JP2003119128A

JP2003119128A - メラニン生成抑制剤及び皮膚外用剤

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Publication number: JP2003119128A
Application number: JP2001315378A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Matsuda; 洋幸松田; Hideko Tamai; 英子玉井; Masaya Watabe; 真哉渡部; Toshimitsu Hagiwara; 利光萩原
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2003-04-23

Abstract

(57)【要約】【課題】高いメラニン生成抑制効果があり、安定性、
安全性に優れたメラニン生成抑制剤及びそれを含有する
皮膚外用剤を提供する。【解決手段】下記一般式で表される大環状α−ヒドロ
キシケトン化合物を含有することを特徴とするメラニン
生成抑制剤。【化１】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換
されていてもよい、飽和又は１〜３個の不飽和結合を有
する環員炭素数１６〜２６の環状炭化水素基を形成する
鎖状炭化水素基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規大環状ヒドロ
キシケトン化合物、該新規大環状ヒドロキシ化合物を含
む大環状ヒドロキシケトン化合物を含有するメラニン生
成抑制剤に関する。さらに、本発明は、これらのメラニ
ン生成抑制剤を１種又は２種以上含有する皮膚外用剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚への紫外線等の照射により日焼けを
起こし、皮膚組織が色黒く変色を生じるのは、紫外線暴
露による刺激やホルモン等が原因となって、色素細胞に
おいてメラニンが生成、沈着することに起因する。そば
かす、しみなどは皮膚局所において表皮全層にメラニン
が滞って沈着している状態である。

【０００３】この表皮におけるメラニン合成について
は、色素細胞の中で生合成された酸化酵素であるチロシ
ナーゼがチロシンを酸化重合させることでメラニンが生
成するとされている。このような、メラニンの生成、沈
着過程を抑制することが美白剤開発としての課題であ
り、様々な研究がなされてきた。

【０００４】これまでに、チロシナーゼの活性を阻害し
てメラニン生成を抑制する物質や、生成したメラニンを
淡色漂白化する物質として、ビタミンＣ、システイン、
コウジ酸、アルブチン、グルタチオン、ハイドロキノン
や天然物からの抽出物等の有効性が確認されている。し
かしながら、これらの物質は安定性、安全性、美白効果
も十分ではなく、未だ満足のいく美白剤は得られていな
い。

【０００５】また、大環状ヒドロキシケトン構造を有す
るメラニン生成抑制効果のある化合物として、ムスク香
料の合成中間体として知られる１５員環ヒドロキシケト
ン構造を有する２−ヒドロキシシクロペンタデカノン
（特開平９−１５１１２９号公報）が報告されている。
しかし、この化合物のメラニン生成抑制効果も未だ充分
ではなく、さらに活性の強いメラニン生成抑制剤の開発
が望まれていた。

【０００６】米国特許第６２００２５４号明細書には、
下記の化学式（４ａ）

【化４】（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原
子、又は炭素数１〜４のアルキル基、ａは１又は２、ｂ
は１〜６を示す。）で表される大環状ジエンケトン化合
物及び下記の化学式（４ｂ）

【化５】（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素原
子、又は炭素数１〜４のアルキル基、ａは１又は２、ｂ
は１〜６を示す。）で表される飽和又はモノ不飽和大環
状ケトンの化合物を合成する際の反応中間体とて、α−
ヒドロキシケトン体を経由することが報告されている。

【０００７】また、より環員数が大きな大環状ヒドロキ
シケトンについては、例えば２２員環の２−ヒドロキシ
シクロドコサノン及び２４員環の２−ヒドロキシシクロ
テトラコサノンが、それぞれ[20.3.3]プロペラン-24,27
-ジオン及び[22.3.3]プロペラン-26,29-ジオンの合成中
間体であることが知られている(Helv. Chim. Acta,68,
2033(1985), J. Am. Chem. Soc., 109, 7477(1987))。

【０００８】また、２４員環の２−ヒドロキシシクロテ
トラコサノンは、配座解析に用いるトランス−テトラコ
サン−１，２−セミジオンの前駆体としても知られてい
る(J. Am. Chem. Soc., 107, 1717(1985))。２６員環の
２−ヒドロキシシクロヘキサコサンは、ジエチル１，
２６−ヘキサコサンジオエートのアシロイン環化反応の
生成物として報告されている(Ann. Chim. (Rome), 60
(2), 155(1970))。

【０００９】さらに、２８員環の２−ヒドロキシシクロ
オクタコサノン及び３０員環の２−ヒドロキシシクロト
リアコンタノンについては、シャトル分子の大環状リン
グ部分構築に利用した報告がある(Chem. Ber., 113, 94
1(1980), J. Am. Chem. Soc., 89, 5723(1967))。

【００１０】しかし、これらの１３〜１９員環及び２２
員環以上の大環状化合物については、α−ヒドロキシケ
トン体の特性についての記載はなく、したがって、前記
一般式（１）で示される環員炭素数１６〜２６の大環状
α−ヒドロキシケトン化合物が、メラニン生成抑制剤と
して有効であることは全く予想外であったものである。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高い
メラニン生成抑制効果があり、安定性、安全性に優れた
メラニン生成抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤を提
供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】このような現状におい
て、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式
（１）

【化６】（式中、Ｒ¹は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員
炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アル
キル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽
和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で示される大
環状α−ヒドロキシケトン化合物が、生きた色素細胞の
メラニン産生に対し強力な抑制作用を有していることを
見出し本発明を完成した。

【００１３】また、該大環状ヒドロキシケトン化合物を
含有するメラニン生成抑制剤が、安定性、安全性に優
れ、高いメラニン生成抑制効果を有していること、さら
に該メラニン生成抑制剤を含有した皮膚外用剤が処方系
中もしくは基剤中で安定で且つ安全で、優れた美白効果
があることを見いだし、本発明を完成した。本発明は以
下の各発明を包含する。

【００１４】（１）下記一般式（１）

【化７】（式中、Ｒ¹は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員
炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アル
キル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽
和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大
環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を
含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。

【００１５】（２）下記一般式（２）

【化８】（式中、Ｒ²は、全環員炭素数１８〜２４のうち、環員
炭素数１６〜２２を形成する、炭素数１〜３の低級アル
キル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽
和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大
環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を
含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。

【００１６】（３）前記（１）〜（２）項記載のメラ
ニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特
徴とする皮膚外用剤。

【００１７】（４）前記（１）〜（２）項記載のメラ
ニン生成抑制剤の１種又は２種以上を０．００００１〜
１０質量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。

【００１８】（５）下記一般式（３）

【化９】（式中、Ｒ³は、全環員炭素数２０又は２１のうち、環
員炭素数１８又は１９を形成する、炭素数１〜３の低級
アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の
不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表され
る大環状α−ヒドロキシケトン化合物。

【００１９】（６）前記（５）項記載の大環状α−ヒ
ドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を含有するこ
とを特徴とするメラニン生成抑制剤。

【００２０】（７）前記（６）項記載のメラニン生成
抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする
皮膚外用剤。

【００２１】（８）前記（６）項記載のメラニン生成
抑制剤の１種又は２種以上を０．００００１〜１０質量
％含有することを特徴とする皮膚外用剤。

【００２２】

【発明の実施の形態】以下、本発明について、さらに詳
細に説明する。本発明のメラニン生成抑制剤である前記
一般式（１）で示される大環状α−ヒドロキシケトン化
合物において、Ｒ¹は、全環員炭素数１６〜２６のう
ち、環員炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の
低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３
個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。また、
一般式（２）において、Ｒ²は、全環員炭素数１８〜２
４のうち、環員炭素数１６〜２２を形成する、炭素数１
〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい、飽和又
は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示
す。ここで、炭素数１〜３の低級アルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基などを挙げることができる。

【００２３】本発明のメラニン生成抑制剤である一般式
（１）及び一般式（２）の化合物の具体例としては、以
下に示す化合物が挙げることができる。しかしながら、
本発明の一般式（１）及び一般式（２）の化合物は、以
下に例示した化合物に限定されるものではない。

【００２４】飽和体としては、例えば、２−ヒドロキシ
シクロヘキサデカノン、２−ヒドロキシシクロヘプタデ
カノン、２−ヒドロキシシクロオクタデカノン、２−ヒ
ドロキシシクロノナデカノン、２−ヒドロキシシクロイ
コサノン、２−ヒドロキシシクロヘンコサノン、２−ヒ
ドロキシシクロドコサノン、２−ヒドロキシシクロトリ
コサノン、２−ヒドロキシシクロテトラコサノン、２−
ヒドロキシシクロペンタコサノン、２−ヒドロキシシク
ロヘキサコサノン、２−ヒドロキシ−３−メチルシクロ
イコサノン、２−ヒドロキシ−２０−メチルシクロイコ
サノン、２−ヒドロキシ−４，１９−ジメチルシクロイ
コサノン、（４R）−２−ヒドロキシ−４−メチルシク
ロイコサノン、（１９R）−２−ヒドロキシ−１９−メ
チルシクロイコサノン等が挙げられる。

【００２５】また、不飽和体としては、例えば、２−ヒ
ドロキシ−８−シクロヘキサデセノン、２−ヒドロキシ
−９−シクロヘプタデセノン、２−ヒドロキシ−１０−
シクロオクタデセノン、２−ヒドロキシ−１０−シクロ
ノナデセノン、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノ
ン、（Z）−２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノ
ン、（E）−２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノ
ン、２−ヒドロキシ−１０−シクロヘンコセノン、２−
ヒドロキシ−１１−シクロドコセノン、２−ヒドロキシ
−１３−シクロテトラコセノン、２−ヒドロキシ−３−
メチル−１１−シクロイコセノン、２−ヒドロキシ−２
０−メチル−１１−シクロイコセノン、２−ヒドロキシ
−４、１９−ジメチル−１１−シクロイコセノン、（４
S）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１１−シクロイコ
セノン、（１９S）−２−ヒドロキシ−１９−メチル−
１１−シクロイコセノン、（５E、１５E）−２−ヒドロ
キシ−５、１５−シクロオクタデカジエノン、（５E、
１７E）−２−ヒドロキシ−４、１９−ジメチル−５、
１７−シクロイコサジエノン等が挙げられる。

【００２６】本発明の一般式（１）及び一般式（２）の
化合物は、鎖状炭化水素基の置換により生ずる不斉炭素
上の（Ｒ，Ｓ）構造により光学活性な異性体が存在する
が、本発明においては、これらのいずれの異性体であっ
ても、またラセミ体であっても用いることができる。さ
らに、二重結合により生ずるシス体及びトランス体のい
ずれの異性体であっても、また、それらの混合物であっ
ても用いることができる。

【００２７】本発明のメラニン生成抑制剤である一般式
（１）及び一般式（２）の化合物中、前記一般式（３）
で示される全環員炭素数２０又は２１の大環状α−ヒド
ロキシケトン化合物は、従来、知られていない新規な化
合物であり、顕著なメラニン生成抑制効果を示し、安
定、保存可能な化合物である。

【００２８】一般式（３）の化合物の具体例としては、
以下に示す化合物が挙げることができる。しかしなが
ら、本発明の一般式（３）で示される化合物は、以下に
例示の化合物に限定されるものではない。飽和体として
は、例えば、２−ヒドロキシシクロイコサノン、２−ヒ
ドロキシシクロヘンコサノン等が挙げられる。また不飽
和体としては、例えば、２−ヒドロキシ−１１−シクロ
イコセノン、２−ヒドロキシ−１１−シクロヘンコセノ
ン、２−ヒドロキシ−１２−シクロヘンコセノン等が挙
げられる。

【００２９】本発明の一般式（１）〜（３）の各化合物
は、例えば、以下に示すように、相当する炭素数を有す
る両末端長鎖ジカルボン酸ジエステル（Ｉ）から、公知
の方法であるアシロイン縮合反応により合成することが
できる（特許第３０８７９２１号）。さらに、飽和体
（III）は相当する不飽和体（II）を定法に従い、水素
化することで容易に得ることができる。

【００３０】

【化１０】

【００３１】（式中、Ｒ’は、炭素数１〜４の低級アル
キル基を示し、Ｒ”は、炭素数１〜３の低級アルキル基
で置換されていてもよい１〜３個の不飽和結合を有する
炭素数１４〜２４の鎖状炭化水素基を示し、該Ｒ”は、
上記飽和体（II）においては、全環員炭素数１６〜２６
のうち、環員炭素数１４〜２４を形成しており、Ｒ''’
は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜
２４を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換
されていてもよい飽和鎖状炭化水素基を示す。）

【００３２】また、基Ｒ”中に不飽和結合を有し、相当
する鎖長炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエス
テル（Ｉ）は、例えば以下に示す様に同一あるいは異な
る種類の不飽和エステル間のメタセシス反応により得る
ことができる。

【化１１】

【００３３】（式中、Ｒ’は、炭素数１〜４の低級アル
キル基を示し、Ｒ”は、炭素数１〜３の低級アルキル基
で置換されていてもよい、１〜３個の不飽和結合を有す
る炭素数１４〜２４の鎖状炭化水素基を示し、Ｐ及びＱ
は、互いに独立して、１〜３個の低級アルキル基で置換
されていてもよい、炭素数２〜１８の鎖状炭化水素基を
示す。但し、Ｐ及びＱ中の鎖状炭化水素基の直鎖炭素数
の総和は１０〜２０である。）

【００３４】ここで、上記式中の不飽和エステル（IV
a）及び(IVb)は、市販されているもの〔例えば、１０−
ウンデセン酸メチル（東京化成）〕をそのまま或いは必
要に応じて精製して使用することができる。また、光学
活性体を含む３−メチル置換不飽和エステル体は、例え
ば特開平２０００−５３６７５号公報記載の方法で得る
こともできる。

【００３５】不飽和エステル（IVa）及び(IVb)の上記し
たメタセシス反応は、無溶媒で行うことも可能である
が、反応に関与しない不活性な溶媒であれば何れのもの
をも用いることができ、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム等の塩素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒等の有機溶媒或いはそれら混合溶媒
を、不飽和エステル（IVa）及び(IVb)に対して１〜１０
０倍容量用いて、グラッブス触媒を１０００分の１〜５
分の１モル倍量の存在下で行われる。反応は、通常約５
〜５０℃程度で、約１〜２０時間程度で完了する。反応
の後処理は通常の方法によって行われる。

【００３６】得られた化合物(I)の上記したアシロイン
縮合は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフ
タレン等の芳香族系溶媒を、化合物(I)に対して５〜１
００倍容量用いて、金属ナトリウム、金属リチウムなど
のアルカリ金属を４〜８モル倍量の存在下、必要に応じ
て、塩化トリメチルシリル等の添加剤を４〜８モル倍量
を用いて行われる。反応は、通常約１００〜１５０℃程
度で、約１〜１０時間程度で完了する。反応の後処理は
通常の方法によって行われる。

【００３７】得られた化合物(II)の前記した水素化に使
用できる溶媒は、反応に関与しない不活性な溶媒であれ
ば何れのものでもよく、例えば、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン等の炭化水素系溶媒等の有機溶媒或いはそれら混合溶
媒などを、化合物(I)に対して１〜１００倍容量用い
て、パラジウム炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウ
ム−シリカ、パラジウム−ブラックなどの金属担持触媒
を０．１〜５０質量％の存在下、水素圧は常圧〜６６５
０Paで行われる。反応は、通常約０〜１００℃程度で、
約１〜２０時間程度で完了する。反応の後処理は通常の
方法によって行われる。

【００３８】また、本発明の一般式（１）〜（３）にお
けるＲ¹〜Ｒ³において、不飽和結合を二つ以上有し、相
当する鎖長炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエ
ステルは、例えば以下に示すように米国特許６２００２
５４号明細書記載の方法に従い合成することができる。

【００３９】すなわち、ジアルデヒドを同一あるいは異
なる種類の２倍のビニルグリニア反応によりジアリルア
ルコール体へと導いた後、トリアルキルオルソホルメー
トを用いたクライゼン転移を行うことで相当する両末端
長鎖ジカルボン酸ジエステル（２'）を得ることができ
る。

【００４０】

【化１２】

【００４１】しかしながら、一般式（１）〜（３）の化
合物の製造は、上記した方法に制限されるものではな
く、他の方法によって製造してもよい。

【００４２】本発明の一般式（１）〜（３）の化合物
〔以下、一般式（１）の化合物で代表する〕は、以下の
実施例にも示すように、色素細胞に対するメラニン生成
抑制作用を有し、保存安定性において優れている。

【００４３】本発明の一般式（１）の化合物を含有する
本発明のメラニン生成抑制剤は、一般式（１）の化合物
のうちの１種類のみを含有していても、又は２種類以上
を含有していてもよい。また、本発明のメラニン生成抑
制剤は、一般式（１）の化合物の１種又は２種以上と、
従来公知の美白成分、例えば、パンテテイン−Ｓ−スル
ホン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸及びこれらの
誘導体、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、エラグ
酸、グリチルリチン酸、甘草抽出物等の１種又は２種以
上を含有する混合型のメラニン生成抑制剤であってもよ
い。

【００４４】さらに、本発明のメラニン生成抑制剤は、
一般式（１）の化合物の１種又は２種以上と紫外線吸収
剤の両方を含有する混合型のメラニン生成抑制剤であっ
てよく、その場合にはメラニン生成抑制効果と紫外線吸
収剤のもつ紫外線遮蔽効果の両方の効果を得ることがで
きる。一般式（１）の化合物と併用する紫外線吸収剤と
しては、従来公知の紫外線吸収剤、例えば、"Ｐａｒｓ
ｏｌ１７８９”等のジベンゾイルメタン誘導体や”ソ
フトシェードＡ”などのα−デヒドロアミノ酸誘導体な
どのＵＶ−Ａ吸収剤；ｐ−アミノ安息香酸エステル類、
ｐ−メトキシ桂皮酸エステル類、２−フェニルベンゾイ
ミダゾール誘導体、４−フェニルベンゾフェノン等のベ
ンゾフェノン誘導体、サリチル酸フェニルエステル等の
サリチル酸誘導体、没食子酸誘導体等のＵＶ−Ｂ吸収剤
を挙げることができ、これらの１種又は２種以上を用い
ることができる。

【００４５】本発明において、皮膚外用剤とは、化粧
品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は
任意であり、通常、化粧品、医薬品、医薬部外品等に用
いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、フ
ァンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤
型が挙げられる。

【００４６】皮膚外用剤の剤型中のメラニン生成抑制剤
の濃度は、基剤の種類、他のメラニン生成抑制剤との併
用の有無、使用目的等により適宜変えることができる
が、通常は外用剤全量に対して、好ましくは０．０００
０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．０００１〜１
質量％の範囲とするのが良い。皮膚外用剤の基剤として
は、公知の皮膚外用剤の基剤を用いることができ、本発
明化合物に対して不活性なものであれば特に制限される
ことはなく、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等の
いずれも使用することができる。

【００４７】また、本発明の皮膚外用剤には、本発明の
化合物のメラニン生成抑制効果を損なわない範囲におい
て、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成分、例
えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保
湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色
料、香料、抗酸化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐
剤、紫外線防御剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚
栄養剤、等を適宜添加することができる。また、本発明
のメラニン生成抑制剤を皮膚外用剤の剤型中に混合する
場合は、単独で他の各種成分と混ぜても、あるいは香料
組成物中に溶解させた後にその他の各種成分と混ぜても
どちらでも良い。

【００４８】

【実施例】以下に、具体例によって本発明を説明する
が、本発明はこれらの実施例等によって限定されるもの
ではない。なお、実施例中において用いる測定機器及び
測定条件を以下に示す。

【００４９】（１）ガスクロマトグラフ（転換率の測
定）；機器：ＨＰ−５８９０Ａ（ヒューレットパッカード社
製）カラム：Neutrabond-1 ( 30m×0.25mm )（ジーエルサイ
エンス株式会社製）キャリアーガス：ヘリウム測定温度：100 〜300 ℃（10℃／分で昇温）（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）；機器：AVATAR ３６０FT-IR（ニコレ−社製）（３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H-NMR）；機器：DRX-500（５００ＭＨｚ）（ブルッカー社製）内部標準物質：テトラメチルシラン（４）質量スペクトル（ＭＳ）；機器：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオン化電圧：２０ｅ
Ｖ）（株式会社日立製作所製）（５）融点；機器：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事会社製）

【００５０】実施例１〔２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン（Ｃ２０）
の合成〕温度計と冷却器を取り付けた５００ｍｌの４口
反応器にメチル１０−ウンデセノエート（５０ｇ、
０．２５２ｍｏｌ）、グラッブス触媒（０．５０ｇ、
０．５６６ｍｏｌ）及び塩化メチレン（２００ｍｌ）を
仕込み、窒素気流下室温にて１６時間攪拌した。減圧下
で反応混合物の溶媒を留去しメタノール（１５０ｍｌ）
に溶かした後、−１０℃下３時間にて再結晶化を行っ
た。得られた結晶をろ過し、−１０℃に冷却したメタノ
ール（１５０ｍｌ）で洗浄後、得られた白色結晶を真空
ポンプで乾燥させ、１０−イコセン二酸ジメチルエステ
ル２３．０ｇ（収率４３．９％）を得た。

【００５１】温度計、滴下ロート及び冷却器を取り付け
た２００ｍｌの４口反応器に金属ナトリウム（５．７４
ｇ、０．２５０ｍｏｌ）及び乾燥トルエン（３７５ｍ
ｌ）を仕込み、窒素気流下１０５℃にて加熱攪拌した。
そこへ１０−イコセン二酸ジメチルエステル（２３．０
ｇ、０．０６２ｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（２
７．１ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の乾燥トルエン（３７５
ｍｌ）溶液を５時間かけて滴下し、加熱還流下２時間攪
拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（１５０ｍ
ｌ）でクエンチ後、５％−塩酸水と酢酸エチルを加え分
液し、得られた有機層を２回水洗後、飽和食塩水洗を行
い、溶媒を減圧下留去して粗生成物２２．８ｇを得た。
このものをエタノールで再結晶し、２−ヒドロキシ−１
１−シクロイコセノン１３．３ｇ（収率６６．６％）を
得た。

【００５２】融点：６６−６７℃¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δ) ppm :1.14-1.41(m,17H), 1.5
3-1.66 (m,6H), 1.68-1.80 (m,1H), 1.83-1.92 (m,1H),
1.95-2.09 (m,5H), 2.31-2.40 (m,1H), 2.54-2.62 (m,
1H), 3.52(q,1H), 4.19-4.23 (m,1H), 5.30-5.36 (m,2
H). IR (KBr) cm^-1 : 3425, 1715. MS(m/e):308(M⁺), 292, 278, 265, 249, 235, 223, 20
7, 193, 180, 163, 149,135, 121, 111, 98, 81, 67, 5
5, 41, 29.

【００５３】実施例２〔２−ヒドロキシシクロイコサノン（Ｃ２０）の合成〕
温度計と冷却器を取り付けた５０ｍｌの４口反応器に２
−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン（０．６０ｇ、
１．９３ｍｍｏｌ）、パラジウム−カーボン（０．０６
０ｇ）及びエタノール１０ｍｌを仕込み、水素雰囲気下
室温にて１６時間加熱攪拌をした。触媒をろ過し、溶媒
を減圧下留去して粗生成物０．６０ｇを得た。このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキ
サン／酢酸エチル＝１０／１）、２−ヒドロキシシクロ
イコサノン０．６０ｇ（収率定量的）を得た。

【００５４】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δ) ppm : 1.15-1.4
4 (m,28H), 1.44-1.54 (m,1H), 1.54-1.79 (m,4H), 1.7
9-1.90 (m,1H), 2.32-2.42 (m,1H), 2.60-2.70 (m,1H),
3.55 (m,1H), 4.24 (m,1H) IR (NaCl) cm^-1 :3482,1711. MS(m/e):310(M⁺), 292, 279, 267, 249, 236, 223, 21
1, 193, 179, 165, 151,137, 123, 109, 96, 82, 69, 5
5, 41, 29.

【００５５】実施例３〔２−ヒドロキシ−１０−シクロオクタデセノン（Ｃ１
８）の合成〕実施例１と同様な条件下、１０−ウンデセ
ノエートの代わりにメチル９−デセノエート（１５．
３ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を使用し、メタセシス反応及
び後処理を行い、９−オクタデセン二酸ジメチルエステ
ル７．２０ｇを得た（収率５０．２％）。その後環化反
応及び後処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン／酢酸エチ
ル＝２０／１）、２−ヒドロキシ−１０−シクロオクタ
デセノン２．４０ｇ（収率４０．５％）を得た。

【００５６】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δ)ppm : 1.19-1.39
(m,17H), 1.43-1.52 (m,1H), 1.55-1.65 (m,1H), 1.67
-1.75 (m,2H), 1.80-1.87 (m,1H), 2.82-2.33 (m,1H),
2.50-2.59 (m,1H), 3.50 (m,1H), 4.18-4.23 (m,1H),
5.35-5.37 (m,2H). IR (NaCl) cm^-1 : 3480,1710. MS(m/e):280(M⁺), 262, 250, 237, 207, 193, 191, 17
5, 163, 149, 135, 121,111, 98, 81, 67, 55, 41, 29.

【００５７】実施例４〔２−ヒドロキシシクロオクタデカノン（Ｃ１８）の合
成〕実施例１と同様な条件下、２−ヒドロキシ−１０−
シクロイコセノンの代わりに２−ヒドロキシ−９−シク
ロオクタデセノン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を使
用し水素化反応及び後処理を行い２−ヒドロキシシクロ
オクタデカノン１．０ｇ（収率定量的）を得た。

【００５８】融点：３１−３２℃¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δ) ppm : 1.
07-1.38 (m,24H), 1.38-1.86 (m,6H), 2.36-2.44 (m,1
H), 2,48-2.57 (m,1H), 3.48 (m,1H), 4.19 (m,1H). IR (NaCl) cm^-1 : 3481,1712. MS(m/e):282(M⁺), 264, 251, 239, 208, 195, 183, 17
5, 165, 149, 135, 123,109, 96, 82, 69, 55, 41, 29

【００５９】実施例５〔２−ヒドロキシ−１３−シクロテトラコセノン（Ｃ２
４）の合成〕実施例１と同様な条件下、メチル１０−
ウンデセノエートの代わりにメチル１２−トリデセノエ
ート（５．８０ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）を使用しメタ
セシス反応及び後処理を行い、１２−テトラコセン二酸
ジメチルエステル３．５６ｇを得た（収率７４．６
％）。その後環化反応及び後処理を行い、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）、２−ヒドロキシ
−１３−シクロテトラコセノン１．８８ｇ（収率６０．
９％）を得た。

【００６０】融点：７８℃¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δ) ppm : 1.14-1.40 (m,26H),
1.48-1.65 (m,6H), 1.69-1.78 (m,1H), 1.83-1.90 (m,1
H), 1.94-2.05 (m,4H), 2.28-2.40 (m,1H), 2.53-2.61
(m,1H), 3.56 (m,1H), 4.20 (m,1H), 5.31-5.36(m,2H). IR (KBr) cm^-1 : 3489, 1704. MS(m/e):364(M⁺) 346, 334, 321, 281, 265, 252, 237,
223, 207, 191, 177, 163, 149, 135, 121, 109, 95,
81, 67, 55, 41, 29.

【００６１】実施例６〔２−ヒドロキシシクロテトラコサノン（Ｃ２４）の合
成〕実施例１と同様な条件下、２−ヒドロキシ−１１−
シクロイコセノンの代わりに２−ヒドロキシ−１３−シ
クロテトラコセノン（０．７０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）
を使用し水素化反応及び後処理を行い２−ヒドロキシシ
クロテトラコサノン０．７０ｇ（収率定量的）を得た。

【００６２】融点：３９−４０℃¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δ)ppm : 1.21-1.38 (m,37H), 1.
43-1.52 (m,1H), 1.55-1.64 (m,2H), 1.66-1.73 (m,1
H), 1.80-1.88 (m,1H), 2.33-2.41 (m,1H), 2.50-2.58
(m,1H), 3.50 (m,1H), 4.19-4.13 (m,1H). IR (KBr) cm^-1 : 3445,1712. MS(m/e):366(M⁺), 348, 330, 320, 305, 291, 279, 26
7, 249, 236, 222, 207,193, 179, 165, 151, 137, 12
3, 109, 98, 82, 69, 55, 43, 29.

【００６３】実施例７〔色素細胞に対するメラニン生成抑制作用〕プラスチッ
ク培養フラスコ（２５ｃｍ² ）に５×１０⁴ 個のＢ−１
６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むＤＭＥＭ
培地〔日本水産（株）商品名〕で５％二酸化炭素の存在
下、３７℃の温度で培養した。２日後、エタノールで希
釈したテスト試料を培地中濃度が、０．８、１．６、
３．１ｐｐｍになる様に添加し、さらに４日間培養し
た。培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以
下、ＰＢＳという。）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴ
Ａ（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して
細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離
により細胞を回収した。得られた細胞をＰＢＳで１回洗
浄した後、沈渣の白色度を目視観察した。その結果を表
１に示す。

【００６４】 − ：溶媒対照と同等（黒色）＋：溶媒対照とわずかに差がある（黒灰色）＋＋：溶媒対照と明らかに差がある（白灰色）＋＋＋：細胞の着色が認められない（白色）

【００６５】

【表１】

【００６６】これらの結果から明らかなように、本発明
化合物である大環状ケトン誘導体は、いずれも溶媒対照
（コントロール）に比べ、色素細胞内のメラニン産成を
顕著に抑制する作用を有することが認められた。その抑
制活性は著しく化合物の環炭素数に依存し、濃度１．６
ｐｐｍにおける活性は、環炭素数１６以下では活性が認
められず、１８程度以上では充分に強い抑制作用を示し
た。さらに環炭素数がより大きな２０から２４程度が特
に強い抑制効果を示した。一方、環炭素数がより大きな
３０では極めて難溶解性であり、特に活性は認められな
かった。

【００６７】比較例１実施例１と同様の方法で、従来、メラニン生成抑制効果
が知られている大環状化合物やアルブチンの色素細胞に
対するメラニン生成抑制作用を同条件下で比較測定し
た。結果を表２に示した。

【００６８】

【表２】

【００６９】これらの結果から明らかなように、代表的
なメラニン生成抑制剤として知られるアルブチン及び特
開平９−１５１１２９号公報に記載されている大環状ヒ
ドロキシケトン等の比較化合物と比べて、本発明の化合
物は、より低濃度においても著しく強いメラニン生成抑
制効果が認められた。

【００７０】実施例８下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々攪拌しな
がら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、化粧
水を調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で示
す。

【００７１】＜油相部＞２−ヒドロキシ−１０−シクロイコセノン 0.01 （本発明化合物）エタノール 20.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（50E.O. 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.1 ＜水相部＞グリセリン 10.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水残部

【００７２】得られた化粧水は、本発明の化合物が配合
されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存
安定性も良好であった。

【００７３】実施例９下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々攪拌しな
がら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、乳液
を調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で示
す。

【００７４】＜油相部＞２−ヒドロキシシクロオクタデカノン 0.1 （本発明化合物）ステアリン酸 2.0 流動パラフィン 6.0 スクワレン 2.0 ソルビタンモノステアレート 1.5 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.0 パラオキシ安息香酸ブチル 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.15 ＜水相部＞グリセリン 5.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水残部

【００７５】得られた乳液は、本発明の化合物が配合さ
れていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存安
定性も良好であった。

【００７６】実施例１０下記表中の油相部と水相部の各成分を７０℃で各々攪拌
しながら溶解した。水相部に油相部を攪拌しながら徐々
に加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化
し、乳化後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却しクリ
ームを調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で
示す。

【００７７】＜油相部＞２−ヒドロキシ−１２−シクロテトラコセノン 0.1 （本発明化合物）ステアリン酸 2.0 流動パラフィン 23.0 ワセリン 7.0 ソルビタンモノステアレート 3.5 ミツロウ 2.0 ベヘニルアルコール 1.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.5 パラオキシ安息香酸ブチル 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.15 ＜水相部＞グリセリン 5.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水残部

【００７８】得られたクリームは、本発明の化合物が配
合されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保
存安定性も良好であった。

【００７９】実施例１１下記表中のＡ成分を室温にて分散溶解し、これにＢ成分
を加えて均一に溶解しパック剤を調製した。Ａ成分及び
Ｂ成分の各成分を質量％で示す。

【００８０】＜Ａ成分＞ポリビニルアルコール 15.0 精製水 40.0 ＜Ｂ成分＞エタノール 4.0 １，３−ブチレングリコール 4.0 ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレングリコール(55) 3.0 ビサボロール 0.5 トコフェロール 0.02 ２−ヒドロキシシクロイコセノン 0.5 （本発明化合物） Parsol^R 1789^*（Givaudan社） 2.0 （紫外線吸収剤）精製水残部 (*Parsol^R 1789：4-メトキシベンゾイル-4'-t-ブチルベンゾイルメタン)

【００８１】得られたパック剤は、本発明化合物が配合
されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存
安定性も良好であった。

【００８２】実施例１２下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々攪拌しな
がら溶解した。水相部を油相部に加えて可溶化して、化
粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で
示す。

【００８３】＜油相部＞２−ヒドロキシ−９−シクロオクタデセノン 0.05 （本発明化合物）エタノール 20.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（50E.O.） 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.1 Parsol^R 1789^*（Givaudan社） 2.0 （紫外線吸収剤）＜水相部＞グリセリン 10.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水残部 (*Parsol^R 1789：4-メトキシベンゾイル-4'-t-ブチルベンゾイルメタン)

【００８４】得られた化粧水は、本発明の化合物が配合
されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存
安定性も良好であった。

【００８５】

【発明の効果】本発明によって、安定性、安全性に優
れ、高いメラニン生成抑制効果がある新規なメラニン生
成抑制剤を提供することができる。また、メラニン生成
抑制剤を皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系もしくは
基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な美白
効果のある皮膚外用剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｘ 7/48 7/48 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 49/487 Ｃ０７Ｃ 49/487 49/703 49/703 (72)発明者渡部真哉神奈川県平塚市西八幡一丁目４番11号高砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者萩原利光神奈川県平塚市西八幡一丁目４番11号高砂香料工業株式会社総合研究所内Ｆターム(参考） 4C083 AA082 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC211 AC212 AC242 AC432 AC442 AC482 AD112 AD532 AD662 CC01 CC02 CC04 CC05 CC07 DD23 DD31 DD41 EE01 EE07 EE10 EE16 4C206 AA01 AA02 AA03 CB25 MA01 MA04 MA83 NA14 ZA89 ZC02 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員
炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アル
キル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽
和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大
環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を
含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【請求項２】下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ²は、全環員炭素数１８〜２４のうち、環員
炭素数１６〜２２を形成する、炭素数１〜３の低級アル
キル基で置換されていてもよい、飽和又は１〜３個の不
飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される
大環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上
を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【請求項３】請求項１又は２に記載のメラニン生成抑
制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮
膚外用剤。
【請求項４】請求項１又は２記載のメラニン生成抑制
剤の１種又は２種以上を０．００００１〜１０質量％含
有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項５】下記一般式（３）【化３】（式中、Ｒ³は、全環員炭素数２０又は２１のうち、環
員炭素数１８又は１９を形成する、炭素数１〜３の低級
アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の
不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表され
る大環状α−ヒドロキシケトン化合物。