいくつかの新規なジアルキルホスフェート誘導体の合成)
」、Antiviral Chem.Chemother.、1巻、25〜33
頁、1990年c;C.McGuigan、K.G.Devine、T.J.O
’Connor、およびD.Kinchingtonの「Synthesis
and anti−HIV activity of some haloal
kyl phosphoramidate derivatives of 3
’−azido−3’deoxythylmidine(AZT);poten
t activity of the trichloroethyl met
hoxyalaninyl compound(3’−アジド−3’デオキシチ
ミジン(AZT)のいくつかのハロアルキルホスホルアミデート誘導体の合成お
よび抗−HIV活性;トリクロロエチルメトキシアラニニル化合物の強力な活性
)」、Antiviral Res.15巻、255〜263頁、1991年;
C.McGuigan、R.N.Pathirana、J.Balzarini
およびE.DeClercqの「Intracellular deliver
y of bioactive AZT nucleotides by ar
yl phosphate derivatives of AZT(AZTの
アリールホスフェート誘導体による生物活性AZTヌクレオチドの細胞内送達)
」、J.Med.Chem.、36巻、1048〜1052頁、1993年b。
【0118】 抗−HIV剤であるAZTのアルキル水素ホスフェート誘導体は、親のヌクレ
オシド類縁体よりも毒性が低い。Antiviral Chem.Chemot
her.、5巻、271〜277頁;R.B.Meyer、D.A.Shuma
nおよびR.K.Robinsの、「Synthesis of purine
nucleoside 3’,5’−cyclic phosphorami
dates(プリンヌクレオシド3’,5’−環状ホスホルアミデートの合成)
」、Tetrahedron Lett.、269〜272頁、1973年;J
.Nagyvary、R.N.Gohil、C.R.KirchnerおよびJ
.D.Stevensの「Studies on neutral ester
s of cyclic AMP(環状AMPの中性エステルに関する研究)」
、Biochem.Biophys.Res.Commun.、55巻、107
2〜1077頁、1973年;A.Namane、C.Gouyette、M.
P.Fillion、G.FillionおよびT.Huynh−Dinhの「
Improved brain delivery of AZT using
a glycosyl phosphotriester prodrug(
グリコシルホスホトリエステルプロドラッグを用いる改良されたAZTの脳内送
達)」、J.Med.Chem.、35巻、3039〜3044頁、1992年
;J.Nargeot、J.M.Nerbonne、J.EngelsおよびH
.A.Leserの、Natl.Acad.Sci.U.S.A.、80巻、2
395〜2399頁、1983年;K.A.Nelson、W.G.Bentr
ude、W.N.StserおよびJ.P.Hutchinsonの、「The
question of chair−twist equilibria
for the phosphate ring of nucleoside
cyclic 3’,5’monophosphates.1HNMR an
d x−ray crystallographic study of th
e diastereomers of thymidine phenyl
cyclic 3’,5’−monophosphate.(ヌクレオシド環状
3’,5’−モノホスフェートのホスフェート環の椅子型ねじれ平衡の疑問、チ
ミジンフェニル環状3’,5’−モノホスフェートのジアステレオマーの1HN
MRおよびX線結晶学的研究)」、J.Am.Chem.Soc.、109巻、
4058〜4064頁、1987年;J.M.Nerbonne、S.Rich
ard、J.Nargeot、およびH.A.Lesterの「New pho
toactivatable cyclic nucleotides pro
duce intracellular jumps in cyclic A
MP and cyclic GMP concentrations(新規な
光活性化環状ヌクレオチド類によりもたらされる環状AMPおよび環状GMPの
細胞内濃度の上昇)」、Nature、301巻、74〜76頁、1984年;
J.M.Neumann、M.Herv、J.C.Debouzy、F.I.G
uerra、C.Gouyette、B.DuprazおよびT.Huyny−
Dinhの「Synthesis and transmembrane tr
ansport studies by NMR of a glucosyl
phospholipid of thymidine(チミジンのグルコシ
ルリン脂質の合成およびNMRによるトランスメンブラン輸送の研究)」、J.
Am.Chem.Soc.、111巻、4270〜4277頁、1989年;R
.Ohno、N.Tatsumi、M.Hirano、K.Imai、H.Mi
zoguchi、T.Nakamura、M.Kosaka、K.Takatu
ski、T.Yamaya、K.Toyama、T.Yoshida、T.Ma
saoka、S.Hashimoto、T.Ohshima、I.Kimura
、K.YamadaおよびJ.Kimuraの「Treatment of m
yelodysplastic syndromes with orally
administered 1−β−D−arabinouranosylc
ytosine−5’ stearylphosphate(経口投与1−β−
D−アラビノウラノシルシトシン−5’−ステアリルホスフェートを用いる脊髄
形成異常症の治療)」、Oncology、48巻、451〜455頁、199
1年;E.Palomio、D.KessleおよびJ.P.Horwitzの
「A dihydropyridine carrier system fo
r sustained delivery of2’3’dideoxynu
cleosides to the brain(脳への2’,3’−ジデオキ
シヌクレオシドの持続的送達のためのジヒドロピリジンキャリアシステム)」、
J.Med.Chem.、32巻、22〜625頁、1989年;R.M.Pe
rkins、S.Barney、R.Wittrock、P.H.Clark、
R.Levin、D.M.Lambert、S.R.Petteway、H.T
.Serafinowska、S.M.Bailey、S.Jackson、M
.R.Harnden、R.Ashton、D.Sutton、J.J.Har
veyおよびA.G.Brownの「Activity of BRL4792
3 and its oral prodrug,SB203657A aga
inst a rauscher murine leukemia viru
s infection in mice(マウスにおけるマウスラウシャー白
血病ウイルス感染に対するBRL47923およびその経口プロドラッグSB2
03657Aの活性)」、Antiviral Res.、20巻(補足1)、
84頁、1993年;C.Piantadosi、C.J.Marasco,J
r.、S.L.Norris−Natschke、K.L.Meyer、F.G
umus、J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera
、N.Iyer、C.A.Wallen、S.PiantadosiおよびE.
J.Modestの「Synthesis and evaluation o
f novel ether lipid nucleoside conju
gates for anti−HIV−1 activity(抗−HIV−
1活性のための新規なエーテル脂質ヌクレオシド複合体の合成および評価)」、
J.Med.Chem.、34巻、1408〜1414頁、1991年;A.P
ompon、I.Lefebvre、J.L.Imbach、S.Kahnおよ
びD.Farquharの「Decomposition pathways
of the mono−and bis(pivaloyloxymethy
l)esters of azidothymidine−5’−monoph
osphate in cell extract and in tissu
e culture medium;an application of t
he ‘on−line ISRP−cleaning HPLC techn
ique(細胞抽出物内および組織培養媒体内でのアジドチミジン−5’−モノ
ホスフェートのモノ−およびビス(ピバロイルオキシメチル)エステルの分解経
路;オンラインISRPクリーニングHPLC法の適用)」、Antivira
l Chem.Chemother.、5巻、91〜98頁、1994年;T.
Postemark、「Cyclic AMP and cyclic GMP
(環状AMPおよび環状GMP)」、Annu.Rev.Pharmacol.
、14巻、23〜33頁、1974年;E.J.Prisbe、J.C.M.M
artin、D.P.C.McGhee、M.F.Barker、D.F.Sm
ee、A.E.Duke、T.R.MatthewsおよびJ.P.J.Ver
heydenの「Synthesis and antiherpes vir
us activity of phosphate an phosphon
ate derivatives of 9−[(1,3−dihidroxy
−2−propoxy)methyl]guanine(9−[(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシ)メチル]グアニンのホスフェートおよびホスホネー
ト誘導体の合成および抗ヘルペスウイルス活性)」、J.Med.Chem.、
29巻、671〜675頁、1986年;F.Pucch、G.Gosseli
n、I.Lefebvre、A.Pompon、A.M.Aubertin、D
irnおよびJ.L.Imbachの「Intracellular deli
very of nucleoside monophosphate thr
ough a reductase−mediated activation
process(レダクターゼ媒介活性化プロセスによるヌクレオシドモノホ
スフェートの細胞内送達)」、Antiviral Res.、22巻、155
〜174頁、1993年;V.P.Pugaeva、S.I.Klochkev
a、F.D.MashbitsおよびR.S.Eizengartの「Toxi
cological assessment and health stan
dard ratings for ethylene sulfide in
the industrial atmosphere(工業的雰囲気中のエ
チレンスルフィドの毒物学的分析および健康標準に関する評価)」、Gig.T
rf.Prof.Zabol.、14巻、47〜48頁(Chem.Abstr
.72,212)1969年;R.K.Robins「The potenti
al of nucleotide analogs as inhibito
rs of Retro viruses and tumors(レトロウイ
ルスおよび腫瘍に対する阻害剤としてのヌクレオチド類縁体の可能性)」、Ph
arm.Res.、11〜18頁、1984年;A.Rosowsky、S.H
.Kim、J.RossおよびM.M.Wickの「Lipophilic 5
’−(alkylphosphate)esters of 1−β−D−ar
abinofuranosylcytosine and its N4−ac
yl and 2.2’−anhydro−3’−O−acyl deriva
tives as potential prodrugs(潜在的なプロドラ
ッグとしての1−β−D−アラビノフラノシルシトシンの親油性5’−(アルキ
ルホスフェート)エステルおよびそのN4−アシルおよび2,2’−アンヒドロ
−3’−O−アシル誘導体)」、J.Med.Chem.、25巻、171〜1
78頁、1982年;W.Ross、「Increased sensitiv
ity of the walker turnout towards ar
omatic nitrogen mustards carrying ba
sic side chains following glucose pr
etreatment(グルコースによる予備処置後の、塩基性側鎖を有する芳
香族窒素マスタードに対するウォーカーターンアウト感受性の増大)」、Bio
chem.Pharm.、8巻、235〜240頁、1961年;E.K.Ry
u、R.J.Ross、T.Matsushita、M.MacCoss、C.
I.HongおよびC.R.Westの「Phospolipid−nucle
oside conjugates.3.Synthesis and pre
liminary biological evaluation of 1−
β−D−arabinofuranosylcytosine5’diphos
phate[−],2−diacylglycerols(リン脂質−ヌクレオ
シド複合体、3.1−β−D−アラビノフラノシルシトシン5’−ジホスフェー
ト〔−〕,2−ジアシルグリセロールの合成および予備的生物学的評価)」、J
.Med.Chem.、25巻、1322〜1329頁、1982年;R.Sa
ffhillおよびW.J.Humeの「The degradation o
f 5−indodeoxyuridine and 5−bromoetho
xyuridine by serum from different so
urces and its consequences for the u
se of these compounds for incorporat
ion into DNA(5−ヨードデオキシウリジンおよび5−ブロモエト
キシウリジンの種々の供給源からの血清による分解、およびこれらの化合物のD
NAへの組み込みのための使用の結果)」、Chem.Biol.Intera
ct.、57巻、347〜355頁、1986年;M.Saneyoshi、M
.Morozumi、K.Kodama、J.Machida、A.Kunin
akaおよびH.Yoshinoの「Synthetic nucleosid
es and nucleotides.XVI.Synthesis and
biological evaluations of a series
of 1−β−D−arabinofuranosylcytosine 5
’−alky or arylphosphates(合成ヌクレオシドおよび
ヌクレオチド、XVI.一連の1−β−D−アラビノフラノシルシトシン5’−
アルキルまたはアリールホスフェートの合成および生物学的評価)」、Chem
.Pharm.Bull.、28巻、2915〜2923頁、1980年;J.
K.Sastry、P.N.Nehete、S.Khan、B.J.Nowak
、W.Plunkett、R.B.ArlinghausおよびD.Farqu
harの「Membrane−permeable dideoxyuridi
ne 5’−monophosphate analogue inhibit
s human immunodeficiency virus infec
tion(ヒト免疫不全ウイルス感染を阻害する膜透過性ジデオキシウリジン5
’−モノホスフェート類縁体)」、Mol.Pharmacol.、41巻、4
41〜445頁、1992年;J.P.Shaw、R.J.Jones、M.N
.Arimilli、M.S.Louie、W.A.LeeおよびK.C.Cu
ndyの「Oral bioavailability of PMEA fr
om PMEA prodrugs in male Sprague−Daw
ley rats(雄のSDラットにおけるPMEAプロドラッグからのPME
Aの経口的生体利用率)」、9th Annual AAPS Meeting
.SanDiego,CA(アブストラクト)1994年;S.Shuto、S
.Ueda、S.Imamura、K.Fukukawa、A.Matsuda
およびT.Uedaの「A facile one−step synthes
is of 5’phosphatidiylnucleosides by
an enzymatic two−phase reaction(酵素的2
相反応による5’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な1段階合成)」、Te
trahedron Lett.、28巻、199〜202頁、1987年;S
.Shuto、H.Itoh、S.Ueda、S.Imamura、K.Kuk
ukawa、M.Tsujino、A.MatsudaおよびT.UedaのP
harm.Bull.、36巻、209〜217頁、1988年。有用なホスフ
ェートプロドラッグ群の例としては、S−アシル−2−チオエチル基があり、こ
れはまた「SATE」とも呼ばれている。
オシド類縁体よりも毒性が低い。Antiviral Chem.Chemot
her.、5巻、271〜277頁;R.B.Meyer、D.A.Shuma
nおよびR.K.Robinsの、「Synthesis of purine
nucleoside 3’,5’−cyclic phosphorami
dates(プリンヌクレオシド3’,5’−環状ホスホルアミデートの合成)
」、Tetrahedron Lett.、269〜272頁、1973年;J
.Nagyvary、R.N.Gohil、C.R.KirchnerおよびJ
.D.Stevensの「Studies on neutral ester
s of cyclic AMP(環状AMPの中性エステルに関する研究)」
、Biochem.Biophys.Res.Commun.、55巻、107
2〜1077頁、1973年;A.Namane、C.Gouyette、M.
P.Fillion、G.FillionおよびT.Huynh−Dinhの「
Improved brain delivery of AZT using
a glycosyl phosphotriester prodrug(
グリコシルホスホトリエステルプロドラッグを用いる改良されたAZTの脳内送
達)」、J.Med.Chem.、35巻、3039〜3044頁、1992年
;J.Nargeot、J.M.Nerbonne、J.EngelsおよびH
.A.Leserの、Natl.Acad.Sci.U.S.A.、80巻、2
395〜2399頁、1983年;K.A.Nelson、W.G.Bentr
ude、W.N.StserおよびJ.P.Hutchinsonの、「The
question of chair−twist equilibria
for the phosphate ring of nucleoside
cyclic 3’,5’monophosphates.1HNMR an
d x−ray crystallographic study of th
e diastereomers of thymidine phenyl
cyclic 3’,5’−monophosphate.(ヌクレオシド環状
3’,5’−モノホスフェートのホスフェート環の椅子型ねじれ平衡の疑問、チ
ミジンフェニル環状3’,5’−モノホスフェートのジアステレオマーの1HN
MRおよびX線結晶学的研究)」、J.Am.Chem.Soc.、109巻、
4058〜4064頁、1987年;J.M.Nerbonne、S.Rich
ard、J.Nargeot、およびH.A.Lesterの「New pho
toactivatable cyclic nucleotides pro
duce intracellular jumps in cyclic A
MP and cyclic GMP concentrations(新規な
光活性化環状ヌクレオチド類によりもたらされる環状AMPおよび環状GMPの
細胞内濃度の上昇)」、Nature、301巻、74〜76頁、1984年;
J.M.Neumann、M.Herv、J.C.Debouzy、F.I.G
uerra、C.Gouyette、B.DuprazおよびT.Huyny−
Dinhの「Synthesis and transmembrane tr
ansport studies by NMR of a glucosyl
phospholipid of thymidine(チミジンのグルコシ
ルリン脂質の合成およびNMRによるトランスメンブラン輸送の研究)」、J.
Am.Chem.Soc.、111巻、4270〜4277頁、1989年;R
.Ohno、N.Tatsumi、M.Hirano、K.Imai、H.Mi
zoguchi、T.Nakamura、M.Kosaka、K.Takatu
ski、T.Yamaya、K.Toyama、T.Yoshida、T.Ma
saoka、S.Hashimoto、T.Ohshima、I.Kimura
、K.YamadaおよびJ.Kimuraの「Treatment of m
yelodysplastic syndromes with orally
administered 1−β−D−arabinouranosylc
ytosine−5’ stearylphosphate(経口投与1−β−
D−アラビノウラノシルシトシン−5’−ステアリルホスフェートを用いる脊髄
形成異常症の治療)」、Oncology、48巻、451〜455頁、199
1年;E.Palomio、D.KessleおよびJ.P.Horwitzの
「A dihydropyridine carrier system fo
r sustained delivery of2’3’dideoxynu
cleosides to the brain(脳への2’,3’−ジデオキ
シヌクレオシドの持続的送達のためのジヒドロピリジンキャリアシステム)」、
J.Med.Chem.、32巻、22〜625頁、1989年;R.M.Pe
rkins、S.Barney、R.Wittrock、P.H.Clark、
R.Levin、D.M.Lambert、S.R.Petteway、H.T
.Serafinowska、S.M.Bailey、S.Jackson、M
.R.Harnden、R.Ashton、D.Sutton、J.J.Har
veyおよびA.G.Brownの「Activity of BRL4792
3 and its oral prodrug,SB203657A aga
inst a rauscher murine leukemia viru
s infection in mice(マウスにおけるマウスラウシャー白
血病ウイルス感染に対するBRL47923およびその経口プロドラッグSB2
03657Aの活性)」、Antiviral Res.、20巻(補足1)、
84頁、1993年;C.Piantadosi、C.J.Marasco,J
r.、S.L.Norris−Natschke、K.L.Meyer、F.G
umus、J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera
、N.Iyer、C.A.Wallen、S.PiantadosiおよびE.
J.Modestの「Synthesis and evaluation o
f novel ether lipid nucleoside conju
gates for anti−HIV−1 activity(抗−HIV−
1活性のための新規なエーテル脂質ヌクレオシド複合体の合成および評価)」、
J.Med.Chem.、34巻、1408〜1414頁、1991年;A.P
ompon、I.Lefebvre、J.L.Imbach、S.Kahnおよ
びD.Farquharの「Decomposition pathways
of the mono−and bis(pivaloyloxymethy
l)esters of azidothymidine−5’−monoph
osphate in cell extract and in tissu
e culture medium;an application of t
he ‘on−line ISRP−cleaning HPLC techn
ique(細胞抽出物内および組織培養媒体内でのアジドチミジン−5’−モノ
ホスフェートのモノ−およびビス(ピバロイルオキシメチル)エステルの分解経
路;オンラインISRPクリーニングHPLC法の適用)」、Antivira
l Chem.Chemother.、5巻、91〜98頁、1994年;T.
Postemark、「Cyclic AMP and cyclic GMP
(環状AMPおよび環状GMP)」、Annu.Rev.Pharmacol.
、14巻、23〜33頁、1974年;E.J.Prisbe、J.C.M.M
artin、D.P.C.McGhee、M.F.Barker、D.F.Sm
ee、A.E.Duke、T.R.MatthewsおよびJ.P.J.Ver
heydenの「Synthesis and antiherpes vir
us activity of phosphate an phosphon
ate derivatives of 9−[(1,3−dihidroxy
−2−propoxy)methyl]guanine(9−[(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシ)メチル]グアニンのホスフェートおよびホスホネー
ト誘導体の合成および抗ヘルペスウイルス活性)」、J.Med.Chem.、
29巻、671〜675頁、1986年;F.Pucch、G.Gosseli
n、I.Lefebvre、A.Pompon、A.M.Aubertin、D
irnおよびJ.L.Imbachの「Intracellular deli
very of nucleoside monophosphate thr
ough a reductase−mediated activation
process(レダクターゼ媒介活性化プロセスによるヌクレオシドモノホ
スフェートの細胞内送達)」、Antiviral Res.、22巻、155
〜174頁、1993年;V.P.Pugaeva、S.I.Klochkev
a、F.D.MashbitsおよびR.S.Eizengartの「Toxi
cological assessment and health stan
dard ratings for ethylene sulfide in
the industrial atmosphere(工業的雰囲気中のエ
チレンスルフィドの毒物学的分析および健康標準に関する評価)」、Gig.T
rf.Prof.Zabol.、14巻、47〜48頁(Chem.Abstr
.72,212)1969年;R.K.Robins「The potenti
al of nucleotide analogs as inhibito
rs of Retro viruses and tumors(レトロウイ
ルスおよび腫瘍に対する阻害剤としてのヌクレオチド類縁体の可能性)」、Ph
arm.Res.、11〜18頁、1984年;A.Rosowsky、S.H
.Kim、J.RossおよびM.M.Wickの「Lipophilic 5
’−(alkylphosphate)esters of 1−β−D−ar
abinofuranosylcytosine and its N4−ac
yl and 2.2’−anhydro−3’−O−acyl deriva
tives as potential prodrugs(潜在的なプロドラ
ッグとしての1−β−D−アラビノフラノシルシトシンの親油性5’−(アルキ
ルホスフェート)エステルおよびそのN4−アシルおよび2,2’−アンヒドロ
−3’−O−アシル誘導体)」、J.Med.Chem.、25巻、171〜1
78頁、1982年;W.Ross、「Increased sensitiv
ity of the walker turnout towards ar
omatic nitrogen mustards carrying ba
sic side chains following glucose pr
etreatment(グルコースによる予備処置後の、塩基性側鎖を有する芳
香族窒素マスタードに対するウォーカーターンアウト感受性の増大)」、Bio
chem.Pharm.、8巻、235〜240頁、1961年;E.K.Ry
u、R.J.Ross、T.Matsushita、M.MacCoss、C.
I.HongおよびC.R.Westの「Phospolipid−nucle
oside conjugates.3.Synthesis and pre
liminary biological evaluation of 1−
β−D−arabinofuranosylcytosine5’diphos
phate[−],2−diacylglycerols(リン脂質−ヌクレオ
シド複合体、3.1−β−D−アラビノフラノシルシトシン5’−ジホスフェー
ト〔−〕,2−ジアシルグリセロールの合成および予備的生物学的評価)」、J
.Med.Chem.、25巻、1322〜1329頁、1982年;R.Sa
ffhillおよびW.J.Humeの「The degradation o
f 5−indodeoxyuridine and 5−bromoetho
xyuridine by serum from different so
urces and its consequences for the u
se of these compounds for incorporat
ion into DNA(5−ヨードデオキシウリジンおよび5−ブロモエト
キシウリジンの種々の供給源からの血清による分解、およびこれらの化合物のD
NAへの組み込みのための使用の結果)」、Chem.Biol.Intera
ct.、57巻、347〜355頁、1986年;M.Saneyoshi、M
.Morozumi、K.Kodama、J.Machida、A.Kunin
akaおよびH.Yoshinoの「Synthetic nucleosid
es and nucleotides.XVI.Synthesis and
biological evaluations of a series
of 1−β−D−arabinofuranosylcytosine 5
’−alky or arylphosphates(合成ヌクレオシドおよび
ヌクレオチド、XVI.一連の1−β−D−アラビノフラノシルシトシン5’−
アルキルまたはアリールホスフェートの合成および生物学的評価)」、Chem
.Pharm.Bull.、28巻、2915〜2923頁、1980年;J.
K.Sastry、P.N.Nehete、S.Khan、B.J.Nowak
、W.Plunkett、R.B.ArlinghausおよびD.Farqu
harの「Membrane−permeable dideoxyuridi
ne 5’−monophosphate analogue inhibit
s human immunodeficiency virus infec
tion(ヒト免疫不全ウイルス感染を阻害する膜透過性ジデオキシウリジン5
’−モノホスフェート類縁体)」、Mol.Pharmacol.、41巻、4
41〜445頁、1992年;J.P.Shaw、R.J.Jones、M.N
.Arimilli、M.S.Louie、W.A.LeeおよびK.C.Cu
ndyの「Oral bioavailability of PMEA fr
om PMEA prodrugs in male Sprague−Daw
ley rats(雄のSDラットにおけるPMEAプロドラッグからのPME
Aの経口的生体利用率)」、9th Annual AAPS Meeting
.SanDiego,CA(アブストラクト)1994年;S.Shuto、S
.Ueda、S.Imamura、K.Fukukawa、A.Matsuda
およびT.Uedaの「A facile one−step synthes
is of 5’phosphatidiylnucleosides by
an enzymatic two−phase reaction(酵素的2
相反応による5’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な1段階合成)」、Te
trahedron Lett.、28巻、199〜202頁、1987年;S
.Shuto、H.Itoh、S.Ueda、S.Imamura、K.Kuk
ukawa、M.Tsujino、A.MatsudaおよびT.UedaのP
harm.Bull.、36巻、209〜217頁、1988年。有用なホスフ
ェートプロドラッグ群の例としては、S−アシル−2−チオエチル基があり、こ
れはまた「SATE」とも呼ばれている。
【0119】 本発明をその好ましい実施形態に関して記載した。当業者にとっては、上記し
た本発明の詳細な説明から、本発明の変形および修飾は当然のことである。この
ような変形および修飾は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
た本発明の詳細な説明から、本発明の変形および修飾は当然のことである。この
ような変形および修飾は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【図1】 β−D−D4FCを示す図である。
【図2】 p24抗原産生の抑制率に対するβ−D−D4FCの濃度(マイクロモル)を
示すグラフである。この図はβ−D−D4FCに対して低減した感受性を有する
ウイルスの選択を説明するものである。
示すグラフである。この図はβ−D−D4FCに対して低減した感受性を有する
ウイルスの選択を説明するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US ,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 メローズ,ジヨン・ダブリユ アメリカ合衆国、ペンシルベニア・15218、 ピツツバーグ、ビーチ・ストリート・201 (72)発明者 リオツタ,デニス・シー アメリカ合衆国、ジヨージア・30253、マ クダナー、モントローズ・ドライブ・251 Fターム(参考) 4C084 AA02 AA19 BA34 BA44 CA59 MA02 NA05 NA14 ZC552 4C086 AA01 AA02 EA11 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZC55
Claims (17)
- 【請求項1】 ヒトのHIV感染を治療するための方法において、逆転写酵
素領域の70(KからNに)、90または172コドン以外の位置でHIV−1
に突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロ
シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル
−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロ
キシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル)、9
−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インター
フェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−
ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、
(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン(L−FMAU)
または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)以
外である薬剤と組み合わせて、または交互に、任意選択的で薬学的に許容可能な
担体中で、有効量のβ−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可能なプロドラ
ッグまたは塩をヒトに投与することを含む、ヒトのHIV感染を治療するための
方法。 - 【請求項2】 ヒトのHIV感染を治療するための方法において、逆転写酵
素領域のコドン70でのリジンからアスパラギンへの(KからNに)HIV−1
突然変異、コドン90でのバリンからイソロイシンへの(VからIに)突然変異
またはコドン172でのアルギニンからリジンへの(RからKに)突然変異を生
じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−
イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシ
ン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−
2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビル)、9−[(2−ヒド
ロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、インターフェロン、3’
−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノ
シン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、(−)−2’−
フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン(L−FMAU)または2’,3
’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D4T)以外である薬剤と
組み合わせて、または交互に、任意選択で薬学的に許容可能な担体中で、有効量
のβ−D−D4FCまたはその薬学的に許容可能な塩をヒトに投与することを含
む、ヒトのHIV感染を治療するための方法。 - 【請求項3】 (−)−シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1
−イル)−1,3−オキサチオラン(3TC)、AZT、シス−2−ヒドロキシ
メチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(
FTC)、9−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル]
グアニン(カルボビル)、2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチ
ミジン(D4T)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC)、2’,3’−
ジデオキシイノシン(DDI)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グ
アニン(アシクロビル)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラ
−ウリジン(L−FMAU)および(S)−6−クロロ−4−シクロプロピルエ
チニル−4−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオ
キサジン−2−オン(SUSTIVA(登録商標))からなる群から選択される
抗ウイルス薬に対して耐性のあるHIVウイルス株に感染している患者を治療す
るための方法において、任意選択で薬学的に許容可能な担体中で、有効量のβ−
D−D4FCまたはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与
することを含む、HIVウイルス株に感染している患者を治療するための方法。 - 【請求項4】 抗ウイルス薬が(−)−シス−2−ヒドロキシメチル−5−
(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(3TC)である、請求項3
に記載の方法。 - 【請求項5】 抗ウイルス薬が3’−デオキシ−3’−アジドチミジン(A
ZT)である、請求項3に記載の方法。 - 【請求項6】 抗ウイルス薬がシス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−フ
ルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(FTC)である、請求
項3に記載の方法。 - 【請求項7】 抗ウイルス薬が9−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シク
ロペンテン−1−イル]−グアニン(カルボビル(carbovir))である、請求項
3に記載の方法。 - 【請求項8】 抗ウイルス薬が2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデ
オキシチミジン(D4T)である、請求項3に記載の方法。 - 【請求項9】 抗ウイルス薬が2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)
である、請求項3に記載の方法。 - 【請求項10】 抗ウイルス薬が2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC
)である、請求項3に記載の方法。 - 【請求項11】 抗ウイルス薬が(S)−6−クロロ−4−シクロプロピル
エチニル−4−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾ
オキサジン−2−オン(SUSTIVA(登録商標))である、請求項3に記載
の方法。 - 【請求項12】 抗ウイルス薬が9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル
]グアニン(アシクロビル)である、請求項3に記載の方法。 - 【請求項13】 抗ウイルス薬が(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β
−L−アラ−ウリジン(L−FMAU)である、請求項3に記載の方法。 - 【請求項14】 ヒトのHIV−1を治療するための医薬組成物において、
逆転写酵素領域の70(KからNに)、90または172コドン以外の位置でH
IV−1に突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5−(5−
フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒドロキ
シメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[4−
(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カルボビ
ル)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル)、
インターフェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、2’
,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(D
DC)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン(L−F
MAU)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(D
4T)以外である有効量の薬剤と組み合わせた、薬学的に許容可能な担体中の有
効量のβ−D−D4FCあるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグまたは塩
を含有する、ヒトのHIV−1を治療するための医薬組成物。 - 【請求項15】 ヒトのHIV−1を治療するための医薬組成物において、
逆転写酵素領域のコドン70の位置でのリジンからアスパラギンへの(KからN
に)HIV−1突然変異、コドン90の位置でのバリンからイソロイシンへの(
VからIに)突然変異またはコドン172の位置でのアルギニンからリジンへの
(RからKに)突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキシメチル−5−(
5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、シス−2−ヒド
ロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン、9−[
4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)−グアニン(カル
ボビル)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニン(アシクロビル
)、インターフェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミジン(AZT)、
2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジデオキシシチジン
(DDC)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラウリジン(L
−FMAU)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン
(D4T)以外である有効量薬剤と組み合わせた、薬学的に許容可能な担体中の
有効量のβ−D−D4FCまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する、ヒトの
HIV−1を治療するための医薬組成物。 - 【請求項16】 逆転写酵素領域の70(KからNに)、90または172
コドン以外の位置でHIV−1に突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロキ
シメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン
、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサ
チオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル)
−グアニン(カルボビル)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニ
ン(アシクロビル)、インターフェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チミ
ジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−ジ
デオキシシチジン(DDC)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L−
アラウリジン(L−FMAU)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジ
デオキシチミジン(D4T)以外である薬剤と組み合わせての、または交互での
、任意選択で薬学的に許容可能な担体中のβ−D−D4FCあるいはその薬学的
に許容可能なプロドラッグまたは塩の、ヒトのHIV−1を治療するための医薬
の製造での使用。 - 【請求項17】 逆転写酵素領域のコドン70の位置でのリジンからアスパ
ラギンへの(KからNに)HIV−1突然変異、コドン90の位置でのバリンか
らイソロイシンへの(VからIに)突然変異またはコドン172の所でのアルギ
ニンからリジンへの(RからKに)突然変異を生じさせ、かつシス−2−ヒドロ
キシメチル−5−(5−フルオロシトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラ
ン、シス−2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキ
サチオラン、9−[4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル
)−グアニン(カルボビル)、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グア
ニン(アシクロビル)、インターフェロン、3’−デオキシ−3’−アジド−チ
ミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)、2’,3’−
ジデオキシシチジン(DDC)、(−)−2’−フルオロ−5−メチル−β−L
−アラウリジン(L−FMAU)または2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−
ジデオキシチミジン(D4T)以外である有効量の薬剤と組み合わせての、また
は交互での、任意選択で薬学的に許容可能な担体中のβ−D−D4FCまたはそ
の薬学的に許容可能な塩の、ヒトのHIV−1を治療するための医薬の製造での
使用。
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