JP2003516935A - 栄養補給剤としてのクロミウム・ヒスティディン複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 クロミウムは炭水化物と脂質の代謝に有益な効果があることが示された必須元素である。食事による摂取では適正摂取量に達せず、栄養補給剤は胃腸管での吸収が低いために効果がない。現在入手できるクロミウム栄養補給剤よりも顕著に吸収能を改善した新規なクロミウム・ヒスティディン複合体を調製した。この複合体は安全で容易に調製でき錠剤、カプセル、水溶液、食物または食品として摂取するために摂取可能な担体と組み合わせることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の属する技術分野） 生理学的に重要な金属であるクロミウムは炭水化物と脂質の正常な代謝に必須
の元素である。その欠乏によって代謝過程の機能が不適切になり、多数の生理的
障害が引き起こされる。哺乳動物の腸の吸収細胞の膜はしばしばクロミウムの効
果的な吸収に対して障壁となり、その結果血流中の量が不十分になる。本発明は
吸収能が改善されたクロミウム複合体に関するものである。

【０００２】 （従来の技術） ヒトおよび他の哺乳動物において通常の食事によるクロミウム摂取は最適でな
いことが多い。食事によるクロミウムの摂取が不十分であると、循環インスリン
、グルコース、中性脂肪、総コレステロールの増加、HDLコレステロールの低下
および免疫機能の障害等の糖尿病や心血管系疾患に関連した危険因子の増加をき
たす（Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｒ．Ａ. １９９８． Ｊ．Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｎ
ｕｔｒ. Ｖｏｌ. １７, ｐｐ. ５４８-５５５）。

【０００３】 Ａｎｄｅｒｓｏｎはヒトでのクロミウム補給の有益な効果についてレビューして
いる（同上）。３０報を超す研究報告がボーダーラインの糖尿病から明白な糖尿
病までの範囲にわたるグルコース不耐性の程度が異なるヒトへの有益な効果を報
告している。クロミウム補給はグルコース不耐性（Ｃｅｆａｌｕ ｅｔ ａｌ.
１９９９. Ｊ． Ｔｒａｃｅ Ｅｌｅｍ. Ｅｘｐｔｌ． Ｍｅｄ. 印刷中）の
人およびI型糖尿病（Ｒａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ. １９９５． Ｊ． Ｔｒａｃｅ
Ｅｌｅｍ. Ｅｘｐｔｌ． Ｍｅｄ. Ｖｏｌ. ８, ｐｐ. １８３―１９０）、II
型糖尿病（Ｒａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ.同上；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ.
１９９７． Ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｖｏｌ. ４６, ｐｐ. １７８６-１７９１）、
妊娠性糖尿病（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ. １９９９. Ｊ． Ｔｒａｃｅ
Ｅｌｅｍ. Ｅｘｐｔｌ． Ｍｅｄ. 印刷中）およびステロイド誘発性糖尿病（
Ｒａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ. １９９９. Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｄ． Ｖｏｌ.
１６， ｐｐ. １６４-１６７; Ｒａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ． １９９９. Ｊ．
Ｔｒａｃｅ Ｅｌｅｍ. Ｅｘｐｔｌ． Ｍｅｄ. 印刷中）の患者での糖尿病の
兆候および／または症状を改善することが示されている。クロミウムはまた、イ
ンスリンの細胞への結合、インスリン受容体数およびインスリン受容体の燐酸化
を増加することによってインスリンの機能を改善し、インスリンの感受性を増大
する。これらの研究で有益な効果が示されたクロミウム補給量は２００から１０
００μｇ／日の範囲であった。１８０名の２型糖尿病患者を対象としたＡｎｄｅ
ｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ.の試験では２００μｇ／日に比べ１０００μｇ／日の摂
取の方がクロミウムの効果は大きかった。最も劇的な改善は長期のグルコース管
理の信頼性のある指標であるヘモグロビンＡ_１ｃで見られた。ヘモグロビンＡ_{１ ｃ} はプラセボ群で８．５±０．２ ％、２００μｇ群で7.5±0.2 ％、1日あたり
１０００μｇのクロミウムをピコリン酸クロミウムの形で４ヶ月間摂取した群で
６．６±０．１％であった。妊娠性糖尿病の女性での改善も、４μg／ｋｇ体重
／日を摂取した群に比べ８μg／ｋｇ体重／日を摂取した群の方が大きかった（
Ｊｏｖａｎｉｃ ｅｔ ａｌ.同上）。経口血糖降下薬および／またはインスリ
ンで管理できなかったステロイド誘発性糖尿病もまた、６００μｇ／日のクロミ
ウムをピコリン酸クロミウムの形で2週間摂取、その後２００μｇ／日のクロミ
ウム維持用量を摂取した５０名中４７名で許容濃度に改善した（Ｒａｖｉｎａ
ｅｔ ａｌ., Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｄ. 同上；Ｒａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ.,
１９９９, Ｊ． Ｔｒａｃｅ Ｅｌｅｍ． Ｅｘｐｔｌ. Ｍｅｄ.同上）。糖尿
病の家族歴のある肥満患者のインスリン感受性もピコリン酸クロミウムの形で１
０００μｇ／日のクロミウム補給後改善した（Ｃａｆａｌｕ ｅｔ ａｌ．同上
）。

【０００４】 血中脂質濃度もまたクロミウム補給後に改善を示し、最初最高濃度であった患者
で総コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよび中性脂肪の最大の改善があっ
た。

【０００５】 このように通常の食事によるクロミウム摂取は最適でない場合が多く、有益な効
果はクロミウム補給後に見られることが明らかである。最も広く使用されるクロ
ミウム補給剤はピコリン酸クロミウムとポリニコチン酸クロミウムである。ピコ
リン酸クロミウムは現在最も広く使用されているが、水溶性でなく、また毒性に
関する疑問が挙っている（Ｓｔｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ. １９９５. ＦＡＳＥＢ
Ｊ． ｖｏｌ． ９, ｐｐ. １６４３-１６４９）。ポリニコチン酸クロミウム
は多数の化合物の低吸収性の混合物である。これは安定でなく、不溶性のオール
化クロミウムポリマーを形成すると考えられる。塩化クロミウムからのクロミウ
ムの吸収は一般的に約０．４ ％（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ. １９８３.
Ｊ． Ｎｕｔｒ． Ｖｏｌ. １１３, ｐｐ. ３０８-３１１）で、現在最も普通
のクロミウム補給剤であるピコリン酸クロミウムからのクロミウムの吸収は最高
１０００μｇ／日の摂取で約１．２ ％である（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ.
１９９９. Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ. Ｖｏｌ．８６, ｐｐ． ２
９-３０）。ラット組織へのクロミウムの取り込みは形に依存して大きく変化す
ることが示された（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ. １９９６. Ｊ． Ｔｒａｃ
ｅ Ｅｌｅｍ． Ｅｘｐｔｌ． Ｍｅｄ． Ｖｏｌ. ９, ｐｐ． １１-２５）。
最高の濃度が腎臓に見られ、ついで肝臓、脾臓、心臓、肺およびはい腹筋であっ
た。商業的に入手できるその他のクロミウム化合物の殆どは生物活性および吸収
いずれについても試験されていない。糖尿病と心血管疾患に関連した兆候、症状
および他の危険因子の予防および／または緩和の補助のために吸収性を改善した
他の形のクロミウムが早急に必要とされる。

【０００６】 （発明が解決しようとする課題） われわれは試験された入手可能なクロミウムを含有するいづれの化合物と比べて
も、驚くほど優れた吸収性のある、アミノ酸のヒスチジンを含む新しい形のクロ
ミウムを発見した。この複合体は低毒性のクロミウムそれ自身の毒性以外に殆ど
あるいは全く毒性がない。必須アミノ酸であるヒスチジンは栄養補給剤中に存在
するよりも数倍高い濃度においてさえも有益であろう。

【０００７】 本発見に従って、本発明は栄養補給剤として有用で、現在入手できるクロミウ
ム栄養補給剤よりも吸収能が改善されたクロミウム・ヒスティディン複合体を提
供することを目的とする。

【０００８】 本発明の他の目的は新しいクロミウム・ヒスティディン複合体と摂取可能な担体
を含む組成物を提供することである。

【０００９】 本発明の他の目的および利点は次の記載から容易に明らかになるであろう。

【００１０】 （課題を解決するための手段） 請求項１記載の発明の要旨は、哺乳動物におけるクロミウムの吸収を改善するの
に有効なクロミウム・ヒスティディン複合体に存する。 請求項2記載の発明の要旨は、哺乳動物におけるクロミウムの吸収を改善するの
に有効な量のクロミウム・ヒスティディン複合体と摂取可能な担体を含む組成物
に存する。 請求項３記載の発明の要旨は、 請求項２の組成物であって、該クロミウム・ヒ
スティディン複合体の有効量が約５０μｇから約１０００μｇのクロミウムであ
る組成物に存する。 請求項４記載の発明の要旨は、請求項3の組成物であって、該クロミウム・ヒス
ティディン複合体の有効量が約１００μｇから約４００μｇのクロミウムである
組成物に存する。 請求項５記載の発明の要旨は、 請求項４の組成物であって、該クロミウム・ヒ
スティディン複合体の有効量が約１００μｇから約２００μｇのクロミウムであ
る組成物に存する。 請求項６の発明の要旨は、 請求項２の組成物であって、該組成物が錠剤、カプ
セル、水溶液、食物または食品の形である組成物に存する。

【００１１】 （発明の実施の形態） クロミウムが必須の栄養素であることが見出されたのは３０年以上前に、トルラ
酵母ベースの餌で飼育されていたラットがグルコース耐性障害を発症したが、そ
れがインスリン増強因子で回復し、インスリン増強因子の活性成分が3価のクロ
ミウムであることが示された時である（Ｍｅｒｔｚ & Ｓｃｈｗａｒｚ. １９５
９. Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｖｏｌ. １９６， ｐｐ. ６１４-６１
８; Ｓｃｈｗａｒｚ & Ｍｅｒｔｚ. １９５９. Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｖｏｌ． ８５， ｐｐ. ２９２-２９５）。この元素はそ
の後, 魚、マウス、リスザル、モルモット、ブタ、ウシおよびヒトで必須である
ことが確認された。ヒトでのクロミウムの栄養上の必要性は、１９７０年代に全
非経口投与栄養補給治療を受けていた患者が体重低下、グルコース不耐性および
末梢神経障害等の糖尿病の重度の症状を発症し、これらの症状はインスリン治療
に抵抗性であったが、クロミウム補給で改善した時に証明された（Ｊｅｅｊｅｅ
ｂｈｏｙ ｅｔ ａｌ. １９７７. Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． Ｖ
ｏｌ. ３０， ｐｐ. ５３１-５３８）。

【００１２】 クロミウムは食事補給剤としてある時期にわたって利用されたが、胃腸管での吸
収の欠如による投与法の問題は明らかに残っていた。この元素は、吸収が適切で
なければ、それを効果的に利用する体内の部位に分布されない。

【００１３】 他のアミノ酸を使ったアミノ酸・クロミウム複合体は以前に開示されていた（Ａ
ｂｄｅｌ-Ｍｏｎｅｍ, Ｐａｔ． Ｎｏ. ３，９２５，４３３, Ｄｅｃｅｍｂｅ
ｒ ９, １９７５; Ａｓｈｍｅａｄ ｅｔ ａｌ., Ｐａｔ Ｎｏ． ４，８６３
，９８９, Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ５, １９８９; Ｒｉｄｅｎｏｕｒ, Ｐａｔ．
Ｎｏ． ５, ７０２， ７１８, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ３０, １９９７; Ａｓｈｍ
ｅａｄ ｅｔ ａｌ., Ｐａｔ Ｎｏ. ５，６１４，５５３, Ｍａｒｃｈ ２５,
１９９７; Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ., １９９６同上）が、いづれもヒト
の吸収についてクロミウム・ヒスティディン複合体の相対的有効性を試験してい
なかった。吸収過程でのクロミウム・ヒスティディン複合体の有効性を研究する
ために実験を行った。３名の成人男性と３名の女性に表１に挙げた製剤の形で２
００μｇの用量で クロミウムを投与し、最初の２４時間中の吸収をクロミウム
の尿中排泄に基づいて測定した。結果を表１に示す。これからこの新しいクロミ
ウム・ヒスティディン複合体は最も近い例であるピコリン酸クロミウムの吸収濃
度の約２倍の濃度で吸収されることがわかる。

【００１４】 この複合体は実施例1に記載したようにして調製できる。複合体形成により、ク
ロミウム金属イオンに結合する最低２つのヒスティディン残基を生じ、これが多
環構造を提供する。

【００１５】 金属イオンとアミノ酸のカルボキシル基およびアミノ基両方の間に結合が形成さ
れる可能性がある。ヒスティディンは１つの環成分とともに３つの窒素（電子供
与体として）を含むので、１つのマルチプレックス単位を形成する多数の複素環
の形成の可能性があると考えられている。

【００１６】

【表1】 クロミウム化合物の吸収 表中の各種複合体によって、２００μｇのクロミウムを摂取後、最初の２４時間
で吸収されたクロミウム量を尿中排泄に基づいて測定 （３名の成人男子と３名
の女性）^a,b,c,d,e 異なった上付き文字の数字はＤｕｎｃａｎのＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｒａ
ｎｇｅ Ｔｅｓｔ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃａｒｙ， ＮＣ）を使用
してｐ<０．０５で有意差がある。

【００１７】 クロミウム・ヒスティディン化合物はグルコース、インスリン、コレステロール
、ＨＤＬコレステロール、中性脂肪および糖尿病や心血管系疾患に関連した他の
危険因子の改善に使用できるが、用途はこれに限られるものではない。これらの
化合物はまた、筋肉の大きさを改善し体脂肪を減らす。補給剤は農場の動物やペ
ット等の他の動物に有益であるとともにヒトにも有益であるはずである。

【００１８】 ７才の小児から成人までのクロミウムの安全で適正な１日の食事による摂取量の
推定値（ＥＳＡＤＤＩ）は５０ μｇから２００ μｇである（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ, Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｄｉｅｔａ
ｒｙ Ａｌｌｏｗａｎｃｅ， １０ ^th ｅｄ., Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ:
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ, １９８９）。成人の通常の食
事によるクロミウムの摂取量は推奨用量とクロミウム補給の有益性を示している
試験に基づくと、最適量を下回っている。米国人の通常の食事による摂取量は約
５０μｇの最低推奨用量の約５０％から６０ ％である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅ
ｔ ａｌ. １９９１. ヒトと動物での微量元素に関する第7回国際シンポジウム
Ｍｏｍｃｉｌｏｖｉｃ， Ｂ., ｅｄ. Ｄｕｂｒｏｖｎｉｋ, ｐｐ. ３-６）。

【００１９】 クロミウム・ヒスティディン複合体は錠剤、カプセルまたは食物または食品中の
栄養強化剤として使うために摂取可能な担体と組み合わせることができる。この
複合体は水溶性で水溶液中で安定であるので、各種の水溶液もまた、効果的に利
用できる。許容できる担体は当技術分野で周知であり、これらの製品は当業者に
周知のプロセスで調製できる。ヒトのクロミウム補給剤としては、約１００μｇ
から２００μｇのクロミウムを含むカプセル、錠剤またはこれらと同等製品を１
日１回または2回食間に服用すべきである。クロミウムの最大の有益効果はクロ
ミウム・ヒスティディン複合体として１日あたり約４００μｇまたはそれ以下の
クロミウムで生じると考えられる。クロミウムは必須の興味のある栄養素である
ので、有効量は複合体全体としてよりもクロミウムそのものとして示されること
に注意すべきである。

【００２０】 （実施例） 例１. ヒスティディン複合体の合成 酢酸クロミウムまたは塩化クロミウムの水溶液に８０℃で３倍モル過剰のヒステ
ィディンをゆっくり加える。ついでその溶液をさらに３０分間加熱し、ほぼ室温
に冷却し、濃厚水酸化アンモニウム溶液でｐＨを５から５．５に調整した。冷却
後、試料を凍結乾燥し、栄養補給剤として使用できる。他のアミノ酸を製剤に含
めることもできるが、クロミウムの1モルあたり少なくともヒスティディンの1モ
ル当量がなくてならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/28 Ａ６１Ｋ 31/28 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ポーランスキー マリリン エム． アメリカ合衆国 メリーランド州 20605、 ベルツヴァイル、 ハリソン ロード 3908 (72)発明者 ブライデン ノエラ エー． アメリカ合衆国 メリーランド州 21043、 エリコットシティー、 ピント コート 4652 Ｆターム(参考） 4B018 MD05 ME04 4C076 AA12 AA36 AA53 BB01 CC21 CC41 FF01 FF11 FF68 4C206 AA01 AA02 AA03 JB20 KA15 MA01 MA04 MA37 MA55 MA57 MA72 NA05 NA10 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB10 WB19 WB21

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物におけるクロミウムの吸収を改善するのに有効なクロミウム・ヒステ
   ィディン複合体。
2. 【請求項２】 哺乳動物におけるクロミウムの吸収を改善するのに有効な量のクロミウム・ヒ
   スティディン複合体と摂取可能な担体を含む組成物。
3. 【請求項３】 請求項２の組成物であって、該クロミウム・ヒスティディン複合体の有効量が
   約５０μｇから約１０００μｇのクロミウムである組成物。
4. 【請求項４】 請求項３の組成物であって、該クロミウム・ヒスティディン複合体の有効量が
   約１００μｇから約４００μｇのクロミウムである組成物。
5. 【請求項５】 請求項４の組成物であって、該クロミウム・ヒスティディン複合体の有効量が
   約１００μｇから約２００μｇのクロミウムである組成物。
6. 【請求項６】 請求項２の組成物であって、該組成物が錠剤、カプセル、水溶液、食物または
   食品の形である組成物。