JP2003265592A - 人工骨および組織工学用担体 - Google Patents

人工骨および組織工学用担体

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 細胞との親和性に優れ、細胞をスムースに材
料内部に侵入させることを可能とする人工骨および組織
工学用担体を提供すること。 【解決手段】 リン酸カルシウム系セラミックス多孔体
であって、多孔体の表面を含む全域に３次元的に散在
し、径が０．１μm〜１０００μmに分布する複数の気孔
と、前記複数の気孔のうち隣接する気孔により形成され
ると共に、前記多孔体の表面の任意の複数の気孔を連通
させる、１００μm以上の径を有する気孔連通部とを有
することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、人工骨および組織
工学用担体に関する。
【０００２】
【従来の技術】整形外科等の分野において、骨欠損を修
復する方法として、自家骨移植がオーソドックスな方法
である。自家骨移植は、その使用実績からも信頼性は高
いが、採骨量に限界があること、採骨により健常部に侵
襲を加えてしまうこと、手術時間が長くなること、など
の問題点があった。
【０００３】そのため、近年、リン酸カルシウムを主成
分とする多孔体を人工骨として応用する方法が開発さ
れ、上述の自家骨移植の問題を解決する手段として、多
く用いられるようになっている。
【０００４】骨は、無機成分としてリン酸カルシウムを
主成分として含んでおり、一般にリン酸カルシウム化合
物は、細胞がこれを足場にして骨を形成する性質である
骨伝導能を有している。従って、人工骨は、リン酸カル
シウム化合物を主成分とし、材料内部まで骨形成が得ら
れるように、多孔質にデザインされるのが一般的であ
る。
【０００５】人工骨を構成する多孔質の性状は、補填部
全域、特に材料内部までの速やかな骨形成を得るために
非常に重要な点である。例えば、特開２０００−３０２
５６７号公報には、連通する気孔を有し、その連通部分
の平均的な直径が５０μｍ以上であり、かつ気孔径が１
５０μｍ以上である性状のリン酸カルシウム多孔体が開
示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、この公報に記
載されている多孔体は、気孔の連通部分の平均的な直径
を５０μｍ以上としているが、気孔の中で最小の径であ
る連通部の径は、細胞の侵入にとって最も重要であり、
平均的な連通部の径を規定するだけでは、気孔の連通状
態が十分にコントロールされていない。そのため、材料
の内部から外部に至るまで十分な径を有する気孔連通部
が確実に存在するとは限らない。
【０００７】また、気孔径が１５０μｍ以上としただけ
では、細胞との親和性の確保やリン酸カルシウムの化学
的な作用、例えば周囲の化学的な状況を刺激する微妙な
溶解などをもたらし得ない。
【０００８】本発明は、このような事情の下になされ、
細胞との親和性に優れ、細胞をスムースに材料内部に侵
入させることを可能とする人工骨および組織工学用担体
を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明は、リン酸カルシウム系セラミックス多孔体
であって、多孔体の表面を含む全域に３次元的に散在
し、径が０．１μm〜１０００μmに分布する複数の気孔
と、前記複数の気孔のうち隣接する気孔により形成され
ると共に、前記多孔体の表面の任意の複数の気孔を連通
させる、１００μm以上の径を有する気孔連通部と、を
有することを特徴とする人工骨を提供する。また、この
人工骨は、組織工学用担体として用いることが可能であ
る。
【００１０】また、本発明は、リン酸カルシウム系セラ
ミックス多孔体からなり、気孔径が０．１μｍ〜１００
０μｍに分布する、多孔体全域に３次元的に連通する球
状またはアメーバ状の気孔を有し、それらの気孔のう
ち、気孔連通部の径が外部まで１００μｍ以上である連
通気孔の全容量Ａが、多孔体の体積の１０％以上であ
り、かつ前記Ａが、多孔体中の気孔径１０μｍ以上の気
孔の全容積の３０％以上である多孔構造、又は多孔体中
の気孔連通部の径が５μｍ以上ある気孔において、気孔
連通部の径が外部までＢμｍ以上である連通気孔の全容
積をＣとした場合、微分ｄＣ／ｄＢの最大値がＢ＞１０
０μｍで得られる多孔構造を有することを特徴とする人
工骨を提供する。
【００１１】上記人工骨は、リン酸カルシウム系セラミ
ックス多孔体に、ＢＭＰ、ＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧ
Ｆ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴＨ、およびエスト
ロゲンからなる群から選ばれた少なくとも１種を複合し
たものとすることが出来る。
【００１２】更に、本発明は、組織工学的に細胞を複合
する担体であって、リン酸カルシウム系セラミックス多
孔体からなり、気孔径が０．１μｍ〜１０００μｍに分
布する、多孔体全域に３次元的に連通する球状またはア
メーバ状の気孔を有し、それらの気孔のうち、気孔連通
部の径が外部まで１００μｍ以上である連通気孔の全容
量Ａが、多孔体の体積の１０％以上であり、かつ前記Ａ
が、多孔体中の気孔径１０μｍ以上の気孔の全容積の３
０％以上である多孔構造、又は多孔体中の気孔連通部の
径が５μｍ以上ある気孔において、気孔連通部の径が外
部までＢμｍ以上である連通気孔の全容積をＣとした場
合、微分ｄＣ／ｄＢの最大値がＢ＞１００μｍで得られ
る多孔構造を有することを特徴とする組織工学用担体を
提供する。
【００１３】更にまた、本発明は、上記組織工学用担体
に、幹細胞、骨髄未分化細胞、骨芽細胞、骨芽細胞の前
駆細胞、破骨細胞、および破骨細胞の前駆細胞からなる
群から選ばれた少なくとも１種を複合したことを特徴と
する人工骨を提供する。
【００１４】以上説明した人工骨において、リン酸カル
シウム系セラミックスは、β−リン酸カルシウム、水酸
化アパタイト、これらの複合物からなるセラミツクス、
および結晶化ガラスからなる群から選ばれた１種とする
ことが出来る。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。
【００１６】本発明に係る人工骨は、リン酸カルシウム
系セラミックス多孔体により構成される。既に知られて
いるように、リン酸カルシウム化合物は骨伝導能を有し
ているため、従来より人工骨の成分として用いられてい
る。リン酸カルシウム化合物の中でも、水酸化アパタイ
ト（ＨＡＰ）およびβ−リン酸カルシウム（β−ＴＣ
Ｐ）は、より骨伝導能に優れており、人工骨成分として
好ましい。
【００１７】これらの中でも、特にβ−ＴＣＰは、骨伝
導能に優れているだけでなく、骨組織内で吸収される性
質も併せて有している。即ち、β−ＴＣＰを骨組織に補
填すると、骨芽細胞が材料を足場にして骨を形成し、そ
れと同時に破骨細胞が材料を吸収し、補填部が経時的に
自家骨に置換されるという特徴がある。従って、β−Ｔ
ＣＰは、本発明に係る人工骨の成分として最適な材料で
ある。
【００１８】リン酸カルシウム化合物の骨伝導能や生体
吸収性は、その製造プロセスによっても大きく左右され
る。人工骨用のβ−ＴＣＰは、原材料粉末として、湿式
磨砕するメカノケミカル法により合成されたβ−ＴＣＰ
粉末を用いて得たものであることが望ましい。
【００１９】得られたβ−ＴＣＰ粉末は、次いで、水、
解膠剤、界面活性剤とともにスラリー化され、乾燥およ
び焼成され、セラミックス多孔体とされる。次に、以上
説明したリン酸カルシウム系セラミックス多孔体の気孔
性状について説明する。
【００２０】本発明に係る人工骨および組織工学用担体
を構成するリン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、
気孔径０．１μｍ〜１０００μｍに分布する球状または
アメーバ状の気孔が、多孔体全域に３次元的に連通する
構造である必要がある。球状気孔とは、多数の球状気孔
が繋がった気孔であり、アメーバ状気孔とは、アメーバ
状に延びた気孔である。
【００２１】このような多孔体において、気孔径の大き
なマクロ側の気孔は、細胞の侵入、移植後の血管の新生
などに必要であり、気孔径の小さなミクロ側の気孔は、
細胞との親和性、周囲への化学的刺激（イオンの微量溶
出など）のために必要である。
【００２２】なお、本発明に係るセラミックス多孔体
は、気孔径０．１μｍ〜１０００μｍに分布する連通気
孔を有するが、従来、人工骨用に用いられているセラミ
ックス多孔体が、気孔径１５０μｍ以上の気孔を有する
のに対し、それよりはるかに小さい側にも分布を有する
点で、基本的に相違する。
【００２３】また、人工骨における骨形成と材料の吸
収、組織工学用担体における培養細胞との複合が効果的
に行われるためには、材料の外部から内部まで、十分な
径の連通部を介して連通する気孔を十分に確保した構造
とすることが必要である。
【００２４】すなわち、このような多孔体において、気
孔の連通部の径は、１００μｍ以上を確保し、かつ外部
に至るまで確実に連通する気孔を有することが重要であ
る。気孔の連通部とは、気孔とそれに隣接する気孔の間
の部分であって、気孔径よりも小さい径を有している。
従って、細胞の侵入等のためには、気孔の連通部の径を
大きく確保することが重要である。
【００２５】従って、本発明に用いるセラミック多孔体
は、気孔連通部の径が外部まで１００μｍ以上である連
通気孔の全容量Ａが、多孔体の体積の１０％以上である
こと、およびＡが、多孔体中の気孔径１０μｍ以上の気
孔の全容積の３０％以上である構造を有する。Ａが、多
孔体の体積の１０％未満では、細胞が浸入し得る気孔が
少なく、十分な骨形成が得にくくなり、好ましくない。
【００２６】また、Ａが、多孔体中の気孔径１０μｍ以
上の気孔の全容積の３０％未満では、同様に細胞が浸入
し得る気孔が少なく、十分な骨形成が得にくくなり、好
ましくない。
【００２７】或いは、、本発明に用いるセラミック多孔
体は、多孔体中の気孔連通部の径が５μｍ以上ある気孔
において、気孔連通部の径が外部までＢμｍ以上である
連通気孔の全容積をＣとした場合、微分ｄＣ／ｄＢの最
大値がＢ＞１００μｍで得られる構造を有する。
【００２８】微分ｄＣ／ｄＢは、気孔連通部の径の変化
に対する連通気孔の全容積の変化を示し、その曲線が１
００μｍを越えるＢの値においてピークを有することを
意味する。
【００２９】微分ｄＣ／ｄＢの最大値が１００μｍ以下
のＢで得られるような多孔構造では、連通部の径の分布
において１００μm以上を確保する気孔が少なくなり、
好ましくない。
【００３０】以上説明した、リン酸カルシウム系セラミ
ックス多孔体を用いることにより、細胞をスムースに多
孔体内部に侵入させ、かつ細胞との親和性を最適なもの
とし、多孔体内部まで速やかな骨形成が得られる人工骨
を得ることが可能である。
【００３１】更に速やかな骨形成を得るために、上述し
た構造のリン酸カルシウム系セラミック多孔体に、骨形
成を促進する成長因子、細胞増殖因子、ホルモンなどを
複合することができる。骨形成を促進する因子であれ
ば、特に限定されないが、例えばＢＭＰ、ＦＧＦ、ＴＧ
Ｆ−β、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴ
Ｈ、エストロゲンなどを複合することが出来る。
【００３２】また、上述したリン酸カルシウム系セラミ
ック多孔体は、組織工学用担体としても、培養細胞の内
部までの速やかな侵入という点で優れている。特に、骨
形成、骨のリモデリング、骨代謝に寄与する細胞と複合
することにより、優れた人工骨を得ることが出来る。複
合する細胞は、骨形成、骨のリモデリング、骨代謝に寄
与する細胞であれば、特に限定されないが、幹細胞、骨
髄未分化細胞、骨芽細胞、骨芽細胞の前駆細胞、破骨細
胞、破骨細胞の前駆細胞などを用いることができる。幹
細胞は骨髄由来のものをはじめ、様々なものを複合する
ことが出来る。
【００３３】以下、本発明の種々の実施例を示し、本発
明の効果をより具体的に説明する。
【００３４】＜実施例１＞本実施例は、リン酸カルシウ
ム系セラミックスとしてβ−ＴＣＰを用いて得た多孔体
の製造例について示す。
【００３５】β−ＴＣＰの合成は、メカノケミカル法に
より以下のようにして行った。即ち、炭酸カルシウム粉
末とリン酸水素カルシウム２水和物粉末をモル比で１：
２の割合で秤量し、純水とともにボールミルポットに入
れ、約１日ボールミルにて混合粉砕した。得られたスラ
リーを約８０℃で乾燥し、その後７５０℃で焼成した。
得られた粉末は、焼結性に優れた高純度のβ−ＴＣＰで
あった。
【００３６】このようにして得たβ−ＴＣＰ粉末に純水
とアクリル酸アンモニウム系の解膠剤とポリオキシエチ
レンアルキルフェニルエーテル系の界面活性剤を添加
し、混合攪拌して発泡スラリーを調製した。この発泡ス
ラリーを乾燥させ、その後１０５０℃で焼成してβ−Ｔ
ＣＰ多孔体を得た。
【００３７】この多孔体について、その気孔性状を評価
した。まず重量および体積を測定し、それらの値を用い
て気孔率を算出すると、７５％であった。また、ＳＥＭ
観察により、マクロな気孔として、１００〜４００μｍ
の径の気孔が多く存在することを確認した。
【００３８】材料外部からの気孔連通性は、水銀圧入法
により測定した。水銀圧入法は、測定精度上、連通部の
径で１００μｍが評価の上限であり、その範囲におい
て、連通部径と、その値以上の連通部径を満たして外部
まで連通している全気孔の容積との関係を測定すること
ができる。１００μｍを越える連通部径の全気孔容積
は、気孔率と水銀圧入量の差引によって求められる。
【００３９】水銀圧入法による多孔体の気孔連通性の測
定は、前処理として試料を１１０℃で５時間真空乾燥し
たのち乾燥炉より取り出し、約３０分自然放冷させた
後、オートポアIIIS４２０（商品名：Micromerities社
製）を用いて行った。その結果、多孔体単位体積（１ｍ
ｌ）当たりの連通部径と気孔容積の関係は、下記表１に
示す通りとなった。
【００４０】
【表１】
【００４１】上記表１に示す結果から、多孔体の単位体
積中、連通部径が１００μｍ以上である気孔で、外部ま
でこの連通部の径１００μｍ以上を満たす気孔により連
通している気孔の全容量Ａは０．２４ｍｌであり、これ
は多孔体の体積（１ｍｌ）に対して２４％であることが
わかる。また、Ａの多孔体中の気孔径１０μｍ以上の気
孔の全容積に対する割合は、３０％以上であることは明
らかである。
【００４２】更に、多孔体中の気孔連動部の径が５μｍ
以上ある気孔において、外部まで連通部の径Ｂμｍ以上
を満たす気孔により連通する全気孔の容積をＣとした場
合、ｄＣ／ｄＢ値の最大値はＢ＞１００μｍで得られる
ことも明らかである。
【００４３】＜実施例２＞実施例１において作製したβ
−ＴＣＰ多孔体（試料ａとする）を、兎の大腿骨に補填
して評価した。対照として、実施例１と同様にしてメカ
ノケミカル法により作製したβ−ＴＣＰ粉末に、グリセ
リン系界面活性剤を添加物として用い、同様な湿式発泡
法により作製した多孔体（試料ｂとする）を、同様に兎
の大腿骨に補填して評価した。
【００４４】なお、この試料ｂは、気孔率が試料ａと同
様に７５％であり、ＳＥＭ観察により１００〜３００μ
ｍの気孔が確認されたが、気孔連通性を水銀圧入法によ
り評価すると、実施例１で示したＡ値は極く僅か（多孔
体体積の１０％未満）であり、ｄＣ／ｄＢの最大値は５
μｍの時に得られ、連通性が悪いものであった。
【００４５】３ｋｇの雌の兎の大腿骨顆部にφ５×８ｍ
ｍの骨欠損を作製し、これに同サイズの試料を補填し
た。コントロールは何も補填しないものとした。２週、
４週、６週経過後に補填部を摘出し、非脱灰標本を作製
して評価した。また、標本上の新生骨の面積率と材料の
面積率を計測した。
【００４６】その結果、試料ａについては、２週の早期
に、周辺部から中心部に向かうように骨形成が進行して
おり、４週では骨形成は中心部まで達していた。これに
対し、試料ｂでは、４週までは材料周辺部での骨形成し
か得られなかった。
【００４７】新生骨の面積率、材料の面積率を下記表２
に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】以上の結果より、試料ａにおいては、速や
かな骨の形成と材料の吸収の進行を確認することができ
た。これは、試料ａが良好な気孔連通性を有するためと
考えられる。
【００５０】＜実施例３＞実施例１において作製したβ
−ＴＣＰ多孔体（試料ａ）に、細胞増殖因子を複合し
た。細胞増殖因子としてはｒｈ ＢＭＰ−２を用い、こ
れを緩衝液に溶解したものを、多孔体１ｃｍ３あたり１
０〜１０００μｇ含有するように多孔体に染み込ませ、
減圧乾燥し、または凍結乾燥を行い、人工骨を得た。
【００５１】この人工骨は、細胞との親和性に優れ、細
胞をスムースに材料内部に侵入させることが可能である
とともに、細胞の増殖を促進させる優れた人工骨であっ
た。
【００５２】＜実施例４＞実施例１において作製したβ
−ＴＣＰ多孔体（試料ａ）に培養細胞を複合し、評価し
た。対照として実施例２に示す試料ｂについても同様に
培養細胞を複合し、評価した。
【００５３】まず、フィッシャーラット大腿骨より骨髄
細胞を採取し、ＦＢＳを１５％加えたＭＥＭ培地で８日
間初期培養を行い、トリプシン処理により細胞を剥がし
て１０６個／ｍｌの濃度とした細胞浮遊液を、試料ａ、
ｂのβ−ＴＣＰ多孔体に浸透させた。次いで、β−ＴＣ
Ｐ多孔体にDexamethasone 10mM、β・Glycerophosphate
10mM、Ascorbic acid 50μg/mlを新たに加えて２週培養
した後、フィッシャーラット背部の皮下に移植して評価
した。
【００５４】皮下移植前の試料をＳＥＭ観察したとこ
ろ、試料ａには培養細胞が材料内部まで侵入しているこ
とが確認できたが、試料ｂでは細胞は観察されなかっ
た。また、皮下移植後４週で、試料ａについて材料内部
での異所性骨形成を確認することが出来たが、試料ｂで
は骨形成は認められなかった。
【００５５】これらの結果より、試料ａは良好な気孔連
通性を有しており、in vitroにおいても良好な細胞の侵
入が行われることが確認された。
【００５６】
【発明の効果】以上、詳細に説明したように、本発明に
よれば、所定の気孔性状のセラミック多孔体を用いるこ
とにより、特に細胞との親和性に優れ、細胞をスムース
に材料内部に侵入させることが可能な人工骨および組織
工学用担体を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C081 AB03 AB04 BA13 CD26 CD27 CD28 CD29 CD34 CF011 CF021 CF031 CF061 DA01 DB03 DC14 EA02 EA11 4G019 FA13 4G030 AA08 AA41 BA32 CA01 CA09

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リン酸カルシウム系セラミックス多孔体で
    あって、 多孔体の表面を含む全域に３次元的に散在し、径が０．
    １μm〜１０００μmに分布する複数の気孔と、 前記複数の気孔のうち隣接する気孔により形成されると
    共に、前記多孔体の表面の任意の複数の気孔を連通させ
    る、１００μm以上の径を有する気孔連通部と、を有す
    ることを特徴とする人工骨。
  2. 【請求項２】リン酸カルシウム系セラミックス多孔体か
    らなり、気孔径が０．１μｍ〜１０００μｍに分布す
    る、多孔体全域に３次元的に連通する球状またはアメー
    バ状の気孔を有し、それらの気孔のうち、気孔連通部の
    径が外部まで１００μｍ以上である連通気孔の全容量Ａ
    が、多孔体の体積の１０％以上であり、かつ前記Ａが、
    多孔体中の気孔径１０μｍ以上の気孔の全容積の３０％
    以上である多孔構造、又は多孔体中の気孔連通部の径が
    ５μｍ以上ある気孔において、気孔連通部の径が外部ま
    でＢμｍ以上である連通気孔の全容積をＣとした場合、
    微分ｄＣ／ｄＢの最大値がＢ＞１００μｍで得られる多
    孔構造を有することを特徴とする人工骨。
  3. 【請求項３】前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔
    体に、ＢＭＰ、ＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＶＥＧ
    Ｆ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＰＴＨ、およびエストロゲンから
    なる群から選ばれた少なくとも１種を複合したことを特
    徴とする請求項１または２に記載の人工骨。
  4. 【請求項４】組織工学的に細胞を複合する担体であっ
    て、リン酸カルシウム系セラミックス多孔体からなり、
    気孔径が０．１μｍ〜１０００μｍに分布する、多孔体
    全域に３次元的に連通する球状またはアメーバ状の気孔
    を有し、それらの気孔のうち、気孔連通部の径が外部ま
    で１００μｍ以上である連通気孔の全容量Ａが、多孔体
    の体積の１０％以上であり、かつ前記Ａが、多孔体中の
    気孔径１０μｍ以上の気孔の全容積の３０％以上である
    多孔構造、又は多孔体中の気孔連通部の径が５μｍ以上
    ある気孔において、気孔連通部の径が外部までＢμｍ以
    上である連通気孔の全容積をＣとした場合、微分ｄＣ／
    ｄＢの最大値がＢ＞１００μｍで得られる多孔構造を有
    することを特徴とする組織工学用担体。
  5. 【請求項５】請求項４に記載の組織工学用担体に、幹細
    胞、骨髄未分化細胞、骨芽細胞、骨芽細胞の前駆細胞、
    破骨細胞、および破骨細胞の前駆細胞からなる群から選
    ばれた少なくとも１種を複合したことを特徴とする人工
    骨。
  6. 【請求項６】前記リン酸カルシウム系セラミックスは、
    β−リン酸カルシウム、水酸化アパタイト、これらの複
    合物からなるセラミツクス、および結晶化ガラスからな
    る群から選ばれた１種であることを特徴とする請求項１
    〜３または４に記載の人工骨。
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