JP2003201313A - 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出性ポリマー及びその製造方法と用途 - Google Patents
高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出性ポリマー及びその製造方法と用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＮＯ一挙放出の後に標的臓器又は細胞群に直
接にＮＯの持続的低レベル放出が送逹されるin situ Ｎ
Ｏ産生をより良好に模倣できる材料を開発すること。 【解決手段】 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒
素放出性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレート・ポ
リアミン官能基導入ポリマーを提供した。
接にＮＯの持続的低レベル放出が送逹されるin situ Ｎ
Ｏ産生をより良好に模倣できる材料を開発すること。 【解決手段】 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒
素放出性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレート・ポ
リアミン官能基導入ポリマーを提供した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的には、高度
に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーを製造する方法を
提供する。本発明は、生理的条件下で酸化窒素の長期間
放出を提供することができる高度に架橋しかつ極度に疎
水性のポリマーに関する。特定的には、本発明は、高度
に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーを治療剤として使
用することに関する。より特定的には、本発明は、酸化
窒素放出性の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマー
から製造される医療デバイスに向けられている。
に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーを製造する方法を
提供する。本発明は、生理的条件下で酸化窒素の長期間
放出を提供することができる高度に架橋しかつ極度に疎
水性のポリマーに関する。特定的には、本発明は、高度
に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーを治療剤として使
用することに関する。より特定的には、本発明は、酸化
窒素放出性の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマー
から製造される医療デバイスに向けられている。
【０００２】
【従来の技術】酸化窒素（ＮＯ）は、内皮細胞、神経細
胞及びマクロファージを包含する殆ど全ての組織に見ら
れる強力なシグナリング化合物でありかつ細胞増殖抑制
剤である単純な２元素分子である。哺乳動物細胞は、Ｌ
−アルギニンをＮ−ω−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに
酸化し、次いで、それがＬ−シトルリンと未荷電のＮＯ
フリーラジカルに転化されるといった、２段階酵素プロ
セスを使用して、ＮＯを合成する。３つの異なる酸化窒
素シンターゼ酵素がＮＯ産生を調節している。神経酸化
窒素シンターゼ（ＮＯＳ１又はｎＮＯＳ）は、神経組織
内で形成されて神経伝達に必須の役割を果たし；内皮酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ３又はｅＮＯＳ）は、内皮細
胞によって分泌されて血管拡張を誘発し；誘導性酸化窒
素シンターゼ（ＮＯＳ２又はｉＮＯＳ）は、主に、マク
ロファージ、肝細胞及び軟骨細胞内に見出され、免疫細
胞障害に関連している。
胞及びマクロファージを包含する殆ど全ての組織に見ら
れる強力なシグナリング化合物でありかつ細胞増殖抑制
剤である単純な２元素分子である。哺乳動物細胞は、Ｌ
−アルギニンをＮ−ω−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに
酸化し、次いで、それがＬ−シトルリンと未荷電のＮＯ
フリーラジカルに転化されるといった、２段階酵素プロ
セスを使用して、ＮＯを合成する。３つの異なる酸化窒
素シンターゼ酵素がＮＯ産生を調節している。神経酸化
窒素シンターゼ（ＮＯＳ１又はｎＮＯＳ）は、神経組織
内で形成されて神経伝達に必須の役割を果たし；内皮酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ３又はｅＮＯＳ）は、内皮細
胞によって分泌されて血管拡張を誘発し；誘導性酸化窒
素シンターゼ（ＮＯＳ２又はｉＮＯＳ）は、主に、マク
ロファージ、肝細胞及び軟骨細胞内に見出され、免疫細
胞障害に関連している。
【０００３】神経性ＮＯＳ１又はｎＮＯＳは、少量のＮ
Ｏの迅速かつ短時間の放出を調節する。この僅かな量
で、ＮＯは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度
を高めるグアニル酸シクラーゼを活性化し、その環状グ
アノシン一リン酸が今度は細胞内Ｃａ2+レベルを高め
る。増加した細胞内Ｃａ2+濃度は、ＮＯの血管拡張効果
の説明原因である平滑筋弛緩をもたらす。誘導性ＮＯＳ
は、より多量のＮＯの持続的放出の一因となっており、
エンドトキシンやサイトカインを包含する細胞外因子に
よって活性化される。これら高いＮＯレベルは、細胞性
の免疫性に大きな役割を演じている。
Ｏの迅速かつ短時間の放出を調節する。この僅かな量
で、ＮＯは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度
を高めるグアニル酸シクラーゼを活性化し、その環状グ
アノシン一リン酸が今度は細胞内Ｃａ2+レベルを高め
る。増加した細胞内Ｃａ2+濃度は、ＮＯの血管拡張効果
の説明原因である平滑筋弛緩をもたらす。誘導性ＮＯＳ
は、より多量のＮＯの持続的放出の一因となっており、
エンドトキシンやサイトカインを包含する細胞外因子に
よって活性化される。これら高いＮＯレベルは、細胞性
の免疫性に大きな役割を演じている。
【０００４】酸化窒素療法の可能性が、癌、冠状動脈心
疾患、再狭窄、高血圧症、血管形成及び性的不能症を包
含する多様な臨床的適応症において検討されてきた。更
に、最近の研究で、ＮＯはかなりの in vivo及び ex vi
voの抗微生物活性も有することが証明されているので
(Fang, F.C., 1997. Perspectives series: host/patho
gen interactions. Mechanisms of Nitric Oxide-antim
icrobial activity. JClin Invest June 15; 99 (12):2
818-25; Fang, F.C., 1999. Nitric Oxide andInfectio
n, Kiuwer Academic/Plenum Publishers: New York ；G
reen at al に発行された１９９５年４月２４日出願の
米国特許第５，８１４，６６６号（ '６６６特許）も参
照のこと。これらは、参照によりその全体が本明細書に
組み込まれる）、感染症の治療に使用するのに適してい
る。
疾患、再狭窄、高血圧症、血管形成及び性的不能症を包
含する多様な臨床的適応症において検討されてきた。更
に、最近の研究で、ＮＯはかなりの in vivo及び ex vi
voの抗微生物活性も有することが証明されているので
(Fang, F.C., 1997. Perspectives series: host/patho
gen interactions. Mechanisms of Nitric Oxide-antim
icrobial activity. JClin Invest June 15; 99 (12):2
818-25; Fang, F.C., 1999. Nitric Oxide andInfectio
n, Kiuwer Academic/Plenum Publishers: New York ；G
reen at al に発行された１９９５年４月２４日出願の
米国特許第５，８１４，６６６号（ '６６６特許）も参
照のこと。これらは、参照によりその全体が本明細書に
組み込まれる）、感染症の治療に使用するのに適してい
る。
【０００５】酸化窒素のユニークな生理学的特性の組合
せは、それを、道管病、特に虚血性心疾患を治療するた
めの理想的な候補にしている。虚血性心疾患は、心臓へ
の血流が制限されたときに、通常、１又はそれを越える
冠状動脈内での遮断の結果として起こる。最も多い形態
の虚血性心疾患は、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）
手術を使用して又は経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）及
び／又はステント置換を使用して詰まった血管流通性を
修復することによって治療される。
せは、それを、道管病、特に虚血性心疾患を治療するた
めの理想的な候補にしている。虚血性心疾患は、心臓へ
の血流が制限されたときに、通常、１又はそれを越える
冠状動脈内での遮断の結果として起こる。最も多い形態
の虚血性心疾患は、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）
手術を使用して又は経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）及
び／又はステント置換を使用して詰まった血管流通性を
修復することによって治療される。
【０００６】しかしながら、ＣＡＢＧ及びＰＴＣＡは、
再狭窄、つまり過去に切開した脈管が狭くなっていて再
び詰まる多要因プロセスのために失敗することがある。
再狭窄は、３〜６カ月以内に、血管形成術及び他の経カ
テーテル患者の３０〜５０％において起こることが分か
っている (Currier, J.W. et al. 1995. Restenosisaft
er percutaneous transiuminal coronary angioplasty:
have we been aiming at the wrong target? J Am Col
l Cardiol; 25:516-520) 。再狭窄は、バルーンを膨ら
ませたことによって起こる血管傷害部位に血小板が接着
したときに始まって血栓形成（血塊形成）及び／又は血
管平滑筋細胞過剰増殖（過形成）を開始する。その結
果、過去に切開した脈管が狭くなり始めて、傷害を受け
た血管を細くするか又は詰まらせる。最近、研究者達
は、ＮＯの抗血栓形成及び抗平滑筋増殖作用が、動物に
おける再狭窄をかなり少なくすることを証明した (Boh
l, K.S.et al. 2000. Nitric oxide-generating polyme
rs reduce platelet adhesionand smooth muscle cell
proliferation. Biomaterials; 21(22): 2273-8; Buerg
ler, J.M. et al. Use of nitric-oxide-eluting polym
er-coated stents forprevention of restenosis in pi
gs. Coron. Artery Dis.; 11(4): 351-7; Janero, D.R.
et al. Nitric oxide and postangioplasty restenosi
s: pathological correlates and therapeutic potenti
al. 29(12): 1199-221; Le Tourneau, T. et al. J. A
m. Coil. Cardiol. Role of nitric oxide in restenos
is afterexperimental balloon angioplasty in the hy
percholesterolemic rabbit: effects on neointimal h
yperplasia and vascular remodeling. 33 (3): 876-8
2)。結果として、再狭窄の最も大きな危険性がある解剖
学的部位へのＮＯの直接的な抗再狭窄作用に焦点を合わ
せた医療デバイスを開発することに大きな関心が向けら
れている。虚血の臓器、特に心臓を治療するための別の
方法は、新たな血管と毛細血管の成長を誘発することに
より害された領域の血管を再生させることである。血管
形成と呼ばれるこのプロセスは、虚血性心疾患の治療の
ためのＣＡＢＧ及びＰＴＣＡの代替法としてかなりの注
目を集めた (Dulak, J. et al., 2000. Nitric oxide i
nduces the synthesis of vascular endothelial growt
h factor by rat vascular smooth muscle cells. Arte
rioscler Thromb Vasc Biol; March;20(3):659-666)。
血管形成を誘発又は上方調節することが分かった化合物
には、酸化窒素；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；血管
内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；及び形質転換増殖因子α
（ＴＧＦα）、形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）、βセ
ルリン、アンフィレグリン及びワクシニア増殖因子のよ
うな、表皮増殖因子（ＥＧＦ）ファミリーのメンバーが
含まれる。酸化窒素は、これら生体化学物質の調節に関
与しているので、一定の条件下でＮＯは血管形成作用を
発揮し得る。
再狭窄、つまり過去に切開した脈管が狭くなっていて再
び詰まる多要因プロセスのために失敗することがある。
再狭窄は、３〜６カ月以内に、血管形成術及び他の経カ
テーテル患者の３０〜５０％において起こることが分か
っている (Currier, J.W. et al. 1995. Restenosisaft
er percutaneous transiuminal coronary angioplasty:
have we been aiming at the wrong target? J Am Col
l Cardiol; 25:516-520) 。再狭窄は、バルーンを膨ら
ませたことによって起こる血管傷害部位に血小板が接着
したときに始まって血栓形成（血塊形成）及び／又は血
管平滑筋細胞過剰増殖（過形成）を開始する。その結
果、過去に切開した脈管が狭くなり始めて、傷害を受け
た血管を細くするか又は詰まらせる。最近、研究者達
は、ＮＯの抗血栓形成及び抗平滑筋増殖作用が、動物に
おける再狭窄をかなり少なくすることを証明した (Boh
l, K.S.et al. 2000. Nitric oxide-generating polyme
rs reduce platelet adhesionand smooth muscle cell
proliferation. Biomaterials; 21(22): 2273-8; Buerg
ler, J.M. et al. Use of nitric-oxide-eluting polym
er-coated stents forprevention of restenosis in pi
gs. Coron. Artery Dis.; 11(4): 351-7; Janero, D.R.
et al. Nitric oxide and postangioplasty restenosi
s: pathological correlates and therapeutic potenti
al. 29(12): 1199-221; Le Tourneau, T. et al. J. A
m. Coil. Cardiol. Role of nitric oxide in restenos
is afterexperimental balloon angioplasty in the hy
percholesterolemic rabbit: effects on neointimal h
yperplasia and vascular remodeling. 33 (3): 876-8
2)。結果として、再狭窄の最も大きな危険性がある解剖
学的部位へのＮＯの直接的な抗再狭窄作用に焦点を合わ
せた医療デバイスを開発することに大きな関心が向けら
れている。虚血の臓器、特に心臓を治療するための別の
方法は、新たな血管と毛細血管の成長を誘発することに
より害された領域の血管を再生させることである。血管
形成と呼ばれるこのプロセスは、虚血性心疾患の治療の
ためのＣＡＢＧ及びＰＴＣＡの代替法としてかなりの注
目を集めた (Dulak, J. et al., 2000. Nitric oxide i
nduces the synthesis of vascular endothelial growt
h factor by rat vascular smooth muscle cells. Arte
rioscler Thromb Vasc Biol; March;20(3):659-666)。
血管形成を誘発又は上方調節することが分かった化合物
には、酸化窒素；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；血管
内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；及び形質転換増殖因子α
（ＴＧＦα）、形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）、βセ
ルリン、アンフィレグリン及びワクシニア増殖因子のよ
うな、表皮増殖因子（ＥＧＦ）ファミリーのメンバーが
含まれる。酸化窒素は、これら生体化学物質の調節に関
与しているので、一定の条件下でＮＯは血管形成作用を
発揮し得る。
【０００７】血管形成を誘発し、再狭窄を予防し、望ま
れない血栓形成を軽減し、そして創傷治癒を促進するた
めに、ＮＯ放出性化合物を in vivoで使用することには
見込みがあると思われる。しかしながら、現今のＮＯ放
出技術は、内皮細胞に付随する天然ＮＯ放出を十分に模
倣することができていない。先に述べたように、天然の
ＮＯ産生は、構成性及び誘導性の酵素の組合せによって
調節されている。血管恒常性の主要調節部である内皮細
胞は、構成性酵素（ｅＮＯＳ）活性を通してＮＯ放出の
継続的な低いレベルを提供されている。更には、必要な
ときには、誘導性酵素（ｉＮＯＳ）が細胞にＮＯの一時
的一挙放出を提供することができる。原則として、ＮＯ
のそのような一時的な生理学的一挙放出は、水性の生理
学的環境に曝されると即座にＮＯを放出するＮＯ供給性
材料でコートされたポリマー又は金属表面を使用して、
模倣されることができる。しかしながら、内皮細胞によ
る低レベルのＮＯの持続的送逹は、ＮＯ放出性材料で刺
激されるには、ずっと難しいことが実証されている。
れない血栓形成を軽減し、そして創傷治癒を促進するた
めに、ＮＯ放出性化合物を in vivoで使用することには
見込みがあると思われる。しかしながら、現今のＮＯ放
出技術は、内皮細胞に付随する天然ＮＯ放出を十分に模
倣することができていない。先に述べたように、天然の
ＮＯ産生は、構成性及び誘導性の酵素の組合せによって
調節されている。血管恒常性の主要調節部である内皮細
胞は、構成性酵素（ｅＮＯＳ）活性を通してＮＯ放出の
継続的な低いレベルを提供されている。更には、必要な
ときには、誘導性酵素（ｉＮＯＳ）が細胞にＮＯの一時
的一挙放出を提供することができる。原則として、ＮＯ
のそのような一時的な生理学的一挙放出は、水性の生理
学的環境に曝されると即座にＮＯを放出するＮＯ供給性
材料でコートされたポリマー又は金属表面を使用して、
模倣されることができる。しかしながら、内皮細胞によ
る低レベルのＮＯの持続的送逹は、ＮＯ放出性材料で刺
激されるには、ずっと難しいことが実証されている。
【０００８】別の困難な課題は、特定の標的臓器へＮＯ
を優先的に又は選択的に送逹することである。酸化窒素
は、種々の生体分子と容易に反応するので、全身投与さ
れたときに有毒であり得る。治療的ＮＯレベルを提供す
るためのこれまでの努力は、概して、トリ硝酸グリセリ
ル及びニトロ青酸ナトリウムのようなＮＯプロドラッグ
に依存してきた。ＮＯガスと違って、これら化合物は一
般に安定である。しかしながら、通常、それらの薬理活
性は短命である。更には、トリ硝酸グリセリルをＮＯに
転化するのに必要な酵素及び補助因子は、急速に無くな
ってしまう。このことから、この化合物の短時間にわた
る繰り返し使用が、薬物耐性の発生をもたらす。ニトロ
青酸ナトリウムの長期使用は、その結果として蓄積す
る、高い毒性のシアニドの過剰発生を起こし得るので、
その長期使用には限界がある。結論として、有毒な副作
用なしにＮＯの持続的で局所化された治療的投与のため
に使用されることができるＮＯ発生剤又はＮＯドナー化
合物の開発に大きな注目が向けられている。
を優先的に又は選択的に送逹することである。酸化窒素
は、種々の生体分子と容易に反応するので、全身投与さ
れたときに有毒であり得る。治療的ＮＯレベルを提供す
るためのこれまでの努力は、概して、トリ硝酸グリセリ
ル及びニトロ青酸ナトリウムのようなＮＯプロドラッグ
に依存してきた。ＮＯガスと違って、これら化合物は一
般に安定である。しかしながら、通常、それらの薬理活
性は短命である。更には、トリ硝酸グリセリルをＮＯに
転化するのに必要な酵素及び補助因子は、急速に無くな
ってしまう。このことから、この化合物の短時間にわた
る繰り返し使用が、薬物耐性の発生をもたらす。ニトロ
青酸ナトリウムの長期使用は、その結果として蓄積す
る、高い毒性のシアニドの過剰発生を起こし得るので、
その長期使用には限界がある。結論として、有毒な副作
用なしにＮＯの持続的で局所化された治療的投与のため
に使用されることができるＮＯ発生剤又はＮＯドナー化
合物の開発に大きな注目が向けられている。
【０００９】in vivo 用途に適する酸化窒素放出性化合
物が多くの研究者によって開発されてきた。１９６０年
代という早い時期に、酸化窒素ガスがアミンと反応し
て、次の一般式： Ｒ−Ｒ’Ｎ−Ｎ（Ｏ）ＮＯ- 式 １ を有するＮＯ放出性アニオンを形成することが示されて
いた。これら化合物の塩は、溶液中で自発的に分解して
ＮＯを放出する (R.S. Drago et al J. Am. Chem. Soc.
1960, 82, 96-98) 。
物が多くの研究者によって開発されてきた。１９６０年
代という早い時期に、酸化窒素ガスがアミンと反応し
て、次の一般式： Ｒ−Ｒ’Ｎ−Ｎ（Ｏ）ＮＯ- 式 １ を有するＮＯ放出性アニオンを形成することが示されて
いた。これら化合物の塩は、溶液中で自発的に分解して
ＮＯを放出する (R.S. Drago et al J. Am. Chem. Soc.
1960, 82, 96-98) 。
【００１０】治療剤として有用である、生理学的水性緩
衝液中で十分な安定性を有する酸化窒素放出性化合物
が、とうとう、米国特許第 4,954,526, 5,039,705, 5,1
55,137, 5,212,204, 5,250,550, 5,366,997, 5,405,91
9, 5,525,357 及び 5,650,447号並びに J.A. Hrabie et
al, J. Org. Chem. 1993, 58, 1472-1476 に記載のよ
うに、Keefer et alによって開発された。これら全て
は、参照により本明細書に組み込まれる。簡単に説明す
ると、Hrabie et alは、一般式： ＲＮ〔Ｎ（Ｏ）ＮＯ〕- （ＣＨ2)X ＮＨ2 + Ｒ’ 式 ２ を有するＮＯ放出性分子内塩（ツイッターイオン）を記
載している。式２の安定なＮＯ放出性化合物（酸化窒素
／親核体コンプレックス）は、その主鎖分子構造が架橋
されていないか又は僅かに架橋されているだけの広範囲
のアミン含有ポリマーにカップリングされている (Smit
h D.J. et al. 1996 Nitric oxide-releasing polymers
containing the [N(O)NO]- group. J Med Chem 39:114
8-1156, Pulfer, S.K. et al. 1997 Incorporation of
nitric oxide-releasing crosslinked polyethyleneimi
ne microspheres into vascular graft. J. Biomed Mat
er Res. 37:182-9, Mowery, K.A. et al. 2000. Prepar
ation and characterizationof hydrophobic polymeric
films that are thromboresistant via nitric oxide
release. Biomaterials 21:9-21, Bauer, J.A. et al.
1998. Evaluation oflinear polyethyleneimine/nitric
oxide adduct on wound repair:therapy verses toxic
ity. Wound Repair and Regeneration, Vol. 6 No. 6:5
69-576) 。このように記載された〔Ｎ（Ｏ）ＮＯ〕
- （以後、ＮＯＮＯと略記する）含有化合物は、予測可
能でありかつ容易に定量できる、一次反応を介してのＮ
Ｏ放出を示す。このようなＮＯドナー化合物は、当該技
術分野において、ジアゼニウムジオレートとして広く知
られている。
衝液中で十分な安定性を有する酸化窒素放出性化合物
が、とうとう、米国特許第 4,954,526, 5,039,705, 5,1
55,137, 5,212,204, 5,250,550, 5,366,997, 5,405,91
9, 5,525,357 及び 5,650,447号並びに J.A. Hrabie et
al, J. Org. Chem. 1993, 58, 1472-1476 に記載のよ
うに、Keefer et alによって開発された。これら全て
は、参照により本明細書に組み込まれる。簡単に説明す
ると、Hrabie et alは、一般式： ＲＮ〔Ｎ（Ｏ）ＮＯ〕- （ＣＨ2)X ＮＨ2 + Ｒ’ 式 ２ を有するＮＯ放出性分子内塩（ツイッターイオン）を記
載している。式２の安定なＮＯ放出性化合物（酸化窒素
／親核体コンプレックス）は、その主鎖分子構造が架橋
されていないか又は僅かに架橋されているだけの広範囲
のアミン含有ポリマーにカップリングされている (Smit
h D.J. et al. 1996 Nitric oxide-releasing polymers
containing the [N(O)NO]- group. J Med Chem 39:114
8-1156, Pulfer, S.K. et al. 1997 Incorporation of
nitric oxide-releasing crosslinked polyethyleneimi
ne microspheres into vascular graft. J. Biomed Mat
er Res. 37:182-9, Mowery, K.A. et al. 2000. Prepar
ation and characterizationof hydrophobic polymeric
films that are thromboresistant via nitric oxide
release. Biomaterials 21:9-21, Bauer, J.A. et al.
1998. Evaluation oflinear polyethyleneimine/nitric
oxide adduct on wound repair:therapy verses toxic
ity. Wound Repair and Regeneration, Vol. 6 No. 6:5
69-576) 。このように記載された〔Ｎ（Ｏ）ＮＯ〕
- （以後、ＮＯＮＯと略記する）含有化合物は、予測可
能でありかつ容易に定量できる、一次反応を介してのＮ
Ｏ放出を示す。このようなＮＯドナー化合物は、当該技
術分野において、ジアゼニウムジオレートとして広く知
られている。
【００１１】米国特許第５，４０５，９１９号（ '９１
９特許）は、ジアゼニウムジオレートＮＯ放出基を生体
許容性ポリマーへ結合又はカップリングする方法を記載
した特許の例である。そのようなポリマーの例には、ポ
リスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテト
ラフルオロエチレン、ポリビニリデンのようなポリオレ
フィン、又はポリエチレンイミンのような誘導化された
ポリオレフィン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウ
レタン等が含まれる。 '９１９特許において引用された
ポリマーのＮＯ放出総量は、３〜１１ナノモル／ｍｇと
測定された。生体許容性形態のそのようなポリマーから
構成されるインプラント可能な医療デバイスは、特定の
組織又は標的臓器への部位特異的ＮＯ送逹のための潜在
的な手段に該当する。
９特許）は、ジアゼニウムジオレートＮＯ放出基を生体
許容性ポリマーへ結合又はカップリングする方法を記載
した特許の例である。そのようなポリマーの例には、ポ
リスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテト
ラフルオロエチレン、ポリビニリデンのようなポリオレ
フィン、又はポリエチレンイミンのような誘導化された
ポリオレフィン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウ
レタン等が含まれる。 '９１９特許において引用された
ポリマーのＮＯ放出総量は、３〜１１ナノモル／ｍｇと
測定された。生体許容性形態のそのようなポリマーから
構成されるインプラント可能な医療デバイスは、特定の
組織又は標的臓器への部位特異的ＮＯ送逹のための潜在
的な手段に該当する。
【００１２】ジアゼニウムジオレート・アミンの調製、
形成、及びジアゼニウムジオレート・アミンの保護基誘
導体化において有意な進歩が成されている。米国特許第
５，１５５，１３７号は、心臓血管の疾患を治療するの
に適するポリアミン／酸化窒素コンプレックスを調製す
るための一般的方法を開示している。 '６６６特許は、
ジアゼニウムジオレート・アミンを配合するための新規
な手段であって、そのような部分を多層リポソーム中に
含浸させることによる手段を記載している。リポソーム
に包まれたジアゼニウムジオレートは、マクロファージ
により食べられるまで水性環境から遮蔽される。マクロ
ファージ内に入ると、リポソームに包まれたジアゼニウ
ムジオレートは、その内容物をマクロファージの管腔内
に放出して、“ フリー”のジアゼニウムジオレート部
分としてＮＯの対応する発生を行なう。in vitro検討
で、 '６６６特許に記載された方法は、マクロファージ
内に食べられた病原性微生物を死滅させる特に効果のあ
る手段であることが分かっている。ジアゼニウムジオレ
ートのリポソーム被包は、非被包ジアゼニウムジオレー
トからみたＮＯ放出の半減期に対応する延長をもたらさ
ないので、そのような化合物の細胞への送逹を増強する
手段として至極機能すると思われる。
形成、及びジアゼニウムジオレート・アミンの保護基誘
導体化において有意な進歩が成されている。米国特許第
５，１５５，１３７号は、心臓血管の疾患を治療するの
に適するポリアミン／酸化窒素コンプレックスを調製す
るための一般的方法を開示している。 '６６６特許は、
ジアゼニウムジオレート・アミンを配合するための新規
な手段であって、そのような部分を多層リポソーム中に
含浸させることによる手段を記載している。リポソーム
に包まれたジアゼニウムジオレートは、マクロファージ
により食べられるまで水性環境から遮蔽される。マクロ
ファージ内に入ると、リポソームに包まれたジアゼニウ
ムジオレートは、その内容物をマクロファージの管腔内
に放出して、“ フリー”のジアゼニウムジオレート部
分としてＮＯの対応する発生を行なう。in vitro検討
で、 '６６６特許に記載された方法は、マクロファージ
内に食べられた病原性微生物を死滅させる特に効果のあ
る手段であることが分かっている。ジアゼニウムジオレ
ートのリポソーム被包は、非被包ジアゼニウムジオレー
トからみたＮＯ放出の半減期に対応する延長をもたらさ
ないので、そのような化合物の細胞への送逹を増強する
手段として至極機能すると思われる。
【００１３】米国特許第５，３６６，９９７号は、ジア
ゼニウムジオレートアニオンの遠位の酸素原子が共有結
合を介して保護基で誘導体化され得る技術を開示する。
そのように修飾されたジアゼニウムジオレートは、生理
学的温度及びｐＨの条件下で水性緩衝液に曝されたとき
に、概して全く安定である。しかしながら、一定の臓器
は、その保護基を保護されたジアゼニウムジオレートか
ら代謝で除去し得るので、親ジアゼニウムジオレート部
分が混ざって生成することになる。
ゼニウムジオレートアニオンの遠位の酸素原子が共有結
合を介して保護基で誘導体化され得る技術を開示する。
そのように修飾されたジアゼニウムジオレートは、生理
学的温度及びｐＨの条件下で水性緩衝液に曝されたとき
に、概して全く安定である。しかしながら、一定の臓器
は、その保護基を保護されたジアゼニウムジオレートか
ら代謝で除去し得るので、親ジアゼニウムジオレート部
分が混ざって生成することになる。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】安定なＮＯ放出性ジア
ゼニウムジオレートを利用できるようにすることは、Ｎ
Ｏ送逹医薬品を開発するための可能性を大きく進歩させ
る。しかしながら、in vivo ＮＯ放出期間にわたってよ
り良好に制御する必要性が依然として存在する。具体的
には、生理学的緩衝液中で数カ月から数年の期間にわた
ってＮＯを持続して放出できるＮＯ供与性ポリマー材料
を開発する必要性が存在している。更には、ＮＯ一挙放
出の後に標的臓器又は細胞群に直接にＮＯの持続的低レ
ベル放出が送逹されるといった、in situ ＮＯ産生をよ
り良好に模倣できる材料を開発する必要性が存在してい
る。
ゼニウムジオレートを利用できるようにすることは、Ｎ
Ｏ送逹医薬品を開発するための可能性を大きく進歩させ
る。しかしながら、in vivo ＮＯ放出期間にわたってよ
り良好に制御する必要性が依然として存在する。具体的
には、生理学的緩衝液中で数カ月から数年の期間にわた
ってＮＯを持続して放出できるＮＯ供与性ポリマー材料
を開発する必要性が存在している。更には、ＮＯ一挙放
出の後に標的臓器又は細胞群に直接にＮＯの持続的低レ
ベル放出が送逹されるといった、in situ ＮＯ産生をよ
り良好に模倣できる材料を開発する必要性が存在してい
る。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、長期間
にわたって酸化窒素を持続的に放出できる高度に架橋し
かつ極度に疎水性のポリマーを提供することである。本
発明の別の目的は、高度に架橋しかつ極度に疎水性の、
生体適合性である酸化窒素放出性ポリマーを提供するこ
とである。本発明の別の目的は、高度に架橋しかつ極度
に疎水性の、生体適合性でありかつマイクロビーズの形
態にある酸化窒素放出性ポリマーを提供することであ
る。本発明の別の目的は、高度に架橋しかつ極度に疎水
性の、生体適合性でありかつ治療剤として有用な酸化窒
素放出性ポリマーを提供することである。本発明の別の
目的は、高度に架橋しかつ極度に疎水性の生体適合性で
ありかつ持続的治療レベルで標的臓器又は細胞群への酸
化窒素の送逹を提供する酸化窒素放出性ポリマーを使用
して製造される医療デバイスを提供することである。
にわたって酸化窒素を持続的に放出できる高度に架橋し
かつ極度に疎水性のポリマーを提供することである。本
発明の別の目的は、高度に架橋しかつ極度に疎水性の、
生体適合性である酸化窒素放出性ポリマーを提供するこ
とである。本発明の別の目的は、高度に架橋しかつ極度
に疎水性の、生体適合性でありかつマイクロビーズの形
態にある酸化窒素放出性ポリマーを提供することであ
る。本発明の別の目的は、高度に架橋しかつ極度に疎水
性の、生体適合性でありかつ治療剤として有用な酸化窒
素放出性ポリマーを提供することである。本発明の別の
目的は、高度に架橋しかつ極度に疎水性の生体適合性で
ありかつ持続的治療レベルで標的臓器又は細胞群への酸
化窒素の送逹を提供する酸化窒素放出性ポリマーを使用
して製造される医療デバイスを提供することである。
【００１６】本発明は、驚くべき長期間にわたって、治
療的レベルの酸化窒素（ＮＯ）を放出できるポリマーを
製造する方法を開示する。本発明のポリマーは、一般的
には、ポリアミン官能基が導入されたポリジビニルベン
ゼンのジアゼニウムジオレート形態から構成される。最
も好ましくは、本発明のポリマーは、ジビニルベンゼン
のジアゼニウムジオレート・ポリエチレンイミン誘導化
形態である。先行技術と違って、本発明のジアゼニウム
ジオレート・ポリアミンは、高度に架橋しかつ極度に疎
水性である主鎖分子構造に共有結合で連結している。本
発明のポリマーは、マイクロビーズ、非晶質塊、又は特
定形状への成型物であってもよい。
療的レベルの酸化窒素（ＮＯ）を放出できるポリマーを
製造する方法を開示する。本発明のポリマーは、一般的
には、ポリアミン官能基が導入されたポリジビニルベン
ゼンのジアゼニウムジオレート形態から構成される。最
も好ましくは、本発明のポリマーは、ジビニルベンゼン
のジアゼニウムジオレート・ポリエチレンイミン誘導化
形態である。先行技術と違って、本発明のジアゼニウム
ジオレート・ポリアミンは、高度に架橋しかつ極度に疎
水性である主鎖分子構造に共有結合で連結している。本
発明のポリマーは、マイクロビーズ、非晶質塊、又は特
定形状への成型物であってもよい。
【００１７】ＮＯ放出剤の先行技術で広く知られている
ように、本発明のポリマーは、虚血性心疾患、再狭窄、
癌、高血圧症、感染症及び性的不能症を包含するがこれ
らに限定されない広範囲の状態を治療又は予防するのに
用いられることができる。更には、本発明のポリマー
は、血管形成として知られるプロセスにおいて新たな血
管又は毛細血管の成長を促進するのに使用されることが
できる。本発明のＮＯ放出性ポリマーは、ステント、血
管移植片、ペースメーカーリード線、心臓弁、電極、セ
ンサー、トロカール、ガイドワイヤー、カテーテル、ペ
ニスインプラント、コンドーム、タンポン、生理用ナプ
キン、眼のレンズ、吊るし材料、縫合糸、創傷包帯／バ
ンテージ、採血バッグ及び保存チューブ、輸血及び血液
透析に使用されるチュービング等が含まれるがこれらに
限定されないインプラント可能な医療デバイス及び材料
のためのコーティング又は基体として使用されたとき
に、炎症を軽減しかつ治癒を促進するのにも使用される
ことができる。
ように、本発明のポリマーは、虚血性心疾患、再狭窄、
癌、高血圧症、感染症及び性的不能症を包含するがこれ
らに限定されない広範囲の状態を治療又は予防するのに
用いられることができる。更には、本発明のポリマー
は、血管形成として知られるプロセスにおいて新たな血
管又は毛細血管の成長を促進するのに使用されることが
できる。本発明のＮＯ放出性ポリマーは、ステント、血
管移植片、ペースメーカーリード線、心臓弁、電極、セ
ンサー、トロカール、ガイドワイヤー、カテーテル、ペ
ニスインプラント、コンドーム、タンポン、生理用ナプ
キン、眼のレンズ、吊るし材料、縫合糸、創傷包帯／バ
ンテージ、採血バッグ及び保存チューブ、輸血及び血液
透析に使用されるチュービング等が含まれるがこれらに
限定されないインプラント可能な医療デバイス及び材料
のためのコーティング又は基体として使用されたとき
に、炎症を軽減しかつ治癒を促進するのにも使用される
ことができる。
【００１８】このＮＯ放出性の高度に架橋しかつ極度に
疎水性の本発明のポリマーは、ポリ塩化ビニル、ポリス
チレン、ポリ−Ｌ−ラクチド／グリコリド、ポリカプロ
ラクトン、ポリグリコール等が含まれるがこれらに限定
されない他の生体適合性ポリマーと共重合されてもブレ
ンドされてもよい。更には、本発明のＮＯ放出性ポリマ
ーのマイクロビーズは、標的臓器又は細胞群に直接投与
されることができる。例えば、本発明の技術に従って製
造されたＮＯ放出性ジアゼニウムジオレートマイクロビ
ーズは、心臓の動脈内にカテーテルで直接に注入され、
そしてそれらが冠状微小血管構造内に入り込むまで拡が
って行くのを可能にすることができる。本発明のポリマ
ー性マイクロビーズは、概して直径が５μｍ（５，００
０ｎｍ）より小さく、それらの移動は、それらビーズの
直径よりも細くなった血管に遭遇したときに止まること
になる。それら血管が詰まってしまうと、それらマイク
ロビーズからのＮＯが、遮断された部位における血管形
成を誘発するのに十分な量で継続的に放出される。そう
したプロセスによって、ＮＯ放出性マイクロビーズは、
血管閉塞の部位周辺での新たな血管の成長を開始するこ
とになる。別の態様では、ＮＯの持続的局所レベルが、
カテーテルを介してマイクロビーズを心臓周辺嚢内へ注
入することによりもたらされる。
疎水性の本発明のポリマーは、ポリ塩化ビニル、ポリス
チレン、ポリ−Ｌ−ラクチド／グリコリド、ポリカプロ
ラクトン、ポリグリコール等が含まれるがこれらに限定
されない他の生体適合性ポリマーと共重合されてもブレ
ンドされてもよい。更には、本発明のＮＯ放出性ポリマ
ーのマイクロビーズは、標的臓器又は細胞群に直接投与
されることができる。例えば、本発明の技術に従って製
造されたＮＯ放出性ジアゼニウムジオレートマイクロビ
ーズは、心臓の動脈内にカテーテルで直接に注入され、
そしてそれらが冠状微小血管構造内に入り込むまで拡が
って行くのを可能にすることができる。本発明のポリマ
ー性マイクロビーズは、概して直径が５μｍ（５，００
０ｎｍ）より小さく、それらの移動は、それらビーズの
直径よりも細くなった血管に遭遇したときに止まること
になる。それら血管が詰まってしまうと、それらマイク
ロビーズからのＮＯが、遮断された部位における血管形
成を誘発するのに十分な量で継続的に放出される。そう
したプロセスによって、ＮＯ放出性マイクロビーズは、
血管閉塞の部位周辺での新たな血管の成長を開始するこ
とになる。別の態様では、ＮＯの持続的局所レベルが、
カテーテルを介してマイクロビーズを心臓周辺嚢内へ注
入することによりもたらされる。
【００１９】別の態様では、高度に架橋しかつ極度に疎
水性の本発明のＮＯ放出性ポリマーが、血管ステント内
又はその表面上に取り込まれることができる。本発明の
ジアゼニウムジオレートポリマーによって提供される持
続的ＮＯ放出は、そのステント部位又はその近くの内皮
細胞過形成を阻害することによって再狭窄を予防する。
更には、本発明の技術に従って製造されたＮＯ放出性ス
テントは、そのデバイスの近傍における血栓形成及び血
小板活性化をも阻害する。
水性の本発明のＮＯ放出性ポリマーが、血管ステント内
又はその表面上に取り込まれることができる。本発明の
ジアゼニウムジオレートポリマーによって提供される持
続的ＮＯ放出は、そのステント部位又はその近くの内皮
細胞過形成を阻害することによって再狭窄を予防する。
更には、本発明の技術に従って製造されたＮＯ放出性ス
テントは、そのデバイスの近傍における血栓形成及び血
小板活性化をも阻害する。
【００２０】要するに、本発明の高度に架橋しかつ極度
に疎水性のＮＯ放出性ポリマーは、水性生理学的緩衝液
中に浸けたときに、驚くほど高いＮＯ負荷能力と同じく
驚くほど長期間のＮＯ放出性を有する化合物を提供す
る。本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のＮＯ放出
性ポリマーは、９カ月を越える期間ＮＯを放出する。米
国特許第５，４０５，９１９号に記載された先行技術と
比較することによって、本発明は、持続的ＮＯ放出の量
及び期間に関して数オーダーの大きさの増加をもたら
す。更には、本発明は、ＮＯ負荷並びに最終ポリマー幾
何配置を制御する方法をも可能にする。この特性の組合
せは、ポリマー科学及びポリマー化学の当業者が、高度
に予測可能な量のＮＯを長期間かつ離散している解剖学
的部位に局在的に送逹することができるＮＯ放出療法及
び医療デバイスをデザインするのを可能にする。
に疎水性のＮＯ放出性ポリマーは、水性生理学的緩衝液
中に浸けたときに、驚くほど高いＮＯ負荷能力と同じく
驚くほど長期間のＮＯ放出性を有する化合物を提供す
る。本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のＮＯ放出
性ポリマーは、９カ月を越える期間ＮＯを放出する。米
国特許第５，４０５，９１９号に記載された先行技術と
比較することによって、本発明は、持続的ＮＯ放出の量
及び期間に関して数オーダーの大きさの増加をもたら
す。更には、本発明は、ＮＯ負荷並びに最終ポリマー幾
何配置を制御する方法をも可能にする。この特性の組合
せは、ポリマー科学及びポリマー化学の当業者が、高度
に予測可能な量のＮＯを長期間かつ離散している解剖学
的部位に局在的に送逹することができるＮＯ放出療法及
び医療デバイスをデザインするのを可能にする。
【００２１】生体調節剤としての酸化窒素の多様な役割
は、生体及び医療科学において有意な関心を刺激してい
る。ヒトを含む哺乳動物にＮＯを投与するための安全で
効果的な方法を提供しようと、数多くのアプローチが開
発されている。純粋なＮＯガスのような外因性ＮＯ供給
源は、高度に有毒であり、短命でありかつ体液中で比較
的不溶性である。結果として、外因性ＮＯの全身送達
は、一般に、ニトログリセリン錠剤のような有機硝酸エ
ステルプロドラッグ、静脈内懸濁液剤、スプレー及び経
皮パッチを使用して行なわれる。人体は、ニトログリセ
リン及び他のＮＯプロドラッグを速やかにＮＯに転化す
る。しかしながら、繰り返し使用で、そのプロドラッグ
を活性化するのに必要な酵素が枯渇してしまう。結果と
して、有機硝酸エステル投与が再度血清ＮＯレベルを上
昇させる前の１０〜１２時間の生理学的回復間隔内に、
薬物耐性が起こる。
は、生体及び医療科学において有意な関心を刺激してい
る。ヒトを含む哺乳動物にＮＯを投与するための安全で
効果的な方法を提供しようと、数多くのアプローチが開
発されている。純粋なＮＯガスのような外因性ＮＯ供給
源は、高度に有毒であり、短命でありかつ体液中で比較
的不溶性である。結果として、外因性ＮＯの全身送達
は、一般に、ニトログリセリン錠剤のような有機硝酸エ
ステルプロドラッグ、静脈内懸濁液剤、スプレー及び経
皮パッチを使用して行なわれる。人体は、ニトログリセ
リン及び他のＮＯプロドラッグを速やかにＮＯに転化す
る。しかしながら、繰り返し使用で、そのプロドラッグ
を活性化するのに必要な酵素が枯渇してしまう。結果と
して、有機硝酸エステル投与が再度血清ＮＯレベルを上
昇させる前の１０〜１２時間の生理学的回復間隔内に、
薬物耐性が起こる。
【００２２】ＮＯプロドラッグ投与に付随する欠点を克
服するための１つの潜在的方法は、内因性酵素系による
活性化を必要としないＮＯ放出療法を提供することであ
る。in vivo 使用に適するＮＯ放出性化合物を提供しよ
うという早期の努力が、Keeferらへ１９９０年９月４日
に発行された米国特許第４，９５４，５２６号に記載さ
れた。この '５２６特許は、一般式： 〔Ｒ−Ｎ（Ｈ）Ｎ（ＮＯ）Ｏ−〕y Ｘ 式 ３ （式中、Ｒは、低級アルキル、アリール、アラルキル又
はシクロアルキルであって、いずれかのＲ基は、ハロ、
ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、ホルミ
ル、カルボキシル、又はニトロからなる群から選択され
る１〜３の官能基によって置換されていてもよく；Ｘ
は、薬学的に許容できるカチオン、金属中心、又は、低
級アルキル、アシル、若しくはアミノからなる群から選
択される有機基であり；ｙは、Ｘの価数と一致する１〜
３である。）を有するジアゼニウムジオレート・１級ア
ミン塩を開示した。これら化合物の多くは、 '５２６特
許が出願されたときに公知であったが、それらの生物学
的特性は公知ではなかったので、この '５２６特許は、
医療用ＮＯ化学の分野ではパイオニア特許と考えられ
る。
服するための１つの潜在的方法は、内因性酵素系による
活性化を必要としないＮＯ放出療法を提供することであ
る。in vivo 使用に適するＮＯ放出性化合物を提供しよ
うという早期の努力が、Keeferらへ１９９０年９月４日
に発行された米国特許第４，９５４，５２６号に記載さ
れた。この '５２６特許は、一般式： 〔Ｒ−Ｎ（Ｈ）Ｎ（ＮＯ）Ｏ−〕y Ｘ 式 ３ （式中、Ｒは、低級アルキル、アリール、アラルキル又
はシクロアルキルであって、いずれかのＲ基は、ハロ、
ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、ホルミ
ル、カルボキシル、又はニトロからなる群から選択され
る１〜３の官能基によって置換されていてもよく；Ｘ
は、薬学的に許容できるカチオン、金属中心、又は、低
級アルキル、アシル、若しくはアミノからなる群から選
択される有機基であり；ｙは、Ｘの価数と一致する１〜
３である。）を有するジアゼニウムジオレート・１級ア
ミン塩を開示した。これら化合物の多くは、 '５２６特
許が出願されたときに公知であったが、それらの生物学
的特性は公知ではなかったので、この '５２６特許は、
医療用ＮＯ化学の分野ではパイオニア特許と考えられ
る。
【００２３】ＮＯ放出性化合物の別の重要なグループ
が、米国特許第5,380,758 、5,574,068 、5,583,101 、
5,593,876 及び 5,770,645号に記載されている。これら
特許は、一般式： ＣＨ3(ＣＨ2)x ＳＮＯ 又は ＨＳ（ＣＨ2)x ＳＮＯ （式中、Ｘは、２〜２０に等しい。） 及び、一般式： ＯＮＳ（ＣＨ2)x Ｙ （式中、Ｘは、２〜２０に等しく、Ｙは、フルオロ、Ｃ
1 〜Ｃ6 アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル、アラルコキシ、Ｃ2 〜Ｃ6アルキ
ルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルア
ミノ、Ｃ2 〜Ｃ15ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カル
バモイル、Ｃ1 〜Ｃ6 Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ2
〜Ｃ15Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒド
ロキシル、カルボキシル、水素、ニトロ及びアリールか
らなる群から選択され、アリールには、ベンジル、ナフ
チル、及びアントラセニル基が含まれる。）を有するＳ
−ニトロソチオールを開示している。しかしながら、ニ
トロソチオールからＮＯへの反応は、速度論的に複雑で
あるため制御するのが難しいので、ジアゼニウムジオレ
ートに付随する明瞭な一次速度のような、医薬品に理想
的に適するようなものではない。
が、米国特許第5,380,758 、5,574,068 、5,583,101 、
5,593,876 及び 5,770,645号に記載されている。これら
特許は、一般式： ＣＨ3(ＣＨ2)x ＳＮＯ 又は ＨＳ（ＣＨ2)x ＳＮＯ （式中、Ｘは、２〜２０に等しい。） 及び、一般式： ＯＮＳ（ＣＨ2)x Ｙ （式中、Ｘは、２〜２０に等しく、Ｙは、フルオロ、Ｃ
1 〜Ｃ6 アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル、アラルコキシ、Ｃ2 〜Ｃ6アルキ
ルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルア
ミノ、Ｃ2 〜Ｃ15ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カル
バモイル、Ｃ1 〜Ｃ6 Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ2
〜Ｃ15Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミノ、ヒド
ロキシル、カルボキシル、水素、ニトロ及びアリールか
らなる群から選択され、アリールには、ベンジル、ナフ
チル、及びアントラセニル基が含まれる。）を有するＳ
−ニトロソチオールを開示している。しかしながら、ニ
トロソチオールからＮＯへの反応は、速度論的に複雑で
あるため制御するのが難しいので、ジアゼニウムジオレ
ートに付随する明瞭な一次速度のような、医薬品に理想
的に適するようなものではない。
【００２４】本発明で使用されるアミンをジアゼニウム
ジオレート化する一般的方法は、もともと R.S. Drago
et al によって開発された。しかしながら、これら化合
物の幾つかは、−７８℃を越える温度で不安定であるの
で、長期間室温安定性を必要とする in vivo医薬品の製
剤に適していない (Drago et al. 1960. The reaction
of nitrogen(II) with various primary and secondary
amines. J. Am. Chem. Soc. 1819-1822, その全体内容
は参照により本明細書に組み込まれる）。
ジオレート化する一般的方法は、もともと R.S. Drago
et al によって開発された。しかしながら、これら化合
物の幾つかは、−７８℃を越える温度で不安定であるの
で、長期間室温安定性を必要とする in vivo医薬品の製
剤に適していない (Drago et al. 1960. The reaction
of nitrogen(II) with various primary and secondary
amines. J. Am. Chem. Soc. 1819-1822, その全体内容
は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００２５】医薬製剤に配合されるだけの十分な安定性
を有するＮＯ放出性化合物が、米国特許第４，９５４，
５２６号（ '５２６特許）に開示されている。しかし、
'５２６特許の１級アミン誘導体は高度に反応性なの
で、これら化合物からのＮＯ放出速度を制御する能力は
限られている。ＮＯの放出をより容易に制御できるよう
にし、従って、それらの医学的利用性を向上させよう
と、Keefer et alは、米国特許第５，０３９，７０５号
（ '７０５特許）に開示しているように、２級アミンを
ジアゼニウムジオレート化する方法を開発した。この '
７０５特許は、次の一般的構造：
を有するＮＯ放出性化合物が、米国特許第４，９５４，
５２６号（ '５２６特許）に開示されている。しかし、
'５２６特許の１級アミン誘導体は高度に反応性なの
で、これら化合物からのＮＯ放出速度を制御する能力は
限られている。ＮＯの放出をより容易に制御できるよう
にし、従って、それらの医学的利用性を向上させよう
と、Keefer et alは、米国特許第５，０３９，７０５号
（ '７０５特許）に開示しているように、２級アミンを
ジアゼニウムジオレート化する方法を開発した。この '
７０５特許は、次の一般的構造：
【００２６】
【化３】
【００２７】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、直鎖状又は分岐
状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基及びベンジルから独立に選択
されるが、但し、該アルキル基のα炭素では分岐が起こ
らない；又は、Ｒ1 及びＲ2 は、それら結合している窒
素原子と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
又はモルホリノ基を形成し、そして、Ｍ+ は、薬学的に
許容できるカチオンであり、Ｘは、該カチオンの価数で
ある。）を有するジアゼニウムジオレート・２級アミン
を記載している。ＮＯ放出の制御における更なる改善
は、Keefer et alがＮＯとポリアミンの新規なコンプレ
ックスを製造する方法を開発したときに達成された。こ
れら化合物は、米国特許第５，１５５，１３７号及び
５，２５０，５５０号に開示されており、次のような３
つの一般式が提供されている。
状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基及びベンジルから独立に選択
されるが、但し、該アルキル基のα炭素では分岐が起こ
らない；又は、Ｒ1 及びＲ2 は、それら結合している窒
素原子と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
又はモルホリノ基を形成し、そして、Ｍ+ は、薬学的に
許容できるカチオンであり、Ｘは、該カチオンの価数で
ある。）を有するジアゼニウムジオレート・２級アミン
を記載している。ＮＯ放出の制御における更なる改善
は、Keefer et alがＮＯとポリアミンの新規なコンプレ
ックスを製造する方法を開発したときに達成された。こ
れら化合物は、米国特許第５，１５５，１３７号及び
５，２５０，５５０号に開示されており、次のような３
つの一般式が提供されている。
【００２８】
【化４】
【００２９】（式中、ｂ及びｄは、独立に０又は１であ
り；ｘ、ｙ及びｚは、独立に２〜１２であり；Ｒ1 〜Ｒ
8 は、独立に、水素、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ1-12直
鎖状又は分岐状アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタ
ロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トリ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル又は２，２，２−トリクロ
ロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｒ9 は、水素又は
Ｃ1 〜Ｃ12直鎖状又は分岐状アルキル；Ｂは：
り；ｘ、ｙ及びｚは、独立に２〜１２であり；Ｒ1 〜Ｒ
8 は、独立に、水素、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ1-12直
鎖状又は分岐状アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタ
ロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トリ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル又は２，２，２−トリクロ
ロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｒ9 は、水素又は
Ｃ1 〜Ｃ12直鎖状又は分岐状アルキル；Ｂは：
【００３０】
【化５】
であり；ｆは０〜１２であるが、但し、Ｂが置換ピペラ
ジン部分：
ジン部分：
【００３１】
【化６】
であるときは、ｆは２〜１２であり；そしてｇは２〜６
である。）このＮ2 Ｏ2 - は、構造：
である。）このＮ2 Ｏ2 - は、構造：
【００３２】
【化７】
【００３３】を有する。上述の各々の特許に開示された
ジアゼニウムジオレートは、相対的利点と欠点を有す
る。主要な利点は、これらジアゼニウムジオレートが、
生体適合性アミン含有ポリマー性化合物に配合され得る
ことである。例えば、 '９１９特許は、それにＮＯが結
合することができる生物学的に許容できる、ポリスチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオ
ロエチレン、ポリビニリデンのようなポリオレフィン；
ポリエチレンイミン；ポリエステル；ポリエーテル；ポ
リウレタン等を包含するポリマーを記載している。 '９
１９特許に記載されたポリマーの主要な欠点は、それら
が典型的には架橋されていないか又は僅かに架橋されて
いるだけなので、低〜中程度の疎水性を有するのみであ
る。本明細書で使用される“結合”という用語は、共有
結合、イオン結合、van der Waals 力、水素結合、静電
気結合、及びジアゼニウムジオレートのようなＮＯ官能
基をポリマー性化合物に付けるための他の全ての方法が
含まれる。ポリマー表面に加えて、本発明者らは、その
全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる２００
０年５月５日に出願された米国特許出願第０９／５６
７，５７９号（ '５７９出願）に開示された、金属表面
に共有結合したジアゼニウムジオレート基を提供する方
法も共同開発した。
ジアゼニウムジオレートは、相対的利点と欠点を有す
る。主要な利点は、これらジアゼニウムジオレートが、
生体適合性アミン含有ポリマー性化合物に配合され得る
ことである。例えば、 '９１９特許は、それにＮＯが結
合することができる生物学的に許容できる、ポリスチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオ
ロエチレン、ポリビニリデンのようなポリオレフィン；
ポリエチレンイミン；ポリエステル；ポリエーテル；ポ
リウレタン等を包含するポリマーを記載している。 '９
１９特許に記載されたポリマーの主要な欠点は、それら
が典型的には架橋されていないか又は僅かに架橋されて
いるだけなので、低〜中程度の疎水性を有するのみであ
る。本明細書で使用される“結合”という用語は、共有
結合、イオン結合、van der Waals 力、水素結合、静電
気結合、及びジアゼニウムジオレートのようなＮＯ官能
基をポリマー性化合物に付けるための他の全ての方法が
含まれる。ポリマー表面に加えて、本発明者らは、その
全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる２００
０年５月５日に出願された米国特許出願第０９／５６
７，５７９号（ '５７９出願）に開示された、金属表面
に共有結合したジアゼニウムジオレート基を提供する方
法も共同開発した。
【００３４】本発明の酸化窒素放出性ジアゼニウムジオ
レートは、ポリマー主鎖内で及び／又はそのポリマー主
鎖に付いているペンダント基に沿って又はそのポリマー
との共沈殿を介して、アミン基をジアゼニウムジオレー
ト化することによって、そのポリマーに提供されること
ができる。更には、ジアゼニウムジオレートポリマー間
又はモノマー間に相互貫通網状構造や半相互貫通網状構
造を形成することも意図されている。本発明のポリマー
は、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポ
リテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチ
レンイミン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタ
ン等のような他のポリマーとブレンドされてもよい。よ
り好ましくは、本発明のポリマーは、コポリマー混合物
として押し出されて、ＮＯ放出性採血チューブ、保存バ
ッグ、経皮パッチ、創傷包帯／バンテージ等のような e
x vivo医療デバイスを形成することができる。
レートは、ポリマー主鎖内で及び／又はそのポリマー主
鎖に付いているペンダント基に沿って又はそのポリマー
との共沈殿を介して、アミン基をジアゼニウムジオレー
ト化することによって、そのポリマーに提供されること
ができる。更には、ジアゼニウムジオレートポリマー間
又はモノマー間に相互貫通網状構造や半相互貫通網状構
造を形成することも意図されている。本発明のポリマー
は、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポ
リテトラフルオロエチレン、ポリビニリデン、ポリエチ
レンイミン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタ
ン等のような他のポリマーとブレンドされてもよい。よ
り好ましくは、本発明のポリマーは、コポリマー混合物
として押し出されて、ＮＯ放出性採血チューブ、保存バ
ッグ、経皮パッチ、創傷包帯／バンテージ等のような e
x vivo医療デバイスを形成することができる。
【００３５】例えば、血小板は、現行では、それらを全
血から分離した後に標準的な採血バッグ中に保存され
る。しかしながら、血小板の極度の熱感受性のために、
それらは室温か又はそれ以下で保存されなければならな
い。このやり方で保存された血小板は活性化することに
よってそれらの治療有効性を減退させる。従って、保存
中の血小板の保存寿命は極度に短い。しかしながら、本
発明のブレンド又は共重合ポリマーから作られた保存バ
ッグ中に維持された血小板は、血小板が浴する溶液と接
触すると即座にＮＯを放出する。従って、そのようなバ
ッグ中に保存された血小板の保存寿命が有意に増加する
と同時に、微生物の増殖の可能性も大きく減退する。
血から分離した後に標準的な採血バッグ中に保存され
る。しかしながら、血小板の極度の熱感受性のために、
それらは室温か又はそれ以下で保存されなければならな
い。このやり方で保存された血小板は活性化することに
よってそれらの治療有効性を減退させる。従って、保存
中の血小板の保存寿命は極度に短い。しかしながら、本
発明のブレンド又は共重合ポリマーから作られた保存バ
ッグ中に維持された血小板は、血小板が浴する溶液と接
触すると即座にＮＯを放出する。従って、そのようなバ
ッグ中に保存された血小板の保存寿命が有意に増加する
と同時に、微生物の増殖の可能性も大きく減退する。
【００３６】本発明のＮＯ放出性の極度に疎水性のポリ
マーを使用する ex vivo医療デバイスの他の態様には、
縫合糸及び創傷包帯が含まれる。これら創傷手当て用デ
バイスは、本発明のＮＯ放出性マイクロビーズを包含す
るように構成されることができる。創傷を封止又は覆う
ために使用される縫合糸又は創傷包帯は、傷害部位で直
接ＮＯを放出する。そのＮＯ放出速度及び期間は、創傷
の治癒を促進しかつ感染を阻止するように調節されるこ
とができる。
マーを使用する ex vivo医療デバイスの他の態様には、
縫合糸及び創傷包帯が含まれる。これら創傷手当て用デ
バイスは、本発明のＮＯ放出性マイクロビーズを包含す
るように構成されることができる。創傷を封止又は覆う
ために使用される縫合糸又は創傷包帯は、傷害部位で直
接ＮＯを放出する。そのＮＯ放出速度及び期間は、創傷
の治癒を促進しかつ感染を阻止するように調節されるこ
とができる。
【００３７】本発明のポリマー性化合物、前述のジアゼ
ニウムジオレート特許及び '５７９出願に記載されたも
のは全て、部位特異的の in situＮＯ送逹に適してい
る。部位特異的又は居所化されたＮＯ送逹は、ＮＯを全
身投与することに付随する潜在的に毒性の多くの副作用
を無くする。本発明のジアゼニウムジオレート及びポリ
マーは、ステント、カテーテル、ペニスインプラント、
コンドーム、眼のレンズ、吊るし材料、縫合糸等を包含
するがこれらに限定されない種々の医療デバイスに構成
されることができる。これらデバイスは、道管病、性的
不能症、感染症、高血圧症、癌、及び他の多くの急性及
び慢性障害を治療又は予防するのに使用されることがで
きる。しかしながら、広範囲の医療デバイスを使用して
そのような広範囲の疾患への治療効力を最大にするため
に、長期間の正確かつ高度に制御可能な投与が要求され
ている。
ニウムジオレート特許及び '５７９出願に記載されたも
のは全て、部位特異的の in situＮＯ送逹に適してい
る。部位特異的又は居所化されたＮＯ送逹は、ＮＯを全
身投与することに付随する潜在的に毒性の多くの副作用
を無くする。本発明のジアゼニウムジオレート及びポリ
マーは、ステント、カテーテル、ペニスインプラント、
コンドーム、眼のレンズ、吊るし材料、縫合糸等を包含
するがこれらに限定されない種々の医療デバイスに構成
されることができる。これらデバイスは、道管病、性的
不能症、感染症、高血圧症、癌、及び他の多くの急性及
び慢性障害を治療又は予防するのに使用されることがで
きる。しかしながら、広範囲の医療デバイスを使用して
そのような広範囲の疾患への治療効力を最大にするため
に、長期間の正確かつ高度に制御可能な投与が要求され
ている。
【００３８】正確な投与、特に長期間投与間隔にわたる
投与は、これまでに開発されたＮＯ放出性化合物を使用
する全ての潜在的用途について完璧ではなかった。先に
述べたように、本発明のＮＯＮＯ／ポリアミン付加物
（ジアゼニウムジオレート）は生理学的条件で高度に反
応性である。これら化合物をそれほど有用なものにする
明瞭な一次速度は、それらの１つの欠点にもなってい
る。水又は生理学的液体のような水素イオンドナーに曝
されると、殆どのジアゼニウムジオレートは、急速にＮ
Ｏ放出を続けられなくなる。従って、遮蔽も保護もされ
ていないＮＯ基は、概して急速に枯渇し、ＮＯの大波
（一挙放出作用）の後は定常的にＮＯ放出の速度が低下
してゆく。多くの場合、ＮＯは、数分〜２，３時間で枯
渇する。
投与は、これまでに開発されたＮＯ放出性化合物を使用
する全ての潜在的用途について完璧ではなかった。先に
述べたように、本発明のＮＯＮＯ／ポリアミン付加物
（ジアゼニウムジオレート）は生理学的条件で高度に反
応性である。これら化合物をそれほど有用なものにする
明瞭な一次速度は、それらの１つの欠点にもなってい
る。水又は生理学的液体のような水素イオンドナーに曝
されると、殆どのジアゼニウムジオレートは、急速にＮ
Ｏ放出を続けられなくなる。従って、遮蔽も保護もされ
ていないＮＯ基は、概して急速に枯渇し、ＮＯの大波
（一挙放出作用）の後は定常的にＮＯ放出の速度が低下
してゆく。多くの場合、ＮＯは、数分〜２，３時間で枯
渇する。
【００３９】Keefer et alは、半予測可能速度で生物学
的活性形態のＮＯを提供することができる多種多様な酸
化窒素／親核体コンプレックスを報告した。米国特許第
５，６７６，９６３号（ '９６３特許）に開示されたこ
れら化合物は、上記のジアゼニウムジオレート基を、ポ
リスチレン；ポリプロピレン；ポリエチレン；ポリテト
ラフルオロエチレン；ポリビニリデンジフルオライド；
ポリ塩化ビニル；ポリエチレンイミン；ポリエーテル；
ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；ポリウレ
タン；ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗
体及び核酸のような生体ポリマー；スターバースト・デ
ンドリマー (starburst dendrimers) 等が含まれるがこ
れらに限定されない多種多様なポリマー性材料内に取り
込む。 '９６３特許の発明者らは、そこに記載されたポ
リマーに結合した酸化窒素／親核体付加物からのＮＯ放
出の長命は、その組成物の物理的構造と静電効果が一因
になっていると見做した。この発明者らは、ポリマーの
表面上に存在するＮＯＮＯ基が、生理学的媒体と接触す
ると即座に放出される一方で、そのポリマー内に深く埋
められたＮＯＮＯ基は、立体的に障害を受けているため
解放されるにはより多くの時間を必要とすると述べてい
る。更には、 '９６３特許の発明者らは、ポリマー内の
ＮＯＮＯ基の近傍におけるアミン基のプロトン化が、そ
れらＮＯＮＯ官能基への水素イオン攻撃を阻害する静電
的反発作用を発すると提案した。
的活性形態のＮＯを提供することができる多種多様な酸
化窒素／親核体コンプレックスを報告した。米国特許第
５，６７６，９６３号（ '９６３特許）に開示されたこ
れら化合物は、上記のジアゼニウムジオレート基を、ポ
リスチレン；ポリプロピレン；ポリエチレン；ポリテト
ラフルオロエチレン；ポリビニリデンジフルオライド；
ポリ塩化ビニル；ポリエチレンイミン；ポリエーテル；
ポリエステル；ナイロンのようなポリアミド；ポリウレ
タン；ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗
体及び核酸のような生体ポリマー；スターバースト・デ
ンドリマー (starburst dendrimers) 等が含まれるがこ
れらに限定されない多種多様なポリマー性材料内に取り
込む。 '９６３特許の発明者らは、そこに記載されたポ
リマーに結合した酸化窒素／親核体付加物からのＮＯ放
出の長命は、その組成物の物理的構造と静電効果が一因
になっていると見做した。この発明者らは、ポリマーの
表面上に存在するＮＯＮＯ基が、生理学的媒体と接触す
ると即座に放出される一方で、そのポリマー内に深く埋
められたＮＯＮＯ基は、立体的に障害を受けているため
解放されるにはより多くの時間を必要とすると述べてい
る。更には、 '９６３特許の発明者らは、ポリマー内の
ＮＯＮＯ基の近傍におけるアミン基のプロトン化が、そ
れらＮＯＮＯ官能基への水素イオン攻撃を阻害する静電
的反発作用を発すると提案した。
【００４０】'９６３特許のポリマーは、ＮＯ放出を医
療グレードのポリマーから制御するのに有意な進歩を示
した。しかしながら、長寿ＮＯ放出材料は、局所化され
たＮＯ放出用のポリマー材料の恩恵を最大限にするよう
要求されている。驚いたことに、ＮＯ放出の速度と期間
の制御を可能にするポリマーを設計できることが発見さ
れた。これは、当業者に公知の技術を使用して、ポリマ
ーの疎水性、架橋の範囲及び度合い、厚み及び最終ポリ
マーの気孔の大きさを制御することにより達成される。
療グレードのポリマーから制御するのに有意な進歩を示
した。しかしながら、長寿ＮＯ放出材料は、局所化され
たＮＯ放出用のポリマー材料の恩恵を最大限にするよう
要求されている。驚いたことに、ＮＯ放出の速度と期間
の制御を可能にするポリマーを設計できることが発見さ
れた。これは、当業者に公知の技術を使用して、ポリマ
ーの疎水性、架橋の範囲及び度合い、厚み及び最終ポリ
マーの気孔の大きさを制御することにより達成される。
【００４１】本発明のＮＯ放出性材料は、高度に架橋し
かつ極度に疎水性の主鎖であって、それに結合したポリ
ジアゼニウムジオレート・ポリアミンを有する主鎖を含
有するポリマーから構成される。そのような高度に架橋
しかつ極度に疎水性のポリマーは、水による浸透に高度
に抵抗性でありかつそれに不溶性である不特定数のモノ
マーから構成される巨大分子として定義される。この本
発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマー材料を
形成するのに適するモノマーには、最も好ましくはジビ
ニルベンゼン及びその置換誘導体が含まれるが、これら
に限定されない。本発明の有用な材料を形成するのに適
する他のポリマーには、ポリ塩化ビニル、ポリスチレ
ン、ポリ−Ｌ−ラクチド／グリコリド、ポリカプロラク
トン、ポリグリコール、シリコーン、ポリプロピレン、
ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニ
リデン、ポリエチレンイミン、ポリエステル、ポリカー
ボネート、ポリエーテル、ポリラクトン、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリスチレン、ポリ（エチレンテレフタレート）、
ポリ尿素、ポリアミド、天然ゴム、ポリウレタン、ヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ナトリウム
・カルボキシメチルセルロース、デキストラン、並びに
それらのコポリマー及び組合せが含まれるが、これらに
限定されない。
かつ極度に疎水性の主鎖であって、それに結合したポリ
ジアゼニウムジオレート・ポリアミンを有する主鎖を含
有するポリマーから構成される。そのような高度に架橋
しかつ極度に疎水性のポリマーは、水による浸透に高度
に抵抗性でありかつそれに不溶性である不特定数のモノ
マーから構成される巨大分子として定義される。この本
発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマー材料を
形成するのに適するモノマーには、最も好ましくはジビ
ニルベンゼン及びその置換誘導体が含まれるが、これら
に限定されない。本発明の有用な材料を形成するのに適
する他のポリマーには、ポリ塩化ビニル、ポリスチレ
ン、ポリ−Ｌ−ラクチド／グリコリド、ポリカプロラク
トン、ポリグリコール、シリコーン、ポリプロピレン、
ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニ
リデン、ポリエチレンイミン、ポリエステル、ポリカー
ボネート、ポリエーテル、ポリラクトン、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリスチレン、ポリ（エチレンテレフタレート）、
ポリ尿素、ポリアミド、天然ゴム、ポリウレタン、ヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ナトリウム
・カルボキシメチルセルロース、デキストラン、並びに
それらのコポリマー及び組合せが含まれるが、これらに
限定されない。
【００４２】本発明のＮＯ放出性ジアゼニウムジオレー
ト基は、高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーの主
鎖に付いたポリアミンペンダント基から形成される。最
も好ましくは、そのようなポリアミン基には、ポリエチ
レンイミン、ピペラジン及びそれらの誘導体が含まれる
が、これらに限定されない。本発明の一態様では、ポリ
アミンペンダント基は、ペンタエチレンヘキサミンであ
る。本発明の別の態様では、ポリアミン基はピペラジン
の誘導体である。本発明の一態様のポリアミン誘導化疎
水性ポリマー主鎖は、以下：
ト基は、高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーの主
鎖に付いたポリアミンペンダント基から形成される。最
も好ましくは、そのようなポリアミン基には、ポリエチ
レンイミン、ピペラジン及びそれらの誘導体が含まれる
が、これらに限定されない。本発明の一態様では、ポリ
アミンペンダント基は、ペンタエチレンヘキサミンであ
る。本発明の別の態様では、ポリアミン基はピペラジン
の誘導体である。本発明の一態様のポリアミン誘導化疎
水性ポリマー主鎖は、以下：
【００４３】
【化８】
【００４４】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、同じでも異なって
いてもよく、Ｈ、フェニル、ベンジル、ビニルベンゼ
ン、ジビニルベンゼン、置換若しくは未置換のアルキ
ル、又は置換若しくは未置換のアリールであり；Ｘ1 〜
Ｘ4 は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、
置換若しくは未置換のアルキル、又は置換若しくは未置
換のアリールであり；但し、得られるポリマー主鎖が疎
水性のままであり；Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも一方が：
いてもよく、Ｈ、フェニル、ベンジル、ビニルベンゼ
ン、ジビニルベンゼン、置換若しくは未置換のアルキ
ル、又は置換若しくは未置換のアリールであり；Ｘ1 〜
Ｘ4 は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、
置換若しくは未置換のアルキル、又は置換若しくは未置
換のアリールであり；但し、得られるポリマー主鎖が疎
水性のままであり；Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも一方が：
【００４５】
【化９】
【００４６】（Ｒ7 は、本発明の技術に従った疎水性ポ
リマー主鎖であり；Ｒ8 は、単結合か又は置換若しくは
未置換のＣ1-12アルキルであり；そしてＲ9 〜Ｒ13は、
Ｈ、Ｈ2 + 又はＮ2 Ｏ2 - 、Ｎ2 Ｏ2 - + ＮＨ2 Ｒ、Ｎ
2 Ｏ2 - + Ｎ2 Ｒ2 、Ｎ2 Ｏ2 - + ＮＲ3 、Ｎ2 Ｏ2 Ｘ
であることができ、ここで、Ｘは、メトキシメチル又
は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる
reene, T.K et al. Protecting groups in organic syn
thesis; J. Wiley & Sons:New York, 1999 において特
定された他の適する保護基である。但し、Ｒ9 〜Ｒ 13の
少なくとも１つはＮ2 Ｏ2 - であるものとする。）であ
る。〕のように示されることができる。一般に、ポリア
ミンで誘導化された本発明の高度に架橋しかつ極度に疎
水性のポリマーは、当業者に公知でありかつ米国特許第
５，１５５，１５７号、５，２５０，５５０号及び５，
４０５，９１９号において公表された方法を使用して、
ジアゼニウムジオレート化される。基本的反応は以下に
示す通りである。
リマー主鎖であり；Ｒ8 は、単結合か又は置換若しくは
未置換のＣ1-12アルキルであり；そしてＲ9 〜Ｒ13は、
Ｈ、Ｈ2 + 又はＮ2 Ｏ2 - 、Ｎ2 Ｏ2 - + ＮＨ2 Ｒ、Ｎ
2 Ｏ2 - + Ｎ2 Ｒ2 、Ｎ2 Ｏ2 - + ＮＲ3 、Ｎ2 Ｏ2 Ｘ
であることができ、ここで、Ｘは、メトキシメチル又
は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる
reene, T.K et al. Protecting groups in organic syn
thesis; J. Wiley & Sons:New York, 1999 において特
定された他の適する保護基である。但し、Ｒ9 〜Ｒ 13の
少なくとも１つはＮ2 Ｏ2 - であるものとする。）であ
る。〕のように示されることができる。一般に、ポリア
ミンで誘導化された本発明の高度に架橋しかつ極度に疎
水性のポリマーは、当業者に公知でありかつ米国特許第
５，１５５，１５７号、５，２５０，５５０号及び５，
４０５，９１９号において公表された方法を使用して、
ジアゼニウムジオレート化される。基本的反応は以下に
示す通りである。
【００４７】
【化１０】
【００４８】（式中、Ｘは少なくとも２であり、そし
て、Ｙは１以上の整数であるがＸより大きいことはな
く；Ｒ7 は、本発明の技術に従った疎水性ポリマー主鎖
であり；Ｒ8 は、単結合か又は置換若しくは未置換のＣ
1-12アルキルであることができ；そしてＲ9 〜Ｒ13は、
Ｈ又はＮ2 Ｏ2 - であることができる。但し、Ｒ9 〜Ｒ
13の少なくとも１つはＮ2 Ｏ2 - であるものとする。）
て、Ｙは１以上の整数であるがＸより大きいことはな
く；Ｒ7 は、本発明の技術に従った疎水性ポリマー主鎖
であり；Ｒ8 は、単結合か又は置換若しくは未置換のＣ
1-12アルキルであることができ；そしてＲ9 〜Ｒ13は、
Ｈ又はＮ2 Ｏ2 - であることができる。但し、Ｒ9 〜Ｒ
13の少なくとも１つはＮ2 Ｏ2 - であるものとする。）
【００４９】驚いたことに、ＮＯ放出速度は、最終ポリ
アミン誘導化ポリマー主鎖の幾何的配置とモノマー架橋
度を制御することにより、調節され得ることが発見され
た。適する幾何的配置には、直径が０．５〜１００μｍ
（５００〜１００，０００ｎｍ）のマイクロビーズ、非
晶質ポリマー化合物、及び特定形状に成型されたポリマ
ー化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明
の別の態様では、それらポリマーは、１〜１００ｎｍの
大きさの気孔を有する。本発明の疎水性アミノ誘導化ポ
リマーに付随する幾何配置及び気孔の大きさは、当業者
に公知であり、かつ参照によりその全内容が本明細書に
組み込まれる Jordi, H. 1999. Jordi Gel Columns for
Size Exclusion Chromatography. In: Column Handboo
k for Size Exclusion Chromatography. Academic Pres
s:New York, pages 367-425 に記載されている操作を使
用して達成される。基本的な化学的事項が、以下に単に
読者の便宜のために記載される。ポリマー分野における
当業者は、以下の記載なしでも、本発明の高度に架橋し
かつ極度に疎水性のポリアミン誘導化ポリマーを製造で
きるであろう。
アミン誘導化ポリマー主鎖の幾何的配置とモノマー架橋
度を制御することにより、調節され得ることが発見され
た。適する幾何的配置には、直径が０．５〜１００μｍ
（５００〜１００，０００ｎｍ）のマイクロビーズ、非
晶質ポリマー化合物、及び特定形状に成型されたポリマ
ー化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明
の別の態様では、それらポリマーは、１〜１００ｎｍの
大きさの気孔を有する。本発明の疎水性アミノ誘導化ポ
リマーに付随する幾何配置及び気孔の大きさは、当業者
に公知であり、かつ参照によりその全内容が本明細書に
組み込まれる Jordi, H. 1999. Jordi Gel Columns for
Size Exclusion Chromatography. In: Column Handboo
k for Size Exclusion Chromatography. Academic Pres
s:New York, pages 367-425 に記載されている操作を使
用して達成される。基本的な化学的事項が、以下に単に
読者の便宜のために記載される。ポリマー分野における
当業者は、以下の記載なしでも、本発明の高度に架橋し
かつ極度に疎水性のポリアミン誘導化ポリマーを製造で
きるであろう。
【００５０】ジビニルベンゼンのような適する精製され
た疎水性モノマーが、水の連続相中に小さな液滴の分散
物として懸濁され、そして、当業者に公知の方法を使用
するフリーラジカル開始により重合される。これらプロ
セスでは、球状の非多孔性ビーズが形成される。多孔性
ビーズは、１又はそれを越える種類の不活性溶媒がモノ
マー／水混合液に加えられることを除いては、本質的に
同じやり方で製造される。使用される溶媒が最終的に気
孔の大きさを制御する。比較的小さな気孔を有するポリ
マービーズについては、モノマーと形成ポリマーの両方
が溶解性である溶媒が選択される。０．５〜１ｎｍの小
さな気孔のポリジビニルベンゼンビーズを生成させるの
に使用される溶媒の非限定的例には、トルエン、エチル
ベンゼン、ジエチルベンゼン等が含まれるがこれらに限
定されない。より大きな気孔を有するポリジビニルベン
ゼンビーズについては、適する溶媒に、イソオクタン、
１−又は２−ブタノール及びｔ−アミルアルコールが含
まれるがこれらに限定されない。
た疎水性モノマーが、水の連続相中に小さな液滴の分散
物として懸濁され、そして、当業者に公知の方法を使用
するフリーラジカル開始により重合される。これらプロ
セスでは、球状の非多孔性ビーズが形成される。多孔性
ビーズは、１又はそれを越える種類の不活性溶媒がモノ
マー／水混合液に加えられることを除いては、本質的に
同じやり方で製造される。使用される溶媒が最終的に気
孔の大きさを制御する。比較的小さな気孔を有するポリ
マービーズについては、モノマーと形成ポリマーの両方
が溶解性である溶媒が選択される。０．５〜１ｎｍの小
さな気孔のポリジビニルベンゼンビーズを生成させるの
に使用される溶媒の非限定的例には、トルエン、エチル
ベンゼン、ジエチルベンゼン等が含まれるがこれらに限
定されない。より大きな気孔を有するポリジビニルベン
ゼンビーズについては、適する溶媒に、イソオクタン、
１−又は２−ブタノール及びｔ−アミルアルコールが含
まれるがこれらに限定されない。
【００５１】本発明のポリマーが作られると、それらに
反応性２級アミンが与えられてもよい。簡単に説明する
と、それらポリマービーズは、当業者に公知である反応
条件を使用して、臭素を使用した後クロルスルホン酸を
使用してハロゲン化される。次に、それらハロゲン化さ
れたポリマーは、ポリエチレンイミンのような適するポ
リアミンと反応される。次いで、本発明のポリアミン誘
導化ポリマーは、上で説明したようにして、ポリジアゼ
ニウムジオレート化されることができる。本発明の一態
様では、ジアゼニウムジオレート基は、好ましくは、２
級アミン上で生成する。ポリジアゼニウムジオレート化
の度合いは、そのジアゼニウムジオレート塩を形成する
のに使用される溶媒系によって制御される。アセトニト
リルのような純粋な有機溶媒が、ジアゼニウムジオレー
ト化操作の間ポリアミン誘導化ポリマーを懸濁させるの
に使用されると、１つおきの２級アミンがジアゼニウム
ジオレート基に転化される。交互の２級アミンがアンモ
ニウムカチオンを形成して安定なツイッターイオンをも
たらす。しかしながら、ナトリウムメチレートのような
カチオンを含有する溶媒が使用されると、ジアゼニウム
ジオレート基が全ての利用可能な２級アミン上で生成し
て、安定なナトリウム・ポリジアゼニウムジオレート塩
をそのポリマー上にもたらす。
反応性２級アミンが与えられてもよい。簡単に説明する
と、それらポリマービーズは、当業者に公知である反応
条件を使用して、臭素を使用した後クロルスルホン酸を
使用してハロゲン化される。次に、それらハロゲン化さ
れたポリマーは、ポリエチレンイミンのような適するポ
リアミンと反応される。次いで、本発明のポリアミン誘
導化ポリマーは、上で説明したようにして、ポリジアゼ
ニウムジオレート化されることができる。本発明の一態
様では、ジアゼニウムジオレート基は、好ましくは、２
級アミン上で生成する。ポリジアゼニウムジオレート化
の度合いは、そのジアゼニウムジオレート塩を形成する
のに使用される溶媒系によって制御される。アセトニト
リルのような純粋な有機溶媒が、ジアゼニウムジオレー
ト化操作の間ポリアミン誘導化ポリマーを懸濁させるの
に使用されると、１つおきの２級アミンがジアゼニウム
ジオレート基に転化される。交互の２級アミンがアンモ
ニウムカチオンを形成して安定なツイッターイオンをも
たらす。しかしながら、ナトリウムメチレートのような
カチオンを含有する溶媒が使用されると、ジアゼニウム
ジオレート基が全ての利用可能な２級アミン上で生成し
て、安定なナトリウム・ポリジアゼニウムジオレート塩
をそのポリマー上にもたらす。
【００５２】本発明のポリジアゼニウムジオレートポリ
マーからのＮＯ放出は、架橋度、気孔の大きさ、及びそ
のポリマーの疎水性の組合せ効果によって調節される。
本発明のポリマー化合物が、Keeferらに発行された米国
特許第 4,954,526号、 5,039,705号、 5,155,137号、
5,212,204号、 5,250,550号、 5,366,997号、 5,405,91
9号、 5,525,357号、 5,650,447号及び 5,676,963号
（以下、Keefer特許と総称する）に開示されたものと有
意に異なることが当業者によって認識されるであろう。
これら先行するKeefer特許における化合物と違って、本
発明のポリマーは、高度に架橋している。架橋は、所与
のポリマーの構造的硬度と化学安定性を向上させる。
マーからのＮＯ放出は、架橋度、気孔の大きさ、及びそ
のポリマーの疎水性の組合せ効果によって調節される。
本発明のポリマー化合物が、Keeferらに発行された米国
特許第 4,954,526号、 5,039,705号、 5,155,137号、
5,212,204号、 5,250,550号、 5,366,997号、 5,405,91
9号、 5,525,357号、 5,650,447号及び 5,676,963号
（以下、Keefer特許と総称する）に開示されたものと有
意に異なることが当業者によって認識されるであろう。
これら先行するKeefer特許における化合物と違って、本
発明のポリマーは、高度に架橋している。架橋は、所与
のポリマーの構造的硬度と化学安定性を向上させる。
【００５３】本明細書で使用される“高度に架橋”とい
う用語は、合成有機化学の分野における当業者によって
理解される通りのその通常の意味と一致している。従っ
て、本明細書で使用される“高度に架橋”という用語
は、そのポリマーが本質的に単一の分子へとつながれ、
個々のモノマーを一緒に連結する一次化学結合の広範な
網状構造を有するポリマー基体として定義される。この
定義は、“高度に架橋”の一般的理解と矛盾するもので
はない。例えば、限定を意図するものではないが、ジビ
ニルベンゼン（ＤＶＢ）が本発明のポリマービーズを形
成するのに使用されるとき、ＤＶＢの個々のモノマー
は、隣のＤＶＢ分子上のビニル基との間の相互作用によ
って一緒に連結（重合）されるようになる。そのポリマ
ー鎖が成長するにつれて、更なる重合反応がそのポリマ
ー鎖内で起きて架橋マトリックスをもたらす。これら更
なる相互作用がより広範になればなるほど、そのポリマ
ーはより高度に架橋されるようになる。
う用語は、合成有機化学の分野における当業者によって
理解される通りのその通常の意味と一致している。従っ
て、本明細書で使用される“高度に架橋”という用語
は、そのポリマーが本質的に単一の分子へとつながれ、
個々のモノマーを一緒に連結する一次化学結合の広範な
網状構造を有するポリマー基体として定義される。この
定義は、“高度に架橋”の一般的理解と矛盾するもので
はない。例えば、限定を意図するものではないが、ジビ
ニルベンゼン（ＤＶＢ）が本発明のポリマービーズを形
成するのに使用されるとき、ＤＶＢの個々のモノマー
は、隣のＤＶＢ分子上のビニル基との間の相互作用によ
って一緒に連結（重合）されるようになる。そのポリマ
ー鎖が成長するにつれて、更なる重合反応がそのポリマ
ー鎖内で起きて架橋マトリックスをもたらす。これら更
なる相互作用がより広範になればなるほど、そのポリマ
ーはより高度に架橋されるようになる。
【００５４】そのジビニルベンゼン置換基の極度の疎水
性が、そのようなポリマーが生理学的液体又は体液のよ
うな水性溶液に浸漬されたときの膨潤を阻止する。いか
なる特定の理論にも拘束されることを望まないが、先行
技術及び '９１９特許に開示されたタイプの架橋されて
いないか又は僅かに架橋されているだけのジアゼニウム
ジオレート疎水性ポリマーでは、そのポリマー内部への
水又はプロトン化種の侵入がそのポリマーを急速に膨潤
させると考えられる。大きな親水性の溝が創り出される
と、そのポリマー内に引きこもっているジアゼニウムジ
オレート基のプロトン化が促進されて、そのポリマーか
らのＮＯの対応する解放が起こる。
性が、そのようなポリマーが生理学的液体又は体液のよ
うな水性溶液に浸漬されたときの膨潤を阻止する。いか
なる特定の理論にも拘束されることを望まないが、先行
技術及び '９１９特許に開示されたタイプの架橋されて
いないか又は僅かに架橋されているだけのジアゼニウム
ジオレート疎水性ポリマーでは、そのポリマー内部への
水又はプロトン化種の侵入がそのポリマーを急速に膨潤
させると考えられる。大きな親水性の溝が創り出される
と、そのポリマー内に引きこもっているジアゼニウムジ
オレート基のプロトン化が促進されて、そのポリマーか
らのＮＯの対応する解放が起こる。
【００５５】この過程は、高度に架橋しかつ極度に疎水
性の本発明のポリマーとは対照をなす。そのようなポリ
マーは、生理学的溶液又は体液中に浸けられても観察さ
れるほどには膨潤しない。更には、そのようなポリマー
の極度の疎水性が、そのポリマー内部に浸透する水分子
の能力をかなり制限する結果として、先行技術に記載さ
れたものより有意に長い期間ＮＯ放出が持続されること
ができる。気孔の存在又は不存在並びに気孔の大きさを
制御する能力は、ポリマーからのＮＯ放出を所与の用途
のために最適化する更なる手段を提供する。例えば、よ
り大きな気孔は、より多くの水がポリマー内部のジアゼ
ニウムジオレート基に到達するのを可能にすると同時
に、ＮＯが出て行くための広い経路を提供する。従っ
て、気孔が大きければ大きいほど、単位時間当たりに放
出されるＮＯの量が大きくなり、決まったＮＯ負荷量に
ついての全ＮＯ放出の期間が短くなる。ＮＯ放出性ポリ
マーデザインにおけるこの柔軟性の度合いは、以前に示
されたことがなく、医療デバイスに関連するＮＯ用途の
正確な局所化された投与と計量を可能にする。
性の本発明のポリマーとは対照をなす。そのようなポリ
マーは、生理学的溶液又は体液中に浸けられても観察さ
れるほどには膨潤しない。更には、そのようなポリマー
の極度の疎水性が、そのポリマー内部に浸透する水分子
の能力をかなり制限する結果として、先行技術に記載さ
れたものより有意に長い期間ＮＯ放出が持続されること
ができる。気孔の存在又は不存在並びに気孔の大きさを
制御する能力は、ポリマーからのＮＯ放出を所与の用途
のために最適化する更なる手段を提供する。例えば、よ
り大きな気孔は、より多くの水がポリマー内部のジアゼ
ニウムジオレート基に到達するのを可能にすると同時
に、ＮＯが出て行くための広い経路を提供する。従っ
て、気孔が大きければ大きいほど、単位時間当たりに放
出されるＮＯの量が大きくなり、決まったＮＯ負荷量に
ついての全ＮＯ放出の期間が短くなる。ＮＯ放出性ポリ
マーデザインにおけるこの柔軟性の度合いは、以前に示
されたことがなく、医療デバイスに関連するＮＯ用途の
正確な局所化された投与と計量を可能にする。
【００５６】本発明のＮＯ放出性ポリジアゼニウムジオ
レートポリマーは、約０．２〜２．０マイクロモル／ｍ
ｇポリマーを発生する。これら値は、 '９１９特許のポ
リマーにより発生されるＮＯの量の１００〜１０００倍
に相当する。更には、本発明のＮＯ放出性ポリマーは、
９カ月又はそれを越えて継続してＮＯを放出する能力を
有している。これは、これまで報告されたあらゆるＮＯ
放出速度又は期間を遥かに越えるものである。例えば、
Bauer らは、ポリエチレンイミン／酸化窒素付加物が
０．２マイクロモル／ｍｇのＮＯを最大で６０時間放出
したことを報告している (J.A. Bauer, et al. 1998. E
valuation of Linear Polyethyleneimine/nitric oxide
adducts on wound repair: therapy versus toxicity.
Wound Repair and Regeneration. Nov.-Dec: 569-57
6)。別の最近報告された研究で、Moweryらは、ＮＯの放
出が本発明におけるような数カ月ではなく数日と測定さ
れたポリジアゼニウムジオレート疎水性ポリマーを報告
した (K.A. Mowery et al. 2000. Preparation and cha
racterization of hydrophobic polymeric films thata
re thromboresistant via nitric oxide release. Biom
aterials. 21:9-21) 。更に、Moweryらの疎水性ポリマ
ーは、本発明のポリマーのように高度に架橋されておら
ず、極度の疎水性、気孔の大きさの制御及び化学的安定
性も示さない。
レートポリマーは、約０．２〜２．０マイクロモル／ｍ
ｇポリマーを発生する。これら値は、 '９１９特許のポ
リマーにより発生されるＮＯの量の１００〜１０００倍
に相当する。更には、本発明のＮＯ放出性ポリマーは、
９カ月又はそれを越えて継続してＮＯを放出する能力を
有している。これは、これまで報告されたあらゆるＮＯ
放出速度又は期間を遥かに越えるものである。例えば、
Bauer らは、ポリエチレンイミン／酸化窒素付加物が
０．２マイクロモル／ｍｇのＮＯを最大で６０時間放出
したことを報告している (J.A. Bauer, et al. 1998. E
valuation of Linear Polyethyleneimine/nitric oxide
adducts on wound repair: therapy versus toxicity.
Wound Repair and Regeneration. Nov.-Dec: 569-57
6)。別の最近報告された研究で、Moweryらは、ＮＯの放
出が本発明におけるような数カ月ではなく数日と測定さ
れたポリジアゼニウムジオレート疎水性ポリマーを報告
した (K.A. Mowery et al. 2000. Preparation and cha
racterization of hydrophobic polymeric films thata
re thromboresistant via nitric oxide release. Biom
aterials. 21:9-21) 。更に、Moweryらの疎水性ポリマ
ーは、本発明のポリマーのように高度に架橋されておら
ず、極度の疎水性、気孔の大きさの制御及び化学的安定
性も示さない。
【００５７】Keefer特許は、多種多様なＮＯ放出速度と
能力を有するポリジアゼニウムジオレートポリマーを報
告している。例えば、米国特許第 5,650,447号、 5,67
6,963号、及び 5,718,892号は、３〜１１ナノモル／ｍ
ｇの総ＮＯ発生能力と数分〜数時間と測定されるＮＯ放
出半減期を有するＮＯ放出性ポリマーを報告している。
これら特許に開示されたポリマーは、親水性でありかつ
架橋されていないか又は僅かに架橋されているだけの傾
向がある。
能力を有するポリジアゼニウムジオレートポリマーを報
告している。例えば、米国特許第 5,650,447号、 5,67
6,963号、及び 5,718,892号は、３〜１１ナノモル／ｍ
ｇの総ＮＯ発生能力と数分〜数時間と測定されるＮＯ放
出半減期を有するＮＯ放出性ポリマーを報告している。
これら特許に開示されたポリマーは、親水性でありかつ
架橋されていないか又は僅かに架橋されているだけの傾
向がある。
【００５８】更には、いかなる特定の理論にも拘束され
ることを望まないが、本発明者らは、本発明のポリマー
の高いＮＯ負荷能力と持続放出速度は、ポリマーの厚
み、気孔の大きさ、疎水性、架橋の度合いと範囲、及び
ポリアミン置換基上に存在する２級アミン部位のタイプ
と数とを包含する複数要因現象であると考えている。本
発明の一態様では、ビーズ形状ポリマーが形成されてか
らジアゼニウムジオレート化される。本発明の別の態様
では、広範囲に架橋されたポリエチレンイミン誘導化ジ
ビニルベンゼンが、種々の厚み、疎水性、及び気孔の大
きさを有するように形成される。得られるポリマーの気
孔度が、生理学的液体又は体液のような水性溶液中での
ＮＯ放出に有意な役割を果たす。例えば、気孔を欠いて
いる本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマー
は、水性プロトン化性条件に曝されてもＮＯ“一挙放
出”局面を示さない。むしろ、無気孔の本発明の高度に
架橋しかつ極度に疎水性のポリマーは、多孔性ビーズが
それらの初期ＮＯ一挙放出局面後にＮＯを放出する速度
に匹敵する定常速度でＮＯを放出する。
ることを望まないが、本発明者らは、本発明のポリマー
の高いＮＯ負荷能力と持続放出速度は、ポリマーの厚
み、気孔の大きさ、疎水性、架橋の度合いと範囲、及び
ポリアミン置換基上に存在する２級アミン部位のタイプ
と数とを包含する複数要因現象であると考えている。本
発明の一態様では、ビーズ形状ポリマーが形成されてか
らジアゼニウムジオレート化される。本発明の別の態様
では、広範囲に架橋されたポリエチレンイミン誘導化ジ
ビニルベンゼンが、種々の厚み、疎水性、及び気孔の大
きさを有するように形成される。得られるポリマーの気
孔度が、生理学的液体又は体液のような水性溶液中での
ＮＯ放出に有意な役割を果たす。例えば、気孔を欠いて
いる本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマー
は、水性プロトン化性条件に曝されてもＮＯ“一挙放
出”局面を示さない。むしろ、無気孔の本発明の高度に
架橋しかつ極度に疎水性のポリマーは、多孔性ビーズが
それらの初期ＮＯ一挙放出局面後にＮＯを放出する速度
に匹敵する定常速度でＮＯを放出する。
【００５９】本発明者らは、更に、本発明の特徴的ＮＯ
放出プロフィールを部分的に説明するための非限定的理
論を提案した。非多孔性ポリマー中に存在する高度の架
橋と極度の疎水性は、水のような極性溶媒がそのポリマ
ー表面を容易に浸透する能力を大きく制限する。その結
果、本発明の非多孔性ポリマーでは、そのポリマー表面
の真下に横たわるジアゼニウムジオレート基が急速にプ
ロトン化されることがないので、ＮＯは、急速な放出も
“一挙放出”局面の放出もなく、そのようなポリマーか
らゆっくり発生する。対照的に、１００〜１００，００
０オングストローム（１０〜１０，０００ｎｍ）の直径
の気孔を含有するポリマーは、水分子がポリマー表面領
域をプロトン化するのを可能にする。これらポリマーが
プロトン化性の生理学的溶液又は体液と接触したときは
いつでも、ポリマー表面の近く又は真下に存在するジア
ゼニウムジオレート基が急速にプロトン化されて、対応
するＮＯ“一挙放出”又は急速なＮＯ放出が起こる。
放出プロフィールを部分的に説明するための非限定的理
論を提案した。非多孔性ポリマー中に存在する高度の架
橋と極度の疎水性は、水のような極性溶媒がそのポリマ
ー表面を容易に浸透する能力を大きく制限する。その結
果、本発明の非多孔性ポリマーでは、そのポリマー表面
の真下に横たわるジアゼニウムジオレート基が急速にプ
ロトン化されることがないので、ＮＯは、急速な放出も
“一挙放出”局面の放出もなく、そのようなポリマーか
らゆっくり発生する。対照的に、１００〜１００，００
０オングストローム（１０〜１０，０００ｎｍ）の直径
の気孔を含有するポリマーは、水分子がポリマー表面領
域をプロトン化するのを可能にする。これらポリマーが
プロトン化性の生理学的溶液又は体液と接触したときは
いつでも、ポリマー表面の近く又は真下に存在するジア
ゼニウムジオレート基が急速にプロトン化されて、対応
するＮＯ“一挙放出”又は急速なＮＯ放出が起こる。
【００６０】以下の非限定性の実施例は、本発明の、ポ
リジアゼニウムジオレート化された高度に架橋しかつ極
度に疎水性のポリマーを製造するための４つの方法を示
す。ポリマー化学の分野の公知の技術を使用して、本発
明の多くの他の態様が本明細書に記載された技術に従っ
て行なわれ得ることが理解されるべきである。
リジアゼニウムジオレート化された高度に架橋しかつ極
度に疎水性のポリマーを製造するための４つの方法を示
す。ポリマー化学の分野の公知の技術を使用して、本発
明の多くの他の態様が本明細書に記載された技術に従っ
て行なわれ得ることが理解されるべきである。
【００６１】
【実施例】実施例１アセトニトリルを使用するペンタエチレンヘキサミン誘
導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ（大きさ：５
μｍ，気孔度：１００オングストローム）のポリジアゼ
ニウムジオレート化 ５０ｍｌの Parr TM水素化容器中に、２５０ｍｇのペン
タエチレンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイ
クロビーズ〔大きさ：５μｍ（５，０００ｎｍ），気孔
度：１００オングストローム（１０ｎｍ）〕と１０ｍｌ
のアセトニトリルを加えた。その容器は、ＮＯ装置に取
り付けられ、４気圧のＮ2 での加圧／圧抜きの繰り返し
サイクル（×１０）によって脱気された。次に、その容
器は、４気圧のＮＯの繰り返しサイクル（×１０）で加
圧／圧抜きされた。次いで、その容器は、４気圧のＮＯ
で満たされてから室温で４８時間攪拌された。４８時間
後に、その容器からＮＯが追い出され、そして４気圧の
Ｎ2 の繰り返しサイクル（×１０）で加圧／圧抜きされ
た。次いで、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチ
レンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビ
ーズ（大きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストロー
ム）のアセトニトリル懸濁液が、１２ｍｌの試験管に移
され、Dynac TMテーブルトップ遠心分離機で５，０００
ｒｐｍで７分間遠心分離された。上澄み液がデカンテー
ションされて、１０ｍｌのアセトニトリルが加えられ、
そしてペレットが渦巻きミキサーを使用して再懸濁され
た。更に２サイクルの遠心分離−デカンテーション−再
懸濁がアセトニトリルとジエチルエーテル中で行なわれ
た。この操作で、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタ
エチレンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイク
ロビーズの置換アンモニウム形態の溶媒湿潤ペレットが
その試験管の底に生じた。そのペレットは、窒素ガス気
流下に１０分間置くことによって乾燥された。乾燥マイ
クロビーズの２１．０５ｍｇのサンプルが、ｐＨ７のリ
ン酸緩衝液中に３７℃で浸漬され、その後、１３８日間
の分析期間中、化学発光検出可能なＮＯが発生した。放
出された全ＮＯは、６．２１×１０-6モル又は０．１８
μモル／ｍｇと測定された。１３８日間の初めからのＮ
Ｏ放出の測定データを慎重にプロットしてその曲線のそ
の後を推定することにより、そのマイクロビーズからの
ＮＯ放出が更に１６０日間継続する（又は約９．８カ月
の継続的放出）と見積もられた。
導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ（大きさ：５
μｍ，気孔度：１００オングストローム）のポリジアゼ
ニウムジオレート化 ５０ｍｌの Parr TM水素化容器中に、２５０ｍｇのペン
タエチレンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイ
クロビーズ〔大きさ：５μｍ（５，０００ｎｍ），気孔
度：１００オングストローム（１０ｎｍ）〕と１０ｍｌ
のアセトニトリルを加えた。その容器は、ＮＯ装置に取
り付けられ、４気圧のＮ2 での加圧／圧抜きの繰り返し
サイクル（×１０）によって脱気された。次に、その容
器は、４気圧のＮＯの繰り返しサイクル（×１０）で加
圧／圧抜きされた。次いで、その容器は、４気圧のＮＯ
で満たされてから室温で４８時間攪拌された。４８時間
後に、その容器からＮＯが追い出され、そして４気圧の
Ｎ2 の繰り返しサイクル（×１０）で加圧／圧抜きされ
た。次いで、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチ
レンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビ
ーズ（大きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストロー
ム）のアセトニトリル懸濁液が、１２ｍｌの試験管に移
され、Dynac TMテーブルトップ遠心分離機で５，０００
ｒｐｍで７分間遠心分離された。上澄み液がデカンテー
ションされて、１０ｍｌのアセトニトリルが加えられ、
そしてペレットが渦巻きミキサーを使用して再懸濁され
た。更に２サイクルの遠心分離−デカンテーション−再
懸濁がアセトニトリルとジエチルエーテル中で行なわれ
た。この操作で、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタ
エチレンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイク
ロビーズの置換アンモニウム形態の溶媒湿潤ペレットが
その試験管の底に生じた。そのペレットは、窒素ガス気
流下に１０分間置くことによって乾燥された。乾燥マイ
クロビーズの２１．０５ｍｇのサンプルが、ｐＨ７のリ
ン酸緩衝液中に３７℃で浸漬され、その後、１３８日間
の分析期間中、化学発光検出可能なＮＯが発生した。放
出された全ＮＯは、６．２１×１０-6モル又は０．１８
μモル／ｍｇと測定された。１３８日間の初めからのＮ
Ｏ放出の測定データを慎重にプロットしてその曲線のそ
の後を推定することにより、そのマイクロビーズからの
ＮＯ放出が更に１６０日間継続する（又は約９．８カ月
の継続的放出）と見積もられた。
【００６２】実施例２６％ナトリウムメチレート溶液を使用するペンタエチレ
ンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビー
ズ（大きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストロー
ム）のジアゼニウムジオレート化 １５ｍｌのナシ型フラスコ中に、３００ｍｇのペンタエ
チレンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロ
ビーズ〔大きさ：５μｍ（５，０００ｎｍ），気孔度：
１００オングストローム（１０ｎｍ）〕と１０ｍｌの６
％ナトリウムメチレート溶液を加えた。そのフラスコ
は、４７５１シリーズ Parr TM加圧容器に入れられ、１
０気圧のＮ2 での加圧／圧抜きの繰り返しサイクル（×
１０）によって脱気された。次に、その容器は、３０気
圧のＮＯの繰り返しサイクル（×３）で加圧／圧抜きさ
れた。次いで、その容器は、３０気圧のＮＯで満たされ
てから室温で４８時間攪拌された。４８時間後に、その
容器からＮＯが追い出され、そして１０気圧のＮ2 の繰
り返しサイクル（×１０）で加圧／圧抜きされた。次い
で、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレンヘキ
サミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ（大
きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストローム）を含
有するフラスコがその容器から取り出された。次いで、
懸濁したマイクロビーズが、１２ｍｌの試験管に移さ
れ、Dynac TMテーブルトップ遠心分離機で５，０００ｒ
ｐｍで７分間遠心分離された。上澄み液がデカンテーシ
ョンされて、１０ｍｌのメタノールが加えられ、そして
ペレットが渦巻きミキサーを使用して再懸濁された。更
に２サイクルの遠心分離−デカンテーション−再懸濁が
メタノールとジエチルエーテル中で行なわれた。この操
作で、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレンヘ
キサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズの
置換アンモニウム形態の溶媒湿潤ペレットがその試験管
の底に生じた。そのペレットは、窒素ガス気流下に１０
分間置くことによって乾燥された。乾燥マイクロビーズ
の０．１５ｍｇのサンプルが、ｐＨ７のリン酸緩衝液中
に３７℃で浸漬され、その後、５７日間の分析期間中、
化学発光検出可能なＮＯが発生した。放出された全ＮＯ
は、２．７３×１０-7モル又は１．８５μモル／ｍｇと
測定された。５７日間の初めからのＮＯ放出の測定デー
タを慎重にプロットしてその曲線のその後を推定するこ
とにより、そのマイクロビーズからのＮＯ放出が更に２
８０日間継続する（又は約１０．８カ月の継続的放出）
と見積もられた。
ンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビー
ズ（大きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストロー
ム）のジアゼニウムジオレート化 １５ｍｌのナシ型フラスコ中に、３００ｍｇのペンタエ
チレンヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロ
ビーズ〔大きさ：５μｍ（５，０００ｎｍ），気孔度：
１００オングストローム（１０ｎｍ）〕と１０ｍｌの６
％ナトリウムメチレート溶液を加えた。そのフラスコ
は、４７５１シリーズ Parr TM加圧容器に入れられ、１
０気圧のＮ2 での加圧／圧抜きの繰り返しサイクル（×
１０）によって脱気された。次に、その容器は、３０気
圧のＮＯの繰り返しサイクル（×３）で加圧／圧抜きさ
れた。次いで、その容器は、３０気圧のＮＯで満たされ
てから室温で４８時間攪拌された。４８時間後に、その
容器からＮＯが追い出され、そして１０気圧のＮ2 の繰
り返しサイクル（×１０）で加圧／圧抜きされた。次い
で、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレンヘキ
サミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ（大
きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストローム）を含
有するフラスコがその容器から取り出された。次いで、
懸濁したマイクロビーズが、１２ｍｌの試験管に移さ
れ、Dynac TMテーブルトップ遠心分離機で５，０００ｒ
ｐｍで７分間遠心分離された。上澄み液がデカンテーシ
ョンされて、１０ｍｌのメタノールが加えられ、そして
ペレットが渦巻きミキサーを使用して再懸濁された。更
に２サイクルの遠心分離−デカンテーション−再懸濁が
メタノールとジエチルエーテル中で行なわれた。この操
作で、ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレンヘ
キサミン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズの
置換アンモニウム形態の溶媒湿潤ペレットがその試験管
の底に生じた。そのペレットは、窒素ガス気流下に１０
分間置くことによって乾燥された。乾燥マイクロビーズ
の０．１５ｍｇのサンプルが、ｐＨ７のリン酸緩衝液中
に３７℃で浸漬され、その後、５７日間の分析期間中、
化学発光検出可能なＮＯが発生した。放出された全ＮＯ
は、２．７３×１０-7モル又は１．８５μモル／ｍｇと
測定された。５７日間の初めからのＮＯ放出の測定デー
タを慎重にプロットしてその曲線のその後を推定するこ
とにより、そのマイクロビーズからのＮＯ放出が更に２
８０日間継続する（又は約１０．８カ月の継続的放出）
と見積もられた。
【００６３】実施例３ポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレンヘキサミ
ン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ（大き
さ：５μｍ，気孔度：１００オングストローム）のナト
リウム塩及びポリ塩化ビニルから構成されるポリマー性
ブレンド ＫＢｒプレス機中に、２００ｍｇのポリ塩化ビニルと２
０ｍｇのポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレン
ヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンのナトリウム塩
（実施例２に記載したもの）を加え、水圧プレスを使用
して１２，０００ｐｓｉに圧縮した。得られた薄いペレ
ットは時計皿上に置かれてテトラヒドロフランで覆われ
た。その溶媒は、実験室のヒュームフードの端でゆっく
り飛ばされた。残ったペレットは、短時間で減圧乾燥さ
れて、ＮＯを放出するその能力について評価された。ペ
レットの約２５％（０．５１ｍｇ）からなるサンプル
が、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中に３７℃で浸漬され、
その後、１４日間の分析期間中、化学発光検出可能なＮ
Ｏが発生した。放出された全ＮＯは、６．２３×１０-7
モル又は０．１２μモル／ｍｇと測定された。初めの１
４日間からのＮＯ放出の測定データを慎重にプロットし
てその曲線のその後を推定することにより、そのマイク
ロビーズからのＮＯ放出が更に１０日間継続すると見積
もられた。
ン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ（大き
さ：５μｍ，気孔度：１００オングストローム）のナト
リウム塩及びポリ塩化ビニルから構成されるポリマー性
ブレンド ＫＢｒプレス機中に、２００ｍｇのポリ塩化ビニルと２
０ｍｇのポリジアゼニウムジオレート化ペンタエチレン
ヘキサミン誘導化ポリジビニルベンゼンのナトリウム塩
（実施例２に記載したもの）を加え、水圧プレスを使用
して１２，０００ｐｓｉに圧縮した。得られた薄いペレ
ットは時計皿上に置かれてテトラヒドロフランで覆われ
た。その溶媒は、実験室のヒュームフードの端でゆっく
り飛ばされた。残ったペレットは、短時間で減圧乾燥さ
れて、ＮＯを放出するその能力について評価された。ペ
レットの約２５％（０．５１ｍｇ）からなるサンプル
が、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中に３７℃で浸漬され、
その後、１４日間の分析期間中、化学発光検出可能なＮ
Ｏが発生した。放出された全ＮＯは、６．２３×１０-7
モル又は０．１２μモル／ｍｇと測定された。初めの１
４日間からのＮＯ放出の測定データを慎重にプロットし
てその曲線のその後を推定することにより、そのマイク
ロビーズからのＮＯ放出が更に１０日間継続すると見積
もられた。
【００６４】実施例４ピペラジン誘導化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ
（大きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストローム）
のポリ（メトキシメチルモノジアゼニウムジオレート）
誘導体 １５ｍｌのナシ型容器中に、５０ｍｇのブロム化された
ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ、２．０ｇのＯ2
−メトキシメチル １−（ピペラジン−１−イル）−１
−ジアゼニウム−１，２−ジオレート、及び５ｍｌのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた。その混合液は、
加熱されて窒素ガス気流下で攪拌下一晩還流された。翌
朝、密度の高い沈殿物が形成されており、それは１２ｍ
ｌの試験管中でＴＨＦ中に懸濁され、Dynac TMテーブル
トップ遠心分離機で５，０００ｒｐｍで７分間遠心分離
された。上澄み液がデカンテーションされて、１０ｍｌ
のメタノールが加えられ、そしてペレットが渦巻きミキ
サーを使用して再懸濁された。更に４サイクルの遠心分
離−デカンテーション−再懸濁がメタノールとジエチル
エーテル中で行なわれた。この操作で、ピペラジン誘導
化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズのポリ（メトキ
シメチルモノジアゼニウムジオレート）誘導体の溶媒湿
潤ペレットがその試験管の底に生じた。そのペレット
は、窒素ガス気流下に１０分間置くことによって乾燥さ
れ、７４ｍｇの生成物が生じた。
（大きさ：５μｍ，気孔度：１００オングストローム）
のポリ（メトキシメチルモノジアゼニウムジオレート）
誘導体 １５ｍｌのナシ型容器中に、５０ｍｇのブロム化された
ポリジビニルベンゼンマイクロビーズ、２．０ｇのＯ2
−メトキシメチル １−（ピペラジン−１−イル）−１
−ジアゼニウム−１，２−ジオレート、及び５ｍｌのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた。その混合液は、
加熱されて窒素ガス気流下で攪拌下一晩還流された。翌
朝、密度の高い沈殿物が形成されており、それは１２ｍ
ｌの試験管中でＴＨＦ中に懸濁され、Dynac TMテーブル
トップ遠心分離機で５，０００ｒｐｍで７分間遠心分離
された。上澄み液がデカンテーションされて、１０ｍｌ
のメタノールが加えられ、そしてペレットが渦巻きミキ
サーを使用して再懸濁された。更に４サイクルの遠心分
離−デカンテーション−再懸濁がメタノールとジエチル
エーテル中で行なわれた。この操作で、ピペラジン誘導
化ポリジビニルベンゼンマイクロビーズのポリ（メトキ
シメチルモノジアゼニウムジオレート）誘導体の溶媒湿
潤ペレットがその試験管の底に生じた。そのペレット
は、窒素ガス気流下に１０分間置くことによって乾燥さ
れ、７４ｍｇの生成物が生じた。
【００６５】乾燥マイクロビーズの１．５ｍｇのサンプ
ルが、ｐＨ７のリン酸緩衝液中に３７℃で浸漬され、そ
の後、５日間の分析期間中、化学発光検出可能なＮＯが
発生した。放出された全ＮＯは、３．１２×１０-8モル
又は０．０２１μモル／ｍｇと測定された。５日間の初
めからのＮＯ放出の測定データを慎重にプロットしてそ
の曲線のその後を推定することにより、そのマイクロビ
ーズからのＮＯ放出が更に７日間継続すると見積もられ
た。酸化窒素分析は、酸化窒素分析装置を使用して行な
われ、Maragos, et al. 1991. J. Med. Chem., 34 3242
-3247 （参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
る）に従ってパターン化された。簡単に説明すると、隔
壁が装備された反応器に、少量の試験ポリマーが仕込ま
れ、そして、その系からヘリウムガスを使用して酸素が
追い出される。２ｍｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ７．４）を隔壁から注入することにより反応が
開始される。ＮＯ含有ガス状流出物が化学発光検出器
（Thermal Energy Analyzer Model 502LC, Thermedics,
Inc. Woburn, MA）内に掃き込まれる。データは電子的
に分析されて既知標準と比較される。
ルが、ｐＨ７のリン酸緩衝液中に３７℃で浸漬され、そ
の後、５日間の分析期間中、化学発光検出可能なＮＯが
発生した。放出された全ＮＯは、３．１２×１０-8モル
又は０．０２１μモル／ｍｇと測定された。５日間の初
めからのＮＯ放出の測定データを慎重にプロットしてそ
の曲線のその後を推定することにより、そのマイクロビ
ーズからのＮＯ放出が更に７日間継続すると見積もられ
た。酸化窒素分析は、酸化窒素分析装置を使用して行な
われ、Maragos, et al. 1991. J. Med. Chem., 34 3242
-3247 （参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
る）に従ってパターン化された。簡単に説明すると、隔
壁が装備された反応器に、少量の試験ポリマーが仕込ま
れ、そして、その系からヘリウムガスを使用して酸素が
追い出される。２ｍｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ７．４）を隔壁から注入することにより反応が
開始される。ＮＯ含有ガス状流出物が化学発光検出器
（Thermal Energy Analyzer Model 502LC, Thermedics,
Inc. Woburn, MA）内に掃き込まれる。データは電子的
に分析されて既知標準と比較される。
【００６６】本明細書の高度に架橋しかつ極度に疎水性
のポリアミン誘導化ＮＯ放出性ポリマーは、短期及び長
期ＮＯ放出の両方が望まれる種々の用途に使用されるこ
とができる。例えば、一定の心臓血管用途では、ステン
ト又は血管移植の直後の高いＮＯ“一挙放出”の後に数
週間から数カ月の持続的低レベルＮＯ送逹が必要とされ
得る。また、継続的ＮＯレベルが好ましく一挙放出が望
ましくない用途もあり得る。これらの場合には、ＮＯ放
出性の本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマ
ーは、これら結果を達成するために特別に配合されるこ
とができる。
のポリアミン誘導化ＮＯ放出性ポリマーは、短期及び長
期ＮＯ放出の両方が望まれる種々の用途に使用されるこ
とができる。例えば、一定の心臓血管用途では、ステン
ト又は血管移植の直後の高いＮＯ“一挙放出”の後に数
週間から数カ月の持続的低レベルＮＯ送逹が必要とされ
得る。また、継続的ＮＯレベルが好ましく一挙放出が望
ましくない用途もあり得る。これらの場合には、ＮＯ放
出性の本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマ
ーは、これら結果を達成するために特別に配合されるこ
とができる。
【００６７】本発明の高度に架橋しかつ極度に疎水性の
ＮＯ放出性ポリマーは、多方面に使用可能なので、治療
的及び予防的レベルのＮＯをあらゆる解剖学的部位に送
逹するのに使用されることができる。例えば、本発明の
疎水性ポリマーは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポ
リエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリ
デン、ポリエチレンイミン、ポリエステル、ポリエーテ
ル、ポリウレタン等が含まれるがこれらに限定されない
他の生体適合性ポリマーと共重合されてもブレンドされ
てもよい。次いで、得られるポリマーは、心臓血管用途
のためのステントから性的不能症の治療のためのペニス
インプラントに及ぶ移植可能な医療デバイスを二次加工
するために使用されることができる。更には、本発明の
高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーは、先に説明
したように、マイクロビーズに形成されることができ
る。これらビーズは、カテーテルを介して冠状動脈内に
注入されることができる。注射後、そのＮＯ放出性マイ
クロビーズは、冠状動脈循環の末端内に移動して、血管
腔がそのビーズの直径より小さくなった地点に溜まるよ
うになる。次いで、酸化窒素が、血管形成を誘発するの
に十分なレベルでビーズから局所的に放出される。マイ
クロビーズの大きさは、それらが大きな動脈を遮断して
進行中の狭窄から虚血症を悪化させないように制御され
る。
ＮＯ放出性ポリマーは、多方面に使用可能なので、治療
的及び予防的レベルのＮＯをあらゆる解剖学的部位に送
逹するのに使用されることができる。例えば、本発明の
疎水性ポリマーは、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポ
リエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリ
デン、ポリエチレンイミン、ポリエステル、ポリエーテ
ル、ポリウレタン等が含まれるがこれらに限定されない
他の生体適合性ポリマーと共重合されてもブレンドされ
てもよい。次いで、得られるポリマーは、心臓血管用途
のためのステントから性的不能症の治療のためのペニス
インプラントに及ぶ移植可能な医療デバイスを二次加工
するために使用されることができる。更には、本発明の
高度に架橋しかつ極度に疎水性のポリマーは、先に説明
したように、マイクロビーズに形成されることができ
る。これらビーズは、カテーテルを介して冠状動脈内に
注入されることができる。注射後、そのＮＯ放出性マイ
クロビーズは、冠状動脈循環の末端内に移動して、血管
腔がそのビーズの直径より小さくなった地点に溜まるよ
うになる。次いで、酸化窒素が、血管形成を誘発するの
に十分なレベルでビーズから局所的に放出される。マイ
クロビーズの大きさは、それらが大きな動脈を遮断して
進行中の狭窄から虚血症を悪化させないように制御され
る。
【００６８】本発明の生体適合性の高度に架橋しかつ極
度に疎水性のポリマーは、金属、ガラス、セラミック
ス、布、及びポリマーが含まれるがこれらに限定されな
い種々の材料から作られた多種多様な医療デバイスをコ
ートするのに使用されることができる。更には、マイク
ロビーズ態様は、ＮＯ放出性表面を有する、ブタやウシ
の心臓弁のような人工器官を形作るために使用されるこ
ともできる。従って、本発明のＮＯ放出性化合物で、提
供される医療インプラント及び人工器官の性能が大きく
増進されるであろう。例えば、ペースメーカーのような
医療デバイスに、本発明のポリマーから作られたＮＯ放
出性表面を提供することができる。移植後に、そのよう
なポリマーコーティングからのＮＯ放出は、炎症を軽減
するのに役立ち、創傷治癒を促進し、そして移植後感染
を阻止するであろう。結果として、患者の全回復期間
は、有意に変更されるであろう。他の期待される恩恵に
は、手術後副作用の減少、入院期間の短縮、及び健康管
理関連費用の軽減が含まれる。
度に疎水性のポリマーは、金属、ガラス、セラミック
ス、布、及びポリマーが含まれるがこれらに限定されな
い種々の材料から作られた多種多様な医療デバイスをコ
ートするのに使用されることができる。更には、マイク
ロビーズ態様は、ＮＯ放出性表面を有する、ブタやウシ
の心臓弁のような人工器官を形作るために使用されるこ
ともできる。従って、本発明のＮＯ放出性化合物で、提
供される医療インプラント及び人工器官の性能が大きく
増進されるであろう。例えば、ペースメーカーのような
医療デバイスに、本発明のポリマーから作られたＮＯ放
出性表面を提供することができる。移植後に、そのよう
なポリマーコーティングからのＮＯ放出は、炎症を軽減
するのに役立ち、創傷治癒を促進し、そして移植後感染
を阻止するであろう。結果として、患者の全回復期間
は、有意に変更されるであろう。他の期待される恩恵に
は、手術後副作用の減少、入院期間の短縮、及び健康管
理関連費用の軽減が含まれる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｅ ４Ｊ１００
Ａ６１Ｌ 15/44 29/00 Ｚ
27/00 31/00 Ｚ
Ａ６１Ｍ 29/02
29/00 Ａ６１Ｐ 7/02
31/00 9/00
Ａ６１Ｍ 25/01 9/10
29/02 9/12
Ａ６１Ｐ 7/02 15/10
9/00 31/04
9/10 35/00
9/12 43/00 １２３
15/10 Ａ６１Ｆ 13/18 ３８１
31/04 Ａ６１Ｌ 15/03
35/00 Ａ６１Ｍ 25/00 ４５０Ｂ
43/00 １２３
(72)発明者 ロバート・キャフェレート
アメリカ合衆国メイン州02478，ベルモン
ト，ウォーリック・ロード 55
(72)発明者 ラリー・ケイ・キーファー
アメリカ合衆国メリーランド州20817，ベ
セスダ，リバー・ロード 7016
Ｆターム(参考） 4C003 HA02
4C076 CC11 CC31 CC42 DD49 EE01
EE02 EE19 EE59 FF31
4C081 AA01 AA12 AB17 AB22 AC07
AC08 BA14 CA06 DA02 DA03
DB06 EA06
4C086 AA01 HA07 HA08 HA21 MA41
MA67 NA10 ZA36 ZA42 ZA54
ZA81 ZB11 ZB26 ZB35
4C167 AA28 AA46 GG02
4J100 AB15P AB16P BA28H BA28P
BA29H BA29P BA45H BA45P
CA01 CA31 HC43 HE05 JA51
Claims (35)
- 【請求項１】 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒
素放出性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレート・ポ
リアミン官能基導入ポリマー。 - 【請求項２】 マイクロビーズを形成している、請求項
１のポリマー。 - 【請求項３】 非晶質塊を形成している、請求項１のポ
リマー。 - 【請求項４】 前記マイクロビーズが約１〜約１００μ
ｍ（約１０００〜約１００，０００ｎｍ）の直径を有す
る、請求項２のポリマー。 - 【請求項５】 前記マイクロビーズが気孔を有する、請
求項２のポリマー。 - 【請求項６】 前記マイクロビーズが約５〜５００，０
００オングストローム（約０．５〜５０，０００ｎｍ）
の大きさの気孔を有する、請求項５のポリマー。 - 【請求項７】 前記非晶質塊が気孔を有する、請求項３
のポリマー。 - 【請求項８】 前記非晶質塊が約５〜５００，０００オ
ングストローム（約０．５〜５０，０００ｎｍ）の大き
さの気孔を有する、請求項３のポリマー。 - 【請求項９】 ポリジビニルベンゼンのペンタエチレン
ヘキサミン誘導化形態にある請求項１〜８に記載のポリ
マー。 - 【請求項１０】 ポリジビニルベンゼンのピペラジン誘
導化形態にある請求項１〜８に記載のポリマー。 - 【請求項１１】 約１〜約１００μｍ（約１０００〜約
１００，０００ｎｍ）の直径を有するマイクロビーズを
更に含んでなる、請求項９又は１０のポリマー。 - 【請求項１２】 約５〜５００，０００オングストロー
ム（約０．５〜５０，０００ｎｍ）の大きさの気孔を有
するマイクロビーズを更に含んでなる、請求項９又は１
０のポリマー。 - 【請求項１３】 約５〜５００，０００オングストロー
ム（約０．５〜５０，０００ｎｍ）の大きさの気孔を有
する非晶質塊を更に含んでなる、請求項９又は１０のポ
リマー。 - 【請求項１４】 高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化
窒素放出性の生体適合性ポリマーであって、前記生体適
合性ポリマーが、一般式： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 〜Ｒ4 は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、フェ
ニル、ベンジル、ビニルベンゼン、ジビニルベンゼン、
置換若しくは未置換のアルキル、又は置換若しくは未置
換のアリールであり；Ｘ1 〜Ｘ4 は、同じでも異なって
いてもよく、Ｈ、ハロゲン、置換若しくは未置換のアル
キル、又は置換若しくは未置換のアリールであり；但
し、得られるポリマー主鎖が疎水性のままであり；Ｒ5
及びＲ6 の少なくとも一方が： 【化２】 （Ｒ7 は、疎水性ポリマー主鎖であり；Ｒ8 は、単結合
か又は置換若しくは未置換のＣ1-12アルキルであり；そ
してＲ9 〜Ｒ13は、Ｈ又はＮ2 Ｏ2 - である。但し、Ｒ
9 〜Ｒ13の少なくとも１つはＮ2 Ｏ2 - であるものとす
る。）である。〕を有するポリジビニルベンゼンのポリ
アミン誘導化形態にあるポリマー。 - 【請求項１５】 マイクロビーズを形成している、請求
項１４のポリマー。 - 【請求項１６】 非晶質塊を形成している、請求項１４
のポリマー。 - 【請求項１７】 前記マイクロビーズが約１〜約１００
μｍ（約１０００〜約１００，０００ｎｍ）の直径を有
する、請求項１５のポリマー。 - 【請求項１８】 前記マイクロビーズが気孔を有する、
請求項１５のポリマー。 - 【請求項１９】 前記マイクロビーズが約５〜５００，
０００オングストローム（約０．５〜５０，０００ｎ
ｍ）の大きさの気孔を有する、請求項１５のポリマー。 - 【請求項２０】 前記非晶質塊が約５〜５００，０００
オングストローム（約０．５〜５０，０００ｎｍ）の大
きさの気孔を有する、請求項１６のポリマー。 - 【請求項２１】 請求項１〜８又は１４〜２０のいずれ
か１項の高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出
性の生体適合性ポリマーを含んでなる治療剤。 - 【請求項２２】 請求項１〜８又は１４〜２０のいずれ
か１項の高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出
性の生体適合性ポリマーを含んでなる医療デバイスであ
って、前記医療デバイスが、ステント、血管移植片、ペ
ースメーカーリード線、心臓弁、電極、センサー、トロ
カール、ガイドワイヤー、カテーテル、ペニスインプラ
ント、コンドーム、タンポン、生理用ナプキン、眼のレ
ンズ、吊るし材料、縫合糸、創傷包帯／バンテージ、採
血バッグ及び保存チューブ、輸血及び血液透析に使用さ
れるチュービング等からなる群から選択される医療デバ
イス。 - 【請求項２３】 請求項１〜８又は１４〜２０のいずれ
か１項の高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出
性の生体適合性ポリマーを含んでなる医療デバイスコー
ティングであって、前記医療デバイスが、ステント、血
管移植片、ペースメーカーリード線、心臓弁、電極、セ
ンサー、トロカール、ガイドワイヤー、カテーテル、ペ
ニスインプラント、コンドーム、タンポン、生理用ナプ
キン、眼のレンズ、吊るし材料、縫合糸、創傷包帯／バ
ンテージ、採血バッグ及び保存チューブ、輸血及び血液
透析に使用されるチュービング等からなる群から選択さ
れるコーティング。 - 【請求項２４】 請求項１〜８又は１４〜２０のいずれ
か１項の高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出
性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレートポリマーを
含んでなる治療剤。 - 【請求項２５】 請求項１〜８又は１４〜２０のいずれ
か１項の高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出
性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレートポリマーを
含んでなる医療デバイスであって、前記医療デバイス
が、ステント、血管移植片、ペースメーカーリード線、
心臓弁、電極、センサー、トロカール、ガイドワイヤ
ー、カテーテル、ペニスインプラント、コンドーム、タ
ンポン、生理用ナプキン、眼のレンズ、吊るし材料、縫
合糸、創傷包帯／バンテージ、採血バッグ、及び保存チ
ューブ、輸血及び血液透析に使用されるチュービング等
からなる群から選択される医療デバイス。 - 【請求項２６】 請求項１〜８又は１４〜２０のいずれ
か１項の高度に架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出
性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレートポリマーを
含んでなる医療デバイスコーティングであって、前記医
療デバイスが、ステント、血管移植片、ペースメーカー
リード線、心臓弁、電極、センサー、トロカール、ガイ
ドワイヤー、カテーテル、ペニスインプラント、コンド
ーム、タンポン、生理用ナプキン、眼のレンズ、吊るし
材料、縫合糸、創傷包帯／バンテージ、採血バッグ及び
保存チューブ、輸血及び血液透析に使用されるチュービ
ング等からなる群から選択されるコーティング。 - 【請求項２７】 ヒト又は動物における虚血を治療する
方法であって、前記ヒト又は動物の特定位置に、高度に
架橋しかつ極度に疎水性の酸化窒素放出性の生体適合性
ポリジアゼニウムジオレートポリマーを含有する医療デ
バイスを施与することを含んでなる方法。 - 【請求項２８】 前記ポリマーを含有する医療デバイス
が血管ステントである、請求項２７の方法。 - 【請求項２９】 １〜２０μｍ（１，０００〜２０，０
００ｎｍ）の直径と５〜１００，０００オングストロー
ム（０．５〜１０，０００ｎｍ）の気孔度の前記ポリマ
ーのマイクロビーズの血管内投与を含んでなる、請求項
２８の方法。 - 【請求項３０】 １〜２０μｍ（１，０００〜２０，０
００ｎｍ）の直径と５〜１００，０００オングストロー
ム（０．５〜１０，０００ｎｍ）の気孔度の前記ポリマ
ーの非晶質塊の血管内投与を含んでなる、請求項２８の
方法。 - 【請求項３１】 １〜２０μｍ（１，０００〜２０，０
００ｎｍ）の直径と５〜１００，０００オングストロー
ム（０．５〜１０，０００ｎｍ）の気孔度の前記ポリマ
ーのマイクロビーズの心臓周辺嚢への導入を含んでな
る、請求項２８の方法。 - 【請求項３２】 １〜２０μｍ（１，０００〜２０，０
００ｎｍ）の直径と５〜１００，０００オングストロー
ム（０．５〜１０，０００ｎｍ）の気孔度の前記ポリマ
ーの非晶質塊の心臓周辺嚢への導入を含んでなる、請求
項２８の方法。 - 【請求項３３】 ヒト又は動物における感染症を治療す
る方法であって、前記ヒト又は動物に、高度に架橋しか
つ極度に疎水性の酸化窒素放出性の生体適合性ポリジア
ゼニウムジオレートポリマーを含有する医療デバイスを
施与することを含んでなり、前記医療デバイスが、ステ
ント、トロカール、ガイドワイヤー、タンポン、生理用
ナプキン、創傷包帯／バンテージ、血管移植片、縫合糸
等を含んでなる方法。 - 【請求項３４】 ヒト又は動物のための、チュービング
を介する輸血、透析及び他の血液成分の投与の間、血液
凝集を阻止し及び無菌環境を維持する方法であって、該
チュービングを、高度に架橋しかつ極度に疎水性の生体
適合性ポリジアゼニウムジオレートポリマーとブレンド
又は共重合する方法。 - 【請求項３５】 ヒト又は動物血液のために血液凝集を
阻止し及び無菌環境を維持する採取及び保存デバイスを
含んでなる哺乳動物の血小板を保存する方法であって：
新鮮な血液を採取し；前記血液から血小板を分離し；前
記単離された血小板を、高度に架橋しかつ極度に疎水性
の酸化窒素放出性の生体適合性ポリジアゼニウムジオレ
ートポリマーを含んでなる血液保存バッグ内に入れるこ
とを含んでなる方法。
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