ES2277857T3

ES2277857T3 - Complejos de cromo-histidina como suplementos nutricionales.

Info

Publication number: ES2277857T3
Application number: ES00970641T
Authority: ES
Inventors: Richard A. Anderson; Marilyn M. Polansky; Noella A. Bryden
Original assignee: US Department of Agriculture USDA
Current assignee: US Department of Agriculture USDA
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2020-10-06
Also published as: JP2003516935A; EP1235835B1; AU7999000A; EP1235835A1; JP4837214B2; CY1107547T1; DE60032509T2; MXPA02003459A; CA2386790C; US6689383B1; DK1235835T3; WO2001027123A1; AU779042B2; ATE348834T1; PT1235835E; CA2386790A1; DE60032509D1; EP1235835A4

Abstract

Composición que comprende un complejo de cromo-histidina en una cantidad efectiva para mejorar la adsorción del cromo en mamíferos, y un portador ingerible, siendo obtenible dicho complejo de cromo-histidina a partir de acetato crómico o de cloruro crómico mediante la adición a los mismos en una solución acuosa a 80ºC de un exceso molar de tres veces de histidina, calentando seguidamente durante 30 minutos adicionales, enfriando hasta aproximadamente la temperatura ambiente, y ajustando el pH hasta un pH de entre 5 y 5, 5 con hidróxido amónico concentrado.

Description

Complejos de cromo-histidina como suplementos nutricionales.

Campo de la invención

El cromo, un metal fisiológicamente importante, es un elemento esencial necesario para el metabolismo normal de los carbohidratos y de los lípidos. Cantidades insuficientes pueden resultar en un funcionamiento incorrecto del proceso metabólico y conducir a una serie de trastornos fisiológicos. Las membranas de las células absortivas del intestino de mamífero con frecuencia presentan una barrera a la absorción efectiva del cromo, conduciendo a la presencia de cantidades insuficientes en el flujo sanguíneo. La presente invención se refiere a un complejo de cromo con capacidades de absorción mejoradas.

Descripción de la técnica anterior

La ingesta normal de cromo en la dieta en el ser humano y en otros mamíferos con frecuencia es subóptima. La ingesta dietética insuficiente de cromo conduce a incrementos de los factores de riesgo asociados a diabetes y a enfermedades cardiovasculares, incluyendo niveles elevados de insulina circulante, de glucosa, de triglicéridos, de colesterol total, niveles reducidos de colesterol-HDL y una función inmunológica alterada (Anderson, R.A., J. Am. Coll. Nutr. 17:548-555,1998).

Los efectos beneficiosos del cromo suplementario en sujetos humanos han sido revisados por Anderson (supra). Existen más de 30 estudios que informan de efectos beneficiosos en sujetos con grados variables de intolerancia a la glucosa, desde marginalmente elevados hasta la diabetes aparente. Se ha demostrado que la suplementación de cromo mejora las señales y/o los síntomas de la diabetes en personas con intolerancia a la glucosa (Cefalu et al., J. Trace Elem. Exptl. Med., en prensa, 1999) y con diabetes de tipo 1 (Ravina et al., J. Trace Elem. Exptl. Med. 8:183-190), de tipo 2 (Ravina et al., supra; Anderson et al., Diabetes 46:1786-1791, 1997), gestacional (Jovanovic et al., J. Trace Elem. Exptl. Med., en prensa, 1999) e inducida por esteroides (Ravina et al., Diabetes Med. 16:164-167, 1999; Ravina et al., J. Trace Elem. Exptl. Med., en prensa, 1999). El cromo también mejora el funcionamiento de la insulina incrementando la unión de ésta a las células, el número de receptores de insulina y la fosforilación de los receptores de la insulina, conduciendo a sensibilidad incrementada a la insulina. Las cantidades de cromo suplementario que se ha demostrado que presentan efectos beneficiosos en estos estudios estaban comprendidas entre 200 y 1.000 \mug por día. En el estudio de Anderson et al. (supra), que implicaba 180 sujetos con diabetes de tipo 2, los efectos del cromo fueron mayores a la dosis de 1.000 \mug al día que a la dosis de 200 \mug al día. Las mejoras más drásticas se observaron en la hemoglobina A1C, que es un indicador fiable del control a largo plazo de la glucosa. La hemoglobina A1C en el grupo de placebo era de 8,5 \pm 0,2%, 7,5 \pm 0,2% en el grupo de 200 \mug y de 6,6 \pm 0,1% en el grupo de sujetos que recibieron 1.000 \mug de cromo en forma de picolinato de cromo por día durante 4 meses. Las mejoras en las mujeres con diabetes gestacional también fueron mayores en el grupo que recibió 8 \mug por kg de peso corporal por día en comparación con aquéllas que recibieron 4 \mug por kg de peso corporal (Jovanic et al., supra). La diabetes inducida por esteroides que no pudo controlarse con medicación hipoglucémica oral y/o insulina también mejoró hasta niveles aceptables en 47 de las 50 personas a las que se administraron 600 \mug de cromo en forma de picolinato de cromo por día durante 2 semanas, seguido de una dosis diaria de mantenimiento de cromo de 200 \mug (Ravina et al., Diabetes Med., supra; Ravina et al., J. Trace Elem. Exptl. Med., supra, 1999). La sensibilidad a la insulina de los sujetos obesos con una historia familiar de diabetes también mejoró tras 1.000 \mug diarios de cromo suplementario en forma de picolinato de cromo (Cefalu et al., supra).

También se ha demostrado que los niveles de lípidos en sangre mejoran tras la suplementación con cromo, siendo las mayores mejoras en el colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos en sujetos con los niveles iniciales más elevados.

De esta manera, resulta claro que la ingesta alimentaria normal de cromo con frecuencia es subóptima y que pueden observarse efectos beneficiosos tras la suplementación. Los suplementos más ampliamente utilizados son el picolinato de cromo y el polinicotinato de cromo. El picolinato de cromo en la actualidad es la forma más ampliamente utilizada, aunque no es soluble en agua, y se han planteado cuestiones sobre su toxicidad (Sterns et al., FASEB J. 9:1643-1649, 1995). El polinicotinato de cromo es una mezcla mal absorbida de varios compuestos; no resulta estable y con frecuencia forma polímeros de cromo oleatados insolubles. La absorción de cromo a partir de cloruro de cromo generalmente es de aproximadamente 0,4% (Anderson et al., J. Nutr. 113:308-311, 1983) y a partir de picolinato de cromo, en la actualidad el suplemento de cromo más habitual, de aproximadamente 1,2% a ingestas de hasta 1.000 \mug al día (Campbell et al., J. Appl. Physiol. 86:29-30, 1999). La incorporación de cromo en tejidos de rata se ha demostrado que varía ampliamente dependiendo de la forma en que se administra (Anderson et al., J. Trace Elem. Exptl. Med. 9:11-25, 1996). Las concentraciones más elevadas se observaban en el riñón, seguido de hígado, bazo, corazón, pulmones y músculo gastrocnemio. Los compuestos de cromo restantes que se encuentran disponibles comercialmente en gran parte no han sido sometidos a ensayo respecto a su actividad biológica y su absorción. Se necesitan con urgencia formas adicionales de cromo de absorción mejorada, para ayudar a prevenir y/o a aliviar señales, síntomas y otros factores de riesgo asociados a la diabetes y a las enfermedades cardiovasculares.

Resumen de la invención

Los presentes inventores han descubierto una nueva forma de cromo que contiene el aminoácido histidina, que puede obtenerse según la reivindicación 1 y que inesperadamente presenta una mejor absorción que cualquier compuesto que contiene cromo disponible sometido a ensayo. El complejo debe presentar poca o ninguna toxicidad, aparte de la del cromo mismo, que es muy reducida. La histidina, un aminoácido esencial, resultaría beneficioso incluso a niveles varias veces superiores a los que se encontrarían en un suplemento nutricional.

De acuerdo con dicho descubrimiento, es un objetivo de la invención proporcionar un complejo de cromo-histidina que resulte útil como suplemento nutricional y que presenta una capacidad de absorción mejorada en comparación con los suplementos nutricionales de cromo disponibles en la actualidad.

También es un objetivo de la invención proporcionar una composición que comprenda el nuevo complejo de cromo-histidina y un portador ingerible.

Otros objetivos y ventajas resultarán fácilmente evidentes a partir de la descripción siguiente.

Descripción detallada de la invención

Hace más de tres décadas se descubrió que el cromo era un nutriente esencial, cuando ratas alimentadas con una dieta basada en la levadura Torula desarrollaron alteraciones de la tolerancia a la glucosa que se revertió con un factor potenciador de la insulina cuyo componente activo se demostró que era el cromo trivalente (Mertz y Schwarz, Am. J. Physiol. 196:614-618, 1959; Schwarz y Mertz, Arch. Biochem. Biophys. 85:292-295, 1959). Posteriormente se ha establecido que el elemento resulta esencial para peces, ratones, monos tití, cobayas, cerdos, vacas y seres humanos (Anderson, supra). Se demostró la necesidad nutricional del cromo en el ser humano durante la década de los 70, cuando un paciente totalmente bajo nutrición parenteral desarrolló señales severas de diabetes, incluyendo pérdidas de peso, intolerancia a la glucosa y neuropatía periférica que eran refractarias a la insulina, pero que mejoraban con la suplementación de cromo (Jeejeebhoy et al., Am. J. Clin. Nutr. 30:531-538, 1977).

Aunque el cromo como suplemento alimentario se ha encontrado disponible desde hace algún tiempo, persisten los problemas durante la administración aparentemente debidos a la falta de absorción en el tracto gastrointestinal. Sin una absorción adecuada, el elemento no puede distribuirse a aquellos sitios en el cuerpo que lo utilizarían eficazmente.

Los complejos de aminoácido-cromo utilizando otros aminoácidos habían sido dados a conocer anteriormente (Abdel-Monem, patente nº 3.925.433, 9 de diciembre de 1975; Ashmead et al., patente nº 4.863.989, 5 de septiembre de 1989; Ridenour, patente nº 5.702.718, 30 de diciembre de 1997; Ashmead et al., patente nº 5.614.553, 25 de marzo de 1997; Anderson et al., supra, 1996), sin embargo, nadie ha estudiado la eficacia relativa de los complejos de cromo-histidina en la absorción humana. Se han llevado a cabo experimentos para investigar la eficacia de los complejos de cromo-histidina en el proceso de la absorción. Se administró cromo en las formulaciones indicadas en la Tabla 1 en dosis de 200 \mug de cromo, a tres varones y a tres hembras adultos, y se midió la absorción durante las primeras 24 horas basándose en la excreción urinaria del cromo. Se muestran los resultados en la Tabla 1, en la que puede observarse que el nuevo complejo de cromo-histidina se absorbe casi el doble que la muestra más cercana, picolinato de cromo.

El complejo puede obtenerse tal como se describe en el Ejemplo 1. El acomplejamiento resulta en que se unan por lo menos dos residuos de histidina al ion de metal cromo, proporcionando una estructura de múltiples anillos. Pueden formarse enlaces entre el ion metálico y ambos grupos carboxilo y amino del aminoácido. Se cree que, debido a que la histidina contiene tres nitrógenos (como donadores de electrones), así como un componente anular, existe la posibilidad de que se forman varios anillos heterocíclicos, formando de esta manera una unidad múltiplex.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Absorción de los compuestos de cromo

1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{120mm}Cromo absorbido durante las primeras
24 horas tras la ingestión de 200  \mu g de cromo en los diversos
complejos indicados, basado en la excreción urinaria de cromo (3
varones y 3 hembras adultos).\end{minipage} \cr 
 \begin{minipage}[t]{120mm} ^{a,b,c,d,e}  Los números con
diferentes superíndices son significativamente diferentes con
p<0,05 según la prueba de rangos múltiples de Duncan (SAS
Institute, Cary,
NC).\end{minipage} \cr}

Los compuestos de cromo-histidina pueden utilizarse para, aunque sin limitarse a, mejoras de la glucosa, insulina, colesterol, colesterol-HDL, triglicéridos y otros factores de riesgo asociados a la diabetes y a las enfermedades cardiovasculares. Estos compuestos también pueden mejorar la masa muscular y reducir la grasa corporal. Los suplementos seguramente resultarán beneficiosos para los seres humanos, así como otros mamíferos, tales como animales de granja y animales de compañía.

La ingesta dietética diaria estimada segura y adecuada (ESADDI) para el cromo en niños de 7 años a adultos es de 50 a 200 \mug al día (National Research Council, cantidad dietética recomendada, 10ª edición, Washington, DC: National Academy Press, 1989). La ingesta dietética normal de cromo para los adultos es subóptima basándose en las ingestas recomendadas y en estudios que demuestran los efectos beneficiosos de la suplementación con cromo. La ingesta dietética normal de las personas en los Estados Unidos es de aproximadamente 50% a 60% la ingesta diaria mínima sugerida, de aproximadamente 50 \mug (Anderson et al., 1991, en: Seventh International Symposium on Trace Elements in Man and Animals, Momcilovic, B., editor, Dubrovnik, páginas 3 a 6).

Los complejos de cromo-histidina pueden combinarse con cualquier portador ingerible para el consumo como tableta, cápsula o como fortificante en alimentos o productos alimentarios. Debido a que el complejo es soluble en agua y estable en soluciones acuosas, también pueden utilizarse con efectividad diversas soluciones acuosas. Son bien conocidos de la técnica los portadores aceptables, y estos productos pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Como suplemento de cromo para el ser humano, deben consumirse cápsulas, tabletas, o su equivalente, que contengan entre aproximadamente 100 \mug y aproximadamente 200 \mug de cromo una o dos veces al día entre comidas. Los efectos beneficiosos máximos del cromo se prevé que se produzcan a dosis de aproximadamente 400 \mug de cromo en forma de complejo de cromo-histidina al día o menos. Debe indicarse que, debido a que el cromo es el nutriente esencial de interés, las cantidades efectivas se administran en términos de cromo per se y no en términos del complejo total.

Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de complejos de histidina.

Se añade lentamente un exceso molar de tres veces de histidina a acetato crómico o a cloruro de cromo en una solución acuosa a 80ºC. A continuación, la solución se calienta durante 30 minutos adicionales, se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente, y el pH se ajusta a un pH de entre 5 y 5,5 con hidróxido amónico concentrado. Tras el enfriamiento, la muestra puede liofilizarse y utilizarse como suplemento nutricional. También puede incluirse otros aminoácidos en la formulación, pero debe encontrarse presente por lo menos un equivalente molar de histidina por mol de cromo.

Claims

1. Composición que comprende un complejo de cromo-histidina en una cantidad efectiva para mejorar la adsorción del cromo en mamíferos, y un portador ingerible, siendo obtenible dicho complejo de cromo-histidina a partir de acetato crómico o de cloruro crómico mediante la adición a los mismos en una solución acuosa a 80ºC de un exceso molar de tres veces de histidina, calentando seguidamente durante 30 minutos adicionales, enfriando hasta aproximadamente la temperatura ambiente, y ajustando el pH hasta un pH de entre 5 y 5,5 con hidróxido amónico concentrado.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha cantidad efectiva de cromo-histidina es de entre aproximadamente 50 \mug y aproximadamente 1.000 \mug de cromo.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad efectiva de cromo-histidina es de entre aproximadamente 100 \mug y aproximadamente 400 \mug de cromo.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que dicha cantidad efectiva de cromo-histidina es de entre aproximadamente 100 \mug y aproximadamente 200 \mug de cromo.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición se encuentra en la forma de una tableta, una cápsula, una solución acuosa, un alimento o un producto alimentario.