CN1391479A - 诱导耐受性的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种为了改进和优化耐受性诱导的含有与一种抗原组合的11－β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂的药物。

Description

诱导耐受性的药物

本发明涉及诱导耐受性，免疫调制或/和抑制炎症的药物，包括适当地与一种抗原组合的11-β-羟基-类固醇脱氢酶(11β-HSD)的抑制剂。

免疫系统特征在于能区分有害的，疾病-促进内源性的和/或外源性的和无害的抗原的性质。

与此相关称之为耐受性的状态是特征在于与特异性抗原相关的免疫系统的系统“被动性”或者是“无知性”。与此相关该抗原是内源性的(自身抗原)或者是外源性的并不重要。如果内源性抗原持续保持免疫防御，则耐受性丧失导致自身免疫疾病。术语变态反应包括，对本身不促进疾病的环境抗原的过度反应。在移植药物领域，当存在不期望的免疫反应时就说是抗移植的排异反应，或者，在移植材料抗受体的防御反应情况下，称之为移植物抗宿主疾病(GVHD)。术语耐受性包括特定的脱敏作用，这样耐受外源物质，和导致对内源物质的免疫反应减小的机理。

免疫耐受性的性质取决于抗原的类型并且取决于其对免疫系统呈递的形式和剂量。

假设耐受性以至少三种不同的机理为基础。首先，负选择在胸腺中与其中存在的抗原反应的危险的潜在自身反应的T细胞，即它们被杀死(消失)。另一种机理是克隆无变应性。这需要T细胞，其识别抗原-呈递细胞上的抗原，但是如果存在的共同刺激信号同时被灭活并且其后不再能够激发抗该抗原的免疫应答则不这样。假设第三种耐受性是调制T细胞，称之为抑制性T细胞，其对已经开始的免疫过程能够具有免疫调制作用。

在例如病毒的消除中或者非特异性炎症中的免疫应答情况下，调制T细胞负责恢复免疫平衡并且终止免疫反应。没有解释原因的自身调节的缺陷或者例如通过药物的没有解释原因的自身调节的阻止可能导致病理学状态，例如自身免疫性和变态反应，或者在移植药物领域导致不期望的免疫应答。

自身免疫疾病代表一种其中耐受性被全部或部分萎陷的状态。对于人来说，他们一般具有慢性退化过程。迄今为止几乎没有发现缓解性自发性或免疫抑制治疗。疾病过程拖得越长，就显得更难以破坏慢性退化炎症的恶循环。称之为表位扩散的机理表现出在其中起着重要作用(Craft和Fatenejad1997；Moudgil1998；Vaneden，Vanderzee等1988)。

口服耐受性以口服摄取抗原通常不激发免疫应答并且此外防止相同抗原当后来通过通常产生免疫应答的途径进入体内时随后发生免疫应答的事实为基础。这引发积极的努力来修饰或者通过呈递(特别是通过粘膜给药)恢复合适的特异性抗原或者带来类似于疾病相关抗原的免疫反应的另一种抗原(Liblau，Tisch等，1977；Weiner1997；Bonnin和Albani1998；Strobel和Mowat1998)。

耐受性诱导在药物中变得越来越重要，特别是在自身免疫疾病控制中，还有在抗环境抗原的脱敏作用中，例如在治疗枯草热和其他变态反应和治疗哮喘中(Tsitoura等1999；Tsitoura等2000)。

最近的发现还将重要性归因于在常规疫苗接种领域中耐受性的诱导(McSorley等1999)。

现代免疫抑制治疗仍然显示相当大的副作用，此外，如果已经发生了疾病，则是不够的，即它们不产生治疗作用。

根据现有技术背景，耐受性诱导或免疫调制的成功取决于抗原呈递模式并且取决于其中发生需要的免疫应答的组织/生物体的免疫环境。

对于导致体内耐受性诱导的免疫过程曾提出过各种各样的理论，其中一些非常有争议。

迄今为止，假设，耐受性，特别是口服诱导的耐受性，与某些细胞因子模式有关。这些细胞因子模式进而提示各种T-辅助细胞群。Th1，和Th2，还有最近的Th3细胞之间是截然不同的。因此，通常假设Th1细胞主要支配自身免疫，而耐受性主要由Th2细胞支配。但是也可能表现出动物模型的免疫耐受性即使不存在功能Th1和Th2细胞也能够保持。

一些专家假设，高剂量粘膜施用抗原，选择性消除识别特定抗原的自身反应T细胞(克隆消除)(Gutgemann，Fahrer等1998)。使用低抗原剂量，该理论从活性抑制病理学免疫应答(旁观者(bystander)抑制作用)的调节T细胞的诱导开始。这些类似的抗原-特异性T细胞分成Th2或者Th3型，或者还没有详细表征的T细胞类型(Weiner1997；Mason和Powrie1998；Seddon和Mason1999)。此外，常常以Th1 T细胞引起这样一种方式确定该病理状态。另一个理论假定一种迄今为止还没有详细表征的以各T细胞之间的直接接触为基础的调节作用是旁观者抑制作用机理(Tsitoura，DeKruyff等1999)。其它假设也假定不同细胞因子或不依赖细胞因子的机理在各种情况下都不同，影响耐受性诱导(Segal和Shevach1998；Lundin，Karlsson等1999；Rizzo，Morawetz等1999；Seddon和Mason1999)。

在以Th1和Th2/3细胞因子之间逆调节为基础的理论中，其中发生免疫应答的细胞因子环境在活性旁观者抑制作用的诱导中具有决定性重要性；即推测主要保护Th2/3T细胞的增殖作用只有在合适的环境才能发生(Liblau，Tisch等1997；Weiner1997；Strobel和Mowat1998)。

“环境”在免疫学方面指各种纯免疫因子的组合，其决定一种抗原诱导的免疫应答的方向。此外，影响免疫系统的激素和其它因素不包括在该常规免疫学概念中。

开发新的物质和方法的目的是优化该环境。这方面的意图是首先使期望的免疫应答可靠地并且以一种定向的方式发生，其次减少抗原的需要量。

在现有技术中，进展阶段中耐受性的治疗性诱导是一个问题，例如在类风湿性关节炎情况下，还没有控制。因此，该新的治疗方法只有发病时间短于2年才成功。此后的机理例如表位扩散还有非特异性炎症反应大概使口服耐受性诱导难以进行(Albani，UCSD，私人交流)。

WO98/21950(Haas等)公开了使用带衍生化氨基酸的抗原作为佐剂的口服耐受性诱导的一般方法。

Weiner等的美国专利No.5935577尝试通过与甲氨蝶呤组合施用旁观者抗原来改进耐受性诱导。一个目的是减少由于其毒性而与严重副作用相关的甲氨蝶呤的量。但是，现在的观点是期望能完全用甲氨蝶呤这样的物质配药，因为甲氨蝶呤具有积累性毒性，即高于一定量时发生肝损伤。

曾尝试过修饰免疫环境特别是涉及假设保护的环境，其通过利用各种辅助物质例如细胞因子和抗细胞因子抗体而有利于调节Th-2/3的增殖(专利号WO95/27500，WO98/16248)。WO95/27500公开了使用旁观者抗原，和细胞因子特别是IL-4一起诱导口服耐受性的方法，所述细胞因子涉及针对2型T-助细胞(Th2)更占优势的响应的免疫系统。WO98/16248使用IL-12的抑制剂用于口服耐受性诱导。

但是，很少有尝试通过内源机理控制定向耐受性诱导需要的免疫过程的研究。

此外，因为细胞因子在免疫调制中的复杂功能以及因此而可能的不可控制的副作用，在操作细胞因子作为优化免疫应答从而临床用于耐受性诱导的可能途径中存在很大问题。事实是介入细胞因子网络常常伴随有害的副作用和难以计算的危险。因此，FDA最近注意到这样的事实，即与施用TNF抗体用于类风湿治疗相关已经出现10例死亡，因为与除根本的类风湿失调外的疾病相关的炎症反应不再是可控制的，因此有致命的结果。因为公知的副作用，使用IL-12中和抗体和使用IL-4也有同样的担心。

与当今治疗方法相关的另一方面是这样一个事实，即某些情况下口服耐受性诱导包括其中一定要每天摄取抗原共几周的治疗周期。现在假设这些周期必须重复一次以上，因为耐受性状态在某些环境下要求持续存在抗原，至少直到完全治愈。不可能从至今公开的数据推断出完全治愈是否可能。

迄今为止耐受性诱导策略通常基础在于施用超生理量的抗原和佐剂。与使用高浓度施用的试剂相关的缺点是高消费，在某些情况下，有严重的副作用，例如使用甲氨蝶呤。

所进行的并且迄今为止公开的耐受性研究另一个缺点是大多数使用动物模型，其中处理过的动物没有发生对照动物发生的疾病，显示出耐受性的诱导。而且，也能干预先前存在的疾病的物质重要得多。

已知糖皮质激素具有消炎和免疫抑制性质(Cupps和Fauci1982；Chrousos1995；Marx1995；Almawi，Beyhum等1996，Wilckens和Derijk1997)。因此它们优先用于治疗炎症疾病，也用于治疗自身免疫疾病。

已知糖皮质激素(GC)有时能下调某些细胞因子的产生。糖皮质激素的抗炎作用的基础不仅在于它们抑制白细胞介素-2(IL-2)和干扰素-γ(IFN-γ)的能力，而且还在于它们下调IL-1，肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6的能力。组织和血浆中GC浓度进而受多种机理的调制，即通过细胞因子，GC受体表达和通过某些酶，例如11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)  (Hult，Jornvall等1998；Krozowski1999；Stewart和Krozowski 1999)。

而研究耐受性诱导期间关于例如细胞因子起的作用部分的广泛的知识已积累，几乎不知或不知一般情况下类固醇激素的影响以及特别是糖皮质激素的影响。然而令人感兴趣的是已经证明归类为免疫抑制剂的雌激素对免疫系统的作用(Jansson和Holmdahl1998)阻止耐受性的诱导(Mowat，Lamont等1988)。这由于雌激素本身促进TH2免疫应答而特别显著，所述TH2免疫应答据说在某些系统中有助于口服耐受性(Weiner1997)。在各种情况下单独施用灭活或最适度(suboptimal)浓度的雌激素和糖皮质激素的组合带来协同免疫抑制作用(Carlsten，Verdrengh等1996)。从此得出普遍性结论，即糖皮质激素也抑制耐受性诱导。

对糖皮质激素对耐受性诱导的作用没有公开的数据。但是SanDiego的加里佛尼亚大学在临床前的I期研究中发现糖皮质激素治疗与要诱导口服耐受性的治疗相冲突。通常从对自身免疫疾病中耐受性诱导的临床研究排除用糖皮质激素治疗的患者这一事实也反映出这一点。即使施用低浓度的类固醇也阻断耐受性的诱导(S.Albani，SanDiego的加里佛尼亚大学和H.Weiner，波士顿的Harvard大学，个人交流，(Weiner 1997；和Albani1998))。

事实上在某种条件下在糖皮质激素的影响下Th2样细胞因子作用曲线方向细胞因子模式可能有所偏移。然而后者作为诱导耐受性量度的参照标准中自身免疫过程的治疗是不合适的。Th2细胞因子的施用和Th2细胞的移植都不能完全阻止自身免疫反应(Mason和Powrie1998；Segal和Shevach1998)。另外，最近的研究已经证明11-β-HSD的抑制就和糖皮质激素注射一样，导致杀死胸腺中的幼T细胞(Gruber，Sgonc等1994；Horigome，Horigome等1999)。已知糖皮质激素对外周T细胞和对未分化的，原初的和幼T细胞具有相似作用(Cupps和Fauci1982)。另一方面，耐受性诱导特别促进这些幼T细胞的激活和增殖，而显然在记忆细胞中不能诱导耐受性(Chung，Chang等1999)。另外假设糖皮质激素抑制抗原呈递(Piemonti，Monti等1999；Piemonti，Monti等1999)，其另外与定义的耐受性诱导协助相冲突。

因此，免疫治疗方法一般是失败的，因为不能控制免疫应答并且还因为费用，因为为了对人诱导适当的临床效果必须使用非常大量的蛋白质和肽抗原和DNA。而在鉴定可能的抗原方面已经实现了相当大的进展，迄今没有适合对人使用的方法也没有适合长期使用的方法。因为不可控制的副作用，现在免疫学研究还没有显示非常有把握。

因此，本发明以通过施用与新的佐剂组合的特定抗原改善和或优化耐受性诱导的目的为基础。

通过含有与一种或多种抗原组合的作为活性成分的11-β-羟基-类固醇脱氢酶的抑制剂的新的药物和该药物诱导耐受性的应用来实现该目的。

11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)是负责糖皮质激素的生物活性形式和它们的失活形式之间相互转化的一种酶。出人意料地发现，调节皮质甾醇代谢的酶的抑制剂，特别是11-β-HSD的抑制剂能与抗原结合来诱导耐受性。在这里至少组合一种抗原就实现特别有益的效果。

这是意料不到的，因为一般认为血浆中皮质甾醇水平的提高(例如施用糖皮质激素时)具有免疫抑制效果。然而，必须区分具有全身作用的血浆中的皮质甾醇浓度和可能只限制于非常特殊的细胞或组织的皮质甾醇水平的提高。11-β-HSD的抑制机理显然不同于全身施用皮质甾醇得到的那些。证明11-β-HSD的抑制引起对耐受性诱导的免疫刺激过程，可能是通过抑制性T细胞的激活。

11-β-HSD是短链脱氢酶/还原酶(SDR)中的一员。SDR家族成员一般包括大约250个氨基酸并且具有N-末端辅酶结合模式(一般是GXXXGXG)和与YXXXK序列的活性结合位点。该SDR家族高度趋异，各成员之间一般同一性是15-30％。SDR家族的酶包括宽范围的特异性底物，包括甾族化合物，醇和芳香族化合物(Jornvall等1999；Oppermann等1996)。

11-β-羟基-类固醇脱氢酶是11-β-羟基类固醇例如氢化可的松和prenisone肝外转化为它们的失活代谢产物的关键的酶。11-β-羟基-类固醇脱氢酶是一种双向酶，其根据环境和同工型发挥还原酶或/和脱氢酶活性。11-β-羟基-类固醇脱氢酶的还原酶活性将11-酮基类固醇例如失活的可的松转化为11-β-羟基类固醇例如活性氢化可的松。脱氢酶活性将11-β-羟基类固醇转化为11-酮基类固醇。

存在11-β-HSD的各种同工型。例如1型11-β-HSD是一种双向酶，其在体内主要起着还原酶作用。相反，2型11-β-HSD在体内是一种非双向酶，并且仅作为NAD-依赖性脱氢酶作用。这里使用的11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂优选是还原酶活性的抑制剂并且特别优选是11-β-HSD-1的抑制剂。

本发明的药物含有作为活性成分的两种或多种物质的组合，它们可以以混合物或制剂存在和分开地例如作为试剂盒而存在。

另一方面，所述药物含有一种或多种抗原，它们起着诱导特异性免疫耐受反应的作用。

适合作为该类型抗原的物质是所有的激发不期望的免疫应答的那些，例如与自身免疫疾病例如包括幼年形成的类风湿性关节炎，皮肤红斑狼疮，多发性硬化，眼色素层炎，I型糖尿病(自身免疫糖尿病)相关的的那些，和与变态反应或/和哮喘相关的那些。

而且，也可以使用引起感染的这样的物质作为抗原，在这样的情况下，本发明的药物能诱导能减小或消除对感染病原体不利的或病理学响应的耐受性。感染病原体的例子是例如细菌，病毒或其他微生物。本发明的药物可以包括这样的病原体的特异性表位或抗原，但是也可以使用整个微生物或者其部分。

常规接种一般是对患者静脉内施用病原体，激发保护免疫性。而且，现在发现不只是以常规方法而且通过粘膜施用抗原通过耐受性诱导都能实现疫苗保护(McSorley，1999)。本发明的药物组合物进一步增强了这样一种作用，使得11-β-HSD抑制剂和抗原的组合能有利地用作耐受原口服疫苗。

出人意料地发现，不只是在自身免疫疾病的情况下而且在感染疾病的情况下，耐受性的诱导都对随后的感染有有利的作用。因此，可以确定通过耐受性诱导可以解决感染。假设通过耐受性诱导的疫苗保护以下面的作用机理为基础：很多感染病原体包括多种抗原，这些抗原中的一些明显地在宿主体内产生过度反应。这种过度反应可以引起例如T细胞向Th2细胞的转化，尽管Th2细胞不能控制病原体侵入。在感染疾病的情况下，这样的抗原以有害方式引起宿主免疫系统的过度反应，而其同时不可能有效控制感染病原体。例如通过粘膜施用该抗原并且同时施用一种11-β-HSD抑制剂，可以通过诱导耐受性来消除抗原产生过度反应的不利作用，使得免疫系统的其它部分能够实现其保护功能。在耐受性诱导保护不患感染疾病或者治愈感染疾病时，其通常优选促进Th1-样响应并且消除Th2-样响应。因此，其有利地产生对激发Th2-样响应的抗原的耐受性。

通过根据这里给出的说明适当选择抗原，理论上可以通过对基本上所有的感染疾病的耐受性诱导提供接种保护。选择的抗原优选是与细菌或病毒感染例如流感，利什曼原虫属，真菌感染，巨细胞，肺炎，链球菌属B，衣原体，螺旋菌，丙肝，疱疹，人乳头瘤病毒，结核分枝杆菌和其它相关的抗原。

此外，根据本发明使用的抗原优选是天然的或合成的蛋白质，蛋白质成分或肽，特别地也称之为改变的肽配基(APL)，但是碳水化合物包括多糖和脂多糖同样是合适的，以及是来自生物来源的抗原。后者包括在自身免疫疾病，变态反应，或者移植药物的构架中期望的和不期望的免疫反应的产生和/或治愈中起着一部分作用的抗原。因此根据本发明产生的耐受诱导在移植中也是有利的。

此外，抗原可以是直接对其产生免疫反应的抗原。而且，其还可以是称之为旁观者抗原的抗原，其激发对蛋白质上相关的或临近的表位的(自身)免疫应答。

改变的肽配体(APL)是基本上相应于对其诱导免疫应答的抗原的肽。但是各氨基酸[腔隙]APL已经改变。已经发现在口服耐受性诱导构架中施用APL需要极少或者不需要附加的助剂。

在变态反应预防领域，原则上可以使用所有的没有毒性的环境抗原作为适合本发明的抗原。优选苄青霉素(benzylpenicilloyl)，胰岛素，卵白蛋白，乳白蛋白，还有各种花粉，食物抗原，尘螨及其构成部分，其排泄物等。

其它合适的抗原包括内源和其它热激蛋白(Prakken等(1997)；Prakken等(1998))，甲状腺球蛋白，眼色素层的细胞成分，皮肤的细胞成分和各种上皮组织的细胞成分，甲状腺的细胞成分，基膜的细胞成分，肌肉的细胞成分，髓鞘的细胞成分，神经细胞的细胞成分，胸腺的细胞成分，血红细胞，还有血液成分和细胞，蛋白脂质，髓鞘基质蛋白(MBP)，髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG)，或者正常的或疾病体组织的其它成分。

进一步优选给出一种含有如Rock等(2000)公开的疫苗特别是细菌疫苗的组合物。

本发明的药物中可以存在的抗原也可以是核酸或寡核苷酸。另一方面，有可能核酸或寡核苷酸本身代表抗原。另一方面，核酸可以编码一种特定的肽抗原。可以通过各种途径施用，例如通过静脉内，肌内，皮下或者借助于基因枪注射。

通过树突细胞也可以优选实现抗原呈递。在呈递内源和外来抗原的免疫系统中树突细胞是最重要的细胞。因此它们是免疫应答非常有潜力的刺激剂。

可以以现有技术公知的方式例如从单细胞或骨髓细胞培养树突细胞(D.Rea等(2000)；E.Dejong等(1999)；M.Mathiszak等(2000))。树突细胞也可以用于抗原特异性免疫治疗(Fairchild等(2000)；Reid等(2000)；Kapsenberg等(1998))。为此目的，将它们之一在体外与要求的抗原脉冲处理，即与抗原一起温育直到它们吸收抗原并且在表面上表达。但是，也可以通过基因转移刺激树突细胞来表达特定抗原，从而自身产生它。另外可以刺激已经携带抗原的细胞的离体增殖并且然后再将它们注射回体内。根据本发明利用树突细胞发生抗原呈递，特别优选通过向培养基加入糖皮质激素例如可的松而体外使树突细胞成熟而给出耐受性-诱导表型，然后再将它们灌注回体内。为了有助于进一步的效果，这些树突细胞然后可以与一种11-β-HSD抑制剂混合。令人惊奇的是可以通过用糖皮质激素例如可的松处理树突细胞，除了提高树突细胞对抗原呈递的免疫应答中正常发生的增加之外还提高耐受性。

这一假设归因于这样的事实，即根据本发明的11-β-HSD抑制剂与所述抗原呈递树突细胞的组合在淋巴结中产生出一种环境，在该环境中树突细胞更稳定。

除了表达要求的抗原的树突细胞的基因操作之外，可以用要求的抗原从患有相应疾病的患者分离树突细胞。

对于抗原呈递优选使用人工抗原呈递细胞或/和人工树突细胞(Falcioni等(19999)；Latouche等(2000)；Wu等(2000))。

在另一个优选的实施方案中，由T细胞进行抗原呈递。例如可以体外产生调节或/和抗原特异性T细胞(Ramirea等(2000)；Shevach(2000))。在这种情况下，T细胞呈递抗原或/和抗原特异性细胞可能受调节T细胞影响。

原理上是合适的11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂是迄今为止公开的所有的那些，但是适当的话，也包括还没有确定的抑制剂。

所述抑制剂优选抑制11-β-HSD的所有的同工酶，但是特别是11-β-HSD-1，另外还优选其它同工酶，以及组织特异性同工酶。还没有毫无疑问地鉴定并且同样优选被抑制的同工酶是11-β-HSD-3。

所述抑制剂优选选自内源和外源抑制剂。内源抑制剂的例子如下：11-β-HSD的底物，例如11-OH-黄体酮，3-α，5-β-四氢黄体酮，3-α，5-β-四氢-11-脱氧皮质甾酮，11-表氢化可的松，鹅脱氧胆酸，胆酸。外源抑制剂的例子是甘草亭酸(3β-羟基-11-氧齐墩果-12-烯-30-酸)及其衍生物，例如甘草甜，甘草酸和生胃酮；利尿磺胺及其衍生物；类黄酮及其衍生物，例如柚皮素；三萜系化合物(例如CHAPS)，酮康唑，saiboku-to，棉子酚美，替拉酮，表氢化泼尼松。其它合适的抑制剂是类固醇类，例如地塞米松，布地奈德，醋恶唑龙和康力龙。预计ACTH-依赖性抑制剂中有没有鉴定的衍生物。

特别优选给出甘草亭酸及其衍生物，特别是甘草酸，甘草甜，甘草酸及其衍生物，特别是生胃酮。

甘草亭酸(GA)是来自甘草(洋甘草)的提取物并且通过阻断11-β-羟基-类固醇脱氢酶而抑制内源糖皮质激素的代谢。

生胃酮是具有较高的对11-β-HSD的亲和性GA衍生物(Hult，Jornvall等1998)。通过对人对生胃酮的大量药物动力学，毒性和可能的剂量方案和给药方式的研究研究了生胃酮，就象GA，并且已经证实了对人的应用，没有预期的可能的副作用或者副作用是无害的和可逆的(Ulick，Wang等1993；Bernardi，D’Intino等1994；Krahenbuhl，Hasler等1994；Schambelan1994)。

也可以使用抗11-β-HSD抗体或者其片段作为11-β-HSD的抑制剂。可以以本领域技术人员公知的方式制备这样的抗11-β-HSD抗体，例如作为单克隆抗体或多克隆抗体。这里使用的术语11-β-HSD的抑制剂另外包括调节11-β-HSD转录的物质。

通过利用这样的转录调节剂能够控制体内可获得的11-β-HSD的量。对于11-β-HSD的合适的转录调节剂描述于例如Williams等(2000)并且特别包括C/EBP家族成员。

进一步优选给出从优选具有≤500道尔顿，更优选≤250道尔顿分子量的低分子量物质选择抗原或/和11-β-HSD调节剂，特别是抑制剂。

所述11-β-HSD的抑制剂特别是甘草亭酸及其衍生物即使在较高剂量也是无毒的并且没有严重的副作用。特别地，GA或者类似的11-β-HSD的抑制剂的治疗用途是可能的。因此用于11-β-HSD的抑制作用的抑制剂/方法与一种抗原的组合代表治愈各种免疫疾病的新的治疗途径。

所述抑制剂特别是GA及衍生物的可能的剂量对于人来说最大是每剂量单位1克。

优选以每天每千克体重至少0.01毫克，优选至少0.1毫克并且特别优选至少1毫克的量施用所述抑制剂，并且每天每千克体重施用至多100毫克，优选至多50毫克，特别优选至多10毫克。认为11-β-HSD的抑制剂是体内将11-β-HSD活性抑制至少10％，优选至少30％，更优选至少50％，特别优选至少70％并且最优选至少80％的化合物。而且，有利地使用体内将11-β-HSD活性抑制至少90％，优选至少95％的物质。如在胎盘微粒体或MCF-7细胞中测定的，所述抑制剂优选具有的IC₅₀值＜100μM，优选＜30μM，特别优选＜1μM。特别强的抑制剂具有的IC₅₀值＜100nM，优选＜10nμM，特别优选＜1nM。

根据本发明使用的抑制剂的K_I值优选＜1200μM，更优选＜100μM，特别优选＜1μM。对人来说，抑制剂特别是GA和衍生物可能的剂量至多每单位剂量1克。

除了所述抑制剂的应用之外，本发明可以使用与编码11-β-HSD的序列杂交的反义核酸作为抑制剂。这可能是有利的，特别是如果其要具体地在特定组织中抑制11-β-HSD时更是如此。

所述抑制剂和抗原成分的重量比优选是0.1∶99.9至99.9∶0.1，特别优选90∶10至10∶90。

本发明的药物可以是两种抗原和抑制剂成分的混合物或制剂。而且优选这两种成分不是作为制剂而是分开施用。对于药物或两种活性成分组分另外可能的是包括药学可接受赋形剂和/或添加剂(例如合适的溶剂或稀释剂)和/或佐剂。本领域技术人员容易确定这些。

另外需要提供能够有利地影响免疫应答特别是自身免疫疾病的组合物。因此本发明进一步涉及11-β-羟基类固醇脱氢酶获得用于耐受性诱导，炎症的抑制或/和免疫调制的药物的用途。令人惊奇地发现通过影响作为SDR家族代表的11-β-HSD可以有利地影响免疫疾病特别是自身免疫疾病。另外通过使用11-β-HSD可以治疗性或/和预防性处理变态反应，移植排异和GVHD。可以使用的免疫调制物质特别是这样的调制剂，例如为了引发耐受性诱导，抑制炎症或/和免疫调制，特别是控制自身免疫疾病，变态反应，移植排异或/和GVHD的11-β-HSD的抑制剂或促进剂。可以使用的合适的免疫调制物质是例如通过筛选或者计算机辅助方法例如力场计算发现的已知的11-β-HSD的抑制剂，或者与11-β-HSD相互作用的物质。另外可以使用已知是SDR家族的其它成员的抑制剂并且通过简单实验测定了这些物质与11-β-HSD的相互作用的物质。与先前描述的11-β-HSD调制剂的免疫抑制作用相反，令人惊奇地发现即使单独使用11-β-HSD调制剂特别是抑制剂也能够获得上述效果。

本发明进一步涉及11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂制备用于耐受性诱导，炎症的抑制或/和免疫调制的药物的用途。令人惊奇地发现通过只使用11-β-HSD调制剂能够实现耐受性诱导，免疫调制或/和炎症的抑制，但是没有免疫抑制作用。11-β-HSD调制剂一般能够用于抑制急性或/和慢性炎症过程包括败血症性休克和脓毒症中的炎症。对于传染和非传染炎症都发现了有利作用。

本发明的药物特别是11-β-HSD的抑制剂与一种或多种抗原的组合的优选用途是用于对哺乳动物特别是人的耐受性诱导，炎症的抑制或/和免疫调制。应用的领域是用于自身免疫疾病例如类风湿性关节炎，包括青少年形式，红斑狼疮，多发性硬化，眼色素层炎，I型糖尿病，和用于变态反应和移植药物，特别是移植排异和GVHD。

而且在抵抗上述感染的病原体的免疫中也可以应用耐受性诱导。

可以通过各种途径给药。11-β-HSD的抑制剂也可以优选与抗原一起施用，并且合适的情况下与另外的佐剂一起，对于所述成分其可以是制剂的形式。而且也可以通过各种给药途径给与两种活性成分组分和任选的另外的赋形剂或佐剂。一方面可以是粘膜途径，例如鼻内，口服，舌下或者通过吸入，但是也可以是其它方式，例如静脉内，皮下，肌内和腹膜内。另外，基因枪适合施用核酸。

适合呈递抗原的可能施用途径特别是如下途径：所谓的粘膜即口或鼻耐受性诱导，  以及最近通过施用编码相关抗原的DNA(Ragno，Colston等1977；Lee，Corr等1998；Lobell，Weissert等1999；McCluskie和Davis1999；McCluskie，Millan等1999)并且注入要治疗的生物体例如人的组织。

除此之外，如上所述利用树突细胞或T细胞也可以进行抗原呈递。

本发明的组合物优选用于粘膜耐受性诱导。与此相关，粘膜方法通过粘膜摄入并且包括特别是通过口服摄入或者滴入鼻内，或者通过肺吸入和吸收来施用抗原。而且也可以皮下，静脉内和/或肌内进行施药。

抑制剂和抗原可以通过不同途径一起或者分开并且也可以依次给药。

外表由11-β-HSD抑制剂例如甘草酸或甘草亭酸组成的并且其中包有抗原的胶囊代表特别有利的剂量形式。

所述抑制剂可以通过任何已知途径施用并且为此目的转化为各种情况下合适的形式，例如溶解于用于注射的合适的溶剂。与此相关还可以这样施用，首先例如通过静脉内，肌内或皮下注射所述抑制剂，然后通过粘膜途径施用抗原。以多剂量给予抑制剂可能是有利的。

附图和下面的实施例进一步解释本发明。

图1说明没有(兰色)或者有(红色)11-β-HSD抑制剂处理的实验诱导关节炎的过程。在注射弗氏完全佐剂(CFA)之后第0，2和4天以200微升橄榄油中2毫克的剂量对大鼠的尾根皮内注射抑制剂，在这种情况下是甘草亭酸(GRA)。以0.4毫克的剂量皮内施用CFA。抑制剂和抗原(作为结核分枝杆菌(Mycobacterium t.)存在于CFA中)的组合物导致疾病的较温和过程，也就是说具有免疫调制作用。

图2说明利用肽抗原对鼻耐受性诱导的11-β-HSD抑制剂的增强效果。在诱导病情发作之前第-15，-11，-7和-3天鼻内施用3％碳酸氢钠溶液中的所需的肽176-190(Prakken等(1997))。以对每鼻孔25微升0.5毫克的剂量鼻内给与GRA，即总量是1毫克。红色曲线代表对照组。兰色曲线给出没有加入GRA下肽(抗原)处理期间疾病的过程。黄色曲线说明根据本发明的肽(抗原)和GRA的组合，其是鼻内施用的。

实施例

佐剂诱导的关节炎模型中耐受性诱导的增强

现有技术已知能够诱导类关节炎自身免疫疾病的这种动物模型(Leech，Metz等1998；Prakken，Wauben等1998；Vaneden，Vanderzee等1998)：

本实施例详细说明尾部接受油和分枝杆菌的悬浮液(150微升10毫克/毫升结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)悬浮液)的注射的大鼠。大约10-13天之后，动物发生反映人类风湿性关节炎的一些特征的关节炎症。产生该类型关节炎解释为抗分枝杆菌抗原(热激蛋白60，hsp60)和关节软骨抗原(Vaneden，Vanderzee等1998)的免疫防御的所谓的交叉反应的结果。

实施例1

疾病发生的预防

能够有益地影响或预防疾病的发生和发展。为了这样做，在诱导实验关节炎之前对大鼠诱导对特定分枝杆菌抗原的耐受性。这需要使抗原，例如hsp60或者称之为改变的肽配基在用油/分枝杆菌混合物进行致敏之前或者口服或者经鼻作为蛋白质或肽对免疫系统呈递(Prakken，Wauben等1998)或者作为DNA施用(Ragno Colston等1997)。为此目的，在第-15，-10，-5和致敏这一天施用例如APL(鼻内100微克)。

在该实施例中使用的11-β-HSD抑制剂在各种情况下是甘草亭酸(GA)和其水溶性衍生物，也称之为生胃酮。

在注射油/肽混合物之前，即在致敏之前，如果与抗原一起施用所述抑制剂(例如腹膜内施用油中或者鼻内施用盐溶液中1-8毫克)，则后者的效果被增强并且减少诱导耐受性所需要的抗原的量。大鼠发病过程的发生率和严重性有剂量依赖性防止或减少。另外可以从而减少耐受性诱导需要的肽的量。

实施例2

诱导自身免疫关节炎之后和产生症状之后疾病过程操作：

在用有分枝杆菌或hsp60的弗氏佐剂注射之后发生炎症反应10天之后，诱导的自身免疫性关节炎有一个爆发性单相过程，病理学顶点在第27天左右；40天之后不再检测到症状。

即使在发生症状之后，如果在第一症状出现之后24-48小时之内就实施治疗并且每天持续，则用改变的肽配基(APL)能够有益地影响炎症反应的过程。

为此目的，在鼻施用蛋白质抗原(hsp60)或者APL期间，通过注射或者通过鼻滴入，大鼠同时接受抑制剂生胃酮(浓度和实施例1一样)。

这种情况下与没有11-β-HSD的抑制相比，症状发生率的提高有利地更显著地受到影响。没有生胃酮就没有作用的某些抗原例如病原体hsp60同样导致与生胃酮组合改善疾病的过程。与APL组合使用生胃酮，即使使用次最优的肽浓度也能够实现疾病过程的缓和和缩短。

使用迄今为止还没有发现适合治疗用途的肽(hsp60)对11-β-HSD抑制使得疾病过程减轻或者减少APL的量的事实，这显示是一个强的指征，利用口服耐受性诱导即使在晚期也可以引起治愈的成功尝试。因此来自该动物实验的数据使得治愈的特别尝试可以有助于对人的耐受性诱导。

实施例3

通过单独使用11-β-HSD抑制剂处理对实验诱导的关节炎的减轻

通过施用弗氏完全佐剂(CVA；0.4毫克，皮内施用)对大鼠实验诱导自身免疫性关节炎。将大鼠分为两组，一组在注射CVA之后第0，2和4天在大鼠的尾根皮内注射200微升橄榄油中2毫克GRA(甘草酸)。图1给出了这两组的结果，其说明没有(兰色)或者有(红色)11-β-HSD抑制剂处理的实验诱导关节炎的过程。从图1可以清楚地看到，抑制剂和抗原(以结核分枝杆菌存在于CVA中)的组合导致疾病的减轻过程。

其它实验证明，即使单独的抑制剂也带来疾病的缓解过程，或者削弱CVA的疾病促进作用，因此具有免疫调制作用。

实施例4

与全身施用相比通过粘膜耐受性诱导的提高的效能

发现与单独施用相同的抗原或者系统施用抗原加11-β-HSD抑制剂(例如甘草酸)(口服)相比，对鼻内施用抗原加11-β-HSD抑制剂(例如甘草亭酸)观察到显著改进的效果。图2说明利用肽抗原11-β-HSD抑制剂对鼻耐受性诱导的增强的效果。为此目的，在诱导实验诱导的关节炎(如实施例3所述由CFA引起)的病理发作之前第-15，-11，-7和-3天对所有的实验组鼻内施用3％碳酸氢钠溶液中的肽176-190。以对每鼻孔25微升0.5毫克的剂量鼻内施用GRA，即总量是1毫克。红色曲线代表系统施用饮用水中的甘草酸的对照组。兰色曲线给出没有加入GRA时肽处理期间疾病的过程，而黄色曲线说明根据本发明的肽(抗原)和11-β-HSD抑制剂(例如GRA)的组合，这两者都是鼻内施用的。

参考文献

Almawi，W.Y.，H.N.Beyhum，等(1996).糖皮质激素对细胞因子和细胞因子受体表达的调节(Regulation of cytokine andcytokine receptor expression by glucocorticoids)，白细胞生物学杂志(J Leukocyte Biol)60(5)：563-572。

Bernardi，M.，P.E.D’Intino，等(1994).健康志愿者延时摄入分级剂量甘草的效果(Effects of prolonged ingestion of gradeddoses of licorice by healthy volunteers)， 生命科学(Life Sci)55(11)：863-72。

Bonnin，D.和S.Albani(1998).自身免疫性关节炎中对热激蛋白的免疫应答的粘膜调节(Mucosal Modulation Of ImmuneResponses to Heat Shock Proteins In Autoimmune Arthritis)，生物治疗(Biotherapy)10(3)：213-221。

Carlsten，H.，M.Verdrengh，等(1996).次最佳剂量的雌激素和可的松对小鼠T淋巴细胞依赖性炎症反应的抑制的附加效果(Additive effects of suboptimal doses of estrogen andcortisone on the suppression of T lymphocyte dependentinflammatory responses in mice)， 炎症研究(Inflamm Research)45(1)：26-30。

Chrousos，G.P.(1995).下丘脑-脑垂体-肾上腺-轴和免疫/炎症反应(The hypothalamic-pituitary-adrenal-axis and theimmune/inflammatory reaction)， N Enql J Med 332(20)：1351-1362。

Chung，Y.，S.Y.Chang，等(1999)，口服耐受性动力学分析：记忆淋巴细胞抵制口服耐受性(Kinetic analysis of oral tolerance：Memory lymphocytes are refractory to oral tolerance)， 免疫 学杂志(Journal of lmmunloy)163(7)：3692-3698。

Craft，J.和S.Fatenejad(1997)，全身自身免疫中分布的自身抗原和表位[综述](SELF ANTIGENS AND EPITOPE SPREADING INSYSTEMIC AUTOIMMUNITY[Review])， 关节炎和风湿病(Arthritis & Rheumatism)40(8)：1374-1382。

Cupps，T.R.和A.S.Fauci(1982)，人体中皮质类固醇介导的免疫调节(Corticosteroid-mediated immunoregulation in man)，免疫学研究(Immunol.Rev.)65：133-155。

Fairchild，P.J.等， 免疫学最新论点(Current Opinion in Immunology)(2000)，12：528-536.

Falcioni F.，K.Ito(1999)，通过自身免疫疾病相关的II类主要组织相容性分子抑制抗原呈递的模拟肽化合物(Peptidomimeticcompounds that inhibit antigen presentation by autoimmunedisease-associated class II major histocompatibilitymolecules)， 自然生物技术(Nature Biotechnology)17(6)：562-567。

Gruber，J.，R.Sgonc，等(1994)，提高的内源皮质甾酮水平诱导的胸腺细胞编程性细胞死亡(Thymocyte apoptosis induced byelevated endogenous corticosterone levels)， 欧洲免疫学杂志 (Eur.J.Immunol.)24：1115-1121。

Gutgemann，I.，A.M.Fahrer，等(1998)，口服抗原的全身性呈递诱导快速T细胞激活和耐受性(Induction of rapid T cellactivation and tolerance by systemic presentation of an orallyadministered antigen)， 免疫学(Immunity)8(6)：667-73。

Horigome，H.，A.Horigome，等(1999)，胸腺细胞中甘草亭酸诱导的编程性细胞死亡：11-β-羟基-类固醇脱氢酶抑制作用的效果(Glycyrrhetinic acid-induced apoptosis in thymocytes：impactof 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition)， 美国生 理学杂志(Am J Physiol)277(4 Pt 1)：E624-E630。

Hult，M.，H.Jornvall，等(1998)，合成的甾族化合物和异生物素对1型11-β-羟基-类固醇脱氢酶的选择性抑制作用(Selectiveinhibition of human type 1 11beta-hydroxysteroid dehydrogenaseby synthetic steroids and xenobiotics)， FEBS快报(FEBS Letters)441(1)：25-28。

Jansson，L.和R.Holmdahl(1998)，自身免疫疾病中雌激素-介导的免疫抑制[综述](ESTROGEN-MEDIATED IMMUNOSUPPRESSION INAUTOIMMUNE DISEASES[Review])，炎症研究(InflammationResearch)47(7)：290-301。

De Jone，E.，等， 白细胞生物学杂志(J Leukocyte Biol)，66(1999)，201-204.

Jornvall，H.，等， FEBS快报(FEBS Letters)445(1999)：261-264。

Kapsenberg M.L.，等， 免疫学最新论点(Current Opinion in Immunology)1998，10：607-613。

Krahenbuhl，S.，F.Hasler，等(1994)，人和实验动物的甘草酸和甘草亭酸的分析和药物动力学(Analysis and pharmacokinetics ofglycyrrhizic acid and glycyrrhetinic acid in humans andexperimental animals)，甾族化合物(Steroids)59(2)：121-6。

Krozowski，Z.(1999)，11-β-羟基-类固醇脱氢酶：功能和生理作用(The 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases：functions andphysiological effects)，分子细胞内分泌学(Mol Cell Endocrinol)151(1-2)：121-7。

Latouche，J.B.和M.Sadelain(2000)，人工抗原呈递细胞诱导人细胞毒性T淋巴细胞(Induction of human cytotoxic Tlymphocytes by artificial antigen-presenting cells)， 自然生 物技术(Nature Biotechnology)18(4)：405-409。

Lee，D.J.，M.Corr，等(1998)，基因免疫控制免疫应答(Controlof Immune Responses By Gene Immunization)， 药物年鉴(Annals of Medicine)30(5)：460-468。

Leech，M.，C.Metz，等(1998)，在大鼠辅助关节炎进展中涉及巨噬细胞迁移抑制因子(Involvement Of Macrophage MigrationInhibitory Factor In the Evolution Of Rat Adjuvant Arthritis)，关节炎和风湿病(Arthritis & Rheumatism)41(5)：910-917。

Liblau，R.，R.Tisch，等(1997)，T细胞-介导的自身免疫疾病的治疗中的系统抗原[综述](SYSTEMIC ANTIGEN IN THE TREATMENT OFT-CELL-MEDIATED AUTOIMMUNE DISEASES[Review])， 今日免疫学 (Immunology Today)18(12)：599-604。

Lobell，A.，R.Weissert，等(1999)，实验自身免疫脑脊髓炎中CpG DNA的存在和局部细胞因子环境测定抑制DNA接种的效力(Presence of CpG DNA and the Local Cytokine Milieu Determinethe Efficacy of Suppressive DNA Vaccination in ExperimentalAutoimmune Encephalomyelitis)， 免疫学杂志(J Immunol)163(9)：4754-4762。

Lundin，B.S.，M.R.Karlsson，等(1999)，口服耐受大鼠中的活性抑制与在引流淋巴结中原位转化生长因子β(TGF-β)表达相一致(Active suppression in orally tolerized rats coincides within situ transforming growth factor beta(TGF-beta)expressionin the draining lymph nodes)，临床和实验免疫学(Clinical &Experimenral Immunoloay)116(1)：181-187。

Marx，J.(1995)，糖皮质激素怎样抑制免疫性(How theglucocorticoids suppress immunity)，科学(Science)270(5234)：232-3。

Mason，D.和F.Powrie(1998)，调节T细胞对免疫病理的控制[综述](Control of immune pathology by regulatory T cells[Review])， 免疫学最新论点(Current Opinion in Immunology)10(6)：649-655。

Matyszak M.，等， 欧洲免疫学杂志(Eur.J.Innunol.)30(2000)，1233-1242。

McCluskie，M.J.和H.L.Davis(1999)，使用DNA诱导粘膜免疫性的新的策略[综述](Novel strategies using DNA for theinduction of mucosal immunity[Review])， 免疫学决定性综述 (Critical Reviews in Immunology)19(4)：303-329。

McCluskie，M.J.，C.L.B.Millan，等(1999)，送递DNA疫苗的途径和方法影响小鼠和非人灵长目的免疫应答(Route and methodof delivery of DNA vaccine influence immune responses in miceand non-human primates)， 分子药物(Molecular Medicine)5(5)：287-300。

Moudgil，K.D.(1998)，自身免疫性关节炎过程中对HSP65的应答的分散性是调节而不是病原体[综述](DIVERSIFICATION OFRESPONSE TO HSP65 DURING THE COURSE OF AUTOIMMUNE ARTHRITIS ISREGULATORY RATHER THAN PATHOGENIC[Review])， 免疫学概论 (Immunological Reviews)164：175-184。

Mowat，A.M.，A.G.Lamont，等(1988)，抑制剂T细胞，抗原呈递细胞和I-J限制在对卵白蛋白的口服耐受性中的作用(Suppressor T cells，antigenpresenting cells and the role ofI-J restriction in oral tolerance to ovalbumin)， 免疫学 (Immunology)64(1)：141-5。

Oppermann，U.C.T.，等，羰基代谢的酶学和分子生物学6(Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism 6)，Weiner等编著，Plenum Press，纽约，1996，p.403。

Piemonti，L.，P.Monti，等(1999)，糖皮质激素提高人树突细胞的内吞活性(Glucocorticoids increase the endocytic activityof human dendritic cells)， 国际免疫学(International Immunology)11(9)：15 19-1526。

Piemonti，L.，P.Monti，等(1999)，糖皮质激素影响人树突细胞分化和成熟(Glucocorticoids affect human dendritic celldifferentiation and maturation)， 免疫学杂志(Journal of Immunology)162(11)：6473-6481。

Prakken，B.，M.Wauben，等(1998)，鼻施用热激蛋白60的关节炎相关的T细胞表位作为一种慢性关节炎免疫治疗的前途有望的途径(Nasal Administration Of Arthritis-Related T Cell EpitopesOf Heat Shock Protein 60 As a Promising Way For ImmunotherapyIn Chronic Arthritis)， 生物治疗(Biotherapy)10(3)：205-211。

Prakken，B.J.，R.Vanderzee等(1997)，大鼠体内肽诱导的对分枝杆菌热激蛋白60T细胞表位的鼻耐受性抑制辅助关节炎和非微生物诱导的实验性关节炎(Peptide-induced nasal tolerance for amycobacterial heat shock protein 60T cell epitope in ratssuppresses both adjuvant arthritis and nonmicrobially inducedexperimental arthritis)， 美国国家科学院院刊 (Proc.Natl.Acad.Sci USA)94(7)：3284-3289。

Ragno，S.，M.J.Colston，等(1997)，通过用编码分枝杆菌热激蛋白65的裸DNA免疫接种保护大鼠不患辅助关节炎(Protection ofrats from adjuvant arthritis by immunization with naked DNAencoding for mycobacterial heat shock protein 65)， 关节炎发 炎性分泌物(Arthritis Rheum)40(2)：277-283。

Ramirez F.等， 欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)2000，30：747-758。

Rea D.，等， 血液(Blood)，95(10)，(2000)，3162-3167。

Reid D.S.，等， 免疫学最新论点(Current Opinion in Immunology)200)，12：114-121。

Rizzo，L.V.，R.A.Morawetz，等(1999)，口服耐受性诱导需要IL-4和IL-10(IL-4and IL-10 are both required for theinduction of oral tolerance)，免疫学杂志(Journal ofImmunoloay)162(5)：2613-2622。

Rook GAW等(2000) 今日免疫学(Immunology Today)10：503-508。

Schambelan，M.(1994)，甘草摄入和血压调节激素(Licoriceingestion and blood pressure regulating hormones)， 甾族化合 物(Steroids)59(2)：127-30。

Seddon，B.和D.Mason(1999)，自身免疫控制中的调节T细胞：转化β生长因子和白细胞介素在通过外周CD4(+)CD45RC(-)细胞和CD4(+)CD8(-)胸腺细胞预防自身免疫性甲状腺炎中的基本作用

(Regulatory T cells in the control of autoimmunity：theessential role of transforming growth factor beta andinterleukin 4 in the prevention of autoimmune thyroiditis inrats by peripheral CD4(+)CD45RC(-)cells and CD4(+)CD8(-)thymocytes)， 实验药物杂志(Journal of Experimental Medicine)189(2)：279-288。

Segal，B.M.和E.M.Shevach(1998)，关于免疫偏差的直接讨论(The Straight Talk On Immune Deviation)， 临床免疫学和免 疫治疗(Clinical Immunology and Immunopathology)88(1)：1-3。

Shevach E.M.， 免疫学年度综述 (Annu.Rev.Immunol.)2000，18：423-449.

McSorley  S.J.，等 今日免疫学(Immunology Today)，Vol.20，No.12(1999)555。

Stewart，P.M.和Z.S.Krozowski(1999)，11-β-羟基类固醇脱氢酶(11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase)，Vitam Horm57：249-324。

Strobel，S.和A.M.Mowat(1998)，对食用抗原的免疫应答-口服耐受性[综述](IMMUNE RESPONSES TO DIETARY ANTIGENS-ORALTOLERANCE[Review])， 今日免疫学(Immunology Today)19(4)：173-181。

Tsitoura，D.C.，R.H.DeKruyff，等(1999)，鼻内接触蛋白质抗原诱导功能失效的CD4(+)T细胞介导的免疫耐受性(Intranasalexposure to protein antigen induces immunological tolerancemediated by functionally disabled CD4(+)T cells)， 免疫学 杂志(Journal of Innunology)163(5)：2592-2600。

Tsitoura，等， 变态反应和临床免疫学(Journal of Allergy and Clinical Immunology)，Vol.16，No.2(2000)。

Ulick，S.，J.Z.Wang，等(1993)，生胃酮对人患者中氢化可的松的外周代谢的影响(The effect of carbenoxolone on theperipheral metabolism of cortisol in human patients)， 实验 临床药物(J Lab Clin Med)122(6)：673-6。

Vaneden，W.，R.Vanderzee，等(1998)，热激蛋白T-细胞表位触发各种关节炎原性T-细胞应答的广泛调节控制[综述(]HEAT-SHOCKPROTEIN T-CELL EPITOPES TRIGGER A SPREADING REGULATORY CONTROLIN A DIVERSIFIED ARTHRITOGENIC T-CELL RESPONSE[Review])， 免 疫学综述(Immunological Reviews)164：169-174。

Weiner，H.L.(1997)，口服耐受性：免疫疾病的免疫机理和治疗(Oral tolerance：Immune mechanisms and treatment ofautoimmune diseases)， 今日免疫学(Immunol Today)18(7)：335-343。

Wilckens，T.和R.Derijk(1997)，糖皮质激素和免疫功能-未知的大小和新的边界(Glucocorticoids and Immune Function-unknown Dimensions and New Frontiers)， 今日免疫学(Immunology Today)18(9)：418-424。

Williams等，(2000)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275(39)：30232-30239.

Wu，J.M.，B.Wu等(2000)，遗传工程抗原呈递细胞瞄向抗原特异性T细胞-特异免疫治疗或自身免疫疾病的策略(Targetingantigen-specific T cell by genetically engineered antigenpresenting cells-A strategy for specific immunotherapy orautoimmune disease)， 神经免疫学杂志(Journal of Neuroimmunology)106(1-2)：145-153。

Claims (33)

1.一种含有与一种抗原组合的11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂作为活性成分的药物。

2.权利要求1要求的药物，特征在于分开存在所述抑制剂和所述抗原。

3.用于耐受性诱导的权利要求1或2要求的药物。

4.用于粘膜耐受性诱导的权利要求3要求的药物。

5.用于炎症抑制或/和免疫调制的前面权利要求任一项中要求的药物。

6.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于所述抑制剂对于11-β-羟基类固醇脱氢酶的1或3同工酶是特异性的。

7.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于所述抑制剂选自11-β-羟基类固醇脱氢酶和与编码11-β-HSD的序列杂交的反义核酸的同源和异源抑制剂，抗11-β-羟基类固醇脱氢酶抗体或/和11-β-羟基类固醇脱氢酶的转录调节剂。

8.权利要求7要求的药物，特征在于所述抑制剂选自甘草亭酸及其衍生物，特别是甘草甜，甘草酸和生胃酮。

9.权利要求7要求的药物，特征在于所述抑制剂选自利尿磺胺及其衍生物。

10.权利要求7要求的药物，特征在于所述抑制剂选自类黄酮及其衍生物。

11.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于所述抗原选自合成的和天然的蛋白质，肽，核酸，改变的肽配基，碳水化合物，包括多糖，脂多糖，来自生物来源的抗原和低分子量物质。

12.权利要求11要求的药物，特征在于其含有为其编码的核酸形式的抗原。

13.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于所述抗原是旁观者抗原。

14.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于所述抗原选自与下面的疾病相关的抗原：类风湿性关节炎，多发性硬化，眼色素层炎，I型糖尿病，红斑狼疮。

15.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于所述抗原选自内源和其它热激蛋白，蛋白脂质，MBP，MOG和眼色素层的细胞成分，皮肤的细胞成分，上皮组织，甲状腺的细胞成分，基膜的细胞成分，肌肉的细胞成分，神经细胞的细胞成分，胸腺的细胞成分或血红细胞的细胞成分。

16.前面权利要求5-8任一项中要求的药物，特征在于所述抗原选自苄青霉素，胰岛素，卵白蛋白，乳白蛋白，花粉成分，食物成分和尘螨成分。

17.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于其另外含有药学可接受赋形剂，添加剂或/和佐剂。

18.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于利用树突细胞进行抗原呈递。

19.前面权利要求任一项中要求的药物，特征在于利用T细胞进行抗原呈递。

20.11-β-羟基类固醇脱氢酶在获得用于耐受性诱导，炎症的抑制和/或免疫调制的药物中的用途。

21.11-β-羟基类固醇脱氢酶在获得用于治疗或/和预防自身免疫疾病，移植排异和移植物抗宿主疾病的药物中的用途。

22.11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂在制备用于耐受性诱导，炎症的抑制和/或免疫调制的药物中的用途。

23.与一种抗原组合的11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂在耐受性诱导，炎症的抑制和/或免疫调制中的用途。

24.权利要求20-23要求的用途，特征在于对11-β-羟基类固醇脱氢酶的一种或多种同工酶是特异性的物质被用作抑制剂。

25.权利要求20-24要求的用途，特征在于11-β-羟基类固醇脱氢酶的内源或外源抑制剂或反义核酸被用作抑制剂。

26.权利要求25要求的用途，特征在于甘草亭酸及其衍生物，特别是甘草甜，甘草酸或生胃酮被用作抑制剂。

27.前面权利要求20-26任一项要求的用途，特征在于实现粘膜耐受性诱导的改进。

28.前面权利要求20-27任一项要求的用途，特征在于所述抗原选自合成的和天然的蛋白质，肽，碳水化合物，包括多糖，脂多糖和来自生物来源的抗原。

29.权利要求28要求的用途，特征在于所述抗原是旁观者抗原。

30.前面权利要求20-29任一项中要求的用途，特征在于所述抗原选自与下面的疾病相关的抗原：类风湿性关节炎，多发性硬化，眼色素层炎，I型糖尿病，红斑狼疮。

31.前面权利要求20-30任一项中要求的用途，特征在于所述抗原选自内源和其它热激蛋白，蛋白脂质，MBP，MOG和眼色素层的细胞成分，皮肤的细胞成分，各种上皮组织的细胞成分，甲状腺的细胞成分，基膜的细胞成分，肌肉的细胞成分，神经细胞的细胞成分，胸腺的细胞成分或血红细胞的细胞成分。

32.前面权利要求20-31任一项中要求的用途，特征在于所述抗原选自苄青霉素，胰岛素，卵白蛋白，乳白蛋白，花粉成分，食物成分和尘螨成分。

33.一种诱导控制自身免疫疾病，变态反应和移植排异和GVHD的耐受性的方法，包括用有效量的11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂结合粘膜施用抗原或者施用编码该抗原的核酸治疗需要这样的治疗的哺乳动物或人。

Images