JP2003512438A - 免疫寛容を誘導するための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、免疫寛容の誘導を改善および最適化するために抗原と併用して１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素インヒビターを含む薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、適切な場合には抗原との組み合わせで１１β−ヒドロキシステロイ
ド脱水素酵素（１１β−ＨＳＤ）のインヒビターを含む、免疫寛容の誘導、免疫
調節または／および炎症の抑制用の薬剤に関する。

【０００２】 免疫系は、有害な抗原、疾患促進抗原、内因性抗原および／または外因性抗原
および無害な抗原を区別することが可能な特性によって識別される。

【０００３】 この場合に免疫寛容と呼ばれる状態は、特定の抗原に対する全身の「受動性」
あるいは免疫系の「無反応」で区別される状態である。この場合は抗原が内因性
（自己抗原）であるか外因性であるかは重要ではない。内因性抗原によって自己
免疫疾患に対する生体防御が継続的に維持されると免疫寛容の破綻を招く。それ
自体は疾患促進作用を持たない環境抗原に対する過剰反応には、アレルギーとい
う用語があてられている。移植医学の分野では、好ましくない免疫反応が認めら
れる場合は移植に対する拒絶反応、レシピエントに移植された材料に対する防御
反応の場合には移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）であると言われている。免疫寛容と
いう用語には特に脱感作が含まれるため、免疫寛容の誘導対象となる外因性物質
と、内因性物質に対する免疫反応を低下させる機序とを含む。

【０００４】 免疫寛容の性質は、抗原のタイプや、抗原が免疫系に提示される形態および用
量に左右される。

【０００５】 免疫寛容は少なくとも３つの異なる機序に根ざしている可能性があるとされて
いる。まず、胸腺においてそこに存在する抗原と反応する、危険かつ潜在的に自
己反応性のＴ細胞の負の選択が生じる。すなわちＴ細胞は殺される（消失する）
。もう１つの機序にクローン麻痺がある。クローン麻痺に陥ると、Ｔ細胞は、抗
原提示細胞上の抗原を認識こそすれ補助シグナルが同時に存在しなければ不活性
化して以後この抗原に対する免疫反応を引き出すことができなくなる。免疫寛容
の３つ目の要素は、サプレッサーＴ細胞と呼ばれる調節性Ｔ細胞ではないかとさ
れている。このＴ細胞は、すでに開始されている免疫過程に対する免疫調節作用
を持っている可能性のあるものである。

【０００６】 例えばウイルスの排除時あるいは非特異的炎症における免疫反応の場合は、調
節性Ｔ細胞は免疫バランスを回復して免疫反応を終結させる役割を担う。原因の
はっきりしない自己調節の障害（Ｍａｎｇｅｌ ａｎ Ｓｅｌｂｓｔｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ）や、たとえば薬剤によってこれを予防することが引き金になり、自
己免疫およびアレルギーなどの病理状態あるいは移植医学の領域において望まし
くない免疫反応が生じる場合がある。

【０００７】 自己免疫疾患とは免疫寛容が完全に破綻した状況または部分的に破綻した状況
を表す。人間では一般に自己免疫疾患は慢性退行性の過程を経る。現在までのと
ころ、緩解療法、自然療法または免疫抑制療法が見られる例は非常に珍しいこと
であった。疾患過程が長引けば長引くほど、慢性退行性炎症の悪循環から脱する
のが困難になるように思われる。いわゆるエピトープの拡大（Ｅｐｉｔｏｐ−Ｓ
ｐｒｅａｄｉｎｇ）などの機序が、これに重要な役割を果たしているように思わ
れる（Ｃｒａｆｔ ａｎｄ Ｆａｔｅｎｅｊａｄ １９９７；Ｍｏｕｄｇｉｌ
１００８；Ｖａｎｅｄｅｎ，Ｖａｎｄｅｒｚｅｅ ｅｔ ａｌ．１９８８）。

【０００８】 抗原を口から摂取しても通常は免疫反応が誘発されることはなく、かつ、経口
摂取後に本来であれば免疫反応を生じる経路で同じ抗原が体内に入っても免疫反
応が起こらないことを示すのが経口免疫寛容である。これは、特定の好適な抗原
あるいは別の抗原を（特に経粘膜投与によって）提示して疾患関連抗原と同様の
免疫反応を修飾または修正しようという活発な試みにつながった（Ｌｉｂｌａｕ
， Ｔｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．１９７７；Ｗｅｉｎｅｒ １９９７；Ｂｏｎｎｉ
ｎ ａｎｄ Ａｌｂａｎｉ １９９８；Ｓｔｒｏｂｅｌ ａｎｄ Ｍｏｗａｔ
１９９８）。

【０００９】 医学分野、特に自己免疫疾患の制御、また花粉症などのアレルギーや喘息を治
療する場合など環境抗原に対する脱感作において、免疫寛容の誘導は次第に重要
性を増している（Ｔｓｉｔｏｕｒａ ｅｔ ａｌ．１９９９；Ｔｓｉｔｏｕｒａ
ｅｔ ａｌ．２０００）。

【００１０】 極めて最近の所見では、従来の予防接種分野においても免疫寛容の誘導が重要
であるとしている（ＭｃＳｏｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．１９９９）。

【００１１】 しかしながら、現代の免疫抑制療法には依然として相当な副作用が認められ、
疾患がすでに発症してしまっている場合には不適切である。すなわち、免疫抑制
療法によって治癒することはないのである。

【００１２】 現時点で知られていることによれば、免疫寛容の誘導または免疫調節が成功す
るか否かは、抗原の提示方法と所望の免疫反応を成立させる組織／有機体の免疫
環境の両方に左右される。

【００１３】 ｉｎ ｖｉｖｏにおける免疫寛容の誘導につながる免疫過程に関しては、さま
ざまな理論が掲げられてきており、このうちいくつかは非常に大きな物議を醸し
ている。

【００１４】 現在までのところ、免疫寛容、特に経口的に誘導した免疫寛容は、特定のサイ
トカインパターンに関連しているのではないかとされている。これらのサイトカ
インパターンは、さまざまなＴヘルパー細胞集団の存在を示唆するものである。
Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞は区別され、さらに最近ではＴｈ３細胞も区別されてい
る。したがって、自己免疫は主にＴｈ１細胞に支配され、免疫寛容はＴｈ２細胞
の方に多く支配されると仮定するのが普通である。しかしながら、動物モデルで
は、機能的なＴｈ１細胞およびＴｈ２細胞のない状態であっても免疫寛容を維持
できることが明らかになっていた。

【００１５】 専門家の中には、抗原を高用量で経粘膜投与すると、特別の抗原を認識する自
己反応性Ｔ細胞の選択的な排除（クローン排除）が生じると考えている人もいる
（Ｇｕｔｇｅｍａｎｎ、Ｆａｈｒｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９８）。抗原を低用量
で使用する際は、この理論は病理的な免疫反応（バイスタンダー抑制）を積極的
に抑制する調節性Ｔ細胞の誘導から開始される。また、これらの抗原特異的Ｔ細
胞はＴｈ２タイプまたはＴｈ３タイプに属するか、あるいは詳細な特徴付けはな
されていないＴ細胞クラスに属する（Ｗｅｉｎｅｒ １９９７；Ｍａｓｏｎ ａ
ｎｄ Ｐｏｗｒｉｅ １９９８；Ｓｅｄｄｏｎ ａｎｄ Ｍａｓｏｎ １９９９
）。病理学的な状況は、一般にＴｈ１−Ｔ細胞によって生じる状況と同じように
定義されることが多い。さらに、現在までのところ詳細な特徴付けがなされてお
らず、かつ、個々のＴ細胞間の直接的な接触に左右される調節が「バイスタンダ
ー抑制」の機序として考えられるのではないかとしている理論もある（Ｔｓｉｔ
ｏｕｒａ，ＤｅＫｒｕｙｆｆ ｅｔ ａｌ．１９９９）。他の仮説では、異なる
サイトカインまたは免疫寛容の誘導用サイトカインとは無関係である、事例ごと
に異なるメカニズムが影響していると仮定している（Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｓｈ
ｅｖａｃｈ １９９８；Ｌｕｎｄｉｎ，Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９
９；Ｒｉｚｚｏ，Ｍｏｒａｗｅｔｚ ｅｔ ａｌ．１９９９；Ｓｅｄｄｏｎ ａ
ｎｄ Ｍａｓｏｎ １９９９）。

【００１６】 Ｔｈ１およびＴｈ２／３のサイトカイン間での相互拮抗的作用に基づく理論の
範囲内では、免疫反応が進むサイトカイン環境が活発なバイスタンダー抑制の誘
導に非常に大きな重要性を持つ、すなわち、主に保護Ｔ細胞であろうＴｈ２／３
タイプのＴ細胞の増殖が好適な環境でのみ起こり得るように思われる（Ｌｉｂｌ
ａｕ，Ｔｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．１９９７；Ｗｅｉｎｅｒ １９９７；Ｓｔｒｏ
ｂｅｌ ａｎｄ Ｍｏｗａｔ １９９８）。

【００１７】 この場合の「環境」とは、免疫学的にみて、抗原が誘導する免疫反応の方向を
決定する純粋に免疫学的なさまざまな要因の組み合わせを意味する。しかしなが
ら、免疫系に影響を及ぼすホルモンなどの要因は、このような古典的な免疫学の
概念には含まれていない。

【００１８】 新規な物質および方法を開発する目的は、このような環境を最適化することに
ある。この場合に意図しているのは、まず第１に所望の免疫反応が高信頼度かつ
目的とされた方法で進行できるようにし、第２に必要になる抗原量を最小限に抑
えることである。

【００１９】 現時点の技術水準では、極期において免疫寛容を治療で誘導することは、たと
えば慢性関節リウマチの事例では克服しがたい問題である。したがって、この新
しい治療方法は罹病期間が２年未満である場合のみ成功するように思われる。そ
れ以降は、エピトープの拡大などの機序ならびに非特異的炎症反応は経口免疫寛
容の誘導が困難になることが想定されている（Ａｌｂａｎｉ，ＵＣＳＤ，ｐｅｒ
ｓｏｎａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）。

【００２０】 ＷＯ９８／２１９５１号（Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．）には、アジュバントとし
ての誘導体化アミノ酸を抗原と併用して経口免疫寛容を誘導するための汎用的な
方法が開示されている。

【００２１】 Ｗｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，９３５，５７７号では、バイス
タンダー抗原をメトトレキサートと併用投与することにより免疫寛容の誘導を改
善することが試みられた。１つの目的は、毒性があるため重大な副作用に関与す
るメトトレキサートの量を減らすことだった。しかしながら、メトトレキサート
には一定量を超えると肝障害を起こす蓄積毒性があるため、メトトレキサートな
どの物質を完全に排除できれば望ましいというのが現時点での見解である。

【００２２】 特に免疫環境を、サイトカインやサイトカインに対する抗体などのさまざまな
補助物質による調節Ｔｈ２／Ｔｈ３の増殖に好ましい保護環境であると思われる
方向に修飾するための試みもなされてきた（ＷＯ９５／２７５００号、ＷＯ９８
／１６２４８号）。ＷＯ９５／２７５００号には、サイトカイン、特にタイプ２
（Ｔｈ２）のＴヘルパー細胞による支配が優勢である反応に免疫系を向けるＩＩ
−４とバイスタンダー抗原とを併用して経口免疫寛容を誘導するための方法が開
示されている。ＷＯ９８／１６２４８号では、経口免疫寛容の誘導にＩＬ−１２
のインヒビターを利用している。

【００２３】 しかしながら、目的とする免疫寛容を誘導するのに必要な免疫過程を内因性機
序によって制御しようと試みた研究はごくわずかにあるだけである。

【００２４】 しかしながら、免疫調節時におけるサイトカインの機能は複雑であり、制御で
きない副作用が生じる可能性があるため、免疫反応を最適化するのに考え得る方
法としてサイトカインを操作して免疫寛容の誘導に臨床利用するには大きな問題
がある。サイトカインネットワークに干渉すると危険な副作用および無数のリス
クを伴う場合が多いことが明らかになっている。また、リウマチによる基本的な
機能障害以外の機能障害に関連した炎症反応が制御できなくなり、致命的な結果
に至ったため、リウマチ治療用のＴＮＦ抗体の投与に関連した死亡例がすでに１
０例あったという事実に対して、ＦＤＡが最近になって注意を喚起した。ＩＬ−
１２中和抗体をＩＬ−４と併用することに関しても、周知の副作用から考えて同
様のおそれがある。

【００２５】 現時点で行なわれている治療法の特徴として、抗原を数週間にわたって毎日必
ず摂取する治療サイクルによらなければ経口免疫寛容を誘導できない場合がある
点があげられる。現在のところ、免疫寛容状態の状況次第では、少なくとも完全
に治癒するまでは抗原が常に存在していなければならないため、上記のサイクル
は必ず二度以上繰り返されるであろうと想定されている。完全な治療が可能であ
るか否かを現在までに得られているデータから推論することはできない。

【００２６】 免疫寛容を誘導するために現在まで取られてきた戦略は、通常は抗原とアジュ
バントの療法を生理学的用量を上回る量で投与することを基本としている。この
作用物質を高濃度で使用することに伴う欠点として、コストがかかる点と、メト
トレキサートを用いる場合と同様に重篤な副作用が生じることがある点があげら
れる。

【００２７】 現在までに実施されて公表された免疫寛容の誘導に関する研究の他の欠点とし
て、ほとんどの事例では動物モデルを使用しているのであるが、動物モデルを用
いると、対照動物に生じる疾患が被検動物には全く欠如することで免疫寛容の誘
導が示される点があげられる。しかしながら、以前からある疾患にも干渉するこ
とが可能な作用物質の方が何倍も重要である。

【００２８】 抗炎症性および免疫抑制を有する物質としてグルココルチコイドが知られてい
る（Ｃｕｐｐｓ ａｎｄ Ｆａｕｃｉ １９８２；Ｃｈｒｏｕｓｏｓ １９９５
；Ｍａｒｘ １９９５；Ａｌｍａｗｉ，Ｂｅｙｈｕｍ ｅｔ ａｌ．１９９６，
Ｗｉｌｃｋｅｎｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｊｋ，１９９７）。このため、グルココル
チコイドは炎症性障害を治療して自己免疫疾患を治療する目的で優先的に使用さ
れる。

【００２９】 グルココルチコイド（ＧＣ）が特定のサイトカインの産生を下方制御できるこ
とはかなり前から知られている。グルココルチコイドの抗炎症作用は、インター
ロイキン−２（ＩＬ−２）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を阻害す
る機能のみならず、ＩＬ−１、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびＩＬ−６を
下方制御する機能にも基づくものである。この結果、複数の機序すなわちサイト
カインと、ＧＣレセプターの発現と、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
（１１−β−ＨＳＤ；Ｈｕｌｔ，Ｊｏｒｎｖａｌｌ ｅｔ ａｌ．１９９８；Ｋ
ｒｏｚｏｗｓｋｉ １９９９；Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｋｒｏｚｏｗｓｋｉ
１９９９）などの特定の酵素とによって、組織および血漿におけるＧＣ濃度が調
節される。

【００３０】 免疫寛容の誘導について研究する過程で、たとえばサイトカインが演じる役割
に関する広範にわたる知識が蓄積されてきたが、ステロイドホルモン全般、特に
グルココルチコイドの影響に関しては、ほとんど知られていないか全く知られて
いない。しかしながら、免疫系に対する影響の点で免疫抑制剤として分類された
エストロゲン（Ｊａｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈｏｌｍｄａｈｌ １９９８）によっ
て免疫寛容の誘導が防止されることが実証された（Ｍｏｗａｔ，Ｌａｍｏｎｔ
ｅｔ ａｌ．１９８８）のは興味深い。系によっては免疫寛容を助長すると言わ
れているＴＨ２免疫反応がエストロゲン自体によって促進されるため、上記の現
象が特に著しい（Ｗｅｉｎｅｒ １９９７）。事例ごとに単独で投与する、不活
性（ｉｎａｋｔｉｖｅｎ）濃度または最適濃度以下の濃度のエストロゲンを、グ
ルココルチコイドと併用すると、相乗的な免疫抑制が達成される（Ｃａｒｌｓｔ
ｅｎ，Ｖｅｒｄｒｅｎｇｈ ｅｔ ａｌ．１９９６）。このことから、一般論と
してグルココルチコイドが免疫寛容の誘導も阻害するという結論に至る。

【００３１】 免疫寛容の誘導に対するグルココルチコイドの影響について公表されたデータ
は存在しない。しかしながら、経口免疫寛容を誘導すべく試みられた治療とグル
ココルチコイド治療とは相容れないことが、サンディエゴ／カリフォルニア大学
で実施された臨床前フェーズＩでの研究において見出されている。これは、グル
ココルチコイドを用いた治療を受けた患者は自己免疫疾患における免疫寛容の誘
導に関する臨床研究から除外されるのが一般的だという事実にも反映されている
。低濃縮であってもステロイドを投与すると免疫寛容の活発な誘導はブロックさ
れる（Ｓ．Ａｌｂａｎｉ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ａｎｄ Ｈ．Ｗｅｉｎｅｒ，Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ，Ｂｏｓｔｏｎ，ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，（Ｗｅｉｎｅｒ １９９７；Ｂｏｎｎｉｎ ａｎｄ Ａｌｂａｎｉ １９９
８））。

【００３２】 特定の条件下では、グルココルチコイドの影響でサイトカインパターンにＴｈ
２のようなサイトカインプロファイルの方向へのシフトが生じる場合があるのは
その通りである。しかしながら、後者は、同じく免疫寛容を誘導する手段のフレ
ームワーク内にある自己免疫過程の治療用としては不適当である。Ｔｈ２サイト
カインを投与してもＴｈ２細胞を除去（Ｔｒａｎｓｆｅｒ）しても自己免疫の反
応を完全に防ぐことはできない（Ｍａｓｏｎ ａｎｄ Ｐｏｗｒｉｅ １９９８
；Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｓｈｅｖａｃｈ １９９８）。また、１１−β−ＨＳＤ
を阻害すると、グルココルチコイドを注射した場合とほぼ同じように胸腺におい
て幼若Ｔ細胞を殺す結果につながることが、極めて最近の研究で実証されている
（Ｇｒｕｂｅｒ， Ｓｇｏｎｃ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｈｏｒｉｇｏｍｅ，Ｈ
ｏｒｉｇｏｍｅ ｅｔ ａｌ．１９９９）。グルココルチコイドは、末梢Ｔ細胞
ならびに未分化Ｔ細胞、未変性Ｔ細胞および幼若Ｔ細胞に対して同様の作用を及
ぼすことが知られている（Ｃｕｐｐｓ ａｎｄ Ｆａｕｃｉ １９８２）。免疫
寛容を誘導すると、一方では特にこれらの幼若Ｔ細胞の活性化および増殖が促進
されるが、免疫寛容を記憶細胞に誘導することはできないように思われる（Ｃｈ
ｕｎｇ， Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９９）。さらに、グルココルチコイド
は抗原提示を阻害すると仮定されている（Ｐｉｅｍｏｎｔｉ， Ｍｏｎｔｉ ｅ
ｔ ａｌ．１９９９；Ｐｉｅｍｏｎｔｉ， Ｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．１９９９
）、このため、定義による免疫寛容の誘導の助長とはさらに矛盾する。

【００３３】 人間で適切な臨床結果を引き出すには極めて大量のタンパク質およびペプチド
抗原とＤＮＡの両方を使用しなければならないため、免疫反応を制御できる可能
性が低く、かつ、コストがかかるという理由から、現在の免疫療法は機能してい
ない。使用できそうな抗原を特定するという点では相当な進歩があったが、人間
に使用するのにふさわしく、かつ、長期的に使用できる方法は、現在までのとこ
ろ得られていない。副作用を制御できないことが理由で、今のところ免疫学的な
方法はあまり有望ではないように思われる。

【００３４】 したがって、本発明は、新規なアジュバントと併用して特定の抗原を投与する
ことで、免疫寛容の誘導を改善および／または最適化するという目的に基づいて
なされたものである。

【００３５】 １種またはそれ以上の抗原との併用で活性成分として１１β−ヒドロキシステ
ロイド脱水素酵素のインヒビターを含む新規な薬剤と、かかる薬剤を免疫寛容の
誘導に利用することによって、上記の目的を達成する。

【００３６】 １１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１１β−ＨＳＤ）は、グルココル
チコイドを生物学的に活性な形態と不活性な形態との間で相互に変換する酵素で
ある。驚くべきことに、コルチゾールの代謝を調節する酵素のインヒビター、特
に１１β−ＨＳＤのインヒビターを抗原と併用すると免疫寛容を誘導できること
が見出されている。この点については、少なくとも１種の抗原との併用で特に有
利な結果が達成される。

【００３７】 （たとえばグルココルチコイドの投与時における）血漿コルチゾール濃度の上
昇には免疫抑制作用があることは広く知られているため、上記の結果は予想外の
ことである。しかしながら、全身に作用する血漿コウルチゾール濃度と、極めて
特定の細胞または組織のみに限定されるであろうコルチゾール濃度の上昇とは、
区別しなければならない。１１β−ＨＳＤの阻害について当てはまる機序は、コ
ルチゾールの全身投与によって生じる機序とは異なるように思われる。１１β−
ＨＳＤを阻害すると、おそらくサプレッサーＴ細胞が活性化されることで免疫寛
容の誘導につながる免疫刺激が生じることは明らかである。

【００３８】 １１β−ＨＳＤは短鎖型脱水素酵素／還元酵素（ＳＤＲ）のメンバである。Ｓ
ＤＲファミリのメンバは一般に、約２５０アミノ酸長であり、Ｎ−末端補酵素結
合パターン（一般にＧＸＸＸＧＸＧ）と配列ＹＸＸＸＫで示される活性結合部位
とを有する。ＳＤＲファミリは、個々のメンバ同士の同一性の一致度が一般に１
５〜３０％と極めて異なっている。ＳＤＲファミリの酵素には、ステロイド、ア
ルコール、芳香族化合物をはじめとする広範囲にわたる特定の基質が包含される
（Ｊｏｒｎｖａｌｌ ｅｔ ａｌ.,１９９９；Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ
.,１９９６）。

【００３９】 １１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素は、コルチゾールおよびその不活性
代謝物であるコルチゾン（Ｐｒｅｎｉｓｏｎ）などの１１β−ヒドロキシステロ
イドの肝外代謝時の重要な酵素である。１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵
素は、環境およびアイソフォーム次第で還元酵素活性または／および脱水素酵素
活性を呈する両方向性酵素（ｂｉｄｉｒｅｋｔｉｏｎａｌｅｓ Ｅｎｚｙｍ）で
ある。１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の還元酵素活性は、不活性コル
チゾンなどの１１−ケトステロイドを活性コルチゾールなどの１１β−ヒドロキ
システロイドに変換するものである。脱水素酵素活性は、１１β−ヒドロキシス
テロイドを１１−ケトステロイドに変換するものである。

【００４０】 １１β−ＨＳＤにはさまざまなアイソフォームが存在する。たとえば、タイプ
１の１１β−ＨＳＤは主にｉｎ ｖｉｖｏにて還元酵素の役割を果たす両方向性
酵素である。これとは対照的に、タイプ２の１１β−ＨＳＤは、ｉｎ ｖｉｖｏ
における一方向性酵素（ｕｎｉｄｉｒｅｋｔｏｉｎａｌｅｓ Ｅｎｚｙｍ）であ
り、もっぱらＮＡＤ依存性脱水素酵素としての役割を果たす。本願明細書にて使
用する１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素インヒビターは、還元酵素活性
のインヒビターであると好ましく、１１β−ＨＳＤ−１のインヒビターであると
特に好ましい。

【００４１】 本発明の薬剤は、２種類以上の物質を組み合わせたものを活性成分として含む
。これらの物質は、混合物または製剤として依存していてもよいし、キットなど
として別々に存在していてもよい。

【００４２】 一方では、この薬剤は、特定の免疫寛容反応を誘導するように機能する抗原を
１種またはそれ以上含む。

【００４３】 このタイプの抗原として適した物質は、いずれも望ましくない免疫反応を誘発
するものである。一例として、若年性のものを含む慢性関節リウマチ、紅斑性狼
瘡、多発性硬化症、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病（自己免疫糖尿病）などの自己免疫
疾患に関与する物質の他、アレルギーまたは／および喘息に関与する物質などが
あげられる。

【００４４】 しかしながら、感染を引き起こす物質を抗原として使用することも可能である
。この場合、本発明の薬剤は、感染症病原体に対する都合の悪い反応や病理学的
な反応を低減または排除できる免疫寛容を誘導することが可能である。感染症病
原体の一例としては、たとえば、細菌、ウイルスまたは他の微生物があげられる
。本発明の薬剤は、このような感染症病原体の特定のエピトープまたは抗原を含
むものであってもよいが、さらに、微生物全体またはその一部を使用することも
可能である。

【００４５】 従来からの予防接種では、病原体を患者に静脈投与して保護免疫を誘発するの
が普通である。しかしながら、現在では、従来の方法だけでなく、抗原を経粘膜
投与して免疫寛容を誘導する方法でも予防接種と同等の効果（Ｉｍｐｆｓｃｈｕ
ｔｚ）を達成できることが見出されている（ＭｃＳｏｒｌｅｙ，１９９９）。本
発明による薬剤の組み合わせは、かかる作用をさらに増大するものであるため、
１１β−ＨＳＤインヒビターと抗原とを組み合わせたものを免疫寛容性の経口ワ
クチンとして有利に用いることが可能である。

【００４６】 驚くべきことに、自己免疫疾患の場合だけでなく感染症の場合にも免疫寛容の
誘導が二次感染に対して有利に作用することが見出されている。このため、免疫
寛容を誘導することで感染をなくすことが可能であると立証することができた。
免疫寛容の誘導によって得られる予防接種と同等の効果は、以下の作用機序に基
づいているのではないかと考えられる。多くの感染症病原体は複数の抗原を含み
、これらの抗原の中には、明らかに宿主で過剰反応を生じるものがある。この過
剰反応によって、たとえばＴ細胞がＴｈ２細胞に変換されることがあるが、Ｔｈ
２細胞は侵入してくる病原体を制御することができない。感染症の場合は、この
ような抗原は有害な形で宿主免疫系の過剰反応を引き起こすが、感染症病原体を
同時に有効に制御することはできない。たとえば抗原を経粘膜投与して１１β−
ＨＳＤインヒビターを同時に投与するなどの方法で免疫寛容を誘導することによ
って、過剰反応を生じる抗原の悪影響を排除することが可能であり、結果として
残った免疫系がその保護機能を発揮することができる。感染症から保護する目的
または感染症を治療する目的で免疫寛容を誘導する際は、通常はＴｈ１のような
反応を促進してＴｈ２のような反応を排除することが好ましい。したがって、Ｔ
ｈ２のような反応を引き出す抗原に対する免疫寛容を生成すると都合がよい。

【００４７】 本願明細書に示す指示に従って抗原を適切に選択すれば、基本的には免疫寛容
の誘導によって事実上すべての感染症に対する予防接種的な効果を得ることが可
能である。選択する抗原は、インフルエンザ、リーシュマニア、真菌感染、巨大
細胞（Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｉｅ）、肺炎、Ｂ群連鎖球菌、クラミジア、ヘリコバ
クター、Ｃ型肝炎、ヘルペス、ヒトパピローマウイルス、マイコバクテリアによ
る結核などの細菌感染またはウイルス感染に関与するものであると好ましい。

【００４８】 本発明によって使用する抗原はさらに、天然タンパク質または合成タンパク質
、タンパク質構成物またはペプチド、特に、いわゆるＡｌｔｅｒｅｄ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＡＰＬ）であると好ましいが、多糖類およびリポ多糖類
をはじめとする炭水化物や、生物資源から得た抗原も同様に適している。後者と
しては、移植医学のフレームワーク内の自己免疫疾患、アレルギー、望ましい免
疫反応および望ましくない免疫反応の発症および／または治癒に何らかの役割を
果たす抗原が含まれる。このように、本発明によって得られる免疫寛容の誘導は
、移植の際に都合がよい場合もある。

【００４９】 さらに、抗原は、免疫反応が直接反応される対象であってもよい。一方、抗原
はタンパク質上の関連したエピトープまたは隣接したエピトープに対する（自己
）免疫反応を誘発する、いわゆるバイスタンダー抗原であってもよい。

【００５０】 Ａｌｔｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＡＰＬ）は、免疫反応が誘
導される対象となる抗原に本質的に相当するペプチドである。しかしながら、個
々のアミノ酸［脱落］ＡＰＬが交換された。経口免疫寛容の誘導のフレームワー
ク内でのＡＰＬの投与時には、アジュバントを追加する必要はほとんどないか、
あるいはまったくないことが明らかになっている。

【００５１】 アレルギー予防の分野では、無毒な環境抗原であれば基本的にどのような抗原
であっても本発明による好適な抗原として使用することが可能である。ベンジル
ペニシロイル、インシュリン、オボアルブミン、ラクトアルブミンが好ましいが
、さまざまな花粉、食物抗原、ハウスダストダニおよびこれらの成分、その排出
物なども好ましい。

【００５２】 さらに他の好ましい抗原としては、内因性タンパク質や他の熱ショックタンパ
ク質（Ｐｒａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）；Ｐｒｅｋｋｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９８））、チログロブリン、ぶどう膜の細胞成分、皮膚の細胞成分、
さまざまな上皮組織の細胞成分、甲状腺の細胞成分、基底膜の細胞成分、筋肉の
細胞成分、ミエリン鞘の細胞成分、神経細胞の細胞成分、胸腺の細胞成分、赤血
球、白血球成分および細胞、プロテオリピド、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢ
Ｐ）、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、健常な生体組織
または疾患に罹患した生体組織の他の構成成分があげられる。

【００５３】 さらに、Ｒｏｃｋ ｅｔ ａｔ.（２０００）に開示されているようなワクチ
ン、特に、細菌ワクチンを含む組み合わせも好ましい。

【００５４】 本発明の薬剤には、核酸またはオロゴヌクレオチドとして抗原を存在させてお
いてもよい。さらに、一方では核酸またはオロゴヌクレオチド自体を抗原とする
ことが可能である。他方では、核酸が特定のペプチド抗原をコードするものであ
ってもよい。たとえば、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射の他、遺伝子銃を利用
するなどのさまざまな投与経路によってこれを与えることが可能である。

【００５５】 さらに、樹状細胞によって抗原提示を達成できると好ましい。樹状細胞は、免
疫系で内因性抗原および外来抗原を提示するのに最も重要な細胞である。したが
って、樹状細胞は、免疫反応を刺激する極めて強力な刺激因子である。

【００５６】 樹状細胞については、従来技術において周知の方法で単球または骨髄細胞など
から培養することが可能なものである（Ｄ．Ｒｅａ ｅｔ ａｔ．（２０００）
；Ｅ．Ｄｅｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）；Ｍ．Ｍａｔｈｉｓｚａｋ ｅ
ｔ ａｌ．(２０００))。この樹状細胞を、抗原特異的免疫療法に利用すること
ができる（Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ ｅｔ ａｌ.（２０００）；Ｒｅｉｄ ｅｔ
ａｌ．（２０００）；Ｋａｐｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｔ．（１９９８））。こ
の目的のために、樹状細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて所望の抗原を用いてパルス
する。すなわち、かかる抗原と取り込んで表面にこれを発現するまでこの抗原を
用いてインキュベートする。しかしながら、遺伝子転移によって樹状細胞を刺激
して特定の抗原を発現させ、抗原そのものを生成させることも可能である。さら
に、すでに抗原を惹起した（ｂｅｌａｄｅｎｅ）細胞のｅｘ ｖｉｖｏでの増殖
を刺激した上で、これを生体に再度注射することも可能である。本発明による樹
状細胞によって抗原提示を引き起こすには、特に好ましくは、コルチゾンなどの
グルココルチコイドを培地に添加し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて樹状細胞を成熟させ
た後、免疫寛容誘導表現型を得て、これを再注入する。このようにしておくこと
で、樹状細胞を１１β−ＨＳＤインヒビターと組み合わせ、その効果をさらに助
けることが可能になる。驚くべきことに、コルチゾンなどのグルココルチコイド
で樹状細胞を処理することで、免疫寛容を促進し、免疫反応時に樹状細胞によっ
て通常得られる以上の抗原提示を達成することが可能である。

【００５７】 これは、１１β−ＨＳＤインヒビターと抗原提示樹状細胞とを本発明によって
組み合わせることで、樹状細胞に一層適した環境がリンパ節に作られるという事
実に起因するものであろうと思われる。

【００５８】 樹状細胞を遺伝子操作して所望の抗原を発現させることに加え、所望の抗原を
含む樹状細胞を対応する疾患に罹患した患者から単離することも可能である。

【００５９】 抗原提示には、人工的な抗原提示細胞または／および人工的な樹状細胞を利用
すると好ましい（Ｆａｌｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）；Ｌａｔｏｕｃ
ｈｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２０００））。

【００６０】 もう１つの好ましい実施形態では、抗原提示をＴ細胞によって達成する。たと
えばｉｎ ｖｉｔｒｏにて調節Ｔ細胞または／および抗原特異的Ｔ細胞を生成す
ることが可能である（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．（２０００）；Ｓｈｅｖａ
ｃｈ（２０００））。この場合、Ｔ細胞によって抗原を提示するまたは／および
調節性Ｔ細胞によって抗原特異的Ｔ細胞に影響を及ぼすことができる。

【００６１】 適している１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素インヒビターは、基本的
にはいずれも現在までに開示されているものであるが、場合によっては現時点で
は同定されていないインヒビターであってもよい。

【００６２】 インヒビターは、１１β−ＨＳＤの全てのアイソフォームを阻害するものである
と好ましいが、他のアイソフォームならびに組織特異的アイソフォームだけでな
く、特に１１β−ＨＳＤ−１を阻害するものであると好ましい。現在までのとこ
ろ明確には同定されておらず、同様に阻害されると好ましいアイソフォームに１
１β−ＨＳＤ−３がある。

【００６３】 好ましくは、内因性インヒビターおよび外因性インヒビターからインヒビター
を選択する。内因性インヒビターの例としては、１１−ＯＨ−プロゲステロン、
３−α、５−β−テトラヒドロプロゲステロン、３−α、５−β−テトラヒドロ
−１１−デオキシコルチコステロン、１１−エピコルチゾール（１１−Ｅｐｉｃ
ｏｒｔｉｓｏｌ）、ケノデオキシコール酸、コール酸など、１１β−ＨＳＤ基質
があげられる。外因性インヒビターの例としては、グリチルレチン酸（３β−ヒ
ドロキシ−１１−オキソオレアナ−１２−エン−３０−酸）の他、グリチルリチ
ン、グリチルリチン酸およびカルベノクソロンなど、上記物質の誘導体；フロセ
ミドおよびその誘導体；ナリンゲニンなど、フラボノイドおよびその誘導体；ト
リテルペノイド（ＡＨＡＰＳなど）、ケトコナゾール、柴朴湯、ゴッシポール、
メチラポン、１１−エピプレドニゾロン（１１−Ｅｐｉｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎ
）があげられる。他の好適なインヒビターとしては、デキサメタゾン、ブデゾニ
ド、デフラザコートおよびスタノゾロールなどのステロイド様物質があげられる
。ＡＣＴＨ依存性インヒビターの中には未確認の誘導体もあるのではないかと思
われる。

【００６４】 グリチルレチン酸および誘導体が好ましく、特に、グリチルリチン酸、グリチ
ルリチン、グリチルレチン酸およびこれらの誘導体が好ましく、カルベノクソロ
ンがとりわけ好ましい。

【００６５】 グリチルレチン酸（ＧＡ）は、甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ
）から得られるエキスであり、酵素である１１β−ヒドロキシステロイド脱水素
酵素をブロックすることで、内因性グルココルチコイドの代謝を阻害する。

【００６６】 カルベノクソロンは、１１β−ＨＳＤに対する親和性が一層高いＧＡ誘導体で
ある（Ｈｕｌｔ，Ｊｏｒｎｖａｌｌ ｅｒ ａｌ． １９９８）。カルベノクソ
ロンは、ＧＡの場合とほぼ同様に、薬物動態、毒性、考え得る投与計画、人間に
おける投与形態について多くの研究において調査されており、すでに人間での使
用が承認されている。また、副作用が生じることは考えにくく、無害かつ可逆性
である（Ｕｌｉｃｋ，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｄ
′Ｉｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ． １９９４；Ｋｒａｈｅｎｂｕｈｌ，Ｈａｓｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｓｃｈａｍｂｅｌａｎ １９９４）。

【００６７】 また、１１β−ＨＳＤのインヒビターとして、１１β−ＨＳＤに対する抗体ま
たはその断片を利用することが可能である。このような１１β−ＨＳＤに対する
抗体は、当業者間で周知の方法で、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗
体として産生可能なものである。本願明細書で使用する「１１β−ＨＳＤのイン
ヒビター」という用語は、１１β−ＨＳＤの転写を調節する物質も包含する。

【００６８】 生体において利用可能な１１β−ＨＳＤの量は、上記のような転写制御因子を
使用することで制御可能である。１１β−ＨＳＤに適した転写制御因子は、Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）などに記載されており、特にＣ／ＥＢ
Ｐファミリのメンバがこれに該当する。

【００６９】 また、抗原または／および１１β−ＨＳＤ調節因子、特にインヒビターを、好
ましくは分子量≦５００Ｄａ、一層好ましくは≦２５０Ｄａである低分子量物質
から選択すると好ましい。

【００７０】 １１β−ＨＳＤの前記インヒビター、特にグリチルレチン酸およびその誘導体
は、高用量であっても無害であり、何ら重篤な副作用を持たない。かかる目的の
ために、ＧＡまたは同様の１１β−ＨＳＤインヒビターを治療で使用することが
可能である。したがって、１１β−ＨＳＤを阻害するためのインヒビター／方法
と抗原とを組み合わせたものが、さまざまな免疫学的機能障害を値長するための
新規な治療方法となるのである。

【００７１】 インヒビター、特にＧＡおよび誘導体を人間に適用する場合に可能な用量は、
１用量単位あたり１ｇ以内である。

【００７２】 インヒビターについては、体重１ｋｇあたりの１日量で少なくとも０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１ｍｇ／ｋ
ｇの量で、かつ、１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ以内、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ
以内、特に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以内の量で投与すると好ましい。１１β−
ＨＳＤのインヒビターは、ｉｎ ｖｉｖｏにて１１β−ＨＳＤ活性を少なくとも
１０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、特に
好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％阻害する化合物
であるとみなされる。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏにて１１β−ＨＳＤ活性を
少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％阻害する物質を使用すると都合
がよい場合がある。インヒビターは、胎盤ミクロソーム（ｐｌａｚｅｎｔａｌｅ
ｎ Ｍｉｋｒｏｓｏｍｅｎ）またはＭＣＦ−７細胞で測定したＩＣ_５０値が＜１
００μＭ、好ましくは＜３０μＭ、特に好ましくは＜１μＭのものであると好ま
しい。特に有力なインヒビターのＩＣ_５０値は＜１００ｎＭ、好ましくは＜１０
ｎＭおよび特に好ましくは＜１μＭである。

【００７３】 本発明で使用するインヒビターのＫ_ｉ値は、好ましくは＜１２００μＭ、より
好ましくは＜１００μＭ、特に好ましくは＜１μＭである。インヒビター、特に
ＧＡおよび誘導体を人間に適用する場合に可能な用量は、１用量単位あたり１ｇ
以内である。

【００７４】 前記インヒビターを使用することとは別に、インヒビターとして、１１β−Ｈ
ＳＤをコードする配列とハイブリダイズされるアンチセンス核酸を使用すること
が可能であり、当該使用も本発明の範囲に包含される。特定組織中の１１β−Ｈ
ＳＤを阻害することを明確に意図した場合など、上記のような使用がことさら都
合がよいことがある。

【００７５】 インヒビターおよび抗原成分の重量比は、好ましくは０．１：９９．９〜９９．
９：０．１、特に好ましくは９０：１０〜１０：９０である。

【００７６】 本発明の薬剤は、２種類以上の成分抗原とインヒビターの混合物の形態であっ
ても製剤の形態であってもよい。しかしながら、２種類の成分を製剤としてでは
なく別々に処理する方が好ましい。また、薬剤あるいは２種類の活性成分が、薬
学的に許容される賦形剤および／または添加剤（好適な溶媒または希釈剤など）
および／またはアジュバントを含むことも可能である。当業者であれば、これら
を容易に確立することが可能である。

【００７７】 さらに、免疫反応、特に自己免疫疾患に対して有益な影響を及ぼすことが可能
な組成物を提供する必要があった。したがって、本発明はさらに、１１β−ヒド
ロキシステロイド脱水素酵素を使用して、免疫寛容の誘導、炎症の抑制または／
および免疫調節用の薬剤を得ることに関する。驚くべきことに、ＳＤＲファミリ
の代表として１１β−ＨＳＤに影響を及ぼすことによって、免疫疾患、特に自己
免疫疾患に対して有益な影響を及ぼすことが可能であることが見出されている。
また、１１β−ＨＳＤを用いることで、アレルギー、移植拒絶およびＧＶＨＤを
、治療的または／および予防的に処置することも可能である。免疫寛容の誘導、
炎症の抑制または／および免疫調節を惹き起こすため、特に、自己免疫疾患、ア
レルギー、移植拒絶または／およびＧＶＨＤを抑制するために使用できる免疫調
節物質としては、特に、１１β−ＨＳＤのインヒビターまたはプロモーターなど
の調節因子があげられる。使用できる好適な免疫調節物質としては、１１β−Ｈ
ＳＤの周知のインヒビターまたは１１β−ＨＳＤと相互作用する物質があげられ
る。これらの物質は、たとえば、スクリーニングの他、分子力場計算などのコン
ピュータを利用した方法によって見出される。また、ＳＤＲファミリの他のメン
バのインヒビターであることが知られている物質を使用し、かつ、簡単な実験に
よってこれらの物質の１１β−ＨＳＤとの相互作用を試験することが可能である
。驚くべきことに、過去に説明されている１１β−ＨＳＤ調節因子の持つ免疫制
御作用とは対照的に、１１β−ＨＳＤ調節因子、特にインヒビターを単独で使用
した場合ですら、上記にて示した効果が得られることが明らかになった。

【００７８】 本発明はさらに、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素のインヒビターを
使用して、免疫寛容の誘導、炎症の抑制または／および免疫調節用の薬剤を生成
することに関する。驚くべきことに、１１β−ＨＳＤインヒビターを使用するだ
けで、免疫抑制作用ではなく、免疫寛容の誘導、免疫調節または／および炎症の
抑制を達成できることが見出されている。１１β−ＨＳＤのインヒビターは一般
に、敗血症性ショックおよび敗血症をはじめとする急性または／および慢性の炎
症過程における炎症を抑制する目的で利用できるものである。有利な効果が感染
性の炎症と無感染性の炎症の両方に認められている。

【００７９】 本発明による薬剤、特に、１１β−ＨＳＤのインヒビターと１種またはそれ以
上の抗原とを組み合わせたものの好ましい用途として、哺乳動物、特に人間にお
ける免疫寛容の誘導、炎症の抑制または／および免疫調節があげられる。適用分
野としては、若年性のものを含む慢性関節リウマチ、紅斑性狼瘡、多発性硬化症
、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病などの自己免疫疾患の他、アレルギー、移植医学、特
に移植拒絶およびＧＶＨＤでの用途があげられる。

【００８０】 しかしながら、上述したような感染症の病原体に対する免疫化に免疫寛容の誘
導を利用することも可能である。

【００８１】 この薬剤をさまざまな経路で投与することが可能である。１１β−ＨＳＤのイ
ンヒビターを、好ましくは抗原と一緒に、さらには必要に応じて別のアジュバン
トも併用して投与することができる。この場合、前記成分を製剤の形で投与する
ことができる。しかしながら、２種類の活性成分と任意に加える賦形剤またはア
ジュバントを、異なる投与経路で与えるようにしてもよい。可能な経路として、
一方では、鼻腔内投与、経口投与、舌下投与または吸入による投与などの粘膜経
路があげられるが、他方では、たとえば静脈内投与や皮下投与、筋肉投与および
腹腔内投与があげられる。また、核酸の投与には遺伝子銃が適している。

【００８２】 抗原の提示に適していると思われる投与形態としては、いわゆる経粘膜形態、
すなわち経口または鼻腔内での免疫寛容の誘導があげられ、最近では、関連する
抗原をコードし、かつ、人間などの処置対象となる生物に注射されるＤＮＡ（Ｒ
ａｇｎｏ，Ｃｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９７；Ｌｅｅ，Ｃｏｒｒ ｅｔ
ａｌ．１９９８；Ｌｏｂｅｌｌ，Ｗｅｉｓｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ．１９９９；Ｍ
ｃＣｌｕｓｋｉｅ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ １９９９；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅ，Ｍｉ
ｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９９）の投与があげられる。

【００８３】 これに加えて、上述したような樹状細胞またはＴ細胞によって、抗原提示を達
成することも可能である。

【００８４】 本発明の組成物を免疫寛容の経粘膜誘導に使用すると好ましい。この点につい
て、経粘膜とは、粘膜を通しての取り込みを意味し、特に経口摂取または鼻への
滴注、吸入、肺による吸収を利用した抗原の投与を包含する。しかしながら、皮
下注射、静脈内注射および／または筋肉注射で投与することも可能である。

【００８５】 インヒビターと抗原とを一緒に投与してもよいし、異なる経路で連続的に個別
投与してもよい。

【００８６】 外側がグリチルリチン酸またはグリチルレチン酸などの１１β−ＨＳＤインヒ
ビターからなり、内部に抗原が封入されたカプセルが、特に有利な剤形である。

【００８７】 あらゆる周知の経路でインヒビターを投与することが可能であり、この目的で
、それぞれの場合に応じて、注射に適した溶媒に溶解するなどインヒビターを適
当な形態に変換する。この点について、静脈内注射、筋肉注射または皮下注射な
どによって最初にインヒビターを投与し、続いて経粘膜経路で抗原を投与するこ
とが可能である。１用量を上回る量でインヒビターを与える方が有利な場合もあ
る。

【００８８】 以下、添付の書類および実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。

【００８９】 図１は、１１β−ＨＳＤインヒビターによる処理を施していない（青）または
処理を施した（赤）場合における、実験的に誘導した関節炎の経過を示している
。この場合はグリチルレチン酸（ＧＲＡ）であるインヒビターを、完全フロイン
ドアジュバント（ＣＦＡ）の注射後０日目、２日目および４日目に、オリーブ油
２００μｌ中２ｍｇの用量でラットの尾根部に皮内注射した（ＣＦＡ）。ＣＦＡ
については０．４ｍｇの用量で皮内投与した。インヒビターと抗原（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｔ．としてＣＦＡ中に存在）とを組み合わせると、機能障害
の経過が穏やかになる。すなわち、このように組み合わせたものには免疫調整作
用がある。

【００９０】 図２は、ペプチド抗原によって免疫寛容の経鼻誘導に対する１１β−ＨＳＤイ
ンヒビターの作用が増大する様子を示している。この場合、病態を誘導する１５
日前、１１日前、７日前および３日前に、３％重炭酸ナトリウム溶解したペプチ
ド１７６−１９０（Ｐｒａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７））を鼻腔内投与
した。鼻孔１つあたり２５μｌ中０．５ｍｇすなわち合計で１ｍｇの用量でＧＲ
Ａを鼻腔内投与した。赤い曲線は対照群を示し、青い曲線はＧＲＡを加えずにペ
プチド（抗原）処理した場合の機能障害の経過を示し、黄色の曲線はペプチド（
抗原）とＧＲＡとを本発明によって組み合わせたものを示す。これらの物質につ
いてはいずれも鼻腔内投与した。

【００９１】 実施例 アジュバント関節炎モデルにおける免疫寛容の誘導の改善 この動物モデルは、関節炎のような自己免疫疾患の誘発対象とすることが可能
なものであり、従来技術において周知である（Ｌｅｅｃｈ，Ｍｅｔｚ ｅｔ ａ
ｌ．１９９８；Ｐｒａｋｋｅｎ，Ｗａｕｂｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９８；Ｖａｎ
ｅｄｅｎ，Ｖａｎｄｅｒｚｅｅ ｅｔ ａｌ．１９９８）。この場合、ラットの
尾部にオイルとマイコバクテリアの懸濁液を注射する（結核菌Ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液１５０μｌ
）。約１０〜１３日後、人間の慢性関節リウマチに見られる特定の特性を示す関
節の炎症が動物に発症する。このタイプの関節炎の発症は、マイコバクテリアの
抗原（熱ショックタンパク質６０、ｈｓｐ ６０）と関節軟骨の抗原に対する、
いわゆる生体防衛の交差反応の結果であると解釈される（Ｖａｎｅｄｅｎ，Ｖａ
ｎｄｅｒｚｅｅ ｅｔ ａｌ．１９９８）。

【００９２】 実施例１ 機能障害の発症の防止： 機能障害の発症と進行に対して有益な影響を及ぼしたり、これを防止したりす
ることが可能である。このようにするために、ラットにおいて実験の関節炎を誘
発する前にマイコバクテリアの特定の抗原に対する免疫寛容を誘導する。この場
合、オイル／マイコバクテリア混合物を用いて感作する前に、ｈｓｐ６０などの
抗原あるいは、いわゆるＡｌｔｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＡＰ
Ｌ）を、タンパク質またはペプチドとして経口的または鼻腔的な方法のいずれか
によって免疫系に提示する（Ｐｒａｋｋｅｎ，Ｗａｕｂｅｎ ｅｔ ａｌ．１９
９８）か、あるいはＤＮＡ（Ｒａｇｎｏ，Ｃｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９
７）として投与する。この目的のために、１５日前、１０日前、５日前および感
作日（鼻腔内で１００μｇ）に、たとえばＡＰＬを投与する。

【００９３】 各々の場合において本実施例で使用した１１β−ＨＳＤインヒビターはグリチ
ルレチン酸（ＧＡ）およびその水溶性誘導体すなわちカルベノクソロンとした。

【００９４】 オイル／ペプチド混合物を注射するまでにすなわち感作前に、抗原と一緒にイ
ンヒビターを投与（オイルで腹腔内に、または生理食塩水で鼻腔内に１〜８ｍｇ
）すると、後者の作用が増強され、免疫寛容を誘導するのに必要な抗原の量が少
なくなる。ラットの機能障害が用量依存的に防止されるか、あるいは、その発生
率および重篤度が用量依存的に軽減される。これによって免疫寛容の誘導に必要
なペプチドの量を減らすことも可能である。

【００９５】 実施例２ 自己免疫性関節炎の誘導後及び徴候の開始後における機能障害の経過の操作： 誘導した自己免疫性関節炎では、マイコバクテリアまたはｈｓｐ６０を併用し
てフロインドアジュバントを注射した１０日後に炎症反応が始まった後に劇症単
相（ｆｕｌｍｉｎａｎｔ ｍｏｎｏｐｈａｓｉｓｃｈ）が認められ、２７日目あ
ありに病理学的ピークが現れる。４０日経過後は徴候を検出することができない
。

【００９６】 最初の徴候が認められてから２４〜４８時間以内に処置を施し、この処置を毎
日継続すれば、徴候の開始後であっても、Ａｌｔｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌ
ｉｇａｎｄ（ＡＰＬ）によって炎症反応の経過に有益な影響が及ぶ可能性がある
。

【００９７】 この目的のために、タンパク質抗原（ｈｓｐ６０）またはＡＰＬをラットに経
鼻投与する際に、同時にインヒビターカルベノクソロンを鼻から注射または滴注
する（濃度は実施例１と同様）。

【００９８】 ここでは、１１β−ＨＳＤを阻害しないときに比して徴候発生率の上昇に対す
る影響がより好ましい。病原性ｈｓｐ６０などの特定の抗原は、カルベノクソロ
ンが存在しないと特に作用は認められないものであるが、カルベノクソロンを併
用すると同じように機能障害の経過が改善される。カルベノクソロンをＡＰＬと
併用すると、最適な濃度未満のペプチド濃度であっても機能障害の経過を緩和し
て期間を短くすることが可能である。

【００９９】 現在までのところ治療で用いるのには適していなかったペプチド（ｈｓｐ６０
）を用いて１１β−ＨＳＤを阻害すると、機能障害の経過を軽くできたり、ＡＰ
Ｌ量が少なくなるという事実は、経口免疫寛容の誘導によって、後の段階であっ
てもうまく治療を試みることができるかもしれないことを示す強力な要素である
ように思われる。このように、動物実験から得られるデータは、人間での免疫寛
容の誘導を支援すべく特別な治療を試みることを可能にするものである。

【０１００】 実施例３ １１β−ＨＳＤインヒビター単独での治療による、実験的に誘導した関節炎の軽
減 フロインドの完全アジュバント（ＣＦＡ；０．４ｍｇ皮内）を投与することに
よって、複数のラットで実験的に自己免疫性関節炎を誘導した。これらのラット
を２つの群に分け、一方の群では、ＧＲＡ（グリチルレチン酸）をオリーブ油２
００μｌに溶解したものを２ｍｇを、ＣＦＡの注射後０日目、２日目および４日
目にラットの尾根部に皮内注射した。２つの群での結果を図１に示す。この図は
、１１β−ＨＳＤインヒビターによる処理を施していない（青）または処理を施
した（赤）場合における、実験的に誘導した関節炎の経過を示すものである。図
１から明らかなように、インヒビターと抗原（Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔ
．としてＣＦＡ中に存在）とを組み合わせることで、機能障害の経過が穏やかに
なる。

【０１０１】 さらに実験を行ったところ、インヒビター単独であっても機能障害の経過が穏
やかになるか、ＣＦＡの疾患促進作用が軽減されることから、このインヒビター
にも免疫調節作用があることが明らかになっている。

【０１０２】 実施例４ 全身投与と比した場合の経粘膜誘導による免疫寛容効率の改善 抗原に１１β−ＨＳＤインヒビター（グリチルレチン酸など）を加えて鼻腔内
投与すると、同じ抗原を単独で投与する場合や抗原に１１β−ＨＳＤインヒビタ
ー（グリチルレチン酸など）を加えて全身（経口）投与する場合と比べて、効率
の明確な改善が観察されることが見出されている。図２は、ペプチド抗原によっ
て免疫寛容の経鼻誘導に対する１１β−ＨＳＤインヒビターの作用が増大する様
子を示している。この目的のために、実験的に誘導した関節炎（実施例３で説明
したようにしてＣＦＡによって引き起こす）の病態を誘導する１５日前、１１日
前、７日前および３日前に、ペプチド１７６−１９０を３％重炭酸ナトリウム溶
液に溶解してすべての実験群に鼻腔内投与した。鼻孔１つあたり２５μｌ中０．
５ｍｇすなわち合計で１ｍｇの用量でＧＲＡ ｉ．ｎ（鼻腔内）を加えた。赤い
曲線はグリチルレチン酸を飲料数に溶解して全身投与した対照群を示す。青い曲
線はＧＲＡを加えずにペプチド処理した場合の機能障害の経過を示し、黄色の曲
線はペプチド（抗原）と１１β−ＨＳＤインヒビター（ＧＲＡなど）とを本発明
によって組み合わせたものを示す。これらの物質についてはいずれも鼻腔内投与
した。

【０１０３】 参考文献 Almawi, W.Y., H.N. Beyhum, et al. (1996). "Regulation of cytokine and cy
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【図面の簡単な説明】

【図１】 １１β−ＨＳＤインヒビターによる処理を施していない（青）または処理を施
した（赤）場合における、実験的に誘導した関節炎の経過を示している。

【図２】 プチペド抗原によって免疫寛容の経鼻誘導に対する１１β−ＨＳＤインヒビタ
ーの作用が増大する様子を示している。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年２月８日（２００２．２．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704 31/711 31/711 45/00 45/00 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 17/00 17/00 19/02 19/02 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 37/00 37/00 37/02 37/02 37/08 37/08 41/00 41/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA13 AA19 MA02 NA06 ZA151 ZA331 ZA891 ZB051 ZB072 ZB111 ZB131 ZB151 ZB351 ZC202 ZC351 ZC751 ZC752 4C085 AA03 AA13 BA01 BB03 BB04 BB06 BB07 BB11 BB23 BB24 DD88 EE03 EE05 EE06 FF24 4C086 AA01 AA02 BA03 EA10 EA16 MA02 MA03 MA04 MA05 NA06 ZA15 ZA33 ZA89 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA14 DB28 DB56 MA02 MA03 MA04 MA05 NA06 ZA15 ZA33 ZA89 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC75

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗原との組み合わせで、活性成分として１１β−ヒドロキシ
   ステロイド脱水素酵素のインヒビターを含む薬剤。
2. 【請求項２】 前記インヒビターおよび前記抗原が別々に存在することを特
   徴とする、請求項１に記載の薬剤。
3. 【請求項３】 免疫寛容の誘導用の、請求項１または２に記載の薬剤。
4. 【請求項４】 免疫寛容の経粘膜誘導用の、請求項３に記載の薬剤。
5. 【請求項５】 炎症の抑制または／および免疫調節用の、請求項１乃至４の
   いずれか１項に記載の薬剤。
6. 【請求項６】 前記インヒビターが、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素
   酵素のアイソフォーム１または３に特異的であることを特徴とする、請求項１乃
   至５のいずれか１項に記載の薬剤。
7. 【請求項７】 前記インヒビターが、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素
   酵素、１１β−ＨＳＤをコードする配列とハイブリダイズされるアンチセンス核
   酸、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素に対する抗体または／および１１
   β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素用の転写制御因子の、内因性インヒビター
   および外因性インヒビターから選択されることを特徴とする、請求項１乃至６の
   いずれか１項に記載の薬剤。
8. 【請求項８】 前記インヒビターが、グリチルレチン酸およびその誘導体、
   特に、グリチルリチン、グリチルリチン酸およびカルベノクソロンから選択され
   ることを特徴とする、請求項７に記載の薬剤。
9. 【請求項９】 前記インヒビターがフロセミドおよびその誘導体から選択さ
   れることを特徴とする、請求項７に記載の薬剤。
10. 【請求項１０】 前記インヒビターがフラボノイドおよびその誘導体から選
    択されることを特徴とする、請求項７に記載の薬剤。
11. 【請求項１１】 前記抗原が、合成タンパク質および天然タンパク質、ペプ
    チド、核酸、Ａｌｔｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＡＰＬ）、多糖
    類およびリポ多糖類をはじめとする炭水化物、生物資源から得た抗原および低分
    子量物質から選択されることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか１項に
    記載の薬剤。
12. 【請求項１２】 抗原を、当該抗原をコードする核酸の形態で含むことを特
    徴とする、請求項１１に記載の薬剤。
13. 【請求項１３】 前記抗原がバイスタンダー抗原であることを特徴とする、
    請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の薬剤。
14. 【請求項１４】 前記抗原が、以下の機能障害すなわち、慢性関節リウマチ
    、多発性硬化症、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、紅斑性狼瘡に関与する抗原から選択
    されることを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の薬剤。
15. 【請求項１５】 前記抗原が、内因性タンパク質および他の熱ショックタン
    パク質、プロテオリピド、ＭＢＰ、ＭＯＧ、ぶどう膜の細胞成分、皮膚の細胞成
    分、上皮組織、甲状腺の細胞成分、基底膜の細胞成分、筋肉の細胞成分、神経細
    胞の細胞成分、胸腺の細胞成分または赤血球の細胞成分から選択されることを特
    徴とする、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の薬剤。
16. 【請求項１６】 前記抗原が、ベンジルペニシロイル、インシュリン、オボ
    アルブミン、ラクトアルブミン、花粉成分、食物成分およびハウスダストダニの
    成分から選択されることを特徴とする、請求項５乃至８のいずれか１項に記載の
    薬剤。
17. 【請求項１７】 薬学的に許容される賦形剤、添加剤または／およびアジュ
    バントをさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載
    の薬剤。
18. 【請求項１８】 樹状細胞によって抗原を提示することを特徴とする、請求
    項１乃至１７のいずれか１項に記載の薬剤。
19. 【請求項１９】 Ｔ細胞によって抗原を提示することを特徴とする、請求項
    １乃至１８のいずれか１項に記載の薬剤。
20. 【請求項２０】 免疫寛容の誘導、炎症の抑制および／または免疫調節用の
    薬剤を得るための、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の使用。
21. 【請求項２１】 自己免疫疾患、アレルギー移植拒絶および移植片対宿主病
    の治療または／および予防用の薬剤を得るための、１１β−ヒドロキシステロイ
    ド脱水素酵素の使用。
22. 【請求項２２】 免疫寛容の誘導、炎症の抑制および／または免疫調節用の
    薬剤を生成するための、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素のインヒビタ
    ーの使用。
23. 【請求項２３】 免疫寛容の誘導、炎症の抑制または／および免疫調節用の
    抗原と組み合わせた、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素のインヒビター
    の使用。
24. 【請求項２４】 １１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の１種またはそ
    れ以上のアイソザイムに特異的である物質をインヒビターとして用いることを特
    徴とする、請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
25. 【請求項２５】 １１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素またはアンチセ
    ンス核酸の内因性インヒビターまたは外因性インヒビターをインヒビターとして
    使用することを特徴とする、請求項２０乃至２４のいずれか１項に記載の使用。
26. 【請求項２６】 グリチルレチン酸またはその誘導体、特に、グリチルリチ
    ン、グリチルリチン酸またはカルベノクソロンをインヒビターとして使用するこ
    とを特徴とする、請求項２５に記載の使用。
27. 【請求項２７】 免疫寛容の経粘膜誘導を改善することを特徴とする、請求
    項２０乃至２６のいずれか１項に記載の使用。
28. 【請求項２８】 前記抗原が、合成タンパク質および天然タンパク質、ペプ
    チド、多糖類およびリポ多糖類をはじめとする炭水化物、生物資源から得た抗原
    から選択されることを特徴とする、請求項２０乃至２７のいずれか１項に記載の
    使用。
29. 【請求項２９】 前記抗原がバイスタンダー抗原であることを特徴とする、
    請求項２８に記載の使用。
30. 【請求項３０】 前記抗原が、以下の機能障害すなわち、慢性関節リウマチ
    、多発性硬化症、ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、紅斑性狼瘡に関与する抗原から選択
    されることを特徴とする、請求項２０乃至２９のいずれか１項に記載の使用。
31. 【請求項３１】 前記抗原が、内因性タンパク質および他の熱ショックタン
    パク質、プロテオリピド、ＭＢＰ、ＭＯＧ、ぶどう膜の細胞成分、皮膚の細胞成
    分、さまざまな上皮組織の細胞成分、甲状腺の細胞成分、基底膜の細胞成分、筋
    肉の細胞成分、神経細胞の細胞成分、胸腺の細胞成分または赤血球の細胞成分か
    ら選択されることを特徴とする、請求項２０乃至３０のいずれか１項に記載の使
    用。
32. 【請求項３２】 前記抗原が、ベンジルペニシロイル、インシュリン、オボ
    アルブミン、ラクトアルブミン、花粉成分、食物成分およびハウスダストダニの
    成分から選択されることを特徴とする、請求項２０乃至３１のいずれか１項に記
    載の使用。
33. 【請求項３３】 自己免疫疾患、アレルギーおよび移植拒絶およびＧＶＨＤ
    を制御するための免疫寛容を誘導するための方法であって、抗原の経粘膜投与ま
    たは前記抗原をコードする核酸の投与と組み合わせて、１１β−ヒドロキシステ
    ロイド脱水素酵素のインヒビターを有効量で用いて、処置を必要とする哺乳動物
    または人間に該当する処置を施す、免疫寛容誘導方法。