JP2003509447A - 癌の予防および治療のためのオレンジの皮の抽出物 - Google Patents

癌の予防および治療のためのオレンジの皮の抽出物

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Abstract

(57)【要約】 オレンジの皮の抽出物を単独でまたは他の植物性化学物質と組合わせて投与することに基づいた、腫瘍細胞の増殖阻害ならびに癌の治療および予防のための組成物および方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 フラボノイド、フェノール性化合物、グルコシノレート（glucosinulate）、
テルペンおよびその他の多くの物質などの植物に存在する天然の栄養性のない物
質は、疾患予防特性を有していると考えられている。これらの物質のうちのある
物質を含有する食品は、動物の結腸癌および乳癌などの疾患に対する予防効果が
示されてきている(Kuo, S.M. 1997. Clin. Rev. Oncogenesis 8:47-69; Verhoev
enら、1996. Cancer Epid. Biomark. Prev. 5:733-748; Bradlowら、1991. Carc
inogenesis 12:1571-1574; Lamartiniereら、1995. Proc. Soc. Exp. Biol. Med
. 208:120-123)。このような天然の植物性化学物質の臨床的な関連性は、疫学的
データおよび対象の疾患についての動物モデルにおける実験からの推定によるも
のである。
【０００２】 柑橘類の果汁から分離された精製フラボノイド化合物は個々に、発癌、腫瘍細
胞の増殖および腫瘍細胞の正常細胞への浸潤における効果について試験されてき
た(Attaway, J.A. 1994. Food Phytochemicals for Cancer Prevention, ACS Sy
mposia Series #546, Huangら編, pp. 240-248)。特に、ポリメトキシル化フラ
ボノイドであるタンジェレチン（tangeretin）およびノベレチン（nobeletin）
は、抗発癌活性を有していることが示された。
【０００３】 ビターオレンジの皮の抽出物は、漢方薬として用いられる(Bisset, N.G. 1994
. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals, CRC Press: Boca Raton)。治療さ
れる症状には、食欲の減少および消化不良の訴えがある。該抽出物の主要な構成
成分には、リモネンおよびフラボノイド（ネオヘスぺリジンおよびナリンギン（
naringin）など）が含まれる。
【０００４】 オレンジの皮の抽出物または乾燥したオレンジの皮と組合わせた様々な植物性
化学物質の使用が、複数の特許にて開示されている。CN 1200277は、精神疾患お
よび神経系疾患の治療のための、16種の植物性成分からなる組成物の使用につい
て記載しており、該成分のうちの1種は乾燥したオレンジの皮である。CN 111694
5は、オレンジの皮を他の複数の天然物と共にカプセル形態で、肝臓の緩和（soo
th）、胃の滋養、鬱血の除去、鎮痛および様々な胃の疾患の治癒のために使用す
ることを記載している。CN 1111134は、神経衰弱症、慢性気管支炎、喘息、冠状
静脈性心臓病、血中脂質レベルの上昇、肝炎、血球減少、老衰および免疫不全の
治療用の、オレンジの皮を他の物質と共に含む経口液体を開示している。CN 110
6673は、浸漬して潰したオレンジの皮を含む様々な物質から製造される疾患予防
栄養茶に関する特許である。CN 1077124は、乾燥したオレンジの皮を含む多くの
原材料からなる鉄欠乏性貧血の治療用中国薬草調製物を記載している。最後に、
日本国特許(JP 57156761)は、オレンジの皮を含む多くの植物の抽出物および粉
末を含有する、整形外科的疾患に対する発熱パッドを開示している。
【０００５】 オレンジの皮の抽出物は、癌に対する治療および予防薬としての生物学的活性
を有することが判っている。
【０００６】発明の概要 本発明の１つの目的は、4',5,6,7,8-ペンタメトキシフラボンおよび3',4',5,6
,7,8-ヘキサメトキシフラボンを含むオレンジの皮の抽出物である。その組成に
は、他のポリメトキシル化フラボンがさらに含まれてもよい。
【０００７】 本発明のもう１つの目的は、オレンジの皮の抽出物およびローズマリー抽出物
、メキシコ竹（Mexican Bamboo）抽出物、フーツァン（Huzhang）抽出物、レス
ベラトロール、発酵茶（black tea）抽出物および/またはヒドロキシル化もしく
はメトキシル化レスベラトロール類似体を含む組成物である。
【０００８】 本発明のもう１つの目的は、有効量のオレンジの皮の抽出物を、動物に、単独
で、またはローズマリー抽出物、メキシコ竹抽出物、フーツァン抽出物、レスベ
ラトロール、発酵茶抽出物および/またはヒドロキシル化もしくはメトキシル化
レスベラトロール類似体と組み合わせて投与することを含む、動物内の腫瘍細胞
の増殖を阻害するための方法を提供することである。
【０００９】 本発明のもう１つの目的は、オレンジの皮の抽出物を、動物に、単独で、また
はローズマリー抽出物、メキシコ竹抽出物、フーツァン抽出物、レスベラトロー
ル、発酵茶抽出物および/またはヒドロキシル化もしくはメトキシル化レスベラ
トロール類似体と組み合わせて投与することを含む、動物内の癌を予防または治
療するための方法を提供することである。
【００１０】詳細な説明 多くの植物性化学物質と異なり、オレンジの皮の抽出物は、脂質可溶性であり
、その特性は、生体膜の通過性および極めて高い生物学的利用性を増大させｒる
ために多種の薬物製品に望ましい。オレンジの皮およびその抽出物は、多種多様
な植物の構成成分および抽出物と組み合わせて様々な漢方薬物製品に用いられて
いる。しかし、オレンジの皮またはその抽出物に関するこれまでの研究で、腫瘍
細胞の増殖または癌に対する活性を調査または報告したものはない。オレンジの
皮の抽出物がin vivoで腫瘍の増殖を阻害することが示されている。
【００１１】 オレンジの皮の抽出物は、生物活性が高く、かつ有機物質可溶性のメチル化フ
ラボノイドの混合物である。該抽出物は、オレンジ果汁製造業からの廃物である
、低温圧搾した皮の固形油から得られた。皮の固形油を、温エタノールに溶解し
、数回の洗浄を繰り返した後に、量的に再現性のあるフラボノイドを含む標準的
産物となる。該抽出物は、 メチル化フラボノイドの種々の類似体および相同体
の混合物を含んでいる。
【００１２】 オレンジの皮の抽出物中の成分を単離および同定するための実験を実施した。
オレンジの皮の抽出物から得られたメチル化フラボノイドを逆相または順相の高
性能液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した。順相HPLCの際の条件は、直径4.
6 mm i.d. x 長さ25 cmのシリカゲルHPLCカラム(MacMod Analytical Co., Chadd
s FORd, PA)の使用を含む。ここで、溶媒グラジェントは、90% ヘキサンで開始
し、20分で90% クロロホルムにし、さらに20分間90% クロロホルムを維持するも
のとする。その後、分離された成分またはピークを、質量分析スペクトル(HPLC-
MS)に連結したHPLCを用いて同定した。大気圧化学的イオン化質量分析を、分子
量決定に用いた。HPLC-MS技術（粒子ビーム(EI)導入を含む）を用いて、メチル
化フラボノイドの標準的分画パターンを作成した。多くの化合物の標準試料は、
フロリダの柑橘類局（Florida Department of Citrus）から入手した。これらの
技術を用いて、以下の化合物を同定した：5,6,7,3',4'-ペンタメトキシフラボン
(シネンセチン（sinensetin）としても知られている)、5,6,7,8,3',4'-ヘキサメ
トキシフラボン(ノベレチン（nobeletin）としても知られている)、5,6,7,8,4'-
ペンタメトキシフラボン(タンジェレチン（tangeretin）としても知られている)
、5-ヒドロキシ-6,7,8,3',4'-ペンタメトキシフラボン(オーラネチン（auraneti
n）としても知られている)、5-ヒドロキシ-7,8,3',4'-メトキシフラボン、5,7-
ヒドロキシ-6,8,3',4'-メトキシフラボン、5,7,8,3',4'-ペンタメトキシフラボ
ン、5,7,8,4'-メトキシフラボン、3,5,6,7,8,3',4'-メトキシフラボン、5-ヒド
ロキシ-3,6,7,8,3',4'-メトキシフラボン、5-ヒドロキシ-6,7,8,4'-メトキシフ
ラボン、5,6,7,4'-メトキシフラボン、7-ヒドロキシ-3,5,6,8,3',4'-メトキシフ
ラボン,および7-ヒドロキシ-3,5,6,3',4'-メトキシフラボン。
【００１３】 オレンジの皮の全抽出物（14種の同定された化合物を全て含むもの）のin viv
o での腫瘍抑制効果は、直接移植モデル（orthotransplant model）で試験され
た(Telang, N.T.ら、1990. Cell Regulat. 1:863-872)。発ガン遺伝子を発現す
る、新生物発生前の胸部上皮細胞をマウスに移植した。マウスをその後、AIN-76
Aのみを摂食させる対照群を含む群に分けた。もう１つの群のマウスには、5000
ppmのオレンジの皮の抽出物を添加したAIN-76Aを摂食させた。摂食実験を続けて
12週間の後、対照群の全マウスは移植部位に明確な腫瘍形成を示していた(腫瘍
発生率100%)。対照的に、オレンジの皮の抽出物 を添加した餌を与えた群では腫
瘍発生率は0%(5匹のマウス中０匹)であった。これらの群の体重増加は、ほぼ同
等であり、オレンジの皮の抽出物が全身性の毒性をほとんど有していないかまた
は全く有していないことが示唆された。異常腺窩 オレンジの皮の抽出物を、結腸癌のin vivoモデルでさらに試験した。雌のCF-
1のマウスにアゾキシメタン(AOM) を週に一回ずつ量を増やして(5、10、10およ
び10 mg/kg)４週間注射した。最初のAOMの注射から２週間前から、24週間の実験
終了まで、オレンジの皮の抽出物を食餌に混ぜて(0.2%)投与し続けた。24週目の
時点で、マウスには最終のAOM(10 mg/kg)を投与した。その後、マウスを屠殺し
、結腸を摘出した (肛門から盲腸まで)。その結腸を縦軸方向に切開し、通常の
生理的食塩水で洗浄し、プラスチックシートに固定した。該結腸サンプルを中性
に緩衝化した10%ホルマリン溶液中に24時間入れておいた。全結腸をリン酸緩衝
化生理食塩水に溶かした0.2%メチレンブルーで20分間染色した。そして、結腸サ
ンプル全体を異常腺窩（aberrant crypt; AC）または異常腺窩巣（aberrant cry
pt foci; ACF）の存在について光学顕微鏡を用いて調べた。ACFおよびACの双方
とも、結腸癌の生物学的マーカーである。癌予防食は、ACFおよびACの形成を低
減させることが示されている。ノルジヒドロキシグアヤレチック酸（nordihydro
xyguaiaretic acid；NDGA）(0.2%)を食餌に混ぜて与えたマウスを対照として用
いた。その結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】 結腸１つ当たりのACFの数は、NDGAおよびオレンジの皮の抽出物の処理で、そ
れぞれ48%ずつ減少していた。さらに、AC/ACFの比率は、NDGAおよびオレンジの
皮の抽出物の処理でそれぞれ51%および34%減少した。これらのデータより、この
結腸癌の動物モデルにおけるオレンジの皮の抽出物の効果が示された。
【００１５】 同様の実験として、結腸癌モデルマウスであるCF-1マウスに、週に1回ずつAOM
(5、10、10および10 mg/kg)の注射を６週齡から開始し、さらに最初のAOMの投与
後37週目に1回注射した。処理期間の間、AIN 76A 食またはAIN 76A 食に試験化
合物を混ぜたもののいずれかを最初のAOM投与の２週間前から実験終了までマウ
スに与え続けた。試験化合物は、NDGA (0.2%)およびオレンジの皮の抽出物 (0.2
%)とした。やはり、屠殺時に摘出した結腸サンプルを10％ホルマリンリン酸バッ
ファー中で保存した後、結腸腫瘍の数を調べた。その結果を表２に示す。
【００１６】
【表2】 AOM処理マウスにおける腫瘍の発生を、オレンジの皮の抽出物での処理は、比
較用対照化合物であるNDGAと同程度までに抑制することがこのデータにより示さ
れ、オレンジの皮の抽出物の抗腫瘍形成剤としての効果が支持された。
【００１７】 オレンジの皮の全抽出物の活性試験に加えて、特定された２種の抽出物成分、
タンジェレチンおよびノベレチンを、細胞増殖アッセイにおけるこれらの複合的
な活性について調べた。W138 (正常)およびW138VA (形質転換体)細胞を、タンジ
ェレチンおよびノベレチンの混合物の存在下で試験した。クリスタルバイオレッ
ト色素を、細胞増殖の測定に用いた。タンジェレチン単独(0、1、5、10、20また
は50 μg/ml)、ノベレチン単独(0、1、5、10、20または50 μg/ml)または２種の
フラボノイドの混合物（２種の合計濃度が0、1、5、10、20または50 μg/ml）の
いずれかで細胞を処理した。タンジェレチンまたはノベレチンを単独で用いた場
合は、試験した最高濃度でも、形質転換体細胞の細胞増殖抑制にはわずかな効果
しか得られず、正常細胞の増殖には全く効果はなかった。対照的に、タンジェレ
チンおよびノベレチンの混合物を投与した場合、相乗的な活性を示し、投与量依
存的に形質転換細胞における増殖阻害が見られた。正常細胞の増殖においては該
混合物は感知可能な効果は示さなかった。これらのデータにより、タンジェレチ
ンおよびノベレチンを含むオレンジの皮の抽出物は抗腫瘍発生活性を有するとい
う動物個体での実験結果が裏付けられた。さらに、タンジェレチンおよびノベレ
チンを含むメチル化フラボノイドを30% 含有する抽出物をこれと同様のアッセイ
で試験した場合は、20および50 μg/mlの投与量で顕著な細胞増殖阻害効果があ
った。抽出物の投与量は0、1、5、10、20および50 μg/mlにおいて試験した。こ
れらのデータより、腫瘍細胞の増殖停止および増殖阻害におけるポリメチル化フ
ラボノイドの相乗効果に関する証拠が提供される。
【００１８】 ヒト乳腺癌(DCIS)に対するin situ前臨床細胞培養モデルにおいても実験した
。ヒト胸部由来新生物発生前の細胞系184-B5/HERは、HER-2/neu、p53およびEGFR
を発現しているがERは発現していないので、臨床的なDCISに類似している。最初
の投与量-応答実験は、親株である184-B5細胞およびHER-2/neu発癌遺伝子を発現
する184-B5/HER細胞におけるオレンジの皮の抽出物の増殖抑制効果を比較した。
、184-B5/H細胞に対する増殖阻害剤としてのオレンジの皮の抽出物の効果は、親
株細胞に比べて少なくとも２倍以上であった。オレンジの皮の抽出物は、最大の
細胞増殖抑制投与量である100 ppmでは、細胞が細胞周期のG0/G1 期に蓄積され
てS+G2/M期が低減され、細胞周期の進行を抑制的に制御した。細胞周期の進行の
このような変調は、G0/G1 : S+G2/Mの比率を5倍増加させる結果となった。100pp
mのオレンジの皮の抽出物で処理した184-B5/HER細胞は、リン酸化チロシン（チ
ロシンキナーゼ活性についてのマーカー）に対する免疫学的反応性を47.5% 低下
させ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるp16INKAに対する免疫学的反応性
を157.7% 増加させる。さらに、184-B5/HER細胞においてはアポトーシスの選択
的誘導が認められたが、親株の184-B5細胞では認められなかった。100 ppmのオ
レンジの皮の抽出物での184-B5/HER細胞の処理は、G0/G1期(アポトーシス性)の
細胞亜集団の7.6倍の増大をもたらした。アポトーシスの誘導と一致して、抗ア
ポトーシス性であるBcl-2に対する免疫学的反応性が33%低下した。
【００１９】 本明細書に記載の実験に基づくと、オレンジの皮の抽出物またはオレンジの皮
の抽出物の成分（タンジェレチンおよびノベレチンを含むがこれらに限定はしな
い）の組合わせを含む組成物が癌の予防または治療のために、食品および栄養補
助食品または「栄養薬品（nutraceuticals）に含まれるとよいと考えられる。当
業者であれば本明細書に記載の細胞および動物における実験の結果を利用して、
ヒトを含む他の動物に投与すべき有効量を決定できる。「有効量」とは、in vit
roの細胞またはin vivoの動物のいずれかで腫瘍増殖を阻害する濃度を意味して
いる。例えば、IC50値などの細胞の試験での有効量から、またはin vivoの有効
量を体重もしくは表面積を基に推定することにより、ヒトの試験的投与量を推定
することができる。当技術分野ではこのような推定は慣例的な作業である。オレ
ンジの皮の抽出物を含む組成物は、１種以上の充填剤を用いて栄養補助食品とし
て投与するために製剤することができる。あるいは、これらの抽出物を含む組成
物は、１種以上の生理学的に許容されうる担体または賦形剤を用いて汎用の薬品
として投与することができる。栄養薬品組成物は、あらゆる経路で投与するため
に製剤することができる。例えば、吸入、ガス吸入（口または鼻を経由）、経口
、口内、非経口、腟内または腸内投与が挙げられるがこれらに限定はされない。
経口投与の場合におけるある実施形態では、該組成物は、通常の食事の一部とし
て食品および経口摂取物に直接加えられる。食品中に栄養薬品を添加または組み
込むための方法は様々なものが当業者に公知である。
【００２０】 本発明に使用する組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤
などの薬学的に許容され得る賦形剤と共に、従来の方法により調製される錠剤ま
たはカプセル等の形態で投与することもできる。錠剤およびカプセルの製剤にお
いて使用するための特定の化合物の例は、米国薬局方に詳細に記載されている。
当業者に公知の方法によって、該抽出物を含む錠剤を被覆することもできる。経
口投与用の液体調製物を用いてもよい。液体調製物は、溶液、シロップもしくは
懸濁液、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製
品の形態であってよい。このような液体調製物は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒ
クルおよび保存剤などの薬学的に許容されうる添加剤と共に、従来の方法によっ
て調製することができる。やはり、特定の添加剤は当業者に公知であり、米国薬
局方などにより列挙されている。ある実施形態では、経口調製物は、活性な栄養
薬成分の時間制御的放出を提供するように製剤することができる。口内投与用に
は、該抽出物は錠剤またはロゼンジとして製剤することができる。
【００２１】 吸入による投与には、本発明に使用する組成物を、適切な発射剤を使用して、
加圧容器内に入れたエアロゾルスプレーの形態でまたはネブライザーとして送達
することができる。加圧エアロゾルの場合は、決まった量を送達するためのバル
ブを設けることにより、投与単位量を決めることができる。
【００２２】 非経口投与用組成物は、ボーラスまたは連続的注入のいずれかで注入すること
ができるように製剤する。注射用の製剤は、保存剤を添加して、アンプルなどの
単位用量形態または複数回用量単位で調剤することができる。注射用の組成物は
、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態
であってよい。これらはまた、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの製
剤用物質（formulatory agents）を含むこともできる。活性成分はまた、使用の
前に適切なビヒクルで再構築するための粉末形態で存在することもできる。非経
口注入のための製剤用物質の特定の例は、米国薬局方により公開されている。
【００２３】 腸内投与または腟内投与用には、本発明に使用するための組成物は、坐剤、ク
リーム、ゲルまたは持続性浣腸剤として製剤することができる。
【００２４】 栄養補助食品には、該抽出物を５重量％までの濃度で添加し、当技術分野で慣
例の方法により混合することができる。動物用の栄養補助食品は、例えば、限定
するわけではないが、脂質、粉末または固形錠剤などの様々な形態に調製するこ
とができる。本発明では、オレンジの皮の抽出物を単独でまたは腫瘍細胞の増殖
に影響を与えることが知られている他の植物性化学物質と組合わせて投与するこ
とができる。組合わせて投与する場合、組合わせる化合物または抽出物が相乗効
果をもたらすこともある。オレンジの皮の抽出物と組合わせて用いることのでき
る他の植物性化学物質の例は、限定はしないが、レスベラトロールならびにその
ヒドロキシル化類似およびメトキシル化類似体、ローズマリー抽出物、発酵茶抽
出物、メキシコ竹およびフーツァン抽出物が挙げられる。
【００２５】 メキシコ竹およびフーツァンなど多くの植物は、レスベラトロールとして知ら
れる活性成分を多量に含んでいる。レスベラトロールはよく知られている生物学
的に活性な植物性化学物質である。レスベラトロールならびにそのヒドロキシル
化類似体およびメトキシル化類似体は、in vitroおよびin vivoの双方で細胞増
殖および腫瘍細胞の増殖に作用する活性を有していることが示されている。レス
ベラトロールおよびその類似体のいくつかのもの(3,5-ジヒドロキシスチルベン:
R-1; 3, 3', 4, 5'-テトラヒドロキシスチルベン: R-2; 3, 4, 4', 5-テトラヒ
ドロキシスチルベン: R-3; 3, 3', 5, 5'-テトラヒドロキシスチルベン (R-4),
3, 3', 4, 5, 5'-ペンタヒドロキシスチルベン: R-5; 3, 5-ジメトキシスチルベ
ン: MR-1; 3, 4', 5-トリメトキシスチルベン: MR-0; 3, 3', 4, 5'-テトラメト
キシスチルベン: MR-2; 3, 4, 4', 5-テトラメトキシスチルベン: MR-3; 3, 3',
5' 5'-テトラメトキシスチルベン: MR-4;および3, 3', 4, 5, 5'-ペンタメトキ
シスチルベン: MR-5)は、標準的な方法を用いた培養細胞研究で評価された。
【００２６】 W138ヒト二倍体繊維芽細胞およびその発癌性SV40-形質転換体W138細胞(W138VA
)を細胞増殖アッセイに用いた。これらの細胞の増殖速度および生物活性を、レ
スベラトロールまたはその類似体のうちの１種を添加した後に測定した。試験用
量は培養培地中に1ml当たり50 ng〜300 μgまたは1 μM〜100 μMの濃度の範囲
内とした。レスベラトロールは10 μM未満の濃度で細胞増殖を阻害した。レスベ
ラトロール類似体であるR3およびMR-0もまた、細胞増殖を阻害した。1 μMの濃
度では、MR-3は完全にW138VA細胞の増殖を阻害したが、W138細胞の増殖には影響
を与えなかった。MR-４は、100 μMの用量ではW138細胞の増殖を阻害したが、W1
38VA細胞の増殖は阻害しなかった。MR-1は100 μMという高濃度でさえ細胞増殖
阻害剤としての活性を示さなかった。
【００２７】 W138およびW138VA細胞をレスベラトロールおよびその類似体で処理することに
より、細胞に形態学的変化も起こった。
【００２８】 W138細胞をレスベラトロールおよびその類似体であるR-1およびR-3で処理するこ
とにより、正常なW138細胞が細長く伸びた。MR-0およびMR-3などのメトキシ類似
体はW138細胞を平らにした。この平らになることには、中性βガラクトシダーゼ
活性の増加を伴っており、これは染色レベルが増加することにより示される。β
ガラクトシダーゼ活性の上昇は、老化細胞の特徴であり、これらの類似体は正常
細胞の寿命を変化させるということを示唆する。
【００２９】 レスベラトロールおよびその類似体もまた、新生生物発生前の184-B5/HERヒト
乳房上皮細胞でも試験された。その結果は、レスベラトロールならびにメトキシ
誘導体MR-0、MR-2およびMR-3での処理に用量依存的な増殖阻害がを示した。試験
した化合物が増殖を50%阻害する濃度(IC50)は、レスベラトロールは10.5 μM; M
R-0は10.5 μM; MR-2は120 μM; MR-3は1.0 μMであった。細胞周期解析では、M
R-0、MR-2およびMR-3での処理により、溶媒で処理した対照培養物に比べて、細
胞のG2/M期での漸進的な停止が起こった。MR-が最も効果的な化合物であった。
【００３０】 MR-3のin vivoでの腫瘍抑制効果を、直接移植モデルで試験した。発癌遺伝子
を発現する新生生物発生前の胸部上皮細胞をマウスに移植した。マウスをその後
、AIN-76Aのみを摂食させる対照群を含む群に分けた。もう１つの群のマウスに
は、MR-3を添加した（４00 ppm ）AIN-76Aを摂食させた。摂食実験を続けて12週
間の後、対照群の全マウスは移植部位に明確な腫瘍形成を示していた(腫瘍発生
率100%)。対照的に、MR-3を添加した餌を与えた群では腫瘍発生率は20%であり、
試験した5匹のマウス中１匹だけ腫瘍増殖を示した。これらの群の体重増加は、
ほぼ同等であり、該類似体が毒性をほとんど有していないことを示唆した。
【００３１】 in vitroおよびin vivoの両方のこの一連の研究で、レスベラトロールならび
にレスベラトロール類似体は、細胞の癌の進行の予防に関する生物学的活性を有
していることを示唆した。
【００３２】 ローズマリーの抽出物は、抗腫瘍活性および化学防御特性をも有していること
が示されている(Huangら、1994. Cancer Res.54:701-708; Tokudaら、1986. Can
cer Lett. 33:279-285; Singletaryら、1996. Cancer Lett. 104:43-48; Single
tary, K.W.およびJ.M. Nelshoppen. 1991. Cancer Lett. 60:169-175)。例えば
、ローズマリー抽出物を１％含む食餌はラットの 乳房の腫瘍発生を有意に阻害
した(Singletary, K.W.およびJ.M. Nelshoppen. 1991. Cancer Lett. 60:169-17
5)。ローズマリー抽出物を摂食させたラットの明らかな腫瘍発生率は、対照の食
餌を摂食させたラットより47%低かった。したがって、ローズマリー抽出物は、
癌抑制物質であった。
【００３３】 発酵茶およびその抽出物もまた、可能性のある薬理物質としてよく研究されて
きた。疫学的研究では、お茶を摂取することは、ヒトの特定の型の癌に対する予
防効果を有していることが示唆された(Stoner, G.D.およびH. Mukhtar. 1995. J
. Cell Biochem. Suppl. 22:169-180; Fujikiら、1996. Nutr. Rev. 54:S67-S70
)。さらに、発酵茶抽出物は特に、複数の動物モデル系における腫瘍形成の強力
な阻害剤であることが示されている(Javedら、Biomed. Environ. Sci. 11:307-3
13; Yangら、1997. Carcinogenesis 18:2361-2365; Weisbergerら、1998. Carci
nogenesis 19:229-232; Rogersら、1998. Carcinogenesis 19:1269-1273)。した
がって、発酵茶抽出物は、腫瘍予防剤として公知である。
【００３４】 したがって、オレンジの皮の抽出物および少なくとも１種の他の植物性化学物
質を含む栄養補助食品を組合わせた食餌は、ヒトを含む動物の癌の治療または予
防にも有用であると考えられている。オレンジの皮の抽出物は、ローズマリー抽
出物、レスベラトロールおよびその類似体、メキシコ竹またはフーツァン抽出物
ならびに発酵茶抽出物と組合わせて使用できる。上記の組合せた製品に用いる各
抽出物の用量は、動物または細胞において判っているその抽出物の活性に基づい
て選択する。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月２１日（２００２．５．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ローゼン，ロバート，ティ． アメリカ合衆国 08831 ニュージャージ ー州，モンロー タウンシップ，ハリヤー ドライブ 347 (72)発明者 ホー，チ−タン アメリカ合衆国 08816 ニュージャージ ー州，イースト ブルンスウィック，ジャ ーニー ドライブ 32 (72)発明者 チェン，クアン，ユー アメリカ合衆国 08502 ニュージャージ ー州，ベレ メッド，シルバースロン レ ーン ４ (72)発明者 テラン，ニティン アメリカ合衆国 10803 ニューヨーク州， ペルハム マナー，コロニアル アヴェニ ュー 788 (72)発明者 リプキン，マーティン アメリカ合衆国 10028 ニューヨーク州， ニューヨーク，イースト 86ス ストリー ト 535 (72)発明者 ハング，モー，ツアン アメリカ合衆国 07632 ニュージャージ ー州，エングレウッド クリフス，アルフ レッド ストリート 266 (72)発明者 ボイド，チャールズ アメリカ合衆国 96822 ハワイ州，ホノ ルル，パティ ドライブ 3330 (72)発明者 シスザー，カタリン アメリカ合衆国 96822 ハワイ州，ホノ ルル，パティ ドライブ 3330 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA08 MA03 MA52 NA05 NA14 ZB26 4C088 AB12 AB38 AB45 AB62 AB76 BA08 MA02 MA07 MA35 MA52 NA05 NA14 ZB26 4C206 AA01 AA02 CA17 KA01 KA18 MA03 MA55 MA72 NA05 NA14 ZB26

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 4', 5, 6 ,7 ,8-ペンタメトキシフラボンおよび3',4',5,6,7
    ,8-ヘキサメトキシフラボンを含むオレンジの皮の抽出物。
  2. 【請求項２】 5-ヒドロキシ-6,7,8,3',4'-ペンタメトキシフラボン、5-ヒ
    ドロキシ-7,8,3',4'-メトキシフラボン、5,7-ヒドロキシ-6,8,3',4'-メトキシフ
    ラボン, 5,7,8,3',4'-ペンタメトキシフラボン、5,7,8,4'-メトキシフラボン、3
    ,5,6,7,8,3',4'-メトキシフラボン、5-ヒドロキシ-3,6,7,8,3',4'-メトキシフラ
    ボン、5-ヒドロキシ-6,7,8,4'-メトキシフラボン、5,6,7,4'-メトキシフラボン
    、7-ヒドロキシ-3,5,6,8,3',4'-メトキシフラボン、および7-ヒドロキシ-3,5,6,
    3',4'-メトキシフラボンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさ
    らに含む、請求項１記載の抽出物。
  3. 【請求項３】 請求項1記載の抽出物と、ローズマリー抽出物、メキシコ竹
    抽出物、フーツァン抽出物、レスベラトロール、発酵茶抽出物、およびヒドロキ
    シル化またはメトキシル化レスベラトロール類似体からなる群より選択される少
    なくとも1種の他の化合物とを含む、組成物。
  4. 【請求項４】 請求項２記載の抽出物と、ローズマリー抽出物、メキシコ竹
    抽出物、フーツァン抽出物、レスベラトロール、発酵茶抽出物、およびヒドロキ
    シル化またはメトキシル化レスベラトロール類似体からなる群より選択される少
    なくとも1種の他の化合物とを含む、組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１または２に記載の抽出物を動物に投与することを含
    む、動物内の腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法。
  6. 【請求項６】 請求項３または４に記載の組成物を動物に投与することを含
    む、動物内の腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法。
  7. 【請求項７】 有効量の請求項１または２に記載の抽出物を動物に投与する
    ことを含む、動物内の癌を予防または治療するための方法。
  8. 【請求項８】 ローズマリー抽出物、メキシコ竹抽出物、フーツァン抽出物
    、レスベラトロール、ヒドロキシル化レスベラトロール類似体、発酵茶抽出物、
    およびメトキシル化レスベラトロール類似体からなる群より選択される少なくと
    も1種のさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項７記載の方法。
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