JP2003512363A - γ−アミノ酪酸活性の刺激剤として、更には神経障害治療用に用いられるＮ置換３−アミノ−２，２−ジ（Ｃ−アルキル）−１，４−ブチロラクトン及び−１，４−チオブチロラクトンとその調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記一般式（Ｉ）によって表される化合物に関する。 【化１】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアルキル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基であり、Ｚが酸素原子、ＸがＳＯ_２、Ｒが次の一般式（ａ） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、Ｎ置換３−アミノ−２，２−ジ（Ｃアルキル）−１，４−ブチロラ
クトン及び−１，４−チオブチロラクトン、それらの調製、それらを有する薬品
組成、ならびにγ−アミノ酪酸の活性刺激剤として、更にできれば神経障害の治
療を目的とすることが好ましい薬剤としての使用法に関する。

【０００２】 ＧＡＢＡ−Ａレセプタ

【０００３】 γ−アミノ酪酸（すなわちＧＡＢＡ（１））は、中枢神経系の最も重要な阻害
神経伝達物質である。この物質は、ＧＡＢＡ−Ａ、ＧＡＢＡ−ＢならびにＧＡＢ
Ａ−Ｃレセプタとして知られている３種類の独立したクラスのレセプタレベルで
作用する。クローニング技術によって決定されているアミノ酸配列であるＧＡＢ
Ａ−Ａレセプタは、α、β、γ、δおよびρの各サブユニット又はそのいずれか
で構成される５要素構造をもつ。現在まで、６個のαサブユニット、３個のβサ
ブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット及び２個のρサブユ
ニットが特定されシーケンスされている。これらサブユニットのうち５つ（例え
ば２個のα_１、２個のβ_２、１個のγ_２ ）はともに結びついて、塩化物イオン
に透過的なチャネルを形成する。このＧＡＢＡ−Ａレセプタに結合することによ
って、ＧＡＢＡは、塩化物イオンに対するチャネルの透過性を高めるので、神経
伝達が阻害される。各種サブユニットの可能な配列が数多いことから、ＧＡＢＡ
−Ａレセプタは、哺乳類の脳内では非常に異質であることが観測され、通常は、
脳における構造の違いによって、特定のサブユニットの組合わせに対する選好が
認められる。

【０００４】 ＧＡＢＡ−Ａレセプタのこれら各種サブクラスのひとつとして選択可能な配位
子を探し求めることが、当分野における臨床医学調査研究の主要な目的となって
いる。

【０００５】 ＧＡＢＡとは別に、ＧＡＢＡ−Ａレセプタに結合する沢山の種々化合物の種類
も明らかとなっている。ムシモールやイソグバシンなどのような一部の生成物は
、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ上でＧＡＢＡ−Ａと同じ部位に直接結合し、ＧＡＢＡそ
のものと同じ方法でレセプタを刺激する。これらの作用薬に対し、ビククリン（ ２ ）などといった一部の物質は、ＧＡＢＡの作用を競争して阻害する。ＧＡＢＡ
レセプタのこのような拮抗薬は、体内で痙攣特性を示す（P. Krogsgaard-Larsen
, B.Frolund, F.S.Jorgensen, A.Schousboe, J.Med.Chem.,1994,37,2489）。

【０００６】 ＧＡＢＡの阻害作用は、ＧＡＢＡ認識部位から識別可能な、ＧＡＢＡ−Ａレセ
プタ上の多種多様なアロステリック部位と相互作用する化合物によって調節する
ことができる。ＧＡＢＡ−Ａレセプタのアロステリックなモジュレータの既知の
最適なクラスのひとつが、ベンゾジアゼピンのクラスである（例えば、ジアゼパ
ンなど（３））。したがって、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ（ベンゾジアゼピンレセプ
タすなわちＢＺＲ）上の固有の認識部位に結合することによって、これらの化合
物は、塩化物チャネルの開口頻度を高めることができるので、ＧＡＢＡの作用を
改善する（R.E. Study, J.L. Barker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981, 78,
7180）。その結果、臨床的に広く利用されているこれら製品の抗痙攣、抗不安
、鎮静催眠及び筋肉弛緩の各活性が生じる。例えば、トリアゾロピリダジン（例
；Ｃｌ 218872 （４））、イミダゾピリジン（例；ゾルピデム（５））、シクロ
ピロロン（例；ゾピコロン（６））及びβ−カルボリン（例；β−ＣＣＭ（７）
）など、ベンゾジアゼピンに構造的に関係のない他の化合物の種類も、ベンゾジ
アゼピンレセプタに結合しうる。後者の場合には、一部の派生物は、ＧＡＢＡの
神経阻害作用を向上させるのではなくむしろ阻害する（R.L. Macdonald, R.E. T
wyman in "Ion Channels" ed. by T. Narahashi, Vol.3, pp.315-343, Plenum P
ress, New York, 1992）。このような場合、通常痙攣作用のある化合物を、ＢＺ
Ｒの逆作用薬（又は負のアロステリックモジュレータ）と呼び、ＢＺＲの治療に
有効な作用薬（又は正のアロステリックモジュレータ）とは区別している。この
ような生成物の一部は、ＧＡＢＡ−Ａ／ベンゾジアゼピンレセプタの各種サブク
ラスのレベルで選択的に作用する。したがって、睡眠薬として臨床的に使用され
ているゾルピデムなどは、小脳に多く見られるようなジアゼピンレセプタ（ＢＺ
１レセプタ）のサブクラスとして選択可能である（S. Arbilla, H. Depoortere,
P.George, S.Z. Langer, Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch. Pharmacol., 1985, 3
30, 248）。この選択性は、狭い活性範囲（例えば睡眠効果を伴わない抗不安薬
など）あるいはこの種の生成物の好ましくない影響（常習性、依存性、健忘症な
どなど）を減らすことを示している。

【０００７】 適切な分子とのレセプタの結合に従って、ＧＡＢＡ−Ａの活性の調節を可能に
する、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ上のその他の部位も存在する。これらの部位の中で
、ＧＡＢＡ−Ａレセプタのピクロトキシンに結合する、ニューロステロイド（例
；３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−１）、バルビチュレート（例；ペント
バルビタール）、麻酔薬（例；プロポフォル）、ｔ−ブチル−ビシクロホスホロ
チオネートケージ痙攣薬（例；ＴＢＰＳ、８）の部位について記述せねばならな
い（W. Sieghart, Pharmacol. Rev., 1995, 47, 181及びC.R. Gardner, W.R. Tu
lly, C.J.R. Hedgecock, Prog. Neurobiol., 1993, 40, 1）。あまり十分に特徴
づけされていないが明らかに異なっている他の結合部位として、ロレクレゾール
の結合部位やγ−ブチロラクトンの部位などがある。このような化合物は、ＧＡ
ＢＡの作用を積極的に調節し、この効果は、体内抗痙攣作用及び抗不安作用また
はそのいずれかによって示される。

【０００８】 最近、ゲム−ジアルキル化γ−ブチロラクトン（９ａ）及びゲム−ジアルキル
化γ−チオブチロラクトン（９ｂ）が、アルキル置換基の位置とサイズによって
、ＧＡＢＡの作用を緩和したり増強したりすることができることが実証された（
K.D. Holland, M.G. Bouley, D.F. Covey, J.A. Ferrendelli, Brain Res., 199
3, 615, 170 ）。これらの化合物は、ラットの脳膜に対する［Ｓ^３５］−ＴＢＰ
Ｓの結合をアロステリックに阻害するが、結合部位の［Ｈ^３］-フルニトラゼパ
ムを置換しないので、ベンゾジアゼピンの結合や、ムスチモールの結合を増進す
ることはない。このことは、タイプ９の化合物が、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ複合体
ですでに特徴付けされている部位とは別の部位で作用する可能性のあることを示
唆している。

【０００９】 最後に、ロレクレゾール（１０）は、各種動物実験モデルで抗痙攣活性及び抗
不安活性をともに実証する新規な化合物である（A. Wauquierら, Drug Dev. Res
., 1990, 19, 375 及びG.R. Dawson, R. Curnow, P. Bayley, A. Rambridge, M.
D. Tricklebank, Eur. J. Pharmacol., 1994, 252, 325）。これらの化合物は、
ベンゾジアゼピン認識部位に関してのみごくわずかな結合性を有する。ロレクレ
ゾールとＧＡＢＡ−Ａレセプタとの直接作用は、組換えレセプタに関する調査研
究ですでに実証されているが、ロレクレゾール結合部位とこのレセプタの他のア
ロステリックな結合部位との間の関係は、いまだ明らかにされていない。最近に
なって、β_２又はβ_３サブユニットを有するレセプタに関するロレクレゾールの
結合性が、β_１サブユニットを有するレセプタの結合性に比べ３００倍も高いこ
とが実証された（P.B. Wingrove, K.A. Wafford, C. Bain, P.J. Whiting, Proc
. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 4569）。この選択性は、ロレクレゾールの
鎮静効果の欠落を裏付け、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ上のロレクレゾール結合部位と
化合物の相互作用が重要な治療上の用途を有する可能性があるということを示唆
している。

【００１０】 したがって、ＧＡＢＡの作用を増強し、広範にわたる中枢神経系の障害におけ
る治療上の有効性を呈すことができる多数のアロステリック調節部位が、ＧＡＢ
Ａ−Ａレセプタ上に存在することが明らかである。それゆえ、新規な化学構造が
、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ上のまだ特徴付けされていない他のアロステリック調節
部位を発見するか、あるいは結合性や選択性が更に高い既知の部位に結合する可
能性があるという結論に至ることは妥当であろう。結果として、これらの化合物
は、このような障害の治療で強力かつ高度な特異的活性又はそのいずれかと、微
弱な望ましくない副作用を示すことが考えられる。

【００１１】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【００１２】 Covey らは、ゲム−ジアルキル−１，４−ブチロラクトンの痙攣性特性と抗痙
攣性特性を初めて指摘した（W.E. Klunk, A.C. McKeon, D.F. Covey, J.A. Ferr
endelli, Science, 1982, 217, 1040 ）。彼らは、ブチロラクトンのβ（例；Ｃ
−３）の位置（例；化合物５４）におけるジアルキル置換基はマウスで痙攣効果
を生じたにもかかわらず、α（例；Ｃ−２）の位置（例；化合物５５）における
同様の置換基がマウスで抗痙攣特性を有する化合物になり、ペンチレンテトラゾ
ールやピクロトキシンによって誘発される発作を抑止するということを突き止め
た。化合物５５に関する構造−機能調査研究から、抗痙攣活性は、アルキル置換
基が４個又はそれ未満の炭素原子で構成されている限りは維持されることが明ら
かとなった。更に多くの炭素原子が存在する場合には、痙攣作用が観察された。
これらの著者は、α−アルキル置換−１，４−チオブチロラクトン（例；４８、
α−ＥＭＴＢＬ）（D.F. Coveyら, J. Med. Chem., 1991, 34, 1460 ）、シクロ
ペンタノン５６及びラクタム（例；５７）についての調査研究も行っている。同
様に、短鎖アルキル置換基を有するこれら３種類の化合物系列でも抗痙攣作用が
観察された。

【００１３】

【化１７】

【００１４】 Ｓ^３５−ＴＢＰＳを置換する能力、ならびにそれらの培養ニューロン内でＧＡ
ＢＡが発生させる電流を刺激する能力における、これら化合物の最も活性の高い
例に関する試験管内実験データ（ＧＡＢＡ−Ａレセプタのピクロトキシン結合部
位との結合性を示す）を表５に掲載している。

【００１５】

【表５】 表５：本発明の化合物に関連付けられる、公開されているさまざまな化合物によ
って生じるＴＢＰＳの置換とＧＡＢＡの相乗作用

【００１６】 本発明の最も高い活性を有する化合物（３０、３１、３４、３５）は、一般に
、表５に示されている公開されている化合物に比べＴＢＰＳの置換率が高い（表
２ａと２ｂを参照）。更に重要なことは、本発明の活性化合物は、ＧＡＢＡが発
生させる電流を刺激するという点で、更に強力である。したがって、公開されて
いる化合物の比較的高い濃度（０．３−１ｍＭ）におけるＧＡＢＡ電流の刺激の
割合が、常に＋２００％よりも低いのに比べて、本発明の化合物は、最高＋７０
０％までＧＡＢＡ反応を刺激するので、より低い濃度（１００μＭ）が実現可能
となる。

【００１７】 ＴＢＰＳ置換能力とＧＡＢＡ相乗作用（更には抗痙攣能力との）間における相
関関係がきわめて少ないことから、Covey らは、この系統の化合物（特に最大数
の調査研究が実施されている、特定のα−ＥＭＴＢＬ、４８では）が、ＧＡＢＡ
−Ａレセプタの部位又はピクロトキシン部位に近い位置であるだけでなく、ラク
トンやチオラクトンに特異なレセプタの独立した部位（ブチロラクトン部位）に
部分的に結合することによって作用するということを示唆した（D.F. Coveyら,
Mol. Pharmacol., 1997, 52, 114）。これらの化合物は、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ
のバルビチュレート及びベンゾジアゼピン結合部位には結合しないということが
すでに実証されている（D.F. Coveyら, Neuropharmacology, 1996, 35, 123）。

【００１８】 一方、ジアルキル−１，４−ブチロラクトンや−チオブチロラクトンが、ＧＡ
ＢＡ−Ａレセプタの抗痙攣ロレクレゾール（１０）認識部位と相互作用するとい
う報告や表示は文献には記載されていない。間接的証拠から、α−ＥＭＴＢＬ（ ４８ ）が、αサブユニットだけから構成されるＧＡＢＡ−Ａレセプタを刺激する
ので、このことは該当しない（D.F. Coveyら, Neuropharmacology, 1996, 35, 1
23）ということが示唆されるが、その一方でロレクレゾール結合部位がβ_２とβ _３ サブユニットを有するレセプタ上でのみ存在するということが判明している（
P.B. Wingrove, K.A. Wafford, C. Bain, P.J. Whiting, Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 1994, 91, 4569）。

【００１９】 このように、２，２−ジアルキル−１，４−ブチロラクトンのＣ−３位置にお
ける置換アミン官能基の存在、すなわち本発明の主題が、このような機能を持た
ない、記述されている相似分子に比べ、ＧＡＢＡ効果を大きく改善することは明
らかである。更に、少なくとも場合によっては、本発明の化合物の一部が、ＧＡ
ＢＡ−Ａレセプタ上の新しいロレクレゾール結合部位を通じて作用することがで
きるということが明らかとなっている。これら２つの特性から、本発明の化合物
が高い治療的価値を提供する可能性がある。

【００２０】 このように、本発明は以下の一般式の化合物に関する。

【化１８】

【００２１】 ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基であり、Ｚが酸素原子、Ｘが
ＳＯ_２、Ｒが

【化１９】 で表される基である場合には、Ｒ１とＲ２がともにメチル基ではない。

【００２２】 本発明の好ましい化合物は、Ｚが酸素原子であることを特徴とする化合物であ
る。その理由は、これらが更に優位な活性を有するからである。

【００２３】 本発明による特異的化合物群は、以下の一般式の化合物で構成される。

【化２０】

【００２４】 ここで、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、アリル、アルケ
ニル又はアラルキルのいずれかの基である。

【００２５】 本発明の好ましい化合物の中で、以下の一般式で表される化合物について言及
する。

【化２１】

【００２６】 「アルキル基」という用語は、１−８個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝ア
ルキル基及び、置換又は未置換アルキル基を意味するということが理解される。
アルキル基の好ましい例として、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３及
びＣ（ＣＨ_３）_３があげられる。

【００２７】 「アルケニル基」という用語は、１−６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝
アルケニル基及び、置換又は未置換アルケニル基を意味するということが理解さ
れる。アルケニル基の好ましい例として、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２があげられる。

【００２８】 「アリル基」という用語は、１つだけ又は複数の芳香族の核を有する最低３個
の炭素原子を有する置換芳香族環もしくは未置換芳香族環を意味することが理解
される。芳香族環は縮合しても良い。好ましい芳香族環の例として、フェニル及
びナフチルがあげられる。これら芳香族環の好ましい置換基の例として、ＣＨ_３ などのアルキル基、Ｃｌなどのハロゲン原子、ＣＦ_３などのハロゲン化アルキル
基、ＯＣＨ_３タイプの各基及びＮＨ_２又はＮ（ＣＨ_３）_２などのアミンである。

【００２９】 「アラルキル基」という用語は、上に定義されているアルキル基を通じて、Ｃ
Ｏ又はＳＯあるいはＣＯ_２又はＳＯ_２に結合される、上に定義されているような
アリル基を意味することが理解される。アラルキル基の好ましい例として、ＣＨ _２ Ｐｈ基があげられる。

【００３０】 本発明による化合物はすべて、非対称中心部を有するので、光学異性体の形態
で存在している。本発明も同じように、完全にこれらの異性体を独立してあるい
は混合体として有している。

【００３１】 本発明は、以下の一般式Ｉ、

【化２２】

【００３２】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるア
ルキル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル
、アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） の化合物の調製法にも関し、

【００３３】 この方法は、以下の通りに、下記の一般式、

【化２３】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるア
ルキル基又はアルケニル基である。） で表される化合物のアミンを適切な反応剤で処理して本発明による化合物を取得
するものである。

【００３４】 できれば、この反応剤は、塩化アシル、スルフォニルクロライド又はクロロホ
ルメート系のどれかであることが好ましい。

【００３５】 このプロセスには、下記一般式の化合物からベンジル基を除去するため、予備
的な水素添加分解段階を含むことができる。

【化２４】

【００３６】 ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、好ましくは酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互
に同じ又は異なるアルキル基又はアルケニル基である。

【００３７】 この段階の前には、以下の一般式の化合物のＣ−２位置におけるアルキル化段
階をおくことができる。

【化２５】

【００３８】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、好ましくは酸素原子、Ｒ１はアルキル
基又はアルケニル基である。） これを強塩基で処理し、更に一般式Ｒ２Ｘ（但しＲ２はアルキル、アルケニル又
はアラルキルのいずれかの基である。）で表されるアルキル化剤を添加する。

【００３９】 この段階の前には、以下の一般式の３−ベンジル−アミノラクトンのＣ−２位
置におけるモノアルキル化段階をおくこともできる。

【化２６】

【００４０】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、好ましくは酸素原子である。） これを強塩基で処理し、更に一般式Ｒ１Ｘ（但しＲ１はアルキル、アルケニル又
はアラルキルのいずれかの基である。）で表されるアルキル化剤を添加する。

【００４１】 この段階の前に、不飽和１，４−ブチロラクトン又は１，４−チオブチロラク
トンに、ミカエリス型ベンジルアミンの１，４添加を行う段階を挿入して、対応
する３−ベンジルアミノラクトンを得ることもできる。

【００４２】 本発明による好ましい調製プロセスでは、先行段階の場合のように、対応する
光学的に純粋な３−ベンジルアミノラクトンを取得するのを可能にする出発物質
は、Ｄ−アスパラギン酸又はＬ−アスパラギン酸である。上記５段階後、このプ
ロセスの終末に取得される化合物は、光学的に純粋である。

【００４３】 もうひとつの調製プロセスの例では、アルキル化を実施するのに使用される強
塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。

【００４４】 本発明は、更に、積極的な理念として以下の一般式の化合物及び適切な賦形剤
を含有する医薬組成物にも関する。

【化２７】

【００４５】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。）

【００４６】 これらの組成は、ヒトを含む哺乳類へ投与する目的で処方できる。用量は、治
療法とその対象となる病気によって異なる。これらの組成は、消化経路もしくは
非経口経路を通じて投与できるように生産される。

【００４７】 経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、経皮吸収、局部又は直腸投与に関する本発明
の医薬品組成では、活性成分を、動物やヒトに対し、従来の医薬品担体との混合
体として単位投与形態で投与可能である。適切な単位投与形態には、錠剤、ゼラ
チンカプセル、粉末、顆粒及び経口液又は懸濁液などの経口形態、舌下形態、皮
下形態、筋肉形態、静脈形態、経鼻又は眼内投与形態及び直腸投与形態などがあ
る。

【００４８】 錠剤の形態での固体組成を調製するときには、主活性成分をゼラチン、デンプ
ン、ラクトース、マグネシウムステアリン酸塩、タルク、アラビアゴム又は同様
の材料と混合する。錠剤には、ショ糖又はその他の適切な材料でコーティングし
たり、その活性を延長させたり延期させたりでき、また既定量の活性成分を連続
的に放出できるように加工することができる。

【００４９】 ゼラチンカプセル内に収納する調剤法は、希釈剤と活性成分を混合させ、軟質
又は硬質ゼラチンカプセルに取得した混合物を注入することによって実現する。

【００５０】 シロップや万能薬の形態での調製法は、甘味料、防腐剤及び香料や適切な染料
とともに活性成分を有することができる。

【００５１】 水分散粉末剤又は顆粒は、分散剤又は湿潤剤もしくは懸濁剤との混合物及び香
料や甘味料との混合物として活性成分を有することができる。

【００５２】 直腸投与の場合、リコースは、例えばココアバターやポリエチレングリコール
などといった腸内温度で溶解する結合材を使用して調製する座薬とすることがで
きる。

【００５３】 非経口、鼻内又は眼内投与の場合、薬理学的に共通性のある分散剤や湿潤剤ま
たはそのいずれかを有する、懸濁水溶液、生理食塩水又は無菌注射液として使用
することができる。

【００５４】 活性成分は、マイクロカプセルの形態、もしくはオプションによっては１つ又
は複数の担体を追加した形態で処方することができる。

【００５５】 本発明は、以下の一般式、

【化２８】

【００５６】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるア
ルキル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル
、アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される化合物の、中枢神経系のＧＡＢＡ−Ａレセプタを通じて作用するγ−
アミノ酪酸の活性刺激剤としての使用にも関する。

【００５７】 以下の一般式、

【化２９】

【００５８】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるア
ルキル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル
、アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される本発明による化合物及びこれを含有する医薬組成物は、特に神経障害
の治療で薬剤として使用することができる。

【００５９】 これらの障害は、できれば癇癪、不安感、鬱症状、睡眠障害、パニック症状、
筋肉収縮、疼痛、アルコール又はベンゾジアゼピン依存症もしくは精神病的な行
動などの類であることが好ましい。

【００６０】 合成

【００６１】ラセミ化合物の調製

【００６２】 Perlmutter（M.P. Collis, P. Perlmutter, Tetrahedron : Asymmetry, 1996, 7, 2117）によって記述されている方法を使用して、メタノールに市販の２（５
Ｈ）−フラノンを溶解した溶液１２に、ミカエリス型ベンジルアミンを１，４添
加すると、３−ベンジルアミノ−１，４−ブチロラクトン１３のラセミ混合物が
得られる（スキーム１）。後者はすべて、はじめに−７８℃で、ＴＨＦ中に溶解
したリチウムヘキサメチルジシラジドを使用して処理し、その後で、ＨＭＰＡの
存在下でハロゲン化アルキルを使用して処理すると、シリカゲル上にクロマトグ
ラフィカラムによって分離することのできる、２−モノアルキル−３−ベンジル
アミノ−１，４−ブチロラクトン１４のシス／トランス混合物が得られる。ヨウ
化メチル、Ｐ−メトキシベンジルクロライド及び２−ブロモエチルベンゼンが代
表的アルキル化剤として使用される。

【００６３】 臭化アルキルの場合、含有される主生成物には、２，２−ジアリル派生物１６ がある。モノアルキル派生物１４を後でアルキル化して、非対称２，２−ジアル
キル化派生物１５を得ることができる。

【００６４】

【化３０】 スキーム１

【００６５】 モノアルキル化派生物１４又はジアルキル化派生物１５は、１０％のパラジウ
ム−炭素の存在下の４０ｐｓｉの加圧下で、エタノール内で触媒水素化分解を行
うと、対応する不安定な３−アミノ派生物１７又は１８がそれぞれ得られる（ス
キーム２）。トリエチルアミン及びＤＭＡＰの存在下で、ジクロロメタン内でア
ルキル、アルキニル又はアリルスルホニルクロライド、アルキルオキシカルボニ
ル、アルケンオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルクロライドあるいは
アルキル、アルケニル又はアリル酸クロライドを使用して後者を直接処理すると
、対応するＮ−置換派生物１９又は２０がそれぞれ得られる。あるいは、化合物 １４ 又は１５を同じ反応剤で処理して、Ｎ、Ｎ−置換派生物２１又は２２をそれ
ぞれ得ることもできる。

【００６６】

【化３１】 スキーム２

【００６７】 ジアリル派生物１６のような特殊な事例では、Ｎ−ベンジル基の水素化分解か
らも、二重結合の還元が生じ、２，２−ジプロピル−３−アミノ−１，４−ブチ
ロラクトン１８（Ｒ１＝Ｒ２＝プロピル）が得られるが、これを上記のようにス
ルホニル化又はＮ−アシル化すると化合物２０（Ｒ１＝Ｒ２＝プロピル）が得ら
れる。

【００６８】

【化３２】 スキーム３

【００６９】本発明による化合物の純粋な光学異性体の分離

【００７０】 ａ）ＨＰＬＣによるキラルカラム上の分離

【００７１】 化合物Ｒ，Ｓ−２０のラセミック混合物は、ＨＰＬＣによってキラルカラム上
に分離することができる。例えば、４０ｍｇのラセメート３０をキラルＯＤカラ
ムに付着させ、９：１のヘキサン／２−プロパノールで溶出させると１２ｍｇの
Ｒ異性体（持続時間１２．３分、［α］_Ｄ＝−０．２８（ＣＨＣｌ_３））及び１
３ｍｇのＳ異性体（持続時間１３．６分、［α］_Ｄ＝＋０．２４（ＣＨＣｌ_３）
）が分離し、２つの分画は９５％以上の光学異性体純度を有する。

【００７２】 ｂ）アスパラギン酸からの光学特異性合成による分離

【００７３】 開始３−ベンジルアミノ−１，４−ブチロラクトン１３は、Ｌ−もしくはＤ−
アスパラギン酸から開始し、すでに説明した手法を採用することによって光学異
性的に純粋な形態で調製することができる（G.J. McGarveyら, J. Amer. Chem.
Soc., 1986, 108, 4943 ）。このように、エーテルと３Ｎ水酸化ナトリウムのベ
ンジルオキシカルボニルクロライドとの混合液内でＤ−アスパラギン酸Ｄ−２３ の処理を行うと、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル派生物２４（スキーム４）が生
成される。無水酢酸を使用して後者を処置すると、無水物２５が生成されるが、
これは選択的に、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−
ブチロラクトン（（Ｒ）−２６）に還元される。水素化分解によるＣｂｚ遮断基
の除去とベンズアルデヒドを使用して生成されるアミンの還元アルキル化から、
ベンジルアミン（Ｒ）−１３が生成される。リチウムヘキサメチルジシラジドと
余分な臭化アリル（スキーム１）を使用して上記のように後者を処理すると、化
合物（Ｒ）−１６が生成され、これは、ラセミ化合物２０（スキーム３）を調製
するのに使用されるものと同じ反応系列を使用すると化合物（Ｒ）−２０に変換
することができる。

【００７４】

【化３３】 スキーム４

【００７５】 この反応スキームをＬ−アスパラギン酸（Ｌ−２３）に適用すると、光学異性
体（Ｓ）−２０（スキーム５）を取得することができる。

【００７６】

【化３４】 スキーム５

【００７７】 レセプタに対する結合についての調査研究

【００７８】 合成化合物について、ＧＡＢＡ部位そのもの（Ｈ^３−ムスチモール置換調査研
究）、ベンゾジアゼピン部位（Ｈ^３−フルニトラゼパム置換）及びピクロトキシ
ン部位（Ｓ^３５−ＴＢＰＳ置換）など、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ上の各種部位との
結合能力に関して試験管内で試験する。要するに、小脳又は小脳のない脳から由
来した凍結膜を解凍し、遠心分離にかけ、５０ｍＭのトリス−クエン酸緩衝液（
ｐＨ７．４）で約１ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度の下で懸濁する。次に、膜（０．５
ｍｌ）を５０ｍＭのトリス−クエン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａ
Ｃｌ及び２ｎＭの［Ｈ^３］フルニトラゼパムもしくは２ｎＭの［Ｈ^３］ムスチモ
ールを有する計１ｍｌの溶液内で、あるいは調査の対象となる化合物の各種濃度
の存在下で又は１０μＭのジアゼパムもしくは１０μＭのＧＡＢＡの存在下で、
それぞれ９０分間４℃で培養する。［Ｓ^３５］ＴＢＰＳの結合に関しては、膜を
、５０ｍＭのトリス−クエン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、２００ｍＭのＮａＢｒ及
び２ｎＭの［Ｓ^３５］ＴＢＰＳを、調査の対象となる各種濃度の化合物の無存在
下で又は存在下で、あるいはピクロトキシニンの無存在下又は存在下で、１８０
分間室温で培養する（W. Sieghart, A. Schuster, Biochem. Pharmacol., 1984,
33, 4033 及びJ. Zezulaら, Eur. J. Pharmacol., 1996, 301, 207）。

【００７９】 次にファットマンＧＦ／Ｂフィルタを通じて膜を濾過した。［Ｈ^３］フルニト
ラゼパム又は［Ｈ^３］ムスチモールの結合について研究するときには、５０ｍＭ
の氷で冷やしたトリス−クエン酸からなる、５ｍｌの緩衝液で２回洗浄する。［
Ｓ^３５］ＴＢＰＳの結合について調査するときには、３．５ｍｌのこの緩衝液で
３回洗浄する。フィルタは、シンチレーション瓶に移し、３．５ｍｌのシンチレ
ーション液を添加した後でシンチレーション計数を行う。１０μＭのジアゼパム
、１０μＭのＧＡＢＡもしくは１０μＭのＴＢＰＳのいずれかの存在下で判定さ
れた非特異的結合を、［Ｈ^３］フルニトラゼパム、［Ｈ^３］ムスチモール又は［
Ｓ^３５］ＴＢＰＳの全体からそれぞれ差し引き、特異的結合を取得する。

【００８０】 電気生理学的調査研究

【００８１】 合成された化合物については、ＧＡＢＡ−Ａレセプタのチャネルの開口を生じ
させる能力もしくはＧＡＢＡによって生じる電流をアロステリックに調整する能
力についても調査研究する。これに関しては、ＧＡＢＡ−Ａ組換えレセプタがキ
セノパス卵母細胞で発現する。要するに、キセノパスラービス卵母細胞を調製、
注入、脱濾胞化し、電流を記述された方法で記録する（E. Sigel, J. Physiol.,
1987, 386, 73及びE. Sigel, R. Baur, G. Trube, H. Mohler, P. Malherbe, N
euron, 1990, 5, 703 ）。卵母細胞を５ｍＭのＫ−ヘペス（ｐＨ６．８）で溶解
した５０ｎｌのｃＲＮＡと一緒に注入する。この溶液は、α_１の場合１０ｎＭ、
β_２の場合１０ｎＭ、γ_２の場合５０ｎＭの各濃度で、各種サブユニットの転写
コーディングを有する。ＲＮＡ転写物は、製造元の勧告に従ってメッセージマシ
ーンキット（アンビオン）を使用して所望の蛋白質をコード化する線状プラスミ
ドから合成する。約３００個の残基のポリ（Ａ）の尾部を、イースト菌ポリ（Ａ
）ポリメラーゼ（ＵＳＢ又はアメルサム）を使用して、転写物に添加する。ｃＲ
ＮＡの組み合わせをエタノールから共沈し、−２０℃で保管する。転写物は、各
量の分子量マーカをもつ染色法の強度を比較することによって、ＲＮＡ染色ラジ
アントレッド（バイオラッド）によって染色した後で、アガロースゲル上で定量
化する（ＲＮＡ−Ｌａｄｄｅｒ、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）。電気生理学的実験を、
−８０ｍＶの保持電位差の下で、二電極電圧クランプ法を使用して実施する。培
地は、９０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣ
ａＣｌ_２及び１０ｍＭのＮａ−ヘペス（ｐＨ７．４）を有する。ＧＡＢＡを２０
秒間適用し、４分間の洗浄し、脱感作の完全な再確立を可能にする。ジメチルス
ルホキシドによって洗浄することにより、化合物を適用する合間に灌流系統をク
リーニングして、汚染を防止する。ＧＡＢＡの非存在下で１００μＭの濃度で化
合物を適用し、これらがチャネル作用薬としての役割を果たすか否かを確認する
。アロステリックな調節を調査研究するには、まずはじめにＧＡＢＡすべてを単
独で適用し、次に０．１μＭ又は１００μＭの化合物と組み合わせて適用する。

【００８２】 薬理学的成果

【００８３】 合成された化合物についてはすべて、トリチウム化フルニトラゼパム（ＧＡＢ
Ａ−Ａレセプタのベンゾジアゼピン結合部位に関して選択可能なＨ^３−ＦＬｕ配
位子）、Ｓ^３５−ＴＢＰＳ（ピクロトキシン結合部位に選択的）及びトリチウム
化ムスチモール（ＧＡＢＡ結合部位に関して選択的）を置換する能力に関して試
験管内で試験した。これらの化合物のＧＡＢＡレセプタのα_１β_２γ_２サブタイ
プを発現するカエルの卵母細胞内でＧＡＢＡによって生じる電流を防止もしくは
刺激する能力についても試験する。化合物すべての詳細な成果について、表１ａ
、１ｂ、１ｃ及び１ｄに掲載する。

【００８４】

【表１ａ】 表１ａ：α_１β_２γ_２組換えＧＡＢＡ−Ａレセプタを発現するカエルの卵母細
胞内でのラクトン派生物による、ＧＡＢＡが発生させる電流の刺激率と放射線ラ
ベル付き配位子の置換 Ｆｌｕ：Ｈ^３−フルニトラゼパム μＭ：ミクロモル ＴＢＰＳ：Ｓ^３５−ｔ−ブチル−ビシクロホスホロチイオネーテ ムスチモール：Ｈ^３−ムスチモール ＮＴ：試験せず

【００８５】

【表１ｂ】

【００８６】

【表１ｃ】

【００８７】

【表１ｄ】

【００８８】 ほとんどの活性化合物が、表２ａと２ｂに要約されている。

【００８９】

【表２ａ】 表２ａ．本発明によるＧＡＢＡ−Ａレセプタにおける特定の化合物（ラセミ混
合物）の活性

【００９０】

【表２ｂ】

【００９１】 化合物とそれらで取得された成果の例を、暗黙の制限なしに表示し、本発明に
ついて説明する。

【００９２】 活性−官能基調査研究から導き出される結論を以下に述べる。

【００９３】 − 最も活性の高い化合物（ＧＡＢＡが発生させる電流を多く刺激する化合物
）は、α（又は２）位置でゲム−ジアルキル置換とβ（又は３）位置で補助アミ
ド、スルホンアミド又はカルバメートを同時に有するものである。後者は、フェ
ニルカルボキシアミド３４（２００μＭにおけるＧＡＢＡによって生じる電流の
４２０％の刺激、２０μＭでは２０７％の刺激、２μＭでは１７％の刺激）、ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド３１（５μＭで２３％の刺激（高い濃度では溶
解不能））更にはアリルカルバメート３５（２００μＭでは７６５％の刺激、２
０μＭでは２２９％、２μＭでは２６％）である。後者は、合成された化合物の
うち最も活性の強い化合物である。比較すると、今日までに記述されている最も
活性の強い抗痙攣性ブチロラクトンであるα−エチル−α−メチルチオブチロラ
クトン（α−ＥＭＴＢＬ、４８）は、１００μＭではＧＡＢＡ電流を刺激しない
。２０％の刺激を生じるのに、２００μＭのα−ＥＭＴＢＬの濃度が必要である
（G.C. Mathewsら、Neuropharmacology, 1996, 35, 123）。したがって、本発明
の化合物（例えば３５）は、ＧＡＢＡが発生させる電流を刺激する際に、α−Ｅ
ＭＴＢＬに比べ１００倍もの高い性能を示す。

【００９４】 − β位置におけるアミン置換とα位置におけるジアルキル置換が同時に行わ
れることの重要性が、化合物２６（ラクトン環上のアミン置換基のみ）、２９（
ジアルキル置換基のみ）及び２８（アミン置換基と１つのアルキル置換基のみ）
のＧＡＢＡ電流に関する低刺激活性によって実証される。

【００９５】 − 本発明の化合物はいずれも、トリチウム化フルニトラゼパムをその結合部
位から置換しないので、これらの化合物が、ＧＡＢＡ−Ａレセプタのベンゾジア
ゼピン結合部位に結合しないということを示唆している。場合によっては（例え
ば３１、３４、３５）、フルニトラゼパムの結合に関する弱い刺激が観察される
が、これはおそらく、これら化合物のレセプタ上の他の部位への結合から生じる
アロステリックな相互作用によるものであろうと考えられる。

【００９６】 − ＧＡＢＡ−Ａレセプタのピクロトキシン結合部位とのこれら化合物（例え
ば３０、３１、３４、３５）の一部の弱い相互作用は、１０−１００μＭレベル
のＩＣ_５０値とＳ^３５−ＴＢＰＳの置換によって実証される。ＴＢＰＳ結合部位
との結合性及びＧＡＢＡが発生させる電流を刺激する能力との間には、明らかな
相関関係は認められない。

【００９７】 − 本発明の化合物はいずれも、Ｈ^３−ムスチモール（表１）を置換しないの
で、これらの化合物は、ＧＡＢＡ−Ａレセプタ上のＧＡＢＡ認識部位に結合しな
いことが示唆される。

【００９８】 − 表３に示されているように、活性は、ラクトン環のアミン置換基の立体化
学によって異なる。このように、化合物Ｒ−３０（キラルカラム上のラセミ混合
物の分離又はＤ−アスパラギン酸から開始する光学異性体合成のどちらかによっ
て取得される、スキーム４）は、対応するＳ異性体に比べて２倍も強力である。

【００９９】

【表３】

【０１００】 本発明の化合物がＧＡＢＡ−ＡレセプタのベンゾジアゼピンもしくはＧＡＢＡ
認識部位と相互作用せず、ピクロトシクシン／ＴＢＰＳ認識部位と弱く結合する
一方で、異なるサブユニットの構成を有する組替えＧＡＢＡ−Ａレセプタでの実
験は、化合物の少なくとも一部がロレクレゾール結合部位と相互作用するという
ことを示唆している。このように、化合物Ｒ−３０（１００μＭ）は、β_１サブ
ユニットだけを運ぶレセプタに関するβ_２サブユニットを有するレセプタにおけ
るＧＡＢＡ電流を更に５回刺激することが観測された（表４）。１０μＭでは、
化合物Ｒ−３０は、β_２サブユニットを有するレセプタでのみ刺激を発する。抗
痙攣剤ロレクレゾールは、β_１サブユニットを有するレセプタには存在しないが
、β_２サブユニット（及びβ_３サブユニット）を有するレセプタ上に存在する部
位と相互作用することによってＧＡＢＡ−Ａレセプタの活性を同様にして向上さ
せる（P.B. Wingrove, K.A. Wafforf, C. Bain, P.J. Whiting, Proc. Natl. Ac
ed. Sci. USA, 1994, 91, 4569）。更に、抗痙攣剤α−ＥＭＴＢＬは、αサブユ
ニットだけを有するレセプタを刺激することができるので、ロレクレゾール結合
部位でα−ＥＭＴＢＬが作用しないことが示唆される。したがって、本発明の化
合物は、明らかな構造上のこれら二つのクラスの化合物と似ているにもかかわら
ず、α−ＥＭＴＢＬ及び関連化合物の部位とは異なる部位に作用することによっ
て、ＧＡＢＡの活性を刺激するように思える。

【０１０１】

【表４】

【０１０２】 言外の制限なしに、以下の例は本発明を表している。

【０１０３】 合成プロセス

【０１０４】 （Ｒ，Ｓ）−３−ベンジルアミノ−１，４−ブチロラクトン１３

【０１０５】 メタノール（３ｍｌ）中の２（５Ｈ）−フラノン（２．５ｇ、２．１ｍｌ、２
９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ベジラミン（３．８２ｇ、３．９ｍ
ｌ、３５．７ｍｍｏｌ）で処理する。生成される溶液を０℃で２４時間撹拌する
。この溶液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液１／１：
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製する。Ｒｆ値が０．０７の物質を有する分
画が結合及び濃縮されて、黄色い油の形状の化合物１３が得られる（３．５ｇ、
６０％）。Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２の元素分析：算出された割合（％）：Ｃ、６９．
０９：Ｈ、６．８５：Ｎ、７．３２。検出された割合（％）：Ｃ、６８．９４：
Ｈ、６．８２：Ｎ、７．２２。

【０１０６】３−ベンジルアミノ−１，４−ブチロラクトン［（Ｒ、Ｓ）−１３］のアルキル 化の一般的プロセス

【０１０７】 ＴＨＦにおけるラクトン１３の溶液をアルゴン大気中で−７８℃の温度の下に
ＴＨＦ内でリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液に撹拌しながら滴下により添
加する（２．２等量）。この温度で３０分後に、ＨＭＰＡにおける求電子物質を
中空の針をとおして、エノラート溶液に添加する。次に、指定時間、この混合液
を撹拌し、中和した塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を中和
させる。次にこの混合液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して数回抽出し、結合した抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタに掛けた後に減圧下で濃縮する。次に、
それぞれ個別に記載するように、粗産物をクロマトグラフィによって精製する。

【０１０８】 トランス３ベンジルアミノ２−（Ｃメチル１）−１，４ブチロラクトン（トラン
ス−１４）

【０１０９】 −７８℃でラクトン（Ｒ、Ｓ）−１３（０．３６６ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）
から調製されたリチウムエノラーテの溶液を、ＨＭＰＡ（０．５ｍｌ）でヨード
メタン（５等価、０．６ｍｌ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。生成され
た混合液を、−７８℃で２時間攪拌する。次に０℃で反応を中和し、黄色い油を
生成する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１／１：ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製する。Ｒｆ値が０．０５の物質を有する分画を結合及び濃縮
すると、０．０７ｇ（３８％）のトランス−１４（Ｒ１＝ＣＨ_３）が生じる。Ｃ _１２ Ｈ_１５ＮＯ_２の元素分析を行う。計算された割合（％）：Ｃ、７０．２２：
Ｈ、７．３７：Ｎ、６．８２。検出された割合（％）：Ｃ、７０．０４：Ｈ、７
．３２：Ｎ、６．７９。Ｒｆ値が０．０６の物質を有する分画を結合し、０．０
１６ｇ（９％）のｃｉｓ−１４（Ｒ_１＝ＣＨ_３）が生成されるように化合及び濃
縮する。

【０１１０】 ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−３−ベンジルアミノ−２−（Ｃアリル）−１，４ブチ
ロラクトンｃｉｓ−１４及びトランス−１４、３ベンジルアミノ−３、３−ジ（
Ｃ−アリル）−１，４−ブチロラクトン１６

【０１１１】 −７８℃でラクトン（Ｒ、Ｓ）−１３（０．４６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から
調製されたリチウムエノラートの溶液を、ＨＭＰＡ（５ｍｌ）で臭化アリル（５
等価、１．１６ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。生成される混合液
を２時間−７８℃の温度で撹拌する。次に０℃で反応を中和し、黄色い油を生成
する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１／１：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって精製する。Ｒｆ値が０．４の物質を有する分画を化合及び濃縮すると
、０．１ｇ（１８％）のトランス−１４（Ｒ１＝アリル）が生じる。Ｃ_１４Ｈ_{１ ８} ＮＯ_２に関し計算されたＨＲＭＳは２３２．１３３７である。 検出されたのは２３２．１３３７であった。赤外線（フィルム）：１７７２．５
（ＣＯ）ｃｍ^−１。Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_２の元素分析：計算された割合（％）：Ｃ
、７２．７０：Ｈ、７．４１：Ｎ、６．０６。検出された割合（％）：Ｃ、７２
．４６：Ｈ、７．６１：Ｎ、６．０６。

【０１１２】 Ｒｆ値が０．５の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、０．０１５ｇ（９
％）のｃｉｓ−１４（Ｒ１＝アリル）が生じる。 赤外線（フィルム）：１７７２．３（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)
：ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋１）。Ｃ_１４Ｈ_１８ＮＯ_２で計算されたＨＲＭＳ：２３
２．１３３７。２３２．１３３９が検出された。

【０１１３】 Ｒｆ値が０．７の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、ジアリル化合物１ ６ （０．３４ｇ、５２％）が生じる。 ＭＳ（ＣＩ、イソブット）：ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋１）。赤外線（フィルム）
：１６３９．３（アリル）、１７７０（ラクトン ＣＯ）、３３３８（ＮＨ）ｃ
ｍ^−１。Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_２の元素分析：計算された割合（％）：Ｃ、７５．２
５：Ｈ、７．８０：Ｎ、５．１６。検出された割合（％）：Ｃ、７４．８７：Ｈ
、７．９１：Ｎ、５．０８。

【０１１４】 ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−３−ベンジルアミノ−２−（Ｃ−（Ｐ−メトキシベン
ジル））−１，４−ブチロラクトンｃｉｓ−１４及びトランス−１４

【０１１５】 −７８℃でラクトン（Ｒ、Ｓ）−１３（０．４６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から
調製されたリチウムエノラーテの溶液を、ＨＭＰＡ（５ｍｌ）で臭化Ｐ−メトキ
シベンジルの溶液（５等価、１．６５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理する。生
成される混合液を４時間−７８℃の温度で撹拌する。次に０℃で反応を中和し、
黄色い油を生成する。粗産物を、フラッシュクロマトグラフィ（１／３：ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって精製する。Ｒｆ値が０．２の物質を有する分画を化合
及び濃縮すると、０．０７６ｇ（１０％）のトランス−１４（Ｒ_２＝Ｐ−メトキ
シベンジル）が生じる。 赤外線（フィルム）：１５１２．７、１６１１．７、１７７１．８（ラクトン
ＣＯ）、３４００（ＮＨ）ｃｍ^−１。ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ３１２（
Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_３で計算されたＨＲＭＳ：３１２．１５９９。３１
２．１５９５が検出された。

【０１１６】 Ｒｆ値が０．３の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、０．０５ｇ（７％
）のｃｉｓ−１４（Ｒ_１＝Ｐ−メトキシベンジル）が生じる。 赤外線（フィルム）：１６１２．３、１７７２．３（ラクトン ＣＯ）、３３９
８（ＮＨ）ｃｍ^−１。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_３で
計算されたＨＲＭＳ：３１２．１５９９。３１２．１５８５が検出された。

【０１１７】 ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−３−ベンジルアミノ−２−（Ｃ−（ベンジルエチル）
）−１，４−ブチロラクトン３８及び３９

【０１１８】 −７８℃でラクトン（Ｒ、Ｓ）−１３（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から調
製されたリチウムエノラーテの溶液を、ＨＭＰＡ（１ｍｌ）で２−ブロモチルベ
ンゼンの溶液（５等価、０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で処理する。生成される混
合液を６時間−７８℃の温度で撹拌する。次に０℃で反応を中和し、黄色い油を
生成する。粗産物を、フラッシュクロマトグラフィ（１／１：ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製する。Ｒｆ値が０．４の物質を有する分画を結合及び濃縮す
ると、３９（０．０１５ｇ、８％）が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_２で計算
されたＨＲＭＳ：２９６．１６５０。２９６．１６５０が検出された。

【０１１９】 Ｒｆ値が０．５の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、３８（０．０１ｇ
、６％）が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋１）。Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_２で計算
されたＨＲＭＳ：２９６．１６５０。２９６．１６５８が検出された。

【０１２０】３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４−ブチロラクトンの調製のための 一般的手順

【０１２１】 パラジウムオンカーボン（１０％）を有するエタノール（１０ｍｌ）における
ラクトン（Ｒ、Ｓ）−１４もしくは１５（１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間
水素存在下（４０ｐｓｉ）で撹拌する。混合溶液を濾過し、溶液を濾液から蒸発
させ、残留物をそれ以上精製せずに、次段階で使用する。ベンジルクロロフォル
メート（１．２等価）を、４−アミノラクトン、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）、Ｅｔ _３ Ｎ（０．４ｍｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４５ｇ）を有する生成された混合液に
０℃で添加し、更に反応混合液をこの温度で３０分間撹拌する。周囲温度で１２
時間後に、溶剤を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製する。

【０１２２】 ｃｉｓ−及びトランス−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｃ−メ
チル）−１，４−ブチロラクトン２７及び２８を、化合物１４（Ｒ１＝ＣＨ_３）
から上記のように調製する。遊離剤としてＥｔＯａｃ／ヘキサンを使用して、シ
リカゲル上で生成物を色層分析する。Ｒｆ値が０．４の物質を有する分画を結合
及び濃縮させて、融点が１２７−１２８℃の化合物２８（２７％）を生成する。 ＭＳ（ＣＩ、イソブット）：ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_４で
計算されたＨＲＭＳ：２４９．１０００。２４９．０９７８が検出された。

【０１２３】 Ｒｆ値が０．５の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、２７（１５％）が
生じる。 ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセロール）：ｍ／ｚ２４８（Ｍ−１）。Ｃ_１３Ｈ_１５ ＮＯ_４で計算されたＨＲＭＳ：２４９．１０００．２４９．０９９２が検出され
た。

【０１２４】 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−（Ｃ−ジプロピル）−１，４
−ブチロラクトン３０を、化合物１６から上記のように調製する。生成物を溶離
剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲル上で色素分析す
る。Ｒｆ値が０．７の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、沸点が９１−９
２℃の白い固体（５２％）の形態の化合物３０が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）。赤外線（ＫＢｒ）：１５
５６．７、１６８４−１６９８（Ｏ−ＣＯ−Ｎ）、１７７４．１（ラクトン Ｃ
Ｏ）ｃｍ^−１。Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯ_４の元素分析：計算された割合（％）：Ｃ、６
７．６９；Ｈ、７．８９；Ｎ、４．３９。検出された割合（％）：Ｃ、６７．９
４；Ｈ、７．８４；Ｎ、４．２５。

【０１２５】 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４−ブチロアクトン２６を、化合
物１３から上記のように調製する。生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１／１）を使用してシリカゲル上で色素分析する。Ｒｆ値が０．４の物質を有
する分画を結合及び濃縮すると、融点が１０１−１０２℃の白い固体（６１％）
の形態の化合物２６が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋１）。赤外線（ＫＢｒ）：１５
５２、１６７３−１６９３（Ｏ−ＣＯ−Ｎ）、１７７９．４（ラクトン ＣＯ）
、３３０７．７（ＮＨ）ｃｍ^−１。Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_４の元素分析：計算された
割合（％）：Ｃ、６１．２７；Ｈ、５．５７；Ｎ、５．９５。検出された割合（
％）：Ｃ、６１．３９；Ｈ、５．６６；Ｎ、５．９１。

【０１２６】３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル）アミノ−１，４−ブチロラ クトンの調製のための一般的プロセス

【０１２７】 ベンジルクロロホルメイト（１．２等価）を０℃の温度で、３−ベンジルアミ
ノ−２−（Ｃ−メチル）−１，４−ラクトン１４（１．６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ Ｎ（０．４ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）内のＤＭＡＰ（０．０４５ｇ）の
混合液に添加する。０℃で３０分、更に周囲温度で１２時間経過した後に、溶剤
を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製する。

【０１２８】 ｃｉｓ及びトランス−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボイル）
アミノ−２−（Ｃ−メチル）−１，４−ブチロラクトン４３及び４２に化合物１ ４ （Ｒ_１＝ＣＨ_３）から調製する。生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
(１／１)を使用してシリカゲル上で色相分析する。Ｒｆ値０．６の物質を有する
分画を化合及び濃縮すると、化合物４３（１１％）が生じる。 Ｃ_２１Ｈ_２0ＮＯ_４に関する元素分析：計算された割合（％）：Ｃ、６８．５５
；Ｈ、６．７１。検出された割合（％）：Ｃ、６８．１８；Ｈ、６．５６。

【０１２９】 Ｒｆ値０．７の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、化合物４２（２２％
）が生じる。Ｃ_２0Ｈ_２１ＮＯ_４に関する元素分析：計算された割合（％）：Ｃ
、６８．５５；Ｈ、６．７１。検出された割合（％）：Ｃ、６８．４２；Ｈ、６
．３８。

【０１３０】 Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギン酸 無水物（２５）を、
Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギン酸（２４）をＭｃＧａｒｖ
ｅｙら（G.J. McGarveyら, J. Amer. Chem. Soc., 1986, 108, 4943）の方法に
従って調製し、D−アスパラギン酸(Ｄ−２３)に関して８０％の全収率を得た。
融点は１２６−１２７℃である。［α］_Ｄ＋２６°（ｃ １．２２、ＭｅＯＨ）
、赤外線（ＫＢｒ）：１５２９、１６９７（Ｏ−ＣＯ−Ｎ）、１７８１及び１８
６６(無水物)。

【０１３１】 ３−（R）（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ブチロラクトン（Ｒ
）−２６ ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解した０．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の無水物２５を、
０℃の温度下で、ＴＨＦ（７ｍｌ）中に０．１３８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のホウ
化水素ナトリウムを攪拌した懸濁液に、滴下により添加する。室温で１時間攪拌
した後で、反応混合液を6Ｎ ＨＣＬを用いて注意を払いながらｐＨ２まで酸性化
してから、減圧下で、その体積の約４分の１まで（水分を吸引して）濃縮する。
残留物を水で希釈し、４倍のエチルアセテートで抽出した後で、有機化合抽出物
を減圧下で濃縮する。粗副産物をフラッシュクロマトグラフィ（１／１：Ｅｔ０
Ａｃ／ヘキサン）によって精製する。Ｒｆ値が０．４の物質を有する分画を化合
及び濃縮すると、融点が１０１−１０２℃の白い個体（５０％）の形態の化合物 （Ｒ）−２６ が生じる。 ［α］_Ｄ＋４９．２°（ｃ１、ＣＨＣｌ_３）。ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ ２３６（M＋１）1。赤外線（KBｒ）：１５５８、１６７４−１６９４（O−CO−
N）、１７８０（ラクトン CO）、３３０７．４（NH）ｃｍ^−１。

【０１３２】 ３−（R）−ベンジルアミノ−１，４−ブチロラクトン（Ｒ）−１３ パラジウム−炭素（１０％）を有するＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に０．１５ｇの
ラクトン（R）−２６（０．６４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で４時間、
水素存在下で（３０ｐｓｉ）攪拌する。この混合液を濾過し、濾液から溶剤を蒸
発させ、それ以上精製せずに、次段階で残留物を使用する。０．０６５ｍｌ（０
．６４ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドを、冷却しながら、メタノール（３ｍｌ）
中に３−アミノラクトンを含有する生成された混合液に添加する。溶液を１時間
そのまま放置しておいてから、メタノールで希釈して総体積２０ｍｌとし、４０
ｐｓｉの加圧下で白金酸化物を触媒として水素化する。３時間で還元が完了する
。触媒を除去してから、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
（１／１：ＥｔＯＡｃ）により精製する。Ｒｆ値が０．０７の物質を有する分画
を化合及び濃縮すると、無色の油（０．０７ｇ、５７％）の形態の化合物（Ｒ） −１３ が生じる。 ［α］_Ｄ＋１６．５℃（ｃ１、ＣＨＣｌ_３）。H^１ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ
ＣＬ_３）δ：１．６２（１H、ｓ、ＮＨ）、２．３８（１H、ｄｄ、J_１＝１７．
５ Hz、Ｊ_２=4.6 Hz）、２．７０（１H、ｄｄ、Ｊ_１、Ｊ_３＝７．１ Ｈｚ）、３
．６７（１Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_４＝９
．５ Ｈｚ、Ｊ_５＝３．９ Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_４、Ｊ_５＝５．９
Ｈｚ）、７．２６−７．３７（５Ｈ、ｍ）。

【０１３３】 ３−（R）−ベンジルアミノ−２，２−ジ（Ｃ−アリル）−１，４−ブチロラ
クトン（Ｒ−１６）を化合物 Ｒ、Ｓ−１６が得られるように、上記の方法で合
成する。要するに、−７８℃で、ラクトン（Ｒ）−１３（０．０９２ｇ、０．４
８８ｍｍｏｌ）から調製したリチウムエノラート溶液を、ＨＭＰＡ（１ｍｌ）中
に臭化アリル（５等量、０．２３ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液で処
理する。生成された混合液を、−７８℃で２時間攪拌する。次に、反応を０℃で
中和すると、黄色い油が生じる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１／
１：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する。Ｒｆ値が０．４の物質を有する分
画を化合及び濃縮すると、モノアリル派生物（０．０１ｇ、９％）が生じる。 ［α］_Ｄ＋３２．６℃（ｃ１、ＣＨＣｌ_３）。H^１ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
ＣＬ_３）δ：１．６４（１H、ＮＨ）、２．２４（１H、ｍ）、２．３９（２H、
ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｑ、Ｊ_１＝１２．１ Ｈｚ）、
４．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_２＝９．０３ Ｈｚ、Ｊ_３＝６．４１ Ｈｚ）、４．３
６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_２、Ｊ_４＝６．６４Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ、ｍ）、５．８
５（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３５（５Ｈ、ｍ）。

【０１３４】 Ｒｆ値が０．７の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、ジアリル化合物Ｒ −１６ が生じる（０．０６８ｇ、５２％）。 ［α］_Ｄ＋１．４℃（ｃ０．８、ＣＨＣｌ_３）。H^１ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）δ：１．５１（１H、ＮＨ）、２．３２（２H、ｍ）、２．４７（２H
、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_１＝８．４３ Ｈｚ、Ｊ_２＝７．６８ Ｈｚ）
、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_３＝１７．５５ Ｈｚ、Ｊ
_４＝６．４ Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_３、Ｊ_５＝７．６８Ｈｚ）、５
．００−５．２２（４Ｈ、ｍ）、５．６８（１Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｍ）
、７．３０−７．３６（５Ｈ、ｍ）。

【０１３５】 ３−（R）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３、３−ジ（Ｃ−プロピル）
−１，４−ブチロラクトン（Ｒ−３０）を、化合物Ｒ、Ｓ−３０が得られるよう
に、上記の方法で化合物Ｒ−１６から調製する。 溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用して、生成物をシリカゲ
ル上で色層分析する。Ｒｆ値が０．７の物質を有する分画を化合及び濃縮すると
、無色の油（５７％）の形態の化合物Ｒ−３０が生じる。 ［α］_Ｄ−０．２８℃（ｃ１．４４、ＣＨＣｌ_３）。H^１ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３H、ｔ、Ｊ_１＝７．２Ｈｚ）、０．９２（３H、
ｔ、Ｊ_２＝７．１Ｈｚ）、１．１８−１．６９（８H、ｍ）、３．８４（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ_３＝８．６Ｈｚ、Ｊ４＝７．４Ｈｚ）、４．４５−４．５８（２Ｈ、ｍ
）、４．８８（１Ｈ、ＮＨ、ｄ、Ｊ_５＝８．２８ Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ、ｓ
）、７．３６（５Ｈ、ｓ）。 この生成物は、ＨＰＬＣ分析によって生成されるが（保持時間：１２．３分）、
キラルＯＤカラム上でラセミ混合液（溶離液 ９／１：ヘキサン／イソプロパノ
ール）をＨＰＬＣ化学分析を行い分離した結果得られる物質と同一である。

【０１３６】３−スルホニル−及び−アキルアミノ−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−１，４− ブチロラクトン ３１−３６を調製するための一般的工程

【０１３７】 パラジウム−炭素（１０％）を有するエタノール（１０ｍｌ）中にラクトンＲ
、Ｓ−１６（１．６３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、水素存在下で１６時間攪拌
する。混合液を濾過し、溶剤を濾液から蒸発させてから、それ以上精製せずに次
段階で残留物を使用する。０℃の温度でＲ−Ｃｌ（１．２等量）を３−アミノ−
２，２−ジプロピルブチロラクトン、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．
４ｍｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４５ｇ）を有する生成された混合液に添加し、こ
の反応混合液を３０分間同じ温度で攪拌する。室温で１２時間放置した後に、減
圧下で溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製する。

【０１３８】 ３−（Ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−
１，４−ブチロラクトン ３１を、上記の方法で、化合物１６及びｐ−クロロフ
ェニルスルホニル クロライドから調製する。この生成物を、溶離液としてＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析する。Ｒｆ値
が０．７の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、融点が９６−９７℃の白い
個体（８４％）の形態の化合物３１が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）。赤外線（KBｒ）：１１７３
．７及び１４７７．７（ＳＯ_２N−）、１７５７．７（ラクトン CO）ｃｍ^−１、
Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_４ＳＣｌ＋０．１ヘキサンの元素分析：計算された割合（％）
： Ｃ、５４．１１；Ｈ、６．４０；Ｎ、３．８０；Ｓ、８．７０。検出された
割合（％）：Ｃ、５４．２２；Ｈ、６．１９；Ｎ、３．５７；Ｓ、８．６５。

【０１３９】 ３−（Ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）−２，２−ジ（Ｃ−
プロピル）−１，４−ブチロラクトン ３２を、上記の方法で、化合物１６及び
ｐ−トリフルオロメチルフェニル−スルホニル クロライドから調製する。この
生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用して、シリカゲ
ル上で色層分析する。Ｒｆ値が０．６の物質を有する分画を化合及び濃縮すると
、融点が１０６−１０７℃の白い個体（５７％）の形態の化合物３２が生じる。
ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋１）。赤外線（KBｒ）：１１６８
．９及び１３２３．３（ＳＯ_２N−）、１７５２．９（ラクトン CO）ｃｍ^−１、
Ｃ_１７Ｈ_２２ＮＯ_４ＳＦ_３＋０．１ Ｈ_２Ｏの元素分析：計算された割合（％）
： Ｃ、５１．６６；Ｈ、５．６６；Ｎ、３．５４；Ｓ、８．１１。検出された
割合（％）：Ｃ、５１．２７；Ｈ、５．３１；Ｎ、３．３２；Ｓ、８．４２。

【０１４０】 ３−（Ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド）−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−
１，４−ブチロラクトン ３３を、上記の方法で、化合物１６及びｐ−メトキシ
フェニルスルホニル クロライドから調製する。この生成物を、溶離液としてＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析する。Ｒｆ
値が０．６の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、融点が１０３−１０４℃
の白い個体（８４％）の形態の化合物３３が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）。赤外線（KBｒ）：１１６７
．８及び１３２３．３（ＳＯ_２N−）、１７５３．７（ラクトン CO）ｃｍ^−１、
Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_５Ｓ＋０．１ ヘキサンの元素分析：計算された割合（％）：
Ｃ、５８．０６；Ｈ、７．３１；Ｎ、３．８５；Ｓ、８．８１。検出された割合
（％）：Ｃ、５８．２８；Ｈ、７．２１；Ｎ、３．９６；Ｓ、８．４６。

【０１４１】 ３−ベンジルアミノ−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−２，４−ブチロラクトン ３４を、上記の方法で、化合物１６及びベンゾル クロライドから調製する。こ
の生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／１)を使用して、シリカゲ
ル上で色層分析する。Ｒｆ値が０．５の物質を有する分画を化合及び濃縮すると
、融点が１３０−１３１℃の白い個体（５７％）の形態の化合物３４が生じる。
ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋１）。赤外線（KBｒ）：１５４６
．８、１６７３．１（ＣＯ−N）、１７６６．６９（ラクトン CO）、３３０６．
４（ＮＨ）ｃｍ^−１。Ｃ_１７Ｈ_２３ＮＯ_３の元素分析：計算された割合（％）： Ｃ、７０．５６；Ｈ、８．０１；Ｎ、４．８４。検出された割合（％）：Ｃ、
７０．３７；Ｈ、７．９１；Ｎ、４．７５。

【０１４２】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−１，４−
ブチロラクトン ３５を、上記の方法で、化合物１６及びアリルオキシカルボニ
ル クロライドから調製する。この生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析する。Ｒｆ値が０．６の物質
を有する分画を化合及び濃縮すると、融点が８０−８１℃の白い個体（８１％）
の形態の化合物３５が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋１）。赤外線（KBｒ）：１５５７
．２、１６８６．１（Ｏ−ＣＯ−N）、１７７７．４（ラクトン CO）、３３１５
．９（ＮＨ）ｃｍ^−１。Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_４の元素分析：計算された割合（％）
： Ｃ、６２．４３；Ｈ、８．６１；Ｎ、５．２０。検出された割合（％）：Ｃ
、６２．４１；Ｈ、８．４９；Ｎ、５．０９。

【０１４３】 ３−エチルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−１，４−
ブチロラクトン ３６を、上記の方法で、化合物１６及びエチルオキシカルボニ
ル クロライドから調製する。この生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析する。Ｒｆ値が０．５の物質
を有する分画を化合及び濃縮すると、融点が１１１−１１２℃の白い個体（７７
％）の形態の化合物３６が生じる。 ＭＳ(ＣＩ、イソブチル)：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋１）。赤外線（KBｒ）：１５４８
．３９、１６９０．１（Ｏ−ＣＯ−N）、１７８７．８（ラクトン CO）、３３２
６．２（ＮＨ）ｃｍ^−１。Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_４の元素分析：計算された割合（％
）： Ｃ、６０．６８；Ｈ、９．０１；Ｎ、５．４４。検出された割合（％）：
Ｃ、６０．６７；Ｈ、８．８６；Ｎ、５．４３。

【０１４４】 ３−第３−ブチロキシカルボニルアミノ−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−１，
４−ブチロラクトン ３７を、上記の方法で、化合物１６及びジ−第３−ブチル
ジカルボネートから調製する。この生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析する。Ｒｆ値が０．７の物質
を有する分画を化合及び濃縮すると、融点が１３４−１３５℃の白い個体（７０
％）の形態の化合物３７が生じる。 ＭＳ（EＩ、ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ２８５（Ｍ）。赤外線（KBｒ）：１６８３．３
（Ｏ−ＣＯ−N）、１７６８．６（ラクトン CO）、３３４０．２（ＮＨ）ｃｍ^{− １} 。Ｃ_１５Ｈ_２７ＮＯ_４の元素分析：計算された割合（％）： Ｃ、６３．１3；
Ｈ、９．５４；Ｎ、４．９１。検出された割合（％）：Ｃ、６３．３３；Ｈ、９
.４８；Ｎ、４．８９。

【０１４５】 ３−［ｐ−アミノフェニルスルホンアミド］−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−
１，４−ブチロラクトン ４４を、上記の方法で、化合物１６及びｐ−ニトロフ
ェニルスルホニル クロライドから調製する。この生成物を、溶離液としてＥｔ
ＯＡｃ／ヘプタン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析する。Ｒｆ値
が０．６の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、３−［ｐ−ニトロフェニル
スルホンアミド］−２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−１，４−ブチロラクトン（９
４％）が生じる。後者を、上記の方法で触媒を使用して水素化すると、化合物４ ４ （Ｒｆ＝０．３、８７％）が生じる。 ＭＳ(ＥＩ、ＭｅＯＨ)：ｍ／ｚ３４０（Ｍ）。Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ＋０．５
Ｈ_２Ｏの元素分析：計算された割合（％）： Ｃ、５４．９９；Ｈ、７．２１；
Ｎ、７．０２；Ｓ、９．１７。検出された割合（％）：Ｃ、５５．１１；Ｈ、６
．８８；Ｎ、６．９６；Ｓ、９．０３。

【０１４６】 ３−［ｐ−（アリエウオキシカルボニルアミノ）フェニルスルホンアミド］−
２，２−ジ（Ｃ−プロピル）−１，４−ブチロラクトン ４５を、上記の方法で
、化合物４４及びアニルクロロフォルメートから調製する。この生成物を、溶離
液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１）を使用して、シリカゲル上で色層分析
する。Ｒｆ値が０．５の物質を有する分画を化合及び濃縮すると、吸湿性化合物 ４５ （７７％）が生じる。 ＭＳ(ＥＩ、ＭｅＯＨ)：ｍ／ｚ４２４（Ｍ）。Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６Ｓ＋０．１
Ｃ_７Ｈ_１６の元素分析：計算された割合（％）：Ｃ、５７．２２；Ｈ、６．８７
；Ｎ、６．１５。検出された割合（％）：Ｃ、５７．０８；Ｈ、６．８１；Ｎ、
５．９４。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 Ｃ０７Ｄ 333/36 Ｃ０７Ｄ 333/36 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｐ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 イノバチオンスアーゲンツール ゲゼルシ ャフト ミット ベシュレンクテル ハフ ツング ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮＳＡＧＥＮＴＵＲ ＧｍｂＨ オーストリア国、1020 ヴィエンナ、ター ボルシュチラーセ 10、ベーウー・テクノ ロジー・マーケッティング・オーストリア （テー・エー・ツェー・エム・アー) ＢＵ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｍａｒｌｅ ｔｉｎｇ Ａｕｓｔｒｉａ （ＴＥＣＭ Ａ），Ｔａｂｏｒｓｔｒａｓｓｅ 10， 1020 Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ (71)出願人 ユニヴェルシテ ド ベルン ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＤＥ ＢＥＲＮ スイス国、3012 ベルン、ホッホシュール シュトラーセ ４ Ｈｏｃｈｓｃｈｕｌｓｔｒａｓｓｅ ４， 3012 Ｂｅｒｎｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎ ｄ (72)発明者 ドッド、ロベール フランス国、75009 パリ、リュ・ド・フ ォーブール・モンマルトル 17 (72)発明者 エル・ハドリ、アーメド フランス国、91240 サン−ミシェル−ス ール−オージュ、リュ・ド・リール 60 (72)発明者 ポチエール、ピエール ジャン−ポール フランス国、75007 パリ、アヴェニュ ー・ド・ブレッテュー 14 (72)発明者 ジークハルト、ヴェルナー オーストリア国、1190 ヴィエンナ、フン ゲルベルクシュトラーセ ３−５ (72)発明者 ユルスキー、ファランチセク スロヴァキア国、ブラスティスラバ、ナ ド・ルッカミ 55 (72)発明者 フルトミューラー、ロマン オーストリア国、3143 ピーラ、ピーラ 212／１／４ (72)発明者 ジーゲル、エルヴィン スイス国、3047 ブレムガルテン、キュッ ツェンシュトラーセ 59アー (72)発明者 トーメット、ウルス スイス国、4114 ホフシュテッテン、アウ フ・デン・フェルゼン 53アー Ｆターム(参考） 4C023 GA05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 MA01 MA04 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA18 ZA94 4H039 CA71 CB30 (54)【発明の名称】 γ−アミノ酪酸活性の刺激剤として、更には神経障害治療用に用いられるＮ置換３−アミノ− ２，２−ジ（Ｃ−アルキル）−１，４−ブチロラクトン及び−１，４−チオブチロラクトンとそ の調製法

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式、 【化１】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
   キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
   アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基であり、Ｚが酸素原子、Ｘが
   ＳＯ_２、Ｒが 【化２】 で表される基である場合には、Ｒ１とＲ２がともにメチル基ではない。） で表される化合物。
2. 【請求項２】 Ｚが酸素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 下記一般式、 【化３】 （ここで、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、アリル、アルケ
   ニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 下記一般式、 【化４】 で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 下記一般式Ｉ、 【化５】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
   キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
   アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される化合物を調製するための方法であって、 下記一般式、 【化６】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
   キル基又はアルケニル基である。） で表される化合物のアミンを、適切な反応剤で処理することにより上記一般式Ｉ
   の化合物を生成することを特徴とする調製法。
6. 【請求項６】 下記一般式、 【化７】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
   キル基又はアルケニル基である。） で表される化合物から、ベンジル基を除去する予備的な水素添加分解段階を含む
   ことを特徴とする請求項５に記載の調製法。
7. 【請求項７】 下記一般式、 【化８】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１はアルキル基又はアルケニル基であ
   る。） で表される化合物のＣ−２位置に、強塩基による処理に続き、一般式Ｒ２Ｘ（但
   しＲ２はアルキル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。）で表さ
   れるアルキル化剤を添加することによってアルキル化処理を施す予備段階を含む
   ことを特徴とする請求項６に記載の調製法。
8. 【請求項８】 下記一般式、 【化９】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子である。） で表される３−ベンジル−アミノラクトンのＣ−２の位置に、強塩基による処理
   に続き、一般式Ｒ１Ｘ（但しＲ１はアルキル、アルケニル又はアラルキルのいず
   れかの基である。）で表されるアルキル化剤を添加することによってモノアルキ
   ル化処理を施す予備段階を含むことを特徴とする請求項７に記載の調製法。
9. 【請求項９】 不飽和型の１，４−ブチロラクトン又は１，４−チオブチロ
   ラクトンに対するミカエリス型（Michael type）ベンジルアミンの１，４追加処
   理を行って対応する３−ベンジルアミノラクトンを生成する予備段階を含むこと
   を特徴とする請求項８に記載の調製法。
10. 【請求項１０】 最初の段階における出発物質がＤ−又はＬ−アスパラ銀酸
    であり、請求項１〜３のいずれか１項に記載の取得化合物が光学的に純粋である
    ことを特徴とする請求項９に記載の調製法。
11. 【請求項１１】 アルキル化処理で使用する強塩基がリチウムヘキサメチル
    ジシラジドであることを特徴とする請求項７〜１０のいずれか１項に記載の調製
    法。
12. 【請求項１２】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を取得するた
    めにアミンを処理可能とする反応剤が、塩化アキル、塩化スルホニル又はクロロ
    ホルメート系の一種であることを特徴とする請求項５〜１１のいずれか１項に記
    載の調製法。
13. 【請求項１３】 下記一般式、 【化１０】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
    キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
    アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される化合物と、適切な医薬担体とを含有することを特徴とする医薬品組成
    物。
14. 【請求項１４】 下記一般式、 【化１１】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
    キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
    アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される請求項１３に記載の化合物の、中枢神経系のＧＡＢＡ−Ａレセプタを
    通じて作用するγ−アミノ酪酸の活性刺激剤としての使用。
15. 【請求項１５】 下記一般式、 【化１２】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
    キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
    アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される薬品用の請求項１３に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 下記一般式、 【化１３】 （ここで、Ｚは硫黄原子又は酸素原子、Ｒ１とＲ２は相互に同じ又は異なるアル
    キル基又はアルケニル基、ＸはＣＯ、ＣＯ_２、ＳＯ又はＳＯ_２、Ｒはアルキル、
    アリル、アルケニル又はアラルキルのいずれかの基である。） で表される請求項１３に記載の化合物の、神経障害治療用薬品の製造における使
    用。
17. 【請求項１７】 神経障害として、癇癪、不安感、鬱症状、睡眠障害、パニ
    ック症状、筋肉収縮、疼痛、アルコール又はベンゾジアゼピン依存症もしくは精
    神病的な行動を対象とすることを特徴とする請求項１６に記載の使用。