JP2003137854A - 置換シアノアルコールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 有害なシアン化水素が発生する恐れがないと
共に、反応収率を向上することが可能な置換シアノアル
コールの製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明の置換シアノアルコールの製造方
法は、下記一般式(２)により表される置換環状スルファ
イトのシアノ化反応を行った後、塩基性下で加水分解す
ることを特徴とする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、有害なシアン化水
素が発生する恐れがないと共に、反応収率を向上するこ
とが可能な置換シアノアルコールの製造方法に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】医薬農薬の中間体、香料、樹脂、接着剤
などの主原料又は添加剤、あるいはそれらの前駆体とし
て有用な置換シアノアルコールの製造方法として、環状
スルファイトとシアン化金属とを反応させた後、酸性下
で、加水分解を行うことにより、置換シアノアルコール
を製造する方法が知られている。例えば、米国特許第４
５９６８７９号には、５，５−ジメチル−２−オキソ−
１，３，２−ジオキソチアンとシアン化ナトリウムとを
ジメチルスルホキシド中で反応させた後、酸性下で加水
分解を行うことにより、３−シアノ−２，２’−ジメチ
ル−１−プロパノールを製造する方法が開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記従
来の置換シアノアルコールの製造方法では、酸性下で加
水分解を行うため、有害なシアン化水素が発生するとい
う問題点があった。また、反応収率が７１％程度と低
く、生産性にも問題点があった。特に、置換シアノアル
コールの医薬中間体としての需要は年々増加しており、
反応収率を僅かでも向上させることは非常に重要であ
る。そこで、本発明は、有害なシアン化水素が発生する
恐れがないと共に、反応収率を向上することが可能な置
換シアノアルコールの製造方法を提供することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、特定の構造
を有する置換環状スルファイトを用いることにより、シ
アノ化反応後に、塩基性下で加水分解を行っても、置換
シアノアルコールを製造できることを見出した。また、
このように、塩基性下で加水分解を行うことができる結
果、加水分解時にシアン化水素が発生する恐れがなく、
安全に、置換シアノアルコールを製造できることを見出
した。さらに、シアノ化反応後に、塩基性下で加水分解
を行うことにより、８５％以上の高い収率で、置換シア
ノアルコールを製造できること見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】本発明の置換シアノアルコールの製造方法
は、下記一般式（１）により表される置換シアノアルコ
ールの製造方法であって、下記一般式(２)により表され
る置換環状スルファイトのシアノ化反応を行った後、塩
基性下で加水分解することを特徴とする。

【化４】

【化５】

【０００６】但し、式（１）、（２）において、ｎは１
〜８である。また、Ｒ¹、Ｒ²は互いに独立で、水素原
子、フッ素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、フェニ
ル基、炭素数１〜１０のアルキル基を有するフェニル
基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０の
アルキニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数
１〜１０のアルキルチオ基、炭素数１〜１０のフルオロ
アルキル基のうちいずれかを示す。

【０００７】また、本発明の置換シアノアルコールの製
造方法において、前記置換環状スルファイトとしては、
高い反応性を示すことから、下記一般式（３）で表され
る化合物が好適である。

【化６】

【０００８】但し、式（３）において、Ｒ³〜Ｒ⁶は互い
に独立で、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜１０のア
ルキル基、フェニル基、炭素数１〜１０のアルキル基を
有するフェニル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭
素数２〜１０のアルキニル基、炭素数１〜１０のアルコ
キシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、炭素数１〜
１０のフルオロアルキル基のうちいずれかを示す。な
お、式（３）で表される化合物は、上記式（２）で表さ
れる化合物のうち、ｎが３のものである。また、式
（３）において、Ｒ³〜Ｒ⁶のうち、Ｒ³、Ｒ⁵は、上記式
（２）のＲ¹に相当し、Ｒ⁴、Ｒ⁶は、上記式（２）のＲ²
に相当する基である。また、前記置換環状スルファイト
としては、上記一般式（３）で表される化合物の中で
も、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁵がメチル基の
もの、すなわち、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソ−２−チアンが、高い選択性を示すことから、特
に好適である。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の置換シアノアルコールの製造方法は、特
定の構造を有する置換環状スルファイトを用い、シアノ
化反応を行った後、塩基性下で加水分解を行うことを特
徴としている。ここで、特定の構造を有する置換環状ス
ルファイトは、上記一般式（２）で表される化合物であ
り、その中でも上記一般式（３）で表される化合物が好
適である。また、上記一般式（３）で表される化合物の
中でも、特に、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁵が
メチル基のもの、すなわち、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−２−チアンが、特に好適である。な
お、置換環状スルファイトとして、５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−２−チアンを用いた場合、３
−シアノ−２−メチル−１−プロパノールが得られる。

【００１０】以下、本発明の置換シアノアルコールの具
体的な製造方法について、詳述する。置換環状スルファ
イトのシアノ化反応は、置換環状スルファイト若しくは
置換環状スルファイトを溶媒に溶解した溶液とシアノ化
剤とを、所定温度で、所定時間反応させることにより行
うことができる。

【００１１】ここで、シアノ化反応に用いる溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない極性溶媒であれば、いか
なる溶媒を用いても良いが、ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類、ジメチルホルムアミド・ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、Ｎ−メチルピロリドン等のピロ
リドン類、アセトン・メチルエチルケトン等のケトン
類、トリエチルアミン・ピリジン等のアミン類、酢酸エ
チル・酢酸ブチル等のエステル類、トルエン・キシレン
等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン等
の脂肪族炭化水素、メタノール・イソプロピルアルコー
ル・プロピレングリコール等のアルコール類、アセトニ
トリル・ベンゾニトリル等の二トリル類、テトラヒドロ
フラン・ジオキサン等の環状エーテル類、ジイソプロピ
ルエーテル・ジメトキシエタン・エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、水等が好適である。な
お、これらの溶媒は、単独で用いても良いし、複数種類
を混合して用いることも可能である。また、溶媒の使用
量は、置換環状スルファイト１質量部に対して、０〜５
０質量部が好ましいが、反応速度向上、反応率向上、釜
効率向上等の観点から０．５〜１０質量部が実用的であ
る。

【００１２】また、シアノ化反応に用いるシアノ化剤と
しては、特に限定されるものではないが、シアン化リチ
ウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン
化第一銅等が好適である。また、シアノ化剤の使用量
は、置換環状スルファイト１ｍｏｌに対して、０．５〜
１０ｍｏｌが好ましいが、反応速度向上、反応率向上、
釜効率向上、後処理の容易さ等の観点から１〜３ｍｏｌ
がより好ましい。

【００１３】また、シアノ化反応の反応温度は−２０〜
１９０℃が好ましく、０〜１７０℃がより好ましい。ま
た、反応温度が低くなる程、反応速度が遅くなり、１７
０℃を超えるとシアノ化剤自身の重合や分解、反応系外
への揮発が急激に進行し始めるので、２０〜１５０℃が
特に好ましい。また、反応時間は反応温度にもよるが、
０．１〜４０時間が好ましく、０．１〜２０時間がより
好ましい。

【００１４】また、シアノ化反応を行うに際して、反応
剤（置換環状スルファイト、シアノ化剤）の添加順序は
特に限定されるものではないが、反応率向上の観点か
ら、環状スルファイトに対してシアノ化剤を添加するこ
とが好ましい。また、シアノ化剤の添加時間は反応温度
にもよるが、０．１〜４０時間が好ましく、０．１〜２
０時間がより好ましい。

【００１５】また、シアノ化反応の反応速度を速くする
ために、相間移動触媒やクラウンエーテルを併用しても
良い。相間移動触媒としては、第四アンモニウムハライ
ドが好ましく、その中でも、テトラベンジルアンモニウ
ムクロリド、テトラベンジルアンモニウムブロミド、テ
トラｎ-ブチルアンモニウムクロリド、テトラｎ-ブチル
アンモニウムブロミド等が特に好適である。相間移動触
媒の使用量は、置換環状スルファイト１ｍｏｌに対し
て、０．００１〜１ｍｏｌが好ましいが、反応速度向
上、反応率向上、低コスト化等の観点から０．０１〜
０．１ｍｏｌがより好ましい。

【００１６】クラウンエーテルとしては、クラウン効果
を示すものであれば、いかなるクラウンエーテルを用い
ても良いが、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシ
クロペンタデカン（１５−クラウン−５−エーテル）、
１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオ
クタデカン（１８−クラウン−６−エーテル）等が好適
である。クラウンエーテルの使用量は、置換環状スルフ
ァイト１ｍｏｌに対して、０．００１〜１ｍｏｌが好ま
しいが、反応速度向上、反応率向上、低コスト化等の観
点から０．０１〜０．１ｍｏｌがより好ましい。

【００１７】以上のように、置換環状スルファイトのシ
アノ化反応を行った後、反応液に塩基性物質を添加し、
塩基性下で加水分解を行う。

【００１８】ここで、加水分解に用いる塩基性物質とし
ては、反応液を塩基性に保つものであれば、いかなる塩
基性物質を用いても良いが、アルカリ金属の水酸化物・
その弱酸との塩或いはアルコキシド、アルカリ土類金属
の水酸化物・その弱酸との塩或いはアルコキシド、及び
四級アンモニウムの水酸化物・その弱酸との塩或いはア
ルコキシド等が好適である。また、これらの中でも特
に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等が好適である。塩基性物質は、無溶媒で、あるいは
溶媒に溶解した状態で添加される。なお、溶媒に溶解し
て添加する場合には、塩基性物質の濃度は０．０１〜２
５ｍｏｌ／ｌが好ましく、０．１〜１０ｍｏｌ／ｌがよ
り好ましい。また、塩基性物質の使用量は、シアノ化剤
１ｍｏｌに対して、０．５〜１０ｍｏｌが好ましく、１
〜５ｍｏｌがより好ましい。塩基性物質を添加する際の
温度は、−２０〜１２０℃が好ましく、０〜１００℃が
より好ましい。また、添加時間は反応温度にもよるが、
０．１〜２４時間が好ましく、０．１〜１０時間がより
好ましい。

【００１９】以上のように、塩基性下で加水分解を行っ
た後、反応液を減圧蒸留することにより、置換シアノア
ルコールを製造することができる。また、塩基性下で加
水分解を行った後、反応液を有機溶媒により抽出してか
ら、減圧蒸留することによっても、置換シアノアルコー
ルを製造することができる。

【００２０】なお、溶媒抽出を行う際に用いる溶媒とし
ては、水相と分離し置換シアノアルコールを抽出できる
ものであれば、いかなる溶媒を用いても良いが、ｎ-ペ
ンタン、ｎ-ヘキサン、１-ヘキセン、ｎ-オクタン、イ
ソオクタン、ｎ-デカン等の脂肪族炭化水素類、シクロ
ヘキサン、シクロヘキセン等の脂環式炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ-ブチルエー
テル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アニソール、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、酢酸アミル等のエステル類、メチルエチルケトン、
メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン類、ｎ-ブタノール等のアルコール類等が好適
である。

【００２１】以上の本発明の置換シアノアルコールの製
造方法によれば、特定の構造を有する置換環状スルファ
イトのシアノ化を行った後、塩基性下で加水分解を行う
ことを特徴としているので、有害なシアン化水素が発生
する恐れがなく、高い収率で、置換シアノアルコールを
製造することができる。

【００２２】

【実施例】次に、本発明に係る実施例及び比較例につい
て説明する。なお、３−シアノ−２−メチル−１−プロ
パノールの分析はＮＭＲ及びガスクロマトグラフィーを
用いて行った。 （実施例１） ３−シアノ−２−メチル−１−プロパノ
ールの合成 攪拌機、温度計、冷却管を備えた反応器に、窒素を連続
的に供給しながら、室温下で、溶媒であるジメチルスル
ホキシド４０ｇ（置換環状スルファイトの５倍の質量）
と、本発明で用いて最適な置換環状スルファイトである
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−２−チア
ン８．０ｇ（０．０５９ｍｏｌ）を順次入れた後、内温
が９５℃になるまで加熱した。次に、反応器内に、シア
ン化ナトリウム４．３２ｇ（０．０８８ｍｏｌ，置換環
状スルファイトの１．５倍ｍｏｌ）を２時間かけて徐々
に添加し、３時間のシアノ化反応を行った。反応終了後
の原料転化率は１００％であり、目的化合物の反応収率
は９３％であった。次に、反応液を室温まで自然冷却し
た後、室温下で、２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶
液４８ｍｌを反応器内に滴下した後、１時間攪拌し、加
水分解を行った。最後に、反応液をメチル−ｔ−ブチル
エーテル８０ｍｌで３回抽出し、得られた有機相を濃縮
した後、減圧蒸留を行うことにより、目的化合物である
３−シアノ−２−メチル−１−プロパノールを５．４０
ｇ（化学純度９５％、０．０５１ｍｏｌ）得た。加水分
解時にシアン化水素の発生はなく、３−シアノ−２−メ
チル−１−プロパノールの収率は８７％と、良好であっ
た。

【００２３】（実施例２）加水分解時に、３ｍｏｌ／ｌ
の水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、０．８ｍｏｌ／
ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍｌを用いた以外
は、実施例１と同様にして、３−シアノ−２−メチル−
１−プロパノールを得た。実施例１と同様、加水分解時
にシアン化水素の発生はなく、３−シアノ−２−メチル
−１−プロパノールの収率は８５％と、良好であった。

【００２４】（比較例）加水分解時に、３ｍｏｌ／ｌの
水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、０．８３ｍｏｌ／
ｌの塩酸４０ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様にし
て、３−シアノ−２−メチル−１−プロパノールを得
た。実施例１、２と異なり、加水分解時に、終始シアン
化水素が発生し、安全性に問題があった。また、３−シ
アノ−２−メチル−１−プロパノールの収率は７１％
と、実施例１、２に比較して１０％以上低かった。

【００２５】実施例１、２、比較例の結果から、５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−２−チアンのシ
アノ化反応を行った後、塩基性下で加水分解を行うこと
により、有害なシアン化水素が発生する恐れがなく、高
い収率で、３−シアノ−２−メチル−１−プロパノール
を製造できることが判明した。

【００２６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の置換シア
ノアルコールの製造方法によれば、特定の構造を有する
置換環状スルファイトのシアノ化反応を行った後、塩基
性下で加水分解を行うことにより、有害なシアン化水素
が発生する恐れがなく、高い収率で、置換シアノアルコ
ールを製造することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）により表される置換
   シアノアルコールの製造方法であって、 下記一般式(２)により表される置換環状スルファイトの
   シアノ化反応を行った後、塩基性下で加水分解すること
   を特徴とする置換シアノアルコールの製造方法。 【化１】 【化２】 （但し、式（１）、（２）において、ｎは１〜８であ
   る。また、Ｒ¹、Ｒ²は互いに独立で、水素原子、フッ素
   原子、炭素数１〜１０のアルキル基、フェニル基、炭素
   数１〜１０のアルキル基を有するフェニル基、炭素数２
   〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル
   基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０の
   アルキルチオ基、炭素数１〜１０のフルオロアルキル基
   のうちいずれかを示す。）
2. 【請求項２】 前記置換環状スルファイトが、下記一般
   式（３）で表される化合物であることを特徴とする請求
   項１に記載の置換シアノアルコールの製造方法。 【化３】 （但し、式（３）において、Ｒ³〜Ｒ⁶は互いに独立で、
   水素原子、フッ素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、
   フェニル基、炭素数１〜１０のアルキル基を有するフェ
   ニル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１
   ０のアルキニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭
   素数１〜１０のアルキルチオ基、炭素数１〜１０のフル
   オロアルキル基のうちいずれかを示す。）
3. 【請求項３】 前記置換環状スルファイトのＲ³、Ｒ⁴、
   Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁵がメチル基であることを特徴
   とする請求項２に記載の置換シアノアルコールの製造方
   法。