JP2003508059A - 管疾患及び癌の危険性のある人を同定する方法 - Google Patents

管疾患及び癌の危険性のある人を同定する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、管疾患及び癌の危険性のある人を同定する方法及びキットに関し、その方法は、当該人からの血清試料中の被検物ペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）濃度を定量的に測定し、該被検物に対する方法特異的なカットオフ値を決定し、このようにして測定された被検物濃度を、該被検物に対する方法特異的なカットオフ値と比較し、そして当該人からの血清試料中のホモシステイン濃度を測定する、工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、冠動脈疾患及び管疾患のみならず癌の危険性のある人を同定するた
めの組み合わせ診断方法に関する。 本発明による方法は、ホモシステイン値を示しているか又はそのような値にな
る傾向のある人であって、それゆえアテローム性動脈硬化や虚血性脳卒中を含む
心血管疾患あるいは脳管疾患のようなホモシステイン値上昇の結果おこる病気の
みならず癌の危険性のある人を同定するために、血液あるいは血清試料に関して
実施される２つの測定の組み合わせに基づいている。
【０００２】 （背景技術） 慢性萎縮性胃炎、悪性貧血、胃潰瘍、胃ポリープ症、及びMenetrier病（巨大
肥厚性胃炎）といった、多くの様々な胃の疾患あるい症状は、胃癌の先行病変で
ある。はっきりと同定可能な粘膜の変化は、形成異常及び腺腫である。ほとんど
すべての疾患においてその危険性は、慢性萎縮性胃炎が関わっていることが確立
されてきた。
【０００３】 慢性胃炎とは、胃粘膜の持続的な炎症症状を意味する。この疾患は、大まかに
表層性の形態と萎縮性の形態とに分類される。表層性胃炎においては、炎症細胞
の湿潤が表面上皮下に集中している。炎症が特定の胃分泌腺間で進行し、拡散す
る場合には、慢性萎縮性胃炎という。そのような場合においては、胃粘膜の正常
な腺構造が、少なくとも部分的に化生（metaplastic）変化に置き換えられてい
る。
【０００４】 胃底腺領域において萎縮性胃炎を患っている患者における胃癌の相対危険度は
、フィンランドの癌統計から計算されるように、健全な粘膜を有する人と比較す
ると約４〜５倍であると推定されている。加えて、内因子の欠乏、及びビタミン
Ｂ１２の吸収不良による悪性貧血を発病する危険性がある。幽門腺領域に係る重
症の萎縮においては、当該危険性は１８倍にまでなる。もし、萎縮変化が幽門腺
領域と胃底腺領域（びまん性胃炎）との双方に見られたら、当該危険性は９０倍
にまで増加し得る。
【０００５】 出願公開WO 96/15456は、血清試料中の被検物ペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）及
びガストリン-１７（Ｇ-１７）の濃度を測定し、このようにして測定された濃度
を個々の被検物に対する方法特異的なカットオフ値と比較することにより、幽門
腺領域あるいは胃底腺領域のいずれかに、あるいは双方に係る粘膜における萎縮
が判定されている、胃癌の危険性をスクリーニングする方法を開示している。
【０００６】 ＰＧＩに対する特異的なカットオフ値よりも低い血清ＰＧＩ値は、胃底腺領域
での萎縮性胃炎を示す。もし血清Ｇ−１７濃度が、そのカットオフ値よりも低け
れば、胃の幽門腺領域に萎縮がある。びまん性胃炎においては、血清ＰＧＩはカ
ットオフ値よりも低く、血清Ｇ−１７値は基準値の下限値である。
【０００７】 メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）は、ホモシステインのメチ
オニンへの再メチル化に必要な細胞内酵素である。この酵素の機能低下は、MTHF
R遺伝子構造の欠陥、又は葉酸、ビタミンＢ６及び／あるいはビタミンＢ１２な
どの栄養素の不足により引き起こされる。MTHFR酵素の機能低下の結果、血清／
血漿ホモシステイン値の上昇（高ホモシステイン血症）、及びホモシステイン尿
症になる。上昇した血清／血漿ホモシステイン値は、種々の心臓疾患及び管疾患
の危険性の増大と関連することが多くの文献において示されており、基準値より
も高い血清／血漿の高ホモシステイン値は、心臓疾患及び管疾患、そして虚血性
脳卒中１−５のそれぞれの深刻な危険因子となる。
【０００８】 ホモシステインのアテローム形成作用は、脂質の過酸化を可能とする多量の反
応性酸素種の生成に基づくものと考えられる。十分なビタミンＢ１２の供給は、
葉酸の代謝及び正常な血液生成にとってのみならず、神経細胞の機能にとっても
必要である。ビタミンＢ１２は、胃底腺領域の粘膜により生成される内因子であ
る、タンパクとの複合体を形成し、当該複合体は、回腸下部で再吸収される。こ
れはビタミンＢ１２の好ましい再吸収の形態である。
【０００９】 萎縮性胃炎あるいは胃癌の結果としておこる内因子の欠乏、特に胃底腺領域に
おけるそれは、最終的には体内でのビタミンＢ１２の欠乏とそれためのホモシス
テイン濃度の上昇につながる。従って萎縮性胃炎のためにビタミンＢ１２が欠乏
しているあるいは欠乏の危険性が高く、それ故血清又は血漿ホモシステイン値が
上昇する可能性のある被検者を同定することは非常に重要となるであろう。この
ような人において、早期にビタミンＢ１２補充を開始することが管疾患の阻止に
有益となるであろう。細胞内酸素ラジカルの過剰生成のために癌の危険性があり
、ビタミンＢ１２の補充又は他の処置が有益となり得る人が同定可能であるのも
また、重要であろう。
【００１０】 （発明の概要） 本発明は、人における管疾患のみならず癌の診断、あるいはその危険性の測定
を補助するために、ホモシステインのアッセイと血清試料中の萎縮性胃炎のマー
カーを測定するアッセイを組み合わせて私用する方法にに関し、ここでいう管（
vascular）なる用語は、ホモシステインのアテローム形成作用の結果生じ得る、
いかなる冠動脈疾患あるいは管疾患をも含むように広範に解釈される。
【００１１】 本発明による方法は、管疾患及び癌の危険性のある人を同定する方法であって
、その方法は、 当該人からの血清試料中の被検物ペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）の濃度を定量的
に測定し、 該被検物に対する方法特異的なカットオフ値を選択し、 このように測定された被検物濃度を、該被検物に対する方法特異的なカットオ
フ値と比較し、そして 当該人からの血清試料中のホモシステイン濃度を測定し、ホモシステインに対
する方法特異的な基準値と当該濃度とを比較する、工程を含む。
【００１２】 本発明は、従って管疾患及び／あるいは癌の危険性の高い、あるいはその素因
を有する人として、血清ペプシノーゲンＩの方法特異的なカットオフ値よりも低
い血清ペプシノーゲンＩ濃度、及びホモシステインの基準値よりも高い血清ホモ
システイン濃度を有する人の同定を可能とする。
【００１３】 血清ＰＧＩ濃度の測定と、ホモシステインの測定は、当該人における管疾患又
は癌の診断、あるいはその危険性の判定を補助する目的で、血清ＰＧＩとホモシ
ステイン濃度との双方の情報を同時に得るために任意の順序で実施することがで
きる。しかしながら、本発明の具体的な実施の態様においては、血清ＰＧＩ濃度
を測定し、これをその方法特異的なカットオフ値と比較して、それよりも低い血
清ＰＧＩ濃度値を提示する人を次の診断用として選択する。この実施の態様にお
いては、胃底腺の萎縮を示す低い血清ＰＧＩ濃度を提示する人のみが、ホモシス
テインについてのスクリーニングにかけられる。
【００１４】 本発明の１つの実施の態様に従って、また、当該人の血清にについてビタミン
Ｂ１２濃度が併せて測定され、ビタミンＢ１２の方法特異的な基準値と比較され
る。
【００１５】 本発明は、測定された被検物濃度を、当該被検物の方法特異的なカットオフ値
又は基準値と比較する工程を包含する。その値の選択は当業者には周知であり、
被検物濃度の測定に使用される検定に対して採用された特異性及び感度による、
例えば、William J Marshall、Clinical Chemistry、第3版、1995年、Mosby参照
。
【００１６】 好ましい実施の態様によると、本発明は、特には、ビタミンＢ１２の欠乏をま
だ提示するには至っていないような人、すなわち、実質的には正常なビタミンＢ
１２濃度を提してはいるが、低ＰＧＩ値により胃の胃底腺部において萎縮が診断
され、また高血清ホモシステイン値を有する人のスクリーニングを意図している
。このような同定により、ホモシステイン値の上昇と関連する病気の進行に対処
するために既に初期段階で予防手段、例えばＢ１２の補充の手段をとることが可
能となる。
【００１７】 （発明の詳細な説明） １．ペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）の測定 血清試料中のＰＧＩを測定する方法は、特許公開WO 96/15456の開示に従って
実施可能であり、当該公開公報は、参考として本明細書に組み込まれる。
【００１８】 該方法は、好ましくは、ペプシノーゲンＩの測定のための免疫学的方法におい
てペプシノーゲンＩに対するポリ−あるいはモノクローナル抗体を使用する工程
を包含する。本反応は、例えばプラスチック、ガラス、あるいはセルロースの支
持体のような適切な支持体を用いたマイクロプレート上で実施するのが適切であ
る。該免疫学的方法は、例えば試料中の該ペプシノーゲンＩ濃度の測定に吸光、
発光、又は蛍光の技術を用いる既知の方法で実施され得る。
【００１９】 もし、血清ペプシノーゲンＩ濃度が、その特異性及び感度からみて適切である
と認められる、およそ４５０〜６９０pmol/lに相当する２０〜３０μg/lである
カットオフ値よりも低ければ、胃の胃底腺領域に萎縮がある。ＰＧＩに対する正
常値、又は基準値は、２５〜１２０μg/lの範囲である。
【００２０】 ２．ホモシステインの測定 血清中のホモシステイン値は、この目的で自体既知の方法のいずれかによって
も測定され得、例えばキット状として市販で入手可能であるものによってもよい
。血漿又は血清における総ホモシステインを定量するための確立された方法は、
放射線検出、蛍光検出、あるいは電気化学的検出をともなう高速液体クロマトグ
ラフィーによるものである。蛍光偏向イムノアッセイ（FPIA；Abbott Laborator
ies）のみならずエンザイムイムノアッセイ（EIA）（Bio-Rad Laboratories；Ax
is-Shield A/S）もまた開発されており、このイムノアッセイ法は、ジチオスレ
イトール及びアデノシンによる試料の前処置、次いで酵素的な操作によるＳ−ア
デノシル−Ｌ−ホモシステインの形成、そして、例えばモノクローナル抗Ｓ−ア
デノシル−Ｌ−ホモシステイン抗体を用いる総ホモシステインの測定を含むもの
である、例えば米国特許5,631,127号参照。
【００２１】 ホモシステインの基準値は、ある程度方法特異的であるが、一般的にはおよそ
５〜１５μmol/Lの範囲で変化する。ホモシステインの方法特異的な基準値より
高い血清ホモシステイン値は上に説明したように危険因子要素となるものとみな
される。１５μmol/Lより高いホモシステイン値は、ほとんどの場合において、
明白な危険因子要素となるほど高い値であると考えられる。
【００２２】 ３．ビタミンＢ１２の測定 本発明により、診断方法には、血清試料中のビタミンＢ１２濃度を随時測定す
る方法も含まれる。ビタミンＢ１２（コバラミン）濃度は、この目的で自体既知
の方法のいずれによっても測定され得る。この既知の方法は、成長にコバラミン
を必要とするEuglena gracilisあるいはLactobacillus Leichmanniiのような生
物体を用いる血清ビタミンＢ１２の微生物学的アッセイを包含する。ビタミンＢ
１２の放射性同位体希釈アッセイもまた利用されており、このアッセイ技術は、
例えば、Lau他、「Measurement of serum B12 levels using Radioisotope Dilu
tion and Coated Charcoal」、Blood、26(1965)、202の文献中に詳細に記載され
ている。結合性タンパクが、生物学的に活性なコバラミンに特異的であれば、こ
の放射性同位体希釈方法は、より迅速で、例えばEuglenaアッセイの結果と同等
の結果を提示する。結合性タンパクはコバラミン類似物ではなくて真のコバラミ
ンに特異的に結合ので、標準化された純粋な、あるいは精製された内因子製品が
、結合性タンパクとして最も満足できるものである。
【００２３】 この放射性同位体希釈アッセイは、一般的には、例えば選択されたｐＨで煮沸
し、次いで一定量の放射性同位体５７Ｃｏ−Ｂ１２及び特定量の結合性タンパク
を添加することにより、天然の結合性タンパクから内因性のＢ１２を遊離する工
程を包含する。添加されたＢ１２の放射性同位体量は少量のタンパクが結合する
には十分な量であるので、すべての結合タンパクは、いずれかの形態のＢ１２に
結合される。天然のＢ１２と放射活性化Ｂ１２との双方が、競合して結合タンパ
クと結合するので、タンパクが結合したＢ１２の放射カウントが阻害された程度
が、試料中のＢ１２の量を示すことになる。この方法は、上記Lauによって修正
され、活性炭にコーティングしたタンパクによってタンパクが結合したＢ１２か
ら結合していないＢ１２を分離し、結合している放射性Ｂ１２と結合している非
放射活性Ｂ１２の混合物を含有する上清液の放射活性を、放射活性としてカウン
トする。血清Ｂ１２濃度は、このようにして得られたカウントを通常は標準チャ
ートと比較して、算出されることになる。本方法を実施するためのラジオアッセ
イキットは、市販で入手可能である。
【００２４】 ビタミンＢ１２の欠乏は、例えば化学発光レセプターアッセイ（Wentworth S.
他、Clin. Chem.、40巻、537〜540頁）、ラジオイムノアッセイ（Endres D. B.
他、Clin. Chem.、24巻、460〜465頁）のみならず、非同位体バインディングア
ッセイ、ＣＥＤＩＡ、クローン化 エンザイムドナー・イムノアッセイ（van der
Weide J.他、Clin. Chem.、38巻、766〜768頁）等を用いて測定することもでき
る。 Ｂ１２の基準値は２００〜９００ng/lの間で変化し、これはおよそ１７０〜７
００ pmol/lに相当する。
【００２５】 我々の最近の未公表の研究によって、血清ビタミンＢ１２濃度が基準値の下限
よりも低い（＜１７０ pmol/l）胃底腺萎縮を患っている被験者（ＳＰＧＩ＜２
５μg/l）の５０％は、著しく血清ホモシステイン濃度が上昇していることが判
明した（平均３３.３μmol/l、１６〜１５７μmol/l）。更に血清ビタミンＢ１
２濃度が１８０〜２３０ pmol/lの間（基準値は１７０〜７００ pmol/l）である
被検者の２２％はまた、ホモシステイン濃度が上昇していた（平均１８.９μmol
/l、１６〜２５μmol/l）。
【００２６】 本発明はまた、本発明による方法で使用されるキットに関し、このキットは、 血清試料中のＰＧＩ濃度を測定する手段、及び 血清試料中のホモシステインの濃度を測定する手段、を含む。
【００２７】 本発明によるキットは、血清試料中の血清ペプシノーゲンＩ及びホモシステイ
ン濃度を定量的に測定するために必要とされるそれぞれの成分の組み合わせを含
むものである。このことを目的として本キットは、被検物の測定に使用される抗
体及び基質といった必要な成分のそれぞれが別々に入っているバイアル又は容器
からなっていてもよい。
【００２８】 参考文献 １．Boushey, C.J.、Beresford, S.A.A.、Omenn, G.S.、Motulsky, A.G.、JAMA
、1995年；274：1049〜57頁 ２．Graham, I.M.、Daly, L.E.、Rafsum, H.M.他、The European Concerted Act
ion Project、JAMA、1997年；277：1775〜81頁 ３．Jacobsen, O.W.、Clin Chem 1998年；44：1833〜43頁 ４．Mogadashian,M.H.、McManus, B.M.、Frohlich, J.J.、Arch Intern Med 199
7年；157：2299〜2308頁 ５．Rafsum, H.、Ueland, P.M.、Nygard, O.、Vollset, S.E.、Rev Medicine 19
98年；49：31〜62頁。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１１月１５日（２００１．１１．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オスモ・スオヴァニエミ フィンランド、エフイーエン−00570ヘル シンキ、クロポルク６番 Ｆターム(参考） 4B063 QA01 QA19 QQ03 QQ36 QQ61 QQ80 QQ93 QR48 QR51 QR74 QR75 QS33 QX01 QX07

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 管疾患及び癌の危険性のある人を同定する方法であって、 当該人からの血清試料中の被検物ペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）の濃度を定量的
    に測定し、 該被検物に対する方法特異的なカットオフ値を選択し、 このように測定された被検物濃度を、該被検物に対する方法特異的なカットオ
    フ値と比較し、そして 当該人からの血清試料中のホモシステイン濃度を測定し、ホモシステインに対
    する方法特異的な基準値と当該濃度とを比較する、工程を含む、方法。
  2. 【請求項２】 血清ＰＧＩ濃度を測定し、そして更にホモシステイン濃度の
    測定をするために、血清ＰＧＩ濃度についてのカットオフ値よりも低い血清ＰＧ
    Ｉ濃度を提示する人を選択することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 更に試料中のビタミンＢ１２濃度を測定し、その濃度を方法
    特異的な基準値と比較する工程を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法を実施するためのキットであって、 血清試料中のＰＧＩ濃度を測定する手段、及び 血清試料中のホモシステインの濃度を測定する手段、を含む、キット。
  5. 【請求項５】 該ペプシノーゲンＩ及びホモシステイン濃度を測定する手段
    が免疫学的手段を含む、請求項４に記載のキット。
JP2001520901A 1999-08-31 2000-08-30 管疾患及び癌の危険性のある人を同定する方法 Pending JP2003508059A (ja)

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