JP2003012581A

JP2003012581A - ベンジルアルコール類の製造方法

Info

Publication number: JP2003012581A
Application number: JP2002106828A
Authority: JP
Inventors: Toru Koyanagi; 徹小柳; Takayoshi Ando; 孝芳安東; Akihiko Isogai; 章彦磯貝
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-09
Publication date: 2003-01-15

Abstract

(57)【要約】【課題】従来の方法では工業的規模での製
造が困難であるか、或いは高価な原料を使用せざるを得
なかったベンジルアルコール類を、安価な原料を使用し
て、安全かつ効率的に製造すること。【解決手段】式（I）；【化１】（式中、R¹はフッ素原子及び／又は塩素原子で置換され
たアルキルである）で表されるベンジルアルコール類の
製造方法であって、式（II）；【化２】（式中、R¹は前述の通りである）で表される塩化アリー
ルとマグネシウムを低級ハロアルカンの存在下で反応さ
せて生成させた式（III）；【化３】（式中、R¹は前述の通りである）で表されるグリニャー
ル試薬を、ホルムアルデヒド及び／又はその重合体と反
応させることを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベンジルアルコー
ル類を製造する方法に関する。ハロアルキル基がベンゼ
ン環に置換したベンジルアルコール類は、農薬又は医薬
の中間体として有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】ベンジルアルコール類の製造方法として
は種々の方法が知られている。例えば、米国特許第４１
１８５６１号公報には、４−（トリフルオロメチル）安
息香酸に、還元剤である水素化アルミニウムリチウムを
作用させて、相当するベンジルアルコールを製造する方
法が記載されているが、水素化アルミニウムリチウムの
ような発火の危険性がある薬品を工業的規模で使用する
のは安全面で問題がある。また特開２００１−２６０１
号公報には、ハロアルキル基が置換した臭化アリール
に、パラジウム触媒及びギ酸ナトリウムの存在下で一酸
化炭素を反応させて、相当するベンジルアルコールを製
造する方法が記載されているが、この方法は高価な臭化
アリールを使用することや、パラジウム触媒を回収する
必要がある点が工業的には問題となる。また特開平１１
−１５８０９５号公報には、グリニャール試薬とパラホ
ルムアルデヒドをアルカリの存在下で反応させてアルコ
ール類を製造する方法が記載され、グリニャール試薬の
製造方法としてハロゲンが置換したα−ブロモスチレン
と金属マグネシウムとを反応させる方法が記載されてい
るが、高価なα−ブロモスチレンを用いる点が工業的に
は問題となる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、従来の方法では工業的規模での製造が困難
であるか、或いは高価な原料を使用せざるを得なかった
ベンジルアルコール類を、安価な原料を使用して、安全
かつ効率的に製造することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（I）；

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、R¹はフッ素原子及び／又は塩素原
子で置換されたアルキルである）で表されるベンジルア
ルコール類の製造方法であって、式（II）；

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、R¹は前述の通りである）で表され
る塩化アリールとマグネシウムを低級ハロアルカンの存
在下で反応させて生成させた式（III）；

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、R¹は前述の通りである）で表され
るグリニャール試薬を、ホルムアルデヒド及び／又はそ
の重合体と反応させることを特徴とする方法に関する。

【００１１】R¹に含まれるフッ素原子及び／又は塩素原
子で置換されたアルキルとしては、炭素数が１〜６のも
のが挙げられ、具体的には、-CF₃、-CF₂H、-CF₂CHF₂、-
ClCF ₂、-CF₂CF₂CF₃、-CH(CH₃)CF₃などが挙げられる。な
かでもフッ素原子で置換されたアルキルが望ましく、フ
ッ素原子で置換された炭素数１〜３のアルキルがより望
ましい。

【００１２】式（II）の塩化アリールとマグネシウムを
低級ハロアルカンの存在下で反応させて式（III）のグ
リニャール試薬を生成させる反応は、塩化アリールのよ
うに反応性の低いハロゲン化物からグリニャール試薬を
生成させる際に、低級ハロアルカンとマグネシウムとを
反応させることによりマグネシウムの反応性を向上さ
せ、所望のグリニャール試薬を生成させる反応である。
この反応における塩化アリール、マグネシウム及び低級
ハロアルカンの添加順序は、一括添加であっても、任意
の添加順序、例えばマグネシウムと低級ハロアルカンの
一部とを予め反応させておき、そこへ残りの低級ハロア
ルカン（先に添加したものと同種でも、異種でもよい）
と塩化アリールとを同時に又は別々に添加する方法や、
塩化アリールとマグネシウムの混合溶液に低級ハロアル
カンを徐々に滴下する方法などであってもよい。またこ
の反応は、必要に応じ窒素、ヘリウム、アルゴンのよう
な不活性ガスの雰囲気下で行ってもよい。

【００１３】上記反応において、マグネシウムの反応性
をより一層向上させる為に、必要に応じマグネシウムに
一定の処理を行うことができる。具体的には、窒素、ヘ
リウム、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下、マグ
ネシウムを加熱しながら水分を除去しつつ、粉砕して表
面積を大きくする処理を行うことができる。マグネシウ
ムの反応性を向上させることで、式（I）のベンジルア
ルコール類の収率を向上させることができる。

【００１４】上記反応において使用される低級ハロアル
カンとしては、塩素原子、臭素原子又は沃素原子で置換
された炭素数１〜６のアルカンが挙げられる。具体的に
は、ブロモエタン、１，２−ジブロモエタン、ヨードエ
タン、１−クロロプロパン、２−クロロプロパン、１−
ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、１，２−ジクロ
ロプロパン、１，２−ジブロモプロパンなどが挙げられ
る。なかでも塩素原子又は臭素原子で置換された炭素数
１〜６のアルカンが望ましく、塩素原子又は臭素原子で
置換された炭素数１〜３のアルカンがより望ましい。ま
た、低級ハロアルカンは、１種単独で用いても、２種以
上を併用してもよく、２種以上を併用した場合にコスト
面や収率面で望ましい傾向を示すことがある。例えば、
塩素原子で置換されたアルカンと臭素原子で置換された
アルカンとの併用、或は塩素原子で置換されたアルカン
と沃素原子で置換されたアルカンとの併用などが挙げら
れるが、なかでも塩素原子で置換されたアルカンと臭素
原子で置換されたアルカンとの併用が望ましい。

【００１５】上記反応によって得られる式（III）のグ
リニャール試薬を、ホルムアルデヒド及び／又はその重
合体と反応させることにより、式（I）のベンジルアル
コール類を製造することができる。ここでいうホルムア
ルデヒド及び／又はその重合体とは、パラホルムアルデ
ヒドとしての重合体そのもの、パラホルムアルデヒドを
200℃付近で熱分解すること等により得られる単量体並
びにそれらの併用を示す。この反応においては、予めパ
ラホルムアルデヒドを乾燥して水分を除去しておくこと
が式（I）のベンジルアルコール類の収率向上の為に望
ましい。またこの反応は、必要に応じ窒素、ヘリウム、
アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行ってもよ
い。

【００１６】式（III）のグリニャール試薬と、ホルム
アルデヒド及び／又はその重合体との反応において、必
要に応じてアルカリを存在させることができる。アルカ
リとしては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
−７−ウンデセンのような第三級アミン類；ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、カリウム第三級ブ
チラートのようなアルカリ金属のアルコラートなどが挙
げられる。この反応においては、アルカリを存在させる
ことが、式（I）のベンジルアルコール類の収率向上の
為に有効である。

【００１７】本発明のベンジルアルコール類の製造方法
は、前述したように、式（III）のグリニャール試薬を
経由するものであるが、操作手順としては、式（II）で
表される塩化アリールとマグネシウムを低級ハロアルカ
ンの存在下で反応させ、次いでホルムアルデヒド及び／
又はその重合体と、必要に応じてアルカリを加えて反応
させる方法であり、この方法は、必要に応じ前述したよ
うな不活性ガスの雰囲気下で行ってもよい。

【００１８】本発明において、式（II）の塩化アリー
ル、マグネシウム、低級ハロアルカン、ホルムアルデヒ
ド、その重合体、必要に応じて使用するアルカリ各々の
使用量は、化合物の種類、反応条件の相違などによって
異なり、一概に規定できないが、通常式（II）の塩化ア
リール１モルに対して、以下の割合である。マグネシウ
ム、ホルムアルデヒド（重合体の場合はホルムアルデヒ
ド換算）が各々１．０〜５．０モル、望ましくは１．５
〜３．０モル、更に望ましくは１．６〜２．４モル、特
に望ましくは１．８〜２．２モルの割合であり、低級ハ
ロアルカンが０．５〜４．０モル、望ましくは０．８〜
２．０モル、更に望ましくは０．８〜１．２モル、特に
望ましくは０．９〜１．１モルの割合であり、アルカリ
を使用する場合のその使用量は、０．００１〜１．０モ
ル、望ましくは０．００５〜０．５モルの割合である。

【００１９】本発明においては、通常溶媒を使用する
が、溶媒としては反応に悪影響を与えないものであれば
いずれのものでもよく、例えばエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、n−プロピルエーテル、n−ブチルエーテ
ルのようなエーテル類が挙げられるが、なかでもテトラ
ヒドロフランが望ましい。

【００２０】本発明における反応温度及び反応時間は、
式（II）の塩化アリール、マグネシウム、低級ハロアル
カン、ホルムアルデヒド又はその重合体、必要に応じて
使用するアルカリ、溶媒各々の種類、使用形態、添加順
序、使用量などによって異なり、一概に規定出来ない
が、グリニャール試薬を生成させる前半の反応における
反応温度は通常０〜１５０℃、望ましくは０〜１００
℃、更に望ましくは２０〜７０℃であり、反応時間は１
〜１２時間、望ましくは１．５〜８時間、更に望ましく
は２〜６時間である。また、ベンジルアルコール類を生
成させる後半の反応における反応温度は通常０〜１５０
℃、望ましくは０〜１００℃、更に望ましくは２０〜７
０℃であり、反応時間は０.５〜２４時間、望ましくは
０．５〜１２時間、更に望ましくは１〜６時間である。

【００２１】本発明における種々の構成要素は、前述し
た複数の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に
組み合わせることができる。すなわち式（II）の塩化ア
リール、マグネシウム、低級ハロアルカン、ホルムアル
デヒド又はその重合体、必要に応じて使用するアルカ
リ、溶媒各々の種類、使用形態、添加順序及び使用量；
反応温度；反応時間は、前述した通常範囲の例示や条件
と、望ましい範囲の例示や条件の中から適宜選択し、且
つ、相互に組み合わせることができる。

【００２２】反応終了後、反応物に加水分解を行うこと
により、目的物である式（I）の化合物が得られるが、
その後必要に応じて蒸留やカラムクロマトグラフなどの
精製法を施すこともできる。

【００２３】本発明によって得られるベンジルアルコー
ル類は、農薬又は医薬の中間体として有用であるが、例
えば特開平5-279312号公報に記載されているヒドラゾン
系化合物を最終的に製造する為に使用されるベンジルシ
アニドを製造する際の原料化合物として使用できる。具
体的には、ベンジルアルコール類を通常のハロゲン化剤
と反応させてハロゲン化ベンジルを生じさせた後、シア
ン化物と反応させることにより、前記ベンジルシアニド
を製造することができる。

【００２４】

【実施例】実施例１容量1リットルの四つ口フラスコ中で、窒素ガス雰囲気
下、マグネシウム22.3ｇ（0.92mol）を100℃に加熱しな
がら、攪拌子で1時間かけて細かく粉砕した。そこへテ
トラヒドロフラン300mlとブロモエタン1g（0.041mol）
とを一度に加え、1時間30分還流させた。その後4−クロ
ロベンゾトリフルオライド83.68g（0.46mol）を滴下
し、そこへブロモエタン49g（0.45mol）をテトラヒドロ
フラン50mlに溶かした溶液を還流下に1時間30分かけて
滴下した。滴下終了後更に還流を30分間続けた後、反応
溶液を30℃迄冷却した。この溶液に、予め乾燥させたパ
ラホルムアルデヒド27.56g（0.92mol）を反応温度が30
℃以上に上昇しないよう徐々に加えた後、40℃で1時間
攪拌し、更に1時間還流させた。得られた溶液を冷却
し、氷水に注入した後、濃塩酸を加えてpH２とし、エー
テル抽出を行った。有機層を水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留し
て、沸点95〜100℃/11mmHgの４−トリフルオロメチルベ
ンジルアルコール43.7gを得た。

【００２５】実施例2 容量1リットルの四つ口フラスコ中で、窒素ガス雰囲気
下、マグネシウム22.3ｇ（0.92mol）を100℃に加熱しな
がら、攪拌子で1時間かけて細かく粉砕した。そこへテ
トラヒドロフラン300mlとブロモエタン1g（0.041mol）
とを一度に加え、1時間30分還流させた。その後4−クロ
ロベンゾトリフルオライド83.68g（0.46mol）を滴下
し、そこへブロモエタン49g（0.45mol）をテトラヒドロ
フラン50mlに溶かした溶液を還流下に1時間30分かけて
滴下した。滴下終了後更に還流を30分間続けた後、反応
溶液を30℃迄冷却した。この溶液に、予め乾燥させたパ
ラホルムアルデヒド30.31g（1.01mol）を200℃で熱分解
して生成させたホルムアルデヒドガスを、反応温度が30
℃以上に上昇しないよう1時間かけて吹き込んだ後、室
温で1時間攪拌した。得られた溶液を氷水に注入した
後、濃塩酸を加えてpH２とし、エーテル抽出を行った。
有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留して、沸点95〜100℃/
11mmHgの４−トリフルオロメチルベンジルアルコール2
0.1gを得た。

【００２６】実施例３容量１リットルの四つ口フラスコの中で、窒素ガス雰囲
気下、テトラヒドロフラン300mlとマグネシウム13.46ｇ
(0.55mol)を40℃に加熱し、2-ブロモプロパン1ｇ（0.00
81mol）を加え15分間攪拌した後、4-クロロベンゾトリ
フルオライド50ｇ(0.28mol)を一度に加えた。そこへ2-
ブロモプロパン34.06ｇ(0.28mol)をテトラヒドロフラン
50mlに溶かした溶液を還流下に2時間30分かけて滴下し
た。滴下終了後更に還流を15分間続けた後、反応溶液を
50℃迄冷却した。この溶液にトリエチルアミン0.28ｇ
(0.0028mol)を一度に加え、パラホルムアルデヒド16.63
ｇ(0.55mol)を1時間かけて加えた後、30分間還流させ
た。得られた溶液を冷却し、濃塩酸60mlを冷水300mlに
溶かした溶液を加え攪拌を続けた。その後有機層を分液
し溶媒を留去した。残渣に水500mlと10%硫酸水溶液2ml
を加え共沸蒸留を行い、塩化メチレンで抽出した。有機
層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去して、粗4-トリフルオロメチルベンジルアルコール
30.4ｇを得た。

【００２７】実施例４容量１リットルの四つ口フラスコの中で、窒素ガス雰囲
気下、テトラヒドロフラン300mlとマグネシウム13.46ｇ
(0.55mol)を40℃に加熱し、2-ブロモプロパン1ｇ（0.00
81mol）を加え15分間攪拌した後、4-クロロベンゾトリ
フルオライド50ｇ(0.28mol)を一度に加えた。そこへ2-
クロロプロパン21.75ｇ(0.28mol)をテトラヒドロフラン
50mlに溶かした溶液を還流下に2時間かけて滴下した。
滴下終了後更に還流を15分間続けた後、反応溶液を50℃
迄冷却した。この溶液にトリエチルアミン0.28ｇ(0.002
8mol)を一度に加え、パラホルムアルデヒド16.63ｇ(0.5
5mol)を1時間かけて加えた後、30分間還流させた。得ら
れた溶液を冷却し、濃塩酸60mlを冷水300mlに溶かした
溶液を加え攪拌を続けた。その後有機層を分液し溶媒を
留去した。残渣に水500mlと10%硫酸水溶液2mlを加え共
沸蒸留を行い、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し
て、粗4-トリフルオロメチルベンジルアルコール37.04
ｇを得た。

【００２８】実施例５容量１リットルの四つ口フラスコに、テトラヒドロフラ
ン200ml、マグネシウム14.58ｇ(0.60mol) 、2-ブロモプ
ロパン0.74ｇ（0.0060mol）及び4-クロロベンゾトリフ
ルオライド54.17ｇ(0.30mol)を加え、窒素ガス雰囲気下
で15分間還流した後、そこへ2-クロロプロパン30.63ｇ
(0.39mol)をテトラヒドロフラン70mlに溶かした溶液を
還流下に１時間かけて滴下した。滴下終了後更に還流を
30分間続けた後、反応溶液を60℃迄冷却した。この溶液
にパラホルムアルデヒド16.63ｇ(0.55mol)を30分間かけ
て加えた後、30分間還流させた。得られた溶液を冷却
し、濃硫酸32.37gを冷水400mlに溶かした溶液を加え攪
拌を続けた。その後有機層を分液し溶媒を留去した。残
渣に水600mlと10%硫酸水溶液2mlを加え共沸蒸留を行
い、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去して、粗4-トリフルオロメチル
ベンジルアルコール41.78ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4H006 AA02 AC21 AC41 AD16 BA02 BA32 BA37 BA51 BB10 BB61 BC31 BC34 BE60 FC52 FE11 4H039 CA60 CD90 CF30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（I）；【化１】（式中、R¹はフッ素原子及び／又は塩素原子で置換され
たアルキルである）で表されるベンジルアルコール類の
製造方法であって、式（II）；【化２】（式中、R¹は前述の通りである）で表される塩化アリー
ルとマグネシウムを低級ハロアルカンの存在下で反応さ
せて生成させた式（III）；【化３】（式中、R¹は前述の通りである）で表されるグリニャー
ル試薬を、ホルムアルデヒド及び／又はその重合体と反
応させることを特徴とする方法。
【請求項２】 R¹がフッ素原子及び／又は塩素原子で置
換された炭素数１〜６のアルキルである前記請求項１に
記載の方法。
【請求項３】 R¹がフッ素原子で置換された炭素数１〜
６のアルキルである前記請求項１に記載の方法。
【請求項４】低級ハロアルカンとして、塩素原子、臭
素原子又は沃素原子で置換された炭素数１〜６のアルカ
ンの１種又は２種以上を使用する前記請求項１に記載の
方法。
【請求項５】低級ハロアルカンとして、塩素原子又は
臭素原子で置換された炭素数１〜６のアルカンの１種又
は２種以上を使用する前記請求項１に記載の方法。
【請求項６】低級ハロアルカンとして、塩素原子で置
換された炭素数１〜６のアルカンと、臭素原子で置換さ
れた炭素数１〜６のアルカンとを併用する前記請求項１
に記載の方法。
【請求項７】式（II）の塩化アリール１モルに対し、
マグネシウムを１．０〜５．０モル、低級ハロアルカン
を０．５〜４．０モル、ホルムアルデヒド（重合体の場
合はホルムアルデヒド換算）を１．０〜５．０モル使用
する前記請求項１に記載の方法。
【請求項８】式（III）のグリニャール試薬と、ホル
ムアルデヒド及び／又はその重合体とを、アルカリの存
在下で反応させる前記請求項１に記載の方法。
【請求項９】式（II）の塩化アリール１モルに対して
アルカリを０．００１〜１．０モル使用する前記請求項
８に記載の方法。
【請求項１０】不活性ガスの雰囲気下で行う前記請求
項１に記載の方法。
【請求項１１】溶媒の存在下で行う前記請求項１に記
載の方法。
【請求項１２】反応終了後、反応物に加水分解を行う
前記請求項１に記載の方法。
【請求項１３】式（I）；【化４】（式中、R¹はフッ素原子及び／又は塩素原子で置換され
たアルキルである）で表されるベンジルアルコール類の
製造方法であって、式（II）；【化５】（式中、R¹は前述の通りである）で表される塩化アリー
ルとマグネシウムを低級ハロアルカンの存在下で反応さ
せ、次いでホルムアルデヒド及び／又はその重合体を加
えて反応させることを特徴とする方法。