JP2003057182A - 蛍光により組織特性を測定する方法 - Google Patents

蛍光により組織特性を測定する方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、誘導蛍光により組織特性を測定す
る方法において、蛍光検出時に最大のコントラストを得
ること。 【解決手段】 妨害になる吸収性物質の存在下で組織特
性を測定する蛍光撮像装置であって：狭い波長帯の光を
発生する照射源と；少なくとも二つの蛍光強度値を得る
ために、少なくとも二つの予め決められたスペクトルイ
ンターバルで、前記照射源により照射されたサンプルか
らの蛍光を検出するための検出器であって、該少なくと
も二つの予め決められたスペクトルインターバルが、前
記吸収物質の中で実質的に等しい吸収値を有する一対の
波長値上の波長に中心を置かれている、検出器と；前記
サンプルの組織特性に特徴的な数値を得るために、前記
少なくとも二つの蛍光強度値に対して少なくとも一つの
割り算操作を含む演算を行うための算術／論理手段とを
具備する装置。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は誘導蛍光による組
織の特性の測定方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えば動脈のような血管に光ファイバー
を導入し、レーザー光で照射し、誘導蛍光を感知するこ
とは、本願に引用例として挙げる例えば米国特許第４，
６８２，５９４号と第４，７８５，８０６号から公知で
ある。またアテローム性動脈硬化症のプラークを検出す
ることも可能であり、同じ光ファイバーを通じて強力レ
ーザーエネルギーを照射することによってそのプラーク
を破壊して除くことができる。上記の特許は、ビームス
プリッター、結合手段およびレーザー装置を含む励起、
スペクトル分析および強力照射のための手段を開示して
いる。
【０００３】ヨーロッパ特許公報第８５９０５３４２．
３号には、励起波長光で照射された試料が、ビームスプ
リット装置を通じて複数の像に影像化される影像化蛍光
検出器が記載されているが、その像は、フィルターさ
れ、次いでマトリックス検出器（ＣＣＤ検出器）をヒッ
トする。各像については、一組の対応する画素強度値が
得られ、これら数値は演算処理されて、組合わせ画素値
が得られる。この組合わせ画素値は、改善したコントラ
ストの像を作るのに用いられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】組織を蛍光によって検
査するために、異なる組織の蛍光挙動が利用される。い
くつかの場合、ヘマトポルフィリン誘導体のような物質
を投与することによってコントラストを強くすることが
できる。この場合の欠点は、患者が長期間にわたって太
陽光に対して過敏になることである。したがってこの発
明の目的は、必要な投与量を減らすために検出コントラ
ストを増大することである。
【０００５】この発明の一般目的は、蛍光検出時に最大
のコントラストが得られるようにすることである。
【０００６】またこの発明の目的は、例えばアテローム
性動脈硬化症のプラークと種々の悪性腫瘍を検出するた
めに、組織の種々の状態や変化を生体内で診断する場合
の認識可能性を改善するにある。さらに他の目的は、治
療前、治療中および治療後の可能性が改善された検査に
よって、照射によって組織を除去もしくは破壊する際の
治療の可能性を改善することである。さらに他の目的
は、無傷のままで残すべき組織が破壊されるのを回避で
きるようにすることである。
【０００７】この発明の特別の目的は血液の存在下でも
検出ができるようにすることである。吸収剤として存在
する血液は、蛍光照射の差動吸収剤として作用し、得ら
れるコントラストを破壊して診断情報をひどくひずませ
る。この発明によれば、この妨害因子の影響を実質的に
除去することができる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明の重要な態様に
よれば、この発明の目的は、蛍光励起を行うためのレー
ザー光源手段、光検出器、光ファイバーのごとき光導
体、レーザー光を光導体の一端に入れ、光をそれから取
出して検出器に導入する連結手段、および検出器に連結
された組織測定手段を組合わせて、複数のスペクトルイ
ンターバルチャネルで蛍光を検査しそのチャネルを比較
できるようにすることによって達成することができる。
この組合わせは、同じ光ファイバーを通じてハイパワー
で照射する手段、例えば破壊と除去を連続的な認識段階
で組合わせることができてその除去を制御することがで
きる手段で適切に完成することができる。レーザーのエ
ネルギーを適宜調節することができれば、同じレーザー
を、組織測定と、ハイパワーによる照射との両方に利用
できる。
【０００９】この発明の他の態様によれば、そのシステ
ムを影像システムに拡大することが可能で、その結果、
多重画素システムは二次元影像化が可能になり、各画素
について４つの信号が複数のスペクトル蛍光インターバ
ルに対して得られる。
【００１０】本出願において、スペクトル蛍光インター
バルとは、波長のインターバルと、時間のインターバル
の両者からなることを意味する。後者の場合、蛍光を誘
発する放射線が、短いパルスの形態を持っているか、ま
たは非常に短い時間インターバルで停止しうる少なくと
も１つのイラディエーションをもっている。蛍光放射線
が減少する時の分布の検出を行うことができ、この減少
は、励起状態の異なる寿命によって起こり、その寿命
は、異なる種類の組織に対して適正な各種の物質につい
て特徴的なものである。
【００１１】この発明の特徴は、強度値について演算操
作を利用することであり、その演算は割り算で構成され
ている。強度の次元を有する２つの値を割り算すること
によって、強度、距離、角、および他の方法では結果を
誤り伝える他の変数の変動について大部分を補償する。
正規化された値かまたは無次元値を得ることができる。
【００１２】時間のインターバルを用いる時は、パルス
レーザー、または高速カットオフを有する少なくとも１
つのレーザーを利用するのが好ましい。時間インターバ
ル窓を使わずに検出する場合には連続レーザーを使用す
るが、その場合、スペクトル分解能の欠陥のためにスプ
ーリアス放射線の除去を単純化するためにパルスレーザ
ーを使うことは興味深いことである。
【００１３】本発明は、蛍光により組織特性を測定する
方法において、５００ｎｍ以下の波長のレーザーで組織
を励起する段階と、複数の数字で表わした強度値を得る
ために、複数の予め切れられたスペクトルインターバル
であって、少なくとも２つのスペクトルインターバルは
血液中で等しい吸収値を有する波長に中心を行かれてい
る複数の予め切れられたスペクトルインターバル内で蛍
光の強度を検出する段階と、少なくとも一つの割り算操
作を含む前記の数字で表わした強度値に算術演算を行う
段階とからなる方法を提供する。
【００１４】好ましい実施形態において、前記の予め決
められたスペクトルインターバルは波長のインターバル
からなる。
【００１５】好ましい実施形態において、前記の予め決
められたスペクトルインターバルは、時間のインターバ
ルからなり、前記レーザーからのパルスの持続期間の終
了に対して予め決められた関係で開始し終了する。
【００１６】好ましい実施形態において、前記の予め決
められたスペクトルインターバルは複数の波長インター
バルからなり、その各波長インターバルは、予め決めら
れた時間インターバルで検出され、前記レーザーからの
パルスの持続期間の終了にたいして予め決められた関係
で開始し終了する。
【００１７】好ましい実施形態においては、４００ｎｍ
以下の波長のレーザーで組織を励起する
【００１８】
【発明の実施の形態】この発明を、実施例と、図に示す
態様を参照して説明する。
【００１９】第１図ａは、大きな分子中での蛍光の機構
を図式的に示す。照射された試料は放射線を吸収し、各
種のレベルが励起される。この状態のいくつかが、ほぼ
前の状態に戻る（弾性散乱）が、いくつかは内部転換、
衝突およびその外の損失機構で失われる。しかしいくつ
かは蛍光放射線を発する。これは、状態の分布によっ
て、第１図ａ下部の図式的強度スペクトルに見られるよ
うに広い波長分布を与える。
【００２０】ヘマトポルフィリン誘導体のようないくつ
かの有用な腫瘍指標剤は、特に４０５ｎｍまわりのソレ
ットバンド（Soret band）で励起されると第１図ｂのよ
うなより明確な構造を有する蛍光スペクトルを与える。
この蛍光スペクトルは、約６３０ｎｍと６９０ｎｍに代
表的なピークを示し、実際には、明確でない組織の自己
蛍光に重なっている。このような薬剤には外にも公知の
例がある。第２図は、ＤＨＥ（ジヘマトポルフィリンエ
ーテル／エステル）、ＨＰ（ヘマトポルフィリン）、Ｐ
ＨＥ（ポリヘマトポルフィリンエステル）およびＴＳＰ
Ｃ（テトラスルホン化フタロシアニン）に３３７ｎｍ
（Ｎ2レーザー）を照射した時の蛍光スペクトルを示
す。
【００２１】異なる組織の波長スペクトルにおける差を
示す他の例を第３図に示す。第３図では、扁桃腺癌のス
ペクトルが、内在性ポルフィリン類のために、正常な粘
膜のスペクトルとは明らかに異なっている。
【００２２】
【実施例】実施例Ｉ モード同期アルゴンイオンレーザー（Coherent Radiati
on CR-12）を、キャビティダンパー（Cavitydumper）を
有するCoherent Radiation色素レーザーを同時にポンプ
するのに用いた。この色素レーザーは、約３ＭＨｚの繰
返し率で、６４０ｎｍに６ｐｓ長のパルスを提供した。
その平均パワーは約１０ｍＷであった。レッドパルス
が、約０．５％の周波数ダブリングの効率で、ＫＤ*Ｐ
結晶中、３２０ｎｍに周波数ダブリングを行った。蛍光
光線は、干渉フィルタとともに０．５ｍの分光計で選択
された波長を有し、マイクロチャネルブレートの光電子
像倍管（Hamamatsu1564U）で検出された。電子機器は、
開始パルスチャネルと適切な信号増幅器を備え、一定フ
ラクションの弁別器と時間−振幅変換器を使用した。時
間ヒストグラムを多重チャネルアナライザ内に設置し、
データ分析をＩＢＭ−コンパチブルパーソナルコンピュ
ータのプログラムパッケージで実施した。この装置の時
間応答関数は散乱光で測定しＦＷＨＭ＝２５０ｐｓであ
ることが分かった。この値は、蛍光信号のコンピュータ
によるデコンボリューション（deconvolution）処理に
用いた。
【００２３】データは、正常な血管壁から始まりアテロ
ーム性動脈硬化症のプラーク領域を通過させる操作によ
って記録した。試料を、マイクロメーターで制御された
スレッジ上にのせて移動させ、異なる蛍光波長で時間分
解記録走査で試料を再現可能な位置ぎめを行った。一般
に崩壊曲線は２分間、約１０００Ｈｚのカウントレート
で記録した。正常な血管壁とプラークの代表的な時間積
分蛍光構造を第４図に示す。
【００２４】４００ｎｍにおける試料蛍光の時間分解記
録をプラークと正常組織壁について第５図に示す。時間
的挙動の明らかな差異を観察できる。約８ｎｓ、２ｎｓ
および２００ｐｓより短い３つの異なる寿命がプラーク
と正常血管の両者に見られる。
【００２５】プラーク、石灰化プラークおよび正常血管
壁から得たデータを第６図に示す。モノクロメータを、
２つの特徴的な波長に相当する４００ｎｍと４８０ｎｍ
に設定した。４００ｎｍと４８０ｎｍにおける蛍光強度
をそれぞれａおよびｃで表わす。５ｎｓ〜１５ｎｓで積
分された信号を崩壊の最初の５ｎｓから得た信号で割り
算する。速い崩壊に対しては、この比率は数値が明らか
に低いが、一方高い比率は遅い崩壊を示す。ａ−信号を
測定した時１．６：１のプラークデマーケーション比が
得られ、Ｃ−信号を測定した時のプラークデマーケーシ
ョン比の方が低い。この特徴は、適切なデマーケーショ
ンの基準に含めることができる。この時間挙動を、時間
積分量の代わりに無次元デマーケーション関数ａ（５−
１５ｎｓ）／Ｃ（０−５ｎｓ）を形成するのに用いる場
合は、１．６のデマーケーションが改善される。プラー
ク領域のスキャンは、時間積分と時間分解のデマーケー
ション基準について第７図に示したが、２．８〜４．５
のデマーケーションの改善を示している。
【００２６】この実施例は、組織の差の分解能を高める
ために、蛍光検出の２次元（波長と時間）の分解値を示
している。
【００２７】第８図は、２０％濃度の食塩水で希釈した
動脈血（上図）と静脈血（下図）の０．２ｍｍ厚層を通
過した透過スペクトルを示す。生体内の試験では常に存
在するかような吸収物を通過する蛍光スペクトル写真を
作製する場合（一時的に他の液体で置換されるときを除
く）、大変な困難が生じる。それ故この発明のひとつの
態様では、試料の検出に用いる、同じ吸収因子を有する
少なくとも一対の異なる波長が選択される。図面には２
対の波長を示してある。
【００２８】実施例II ５クラスの病理学的に確認されたプラークの試料（０
印：正常な動脈壁、Ｉ〜IV：番号順に進行した症状のも
の）を、異なる波長の蛍光について測定した。その強度
を各波長対毎に分けて第９図に示した。相関度が波長の
選択によって著しく変動することが第９図から明らかで
ある。Ｆ１〜Ｆ４は血液の再吸収に影響を受けている
が、Ｆ５とＦ６は受けていない。Ｆ５とＦ６は、これら
の組織の種類間に真のスペクトル差があり、血液の変動
がないことを示している。相対不確定性（１標準偏差で
示す）が、血液で補償された対のＦ５とＦ６については
小さい。
【００２９】実施例III 蛍光は、寿命が充分長いので４００ｎｍにおいて”初
期”と”後期”の蛍光を識別するのに二重チャネルボッ
クスカー積分器（Stanford Instruments社ＳＲ２５０
型）と連結して短パルス窒素レーザー（ＰＲＡ ＬＮ２
５０型、Δｔp＝３ｎｓ）を用いることができた。励起
は３３７ｎｍで行った。HamamatsuR105型の光電子増倍
器を用いた。１つの検出チャネルを０〜５ｎｓに時間を
合わせた。一方第２の検出チャネルは、第１０図に示す
ように５〜１５ｎｓをカバーした。第１０図には、この
ピコ秒システムで得た崩壊曲線を挿入してある。ボック
スカーシステムでは、”後期”と”初期”の蛍光の比率
（無次元量の全ての特徴を有する）が形成され、ストリ
ップチャート記録計に表示される。第１０図には、図式
的に示した光ファイバーのプローブが、プラーク領域を
示す動脈試料を点から点へと移動する時の信号を示す。
図から分かるように、プラークの基準が満たされ、プラ
ークの切除レーザーに対するステアリング信号を提供で
きるしきい値を確立できる。
【００３０】第１０図のデータは、血液を洗い落してア
テローム性動脈硬化領域と正常壁部分を明確に眼で検査
できるようにした試料から得た。血液領域を通じての記
録を取った２つの選択された代表的なスポットで第２の
試験を行った。得られた結果を第１１図に示す。やはり
後期／初期蛍光比を記録した。図から分かるようにその
比は一定のままであり、０．３ｍｍの血液層厚（６０μ
ｍの未稀釈血液）まで互いに分離している。厚い方の層
については、個々の信号が非常に小さいので有用なＳＮ
比は得られなかった。第１１図の右の部分に、血液なし
の正常血管壁の個々のボックスカー信号を示した。４０
０ｎｍでのこれらの信号は、未稀釈血液の層の厚みが数
拾マイクロメーターより大きいと、非常に弱くなるとい
うことは第８図から明らかである。したがってこの光診
断法は、試料に密接したファイバーによらねばならない
か、または観察領域は閉塞された末梢動脈においては塩
水でフラッシュしなければならない。両方の場合、診断
システムは、信号が低すぎる時でも明確に示さねばなら
ない。他方では、上記原理で作製されたシステムは、フ
ァイバーの先端を動脈壁の充分近くにもっていきシステ
ムをそれ自体データ記録モードにスイッチが入ると、血
液には無関係の信頼性のある案内が得られる。
【００３１】上記の実施例は、複数のスペクトル蛍光イ
ンターバル、すなわち（１）ゼロ差吸収波長対および／
または（２）２つの時間スペクトルインターバルを用い
ることによって、血液が存在していても動脈の信頼性の
ある診断が可能なことを示している。
【００３２】この発明を、空間については単一チャネル
の態様で、すなわち１画素の態様で説明した。しかし同
じ原理は、空間分解のための多重画素の態様にも用いる
ことができる。
【００３３】実施例IV 第１２図は、ヨーロッパ特許公告第８５９０５３４２．
３号に記載され公知の装置の概略図を示す。オブジェク
トプレーン１内の試料をパルス紫外線光源２から照射さ
れる。試料をミラー３によって像をつくる。このミラー
は、異なる角度方向に分割されているが、これによっ
て、４つの別個の像６Ａ〜６Ｄを、カセグレンミラー４
で反射させた後、計算機７に連結されたイメージ増倍Ｃ
ＣＤカメラ６に作る。ミラー３の各セグメントヘの放射
線は、４つのフィルター５Ａ〜５Ｄを通じて導入され
る。それ故に像６Ａ〜６Ｄは４つの異なる波長バンドの
像を示す。検出器は、最新のマイクロチャネルプレート
イメージ増倍管である。この増倍管は少なくとも５ｎｓ
までゲートで制御できる。
【００３４】第１３〜１５図に、ラットの悪性腫瘍につ
いての実施例の結果を示す。第１３図は、波長４７０、
６００、６３０および６９０ｎｍにおける４つの”単
色”像を示す。これらの波長の有意性は、この種の腫瘍
からの蛍光に関する第１５図のスペクトルから明らかで
ある。モニター（図示せず）上の偽カラー像には４色が
ついた。その像が見えるようにスケッチで第１４図に示
した。影像領域の実際の大きさは１０ｍｍであった。
【００３５】この実施例では、デリーデルティ（Delli-
Delti）イメージ増倍ＣＣＤカメラシステムと、データ
翻訳ＤＴ７０２０型ベクタープロセッサ付きＩＢＭ互換
性計算機を用いた。
【００３６】腫瘍性組織の６３０ｎｍ蛍光バンド（ポル
フィリンによる）は、第１６図に示すように同じ波長の
バックグランドの蛍光よりもはるかに寿命が長いことが
実験によって観察された。プラークと正常血管の時間的
差異については、第５図と第１０図によってすでに考察
した。すでに述べたカメラの増倍管のゲート設備を用
い、“後期”蛍光像を“初期”蛍光像で割り算すること
によって、影像設備の検出効率をさらに増大さすことが
できることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１図ａと第１図ｂは、蛍光放射線の機構を
示す。
【図２】 第２図は、いくつかの腫瘍のマーキング剤に
対する波長スペクトルを示す。
【図３】 第３図は、癌組織と健康な組織間の波長蛍光
スペクトルの差を示す。
【図４】 第４図は、プラークを有する血管とプラーク
なしの血管の波長蛍光スペクトルの差を示す。
【図５】 第５図は、正常血管とプラークを有する血管
に対し選択され波長に対する時間スペクトルの差を示
す。
【図６】 第６図は、プラークと健康な血管に対して等
しい波長光を照射した時の時間スペクトル信号を割り算
した結果を示す。
【図７】 第７図は、時間スペクトル分析ありおよびな
しの場合の２つの波長についての割り算の結果を示す。
【図８】 第８図は、血液の吸収スペクトルを示す。
【図９】 第９図は、正常血管（０）と、４種の次第に
損傷の度合いが増大しているアテローム性動脈硬化症の
血管（Ｉ−IV）とを区別する際の各種波長の選択の効力
を示す。
【図１０】 第１０図は、選択された波長に対する時間
スペクトルにおける分離の可能性を示す。
【図１１】 第１１図は、選択された波長について、時
間的分析法（後期蛍光と初期蛍光間の比率）を用いた時
に血液による妨害がなくなったことを示す。
【図１２】 第１２図は、この発明の影像化の態様を示
す。
【図１３】 癌の影像化検出法を示す。
【図１４】 癌の影像化検出法を示す。
【図１５】 癌の影像化検出法を示す。
【図１６】 第１６図は、正常組織と悪性腫瘍組織にお
ける異なる時間的スペクトルの挙動を示す。
【符号の説明】
１…オブジェクトプレーン、２…パルス紫外線光源、３
…個別に調節可能なミラーセグメント、４…カセグレン
ミラー、５…バンドパスフィルタ、６…イメージ増倍Ｃ
ＣＤカメラ、７…計算機
フロントページの続き (72)発明者 ジヨナス・ヨハンソン スウェーデン，エス−223 57 ルンド, テルスガタン ６シー (72)発明者 ウネ・ステンラム スウェーデン，エス−223 65 ルンド, フアキレンス ヴアグ 24 (72)発明者 カタリナ・スヴアンベルグ スウェーデン，エス−225 25 ルンド, オストゴタヴアゲン 12 (72)発明者 スネ・スヴアンベルグ スウェーデン，エス−225 25 ルンド, オストゴタヴアゲン 12 Ｆターム(参考） 2G043 AA03 AA06 BA16 DA01 EA01 FA03 HA02 JA03 KA02 KA03 KA05 KA09 LA01 LA03 MA01 NA01 4C061 AA22 BB01 CC07 DD04 FF46 LL03 NN01 NN05 QQ01 QQ04 QQ09 RR03 RR04 RR26 SS21 WW17

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 妨害になる吸収性物質の存在下で組織特
    性を測定する蛍光撮像装置であって：狭い波長帯の光を
    発生する照射源と；少なくとも二つの蛍光強度値を得る
    ために、少なくとも二つの予め決められたスペクトルイ
    ンターバルで、前記照射源により照射されたサンプルか
    らの蛍光を検出するための検出器であって、該少なくと
    も二つの予め決められたスペクトルインターバルが、前
    記吸収物質の中で実質的に等しい吸収値を有する一対の
    波長値上の波長に中心を置かれている、検出器と；前記
    サンプルの組織特性に特徴的な数値を得るために、前記
    少なくとも二つの蛍光強度値に対して少なくとも一つの
    割り算操作を含む演算を行うための算術／論理手段とを
    具備する装置。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の蛍光撮像装置であっ
    て、前記吸収性物質が血液である装置。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の蛍光撮像装置であっ
    て、前記照射源がレーザーである装置。
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