JP2002544193A - Ｐｄｅ４阻害薬としてのヘテロ置換ピリジン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ４阻害薬としてのヘテロ置換ピリジン誘導体

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ジラール，イブ
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ギユエイ，ダニエル
アメル，ピエール
ブルイン，マルク
デユシヤルム，イブ
プレスコツト，シルビー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）を阻害することでサイクリックアデノシン−３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）のレベルを上昇させることによって、喘息などの疾患の治療において有用な式（Ｉ）の新規化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または水和物を含むものである。本発明はさらに、医薬組成物および治療方法をも含む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）を阻害することによりサイ
クリックアデノシン−３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）レベルを上昇
させることで疾患を治療する上で有用な化合物およびそのような化合物を含む医
薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） 多くのホルモンおよび神経伝達物質が、３’，５’−サイクリックアデノシン
モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることで組織機能を調
節する。ｃＡＭＰの細胞レベルは、合成および破壊を制御する機序によって調整
される。ｃＡＭＰの合成はアデニルシクラーゼによって制御され、そのアデニル
シクラーゼはホルスコリンなどの薬剤によって直接活性化させるか、あるいはア
デニルシクラーゼに結合する細胞表面受容体への特異的作働薬の結合によって間
接的に活性化させることができる。ｃＡＭＰの破壊は、ホスホジエステラーゼ（
ＰＤＥ）イソ酵素のファミリーによって制御され、その酵素はグアノシン３’，
５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の破壊も制御する。現在まで
のところ、このファミリーのうちの９種類について報告があり（ＰＤＥ１〜９）
、それの分布は組織によって変動する。これは、ＰＤＥイソ酵素の特異的阻害薬
によって異なる組織でｃＡＭＰを差別的に上昇させることが可能であることを示
唆している［ＰＤＥの分布、構造、機能、調整についての総覧に関しては、Beav
o & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155, Nicholson et al (1991) TIPS, 12
: 19-27およびHouslay et al (1998) Adv. Pharmacol. 44: 225-342参照］。
【０００３】 ＰＤＥアイソタイプ選択的阻害薬が利用できることで、各種細胞種におけＰＤ
Ｅの役割を調べることができた。詳細には、例えば好塩基球（Peachell P. T. e
t al., (1992) J. Immunol. 148 2503-2510）および好酸球（Dent G. et al., (
1991) Br. J. Pharmacol. 103 1339-1346）などの多くの炎症細胞でのｃＡＭＰ
の破壊をＰＤＥ４が制御していること、ならびにこのアイソタイプの阻害は細胞
活性化の阻害に関連していることが明らかになっている。さらに、気道平滑筋に
おけるｃＡＭＰの上昇は鎮痙効果を有する。結果的に現在、ＰＤＥ４阻害薬が、
特に抗炎症効果と気管支拡張効果の両方をもたらすことで喘息の予防および治療
する強力な抗炎症薬として開発されている。
【０００４】 ＰＤＥの試験への分子クローニングの応用から、各アイソタイプについて１以
上のイソ型が存在し得ることが明らかになっている。ＰＤＥ４の場合、４種類の
イソ型があり（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）、それぞれが齧歯類（Swinnen J. V. et a
l., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 5325-5329）およびヒト（Bolger G
. et al., (1993) Mol. Cell Biol. 13 6558-6571）の両方で別個の遺伝子によ
ってコードされていることが明らかになっている。
【０００５】 複数のＰＤＥ４が存在することから、個々のイソ型に対して選択的な阻害薬を
得ることで、そのような阻害薬の作用の特異性が高められると予想されている。
これは、異なるＰＤＥ４イソ型が機能的に異なっていることを仮定している。こ
れを裏付ける間接的な証拠は、各種組織でのこれらイソ型の選択分布（Swinnen
et al., 1989; Bolger et al., 1993; Obernolte R. et al., (1993) Gene 129
239-247, ibid）および異なる生物のイソ型間で配列が高度に保存されているこ
とから来るものである。
【０００６】 今日までに、ヒトＰＤＥ４Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（Bolger et al., 1993 ibid;
Obernolte et al., 1993 ibid; Mclaughlin M. et al., (1993) J. Biol. Chem.
268 6470-6476, Owens et al (1997) Cell. Signal., 9: 575-585）およびラッ
トＰＤＥ４Ａ、ＢおよびＤ（Davis R. et al., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 86 3604-3608; Swinnen J. V. et al., (1991) J. Biol. Chem. 266 18370
-18377）における全長ｃＤＮＡが報告されており、適切な宿主細胞でそれらのｃ
ＤＮＡを発現させることで、機能性組換え酵素を製造することができる。これら
のｃＤＮＡは、従来のハイブリダイゼーション法によって単離されている。
【０００７】 現在までのところ、喘息のような炎症疾患を治療するためのＰＤＥ４阻害薬の
設計においては、成功は限られたものとなっている。これまで合成されたＰＤＥ
４阻害薬の多くは効力が弱いか、ないしは非選択的に複数種類のＰＤＥイソ酵素
を阻害している。比較的強力でＰＤＥ４に対して選択的なＰＤＥ４阻害薬は、催
吐性であることも報告されている。実際この副作用は非常に一般的であることか
ら、専門家はＰＤＥ４阻害薬投与時に生じる嘔吐は機序に基づくものであると考
えられることを表明している。
【０００８】 本発明の目的の一つは、他のＰＤＥイソ酵素に対してほとんど阻害作用を持た
ない濃度でＰＤＥ４の阻害薬であるヘテロ置換ピリジン誘導体を提供することに
ある。この化合物は、ヒト組換えＰＤＥ４酵素を阻害し、しかも単離白血球にお
いてｃＡＭＰを上昇させる。そうしてその化合物は、カラギーナン、血小板活性
化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）または抗原負荷によって
誘発されるものなどの肺における炎症を予防、緩和または軽減する。その化合物
はさらに、炎症を起こした肺で認められる気道平滑筋の反応亢進を抑制する。
【０００９】 本発明の別の目的は、良好な経口活性を有し、経口的に有効な用量ではロリプ
ラムなどの公知のＰＤＥ４阻害薬に関連する副作用の発生率が低い化合物を提供
することにある。従って本発明の化合物は、医薬において、特に喘息および他の
炎症状態の予防および治療において有用である。
【００１０】 （発明の開示） 下記式Ｉによって表される化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩も
しくは水和物。
【００１１】
【化２】 式中、 ＹはＮまたはＮ−オキサイドを表し； Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル
から選択され； Ｒ３およびＲ４は独立に、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
いは同一の炭素原子に結合したＲ３とＲ４が一体となり、カルボニル酸素原子を
表すか；あるいは Ｒ３およびＲ４が、介在原子とともにそれらが結合している炭素原子との組合
せになっていると考えられる異なる炭素原子に結合して、飽和５、６または７員
の炭素環を表し； Ｒ５は存在するかまたは非存在であり； 存在する場合には、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
、Ｃ（Ｏ）Ａｒ１、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ａｒ１またはオキサイド酸
素原子からなる群から選択されるものを表し；その場合のアルキル部分は１〜３
個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルで、またはフェニル、チエニル、チア
ゾリル、ピリジルおよびナフチルから選択される１個のアリール基によって置換
されていても良く；あるいは Ｒ５が存在している１個のＲ３基と一体となり、そのＲ３基および介在原子と
ともに５〜６員の複素環を表し；あるいは Ｒ５がＡｒ１上の置換基と一体となって、Ａｒ１に縮合した５〜６員の複素環
を表し； Ｒ５が非存在の場合には、点線が結合を表し、それが結合している炭素原子は
Ｒ３基を持たず； Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６ア
ルキルおよびＣＮからなる群から選択され； ｎは０〜６の整数を表し； 各Ａｒ１は独立に、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニルおよび （ｅ）ナフチル からなる群から選択され； 各Ａｒ１は （１）ハロゲン、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ１−７アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）Ｃ１−６アルキル、 （６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （７）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、 （８）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （９）ＳＯ２Ｍｅ、 （１０）ＮＯ２、 （１１）Ｃ１−６アルケニル、 （１２）ハロＣ１−６アルキルおよび （１３）ＮＨ２ からなる群から選択される１〜３個のものによって置換されていても良く； Ａｒ１が２個または３個の置換基を有するフェニル基またはナフチル基を表す
場合、そのような置換基の２個が一体となっていると考えられる場合があり、５
または６員の縮合ラクトン環を表す場合がある。
【００１２】 医薬組成物および治療方法も含まれる。
【００１３】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、下記式Ｉによって表される化合物ならびにその化合物の医薬的に許
容される塩および水和物を含む。
【００１４】
【化３】 式中、 ＹはＮまたはＮ−オキサイドを表し； Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル
から選択され； Ｒ３およびＲ４は独立に、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
いは同一の炭素原子に結合したＲ３とＲ４が一体となり、カルボニル酸素原子を
表すか；あるいは Ｒ３およびＲ４が、介在原子とともにそれらが結合している炭素原子との組合
せになっていると考えられる異なる炭素原子に結合して、飽和５、６または７員
の炭素環を表し； Ｒ５は存在するかまたは非存在であり； 存在する場合には、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
、Ｃ（Ｏ）Ａｒ１、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ａｒ１またはオキサイド酸
素原子からなる群から選択されるものを表し；その場合のアルキル部分は１〜３
個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルで、またはフェニル、チエニル、チア
ゾリル、ピリジルおよびナフチルから選択される１個のアリール基によって置換
されていても良く；あるいは Ｒ５が存在している１個のＲ３基と一体となり、そのＲ３基および介在原子と
ともに５〜６員の複素環を表し；あるいは Ｒ５がＡｒ１上の置換基と一体となって、Ａｒ１に縮合した５〜６員の複素環
を表し； Ｒ５が非存在の場合には、点線が結合を表し、それが結合している炭素原子は
Ｒ３基を持たず； Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６ア
ルキルおよびＣＮからなる群から選択され； ｎは０〜６の整数を表し； 各Ａｒ１は独立に、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニルおよび （ｅ）ナフチル からなる群から選択され； 各Ａｒ１は （１）ハロゲン、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ１−７アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）Ｃ１−６アルキル、 （６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （７）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、 （８）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （９）ＳＯ２Ｍｅ、 （１０）ＮＯ２、 （１１）Ｃ１−６アルケニル、 （１２）ハロＣ１−６アルキルおよび （１３）ＮＨ２ からなる群から選択される１〜３個のものによって置換されていても良く； Ａｒ１が２個または３個の置換基を有するフェニル基またはナフチル基を表す
場合、そのような置換基の２個が一体となっていると考えられる場合があり、５
または６員の縮合ラクトン環を表す場合がある。
【００１５】 別段の断りがない限り、本明細書で使用される用語には以下の定義を用いる。
【００１６】 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むものとする。ハロＣ１−６アルキ
ルとは、１〜９個のハロゲン基が結合したアルキル基を指す。例としては、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＦ ２ ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨＦ２および−ＣＦ２ＣＦ３などがある。
【００１７】 アルキル基には、炭素原子数１〜７個の直鎖または分岐アルキル基、ならびに
炭素原子数３〜７個の環状アルキル基などがある。アルキル置換基が結合したシ
クロアルキル基も含まれる。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルなどがある。Ｃ１−６アルコキシ基の例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘ
キシルオキシなどがある。
【００１８】 同様に、Ｃ１−７アルキルチオは、直鎖、分岐または環状の形状を有する炭素
原子数１〜７個のアルキルチオ基を含む。アルキルチオ基の例としては、メチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどがある。例を
挙げると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表される。
【００１９】 Ｒ１およびＲ２の好ましいものとしては、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１− ６ アルキルである。より好ましいものは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３ からなる群から選択され、最も好ましくはＣＨＦ２である。この小群内では、他
の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００２０】 ｎの好ましいものは０、１、２および３である。より好ましい値は０および１
である。これらの小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００２１】 Ａｒ１の好ましいものはフェニルおよびナフチルである。より好ましくはフェ
ニルである。これらの小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りであ
る。
【００２２】 Ｒ３およびＲ４の好ましいものはＨおよびメチルである。この小群内では、他
の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００２３】 存在する場合には、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
、Ｃ（Ｏ）Ａｒ１、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ａｒ１またはオ
キサイド酸素原子からなる群から選択されるものを表すことができ、その場合の
アルキル部分は１〜３個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはアリール
基によって置換されていても良い。あるいは Ｒ５が存在している１個のＲ３基と一体となり、そのＲ３基および介在原子と
ともに５〜６員の複素環を表すか、あるいはＲ５がＡｒ１上の置換基と一体とな
って、Ａｒ１に縮合した５〜６員の複素環を表す。１個のＲ３基と一体となった
Ｒ５の例を以下に示す。
【００２４】
【化４】 Ａｒ１上の置換基と一体となったＲ５の例を以下に示す。
【００２５】
【化５】
【００２６】 上記で示したように、１個のＲ３基またはＡｒ１上の置換基と一体となったＲ ５ によって表される環は窒素原子１個を有する複素環であり、５〜７員であるこ
とができる。
【００２７】 Ｒ５が非存在であり、点線が結合を表し、それが結合している炭素原子がＲ３ 基を持たない化合物の例を以下に示す。
【００２８】
【化６】
【００２９】 好ましくはＲ５が存在し、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
またはＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるものを表し、その場合
のアルキル部分は１〜３個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル基で、あるい
は１個のフェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはナフチル基で置換さ
れていても良い。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義した通りであ
る。
【００３０】 好ましくはＲ６およびＲ７はＨまたはＣ１−６アルキルを表す。より好ましく
はＲ６およびＲ７はＨを表す。これらの小群内では、他の変数はいずれも最初に
定義した通りである。
【００３１】 好ましくはＹは、エチレン部分への結合箇所に対して４位にある。
【００３２】 好ましくはピリジル環に示されたＮは、エチレン部分への結合箇所に対して３
位にある。
【００３３】 特に興味深い化合物の小群は、 Ｒ１およびＲ２がＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり； ｎが０、１、２または３であり； Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり； Ｒ３およびＲ４がＨおよびメチルであり； Ｒ５が存在し、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ ２ Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるものを表し、その場合のアルキル
部分が１〜３個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル基または１個のフェニル
、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはナフチル基によって置換されていても
良く； Ｒ６およびＲ７がＨまたはＣ１−６を表し； Ｙが、エチレン部分への結合箇所に対して４位にあり；ピリジル環に示された
Ｎが、エチレン部分への結合箇所に対して３位にある式Ｉに関して定義されるも
のである。
【００３４】 より詳細にはその小群は、Ｒ６およびＲ７がＨを表す上記のものと定義される
。
【００３５】 さらにその小群は、Ｒ１およびＲ２がＣＨＦ２であり、ｎが０、１または２で
ある上記のものと定義される。
【００３６】 さらに詳細にはその小群は、 Ｒ１およびＲ２がＣＨＦ２であり； ｎが０または１であり； Ｒ３およびＲ４がＨであり； Ａｒ１がフェニルである上記のものと定義される。
【００３７】 本発明の化合物の例として以下のものが開示される。
【００３８】 １．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ２．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ３．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６
−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン； ５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６
−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド； ６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド； ８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド； ９．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６
−（２−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサ
イド； １０．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［２−（２−ピリジン）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキサイド； １１．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキサイド； １２．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １３．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １４．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［（２−ピリジン）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−
オキサイド； １６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［（２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｒ）−（１−フェニルプロピルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド； １８．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル］エチル｝ピリジン； １９．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル］エチル｝ピリジン； ２０．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン； ２１．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エ
チルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２２．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−トリル）エチルアミノ
］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２３．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミノ］３−ピ
リジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２５．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−トリル）エチルアミノ
］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２６．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−フルオロフェニル）エ
チルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２７．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−ブロモフェニル）エチ
ルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（２−ピリジン）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ２９．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）エチルアミノ］３−
ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３０．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチ
ルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３１．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチ
ルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３２．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（２−トリル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３３．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］３
−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピ
リジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１，１−ジメチル−２（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリ
ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド； ３８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピ
リジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ３９．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピ
リジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４０．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（４−フルオロベンジルアミン）３−ピリジル］
エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４１．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（４−フルオロベンジルアミン）３−ピリジル］
エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４２．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−エチルフェニル）エチ
ルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４３．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（２，４−ジフルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキサイド； ４４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン； ４５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キサイド； ４６．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝
エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４７．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−チアゾリルエチルアミノ）３
−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミノ］３
−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４９．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−
ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド・ヒドロメタンスルホネート； ５０．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［１−エチル−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ５１．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［４−メチルフェニルアミド］３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ５２．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ５３．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ５４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ５５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ５６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド； ５７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド塩酸塩； ５８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド； ５９．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド； ６０．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキサイド； ６１．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド； ６２．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド； ６３．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メトキシベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド； ６４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ６５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド； ６６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ６７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ６８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン； ６９．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７０．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エ
チル｝ピリジン； ７１．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７２．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７３．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド； ７４．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド； ７５．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−
ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７８．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［メトキシ（４−フルオロフェニル）メタンイミ
ン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ７９．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−［６−（Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルアミド）３
−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ８０．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−ベンジル−トリフルオロアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリ
ジン； ８１．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［
６−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
サイド； ８２．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ８３．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド； ８４．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン； ８５．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン； ８６．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル
））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン； ８７．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル
））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン； ８８．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニ
ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン； ８９．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニ
ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン； ９０．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル
））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン； ９１．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル
））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン； ９２．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル
））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン； ９３．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル
））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン； ９４．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニ
ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン； ９５．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニ
ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン； ９６．（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロ
フェニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ９７．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロ
フェニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ９８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛
６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル））エチル−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル−Ｎ−オキサイド｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ９９．（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト
キシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロベンズアミド）］３
−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １００．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛６−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］３−ピリジル｝エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド； １０１．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［６−（１−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイ
ド； １０２．（ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ
メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １０３．（ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ
メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １０４．（ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ
メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １０５．（ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ
メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； １０６．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［６−（２−フェニルピロリジン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
サイド； １０７．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
｛６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルアミノ］３−ピリジル｝
エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイドおよび １０８．４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−
［６−（２−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイ
ド。
【００３９】 本明細書で使用する場合の「エナンチオマー−１」、「エナンチオマー−２」
、「ジアステレオマー−１」および「ジアステレオマー−２」という用語は、Ｈ
ＰＬＣを用いて精製した場合の分離順序を指す。
【００４０】 本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することから、ジアステレ
オマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な異性
体およびジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および分割されてエナンチ
オマー的に純粋なもの、さらにはそれらの医薬的に許容される塩を全て含むもの
である。
【００４１】 本発明はさらに、医薬的に許容される担体との組合せで式Ｉの化合物を含む医
薬組成物を含む。
【００４２】 好ましくはその組成物は、医薬的に許容される担体および無毒性で治療上有効
量の上記式Ｉの化合物から構成される。
【００４３】 さらに、この好ましい実施態様の範囲内で本発明は、ＰＤＥ４の阻害によって
ｃＡＭＰを上昇させることで疾患の治療または予防を行うための医薬組成物であ
って、医薬的に許容される担体および無毒性で治療上有効量の上記式Ｉの化合物
を含む組成物を包含する。
【００４４】 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの医薬
的に許容される塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、
アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マ
グネシウム、マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩な
どがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カ
リウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘
導される塩には、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然置換アミンなどの
置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタ
イン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルア
ミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノ
ールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン
、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン
、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。
【００４５】 式Ｉの化合物について言及する場合はこれらの医薬的に許容される塩も含まれ
ることは明らかであろう。
【００４６】 式Ｉの化合物は、選択的かつ強力なＰＤＥ４阻害薬である。この化合物の生理
活性および用途は、本明細書に記載のように示すことができる。
【００４７】 そこで本発明による化合物は、望ましくない炎症応答または筋痙攣（例えば、
膀胱または消化管の平滑筋痙攣）があり、ｃＡＭＰレベル上昇によって疾患また
は状態を予防もしくは緩和が期待できるヒト疾患の予防および治療において特に
有用である。
【００４８】 本発明の化合物を用いることができる特定の用途には、喘息、特に喘息に関連
する肺の炎症、嚢胞性線維症の予防および治療、炎症性気道疾患、慢性気管支炎
、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性・悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショッ
ク、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、
炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候
群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄
およびアテローム性動脈硬化の治療などがある。
【００４９】 本発明の化合物はさらに、神経性炎症も抑制する。従ってその化合物は、刺激
および疼痛に関連する炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性で
ある。
【００５０】 当該化合物はさらに、リンパ球におけるｃＡＭＰを上昇させることで、慢性関
節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病などの免疫に
基づく疾患における望ましくないリンパ球活性化を抑制する。
【００５１】 当該化合物はさらに、胃酸分泌を低下させることから、胃酸の過剰分泌に関連
する状態を治療するのに用いることができる。
【００５２】 当該化合物はさらに、免疫刺激または感染刺激に応じた炎症細胞によるサイト
カイン合成をも抑制する。従ってその化合物は、主要壊死因子（ＴＮＦ）などの
サイトカイン類が重要な介在物質である細菌性、真菌性またはウィルス性敗血症
および敗血症ショックの治療において有用である。
【００５３】 本発明の化合物はまた、サイトカイン類による炎症および発熱を抑制すること
から、リウマチ様関節炎または骨関節炎などの疾患で起こる炎症およびサイトカ
イン介在慢性組織変性の治療において有用である。
【００５４】 細菌、真菌またはウィルス感染あるいはガンなどの疾患におけるＴＮＦなどの
サイトカイン類の過剰産生は、悪液質および筋肉消耗を生じる。本発明の化合物
は、これらの症状も緩和する。
【００５５】 本発明の化合物は、脳の一定の領域におけるｃＡＭＰを上昇させることで、抑
鬱および記憶障害を阻止する。
【００５６】 本発明の化合物は、ある種の腫瘍細胞における細胞増殖を抑制することから、
腫瘍成長および正常組織の侵襲を予防することができる。
【００５７】 疾患の予防または治療に関して、当該化合物は医薬組成物として投与すること
ができ、本発明のさらに別の態様によれば本発明者らは、１以上の医薬的に許容
される担体、賦形剤または希釈剤とともに式（１）の化合物を含む医薬組成物を
提供する。
【００５８】 本明細書に記載の疾患または状態の治療または予防に関して式Ｉの化合物は、
従来の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む製剤で、経口
投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧または直腸投与することができる。
【００５９】 本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下、皮内、静脈、筋肉およ
び胸骨内注射または注入法を含む。マウス、ラット、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ
などの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有用である
。
【００６０】 前記有効成分を含む経口医薬組成物は代表的には、錠剤、トローチ、ロゼンジ
剤、水系もしくは油系懸濁液、分散性粉体または粒剤、乳濁液、硬または軟カプ
セル、シロップまたはエリキシル剤の形を取る。経口での使用向けの組成物は、
医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に従って製造することができ、そ
のような組成物は、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択さ
れる１以上の薬剤を含有して、医薬的に見た目および感触の良い製剤を得ること
ができる。
【００６１】 錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で有効
成分を含む。その賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンス
ターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン
またはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤はコーティングさ
れていないものであることができるか、あるいは公知の方法によってコーティン
グを施して消化管での崩壊および吸収を遅延させることで、長期間にわたって徐
放作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジ
ステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。錠剤には、米国
特許４２５６１０８号、４１６６４５２号および４２６５８７４号に記載の方法
によってコーティングを施して、徐放のための浸透治療錠剤を形成することがで
きる。
【００６２】 硬ゼラチンカプセルでは代表的には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリンなどの不活性固体希釈剤と有効成分を混合する。軟ゼラチンカプセル
では代表的には、水や例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの
オイル媒体と有効成分を混合する。
【００６３】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤；例
えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばポリオキシエチレンステア
レートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、または例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物、または例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ートなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオ
キサイドの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートな
どの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオ
キサイドの縮合生成物などがあり得る分散剤または湿展剤である。水系懸濁液は
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤；１
以上の着色剤；１以上の香味剤；ならびにショ糖、サッカリンまたはアスパルテ
ームなどの１以上の甘味剤を含むこともできる。
【００６４】 油系懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油また
は液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることで製剤することができ
る。油系懸濁液は、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤
を含むことができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経
口製剤を提供することができる。その組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止
剤を加えることで保存することができる。
【００６５】 水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤は、
分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合して、有効成分を提
供する。好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述のも
のがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させるこ
ともできる。
【００６６】 本発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形であることもできる。その油相は、
例えばオリーブ油または落花生油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの
鉱油、あるいはそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、例えば大
豆、レシチンなどの天然ホスファチド類；例えばソルビタンモノオレエートなど
の脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル；例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエ
チレンオキサイドとの縮合生成物であることができる。乳濁液には、甘味剤およ
び香味剤を含有させることもできる。
【００６７】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレンク゛リコール、ソル ビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤することができる。そのような
製剤は、粘滑剤、保存剤および香味剤および着色剤を含有することもできる。
【００６８】 医薬組成物は、無菌の注射用水系または油系懸濁液の形であることができる。
その懸濁液は、上記のような好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤を用いて、
公知の技術に従って製剤することができる。
【００６９】 無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的
に許容される希釈剤または溶媒中の無菌で注射可能な溶液または懸濁液であるこ
ともできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液お
よび等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【００７０】 さらに無菌の固定油を溶媒または懸濁媒体として用いることができる。それに
関しては、合成モノまたはジグリセリドなど、いかなる固定油商品も使用可能で
ある。
【００７１】 さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【００７２】 式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。その
製剤は、通常の温度では固体であるが正常な体温では液体であることから、融解
して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製するこ
とができる。そのような材料の例としては、カカオバターおよびポリエチレング
リコール類などがある。
【００７３】 局所投与の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液を用いる（本願に関しては、局所投与にはさらに、口内洗剤および含嗽剤が
含まれる）。
【００７４】 上記状態の治療では、約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日程度の用量レ
ベルが有用であるか、あるいは患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日とする。例
えば、化合物約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日または患者当たり約０．５ｍｇ〜
約３．５ｇ／日を投与することで、炎症を効果的に治療することができる。
【００７５】 担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治
療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口
投与用製剤は、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担
体材料と混合して、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製
剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有するものであり、代表的には
２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５０
０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００７６】 しかしながら理解すべき点として、特定の患者における具体的な用量レベルは
、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、
併用薬剤および治療対象となる特定の疾患の重度などの各種要素によって決まる
。
【００７７】 本発明の化合物は、以下に示す一般的な合成図式を用いて合成することができ
る。示した化合物のエナンチオマーまたはラセミ体を製造するのに、同様の方法
を用いることが可能と考えられることは、当業者には明らかであろう。
【００７８】 以下の略称はここに示した意味を有する。
【００７９】
【表１】
【００８０】 図式１ ブロモピリジン中間体１の製造を図式１に示してある。２，５−ジブロモピリ
ジンをモノリチウム化し、次に米国特許５７１０１７０号に記載の３，４−ビス
（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを加えることで、２級アルコールを得
て、それを次にＭｎＯ２などの酸化剤を用いて酸化して相当するケトンとした。
【００８１】
【化７】
【００８２】 図式２ 図式２に、ブロモピリジン中間体２および３の製造を示してある。塩基存在下
に塩化チオニルなどの塩素化剤を用いて、２級アルコールＩＩを相当する塩化物
ＩＩＩに変換した。その塩化物を４−ピリジル酢酸エチルのａ−アニオンと縮合
させてエステルＩＶを得た。それを水酸化リチウムなどの塩基で加水分解し、次
に塩酸などの酸で酸性とすることで、脱炭酸中間体２を得た。得られたピリジン
化合物のピリジン−Ｎ−オキサイド３への酸化を、ＭＭＰＰなどの酸化剤を用い
て行った。
【００８３】
【化８】
【００８４】 図式３ 図式３に、置換アルコール類製造の一般法を示してある。フィッシャーの条件
下に好適なカルボン酸Ｖをエステル化し、次にＬＨＭＤＳなどの塩基および好適
なアルキル化剤を用いてメチルエステルＶＩをジアルキル化することで、相当す
るｇｅｍ−α，α−ジ置換エステルＶＩＩを得た。この中間体は、水素化リチウ
ムアルミニウムなどの還元剤で還元することで、アルコールＶＩＩＩに変換され
る。
【００８５】
【化９】
【００８６】 ＲａはＡｒ１に結合した置換基を表し、Ａｒ１はフェニルを表す。Ｒａは３個
まで存在することができる。ヨウ化アルキルがＲ３およびＲ４形成の原料となり
、それらは同一でも異なっていても良い。
【００８７】 図式４ 図式４は、置換アミンＸＩＸの製造を示している。ニトリルＸＶＩをＮａＨＭ
ＤＳなどの塩基およびヨウ化メチルなどのアルキル化剤でジアルキル化し、次に
シアン化物ＸＶＩＩを加水分解することで相当するアミドＸＶＩＩＩとした。最
後に、ボランジメチルスルフィドなどの還元剤でアミンを還元することで、アミ
ンＸＩＸを得た。
【００８８】
【化１０】
【００８９】 図式５ ｇｅｍ−ジ置換ベンジルアミンＸＸの製造のための一般的変換を図式５に示し
てある。好適なベンゾニトリルを過剰量のメチル有機セリウム試薬で処理するこ
とで、所望の置換アミンＸＩａを製造した。
【００９０】
【化１１】
【００９１】 図式６ 図式６に示した一連の手順に従って、置換アミンＸＩｂを製造した。最初に、
２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチルなどのアルキル化剤および炭酸カリ
ウムなどの塩基を用いてフェノールＸＸａをジフルオロメトキシ基に変換した。
この中間体ＸＸｂを次に、過剰量のメチル有機セリウム試薬で処理して、アミン
ＸＩｂを得た。
【００９２】
【化１２】
【００９３】 図式７ 図式７には、式ＩｋおよびＩｊの６−アミノ−３−ピリジル誘導体の一般的製
造方法を示してある。ブロモピリジン２または３を、ヨウ化銅（Ｉ）存在下に好
適な２級アミンとカップリングさせた。比較的立体障害が大きいか反応性の低い
アミンの場合には、Ｎ−オキサイドがさらに還元されるのを回避するために、中
間体２が原料として好ましかった。次に、ＭＭＰＰなどの酸化剤でピリジンＩｊ
を酸化して、ピリジン−Ｎ−オキサイドＩｋとした。
【００９４】
【化１３】
【００９５】 図式８ 式Ｉｌ〜Ｉｏの６−アミノ−３−ピリジル誘導体の合成を図式８に示してある
。ヨウ化銅（Ｉ）存在下に、ブロモピリジン２を好適な１級アミンとカップリン
グさせた。アシル化による保護でＩｍを得た。Ｒｂはアルキル、ハロアルキル、
アラルキルまたはアリールを表す。このアミドＩｍをＭＭＰＰなどの酸化剤で酸
化し、次に水酸化リチウムなどの塩基で保護基を加水分解することで、所望の遊
離アミンピリジン−Ｎ−オキサイドＩｎを得た。アミンがトリフルオロアセトア
ミドとして保護されている場合は、ＭＭＰＰ酸化によって、ヒドロキシルアミン
ピリジン−Ｎ−オキサイドＩｏが直接形成された。
【００９６】
【化１４】
【００９７】 図式９ 図式９には、式ＩｎおよびＩｐの６−アミノ−３−ピリジル誘導体についての
別途製造経路を示してある。ＣｕＩを用いて好適なアミンとブロモピリジン中間
体Ｉとのカップリングを行った。得られたアミノケトンＸＸＩＸを好適なカーバ
メートとして保護し、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でケトンＸＸＸを還
元して２級アルコールＸＸＸＩとし、それを次に塩化チオニルなどの塩素化剤お
よび塩基を用いて相当する塩化物ＸＸＸＩＩに変換した。この塩化物を４−ピリ
ジル酢酸エチルのα−アニオンと縮合させてエステルＸＸＸＩＩＩを得て、それ
について水酸化リチウムなどの塩基を用いて加水分解を行い、次に塩酸などの酸
で酸性とすることで、脱炭酸中間体Ｉｐを得た。ＭＭＰＰなどの酸化剤を用いて
ピリジンのピリジン−Ｎ−オキサイドへの酸化を行い、最後に水素化条件下（Ｃ
ＢＺ保護基の場合）またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸およびジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピリジンなどの塩基の存在下に、カーバメート保護基を脱離させ
た。
【００９８】
【化１５】
【００９９】 図式１０ 図式１０には、式Ｉｑ〜Ｉｓの６−アミノ−３−ピリジル誘導体合成について
の別途法を示してある。α−メチルベンジルアミンなどのベンジルアミンと中間
体２の銅（Ｉ）カップリングを行い、次にトリフルオロ酢酸などの酸でベンジル
残基の脱保護を行ってアミン官能基を導入することで、アミノピリジンＸＸＸＩ
Ｖを得た。このアミンを好適なジメチルアセタール中で加熱し、得られたイミン
ＸＸＸＶを次に、メチルグリニャ−ルなどの求核剤で処理して、ｇｅｍ−ジメチ
ル誘導体Ｉｑを得た。無水トリフルオロ酢酸によるアミン保護の手順、ＭＭＰＰ
などの酸化剤による酸化、および水酸化リチウムなどの塩基を用いたアミンの脱
保護によって、４−ピリジル−Ｎ−オキサイドＩｓを得た。
【０１００】
【化１６】
【０１０１】 図式１１ 図式１１には、アミノピリジンＸＸＸＩＶを原料とする式ＩｔおよびＩｕ〜Ｉ
ｗの各種アミド誘導体の製造を示してある。好適なアシル化剤存在下に、モノお
よびビスアミドを得た。ＭＭＰＰなどの酸化剤を用いて酸化を行い、次にビスア
ミドＩｖのモノ加水分解を行ってモノアミドピリジン−Ｎ−オキサイドＩｗを得
ることで、相当するＮ−オキサイド誘導体ＩｖおよびＩｗを製造した。
【０１０２】
【化１７】
【０１０３】 図式１２ 図式１２には、立体障害２級アミンを原料とした式ＩｊおよびＩｋの６−アミ
ノ−３−ピリジル誘導体の合成を示してある。ＣｕＩを用いて、好適なアミンと
ブロモピリジン中間体１のカップリングを行った。得られたアミノケトンＸＸＸ
ＶＩを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて２級アルコールＸＸＸＶＩ
Ｉとし、次に塩化チオニルなどの塩素化剤および塩基によって相当する塩化物Ｘ
ＸＸＶＩＩＩに変換した。この塩化物を４−ピリジル酢酸エチルのα−アニオン
と縮合させてエステルＸＸＸＩＸを得た。それについて、水酸化リチウムなどの
塩基で加水分解を行い、次に塩酸などの酸を用いて酸性とすることで、脱炭酸中
間体Ｉｊを得た。ＭＭＰＰなどの酸化剤を用いて、ピリジンのピリジン−Ｎ−オ
キサイドＩｋへの酸化を行った。
【０１０４】
【化１８】
【０１０５】 図式１３ 図式１３では、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化メチルなどのアルキ
ル化剤で好適なアミドＩｗを処理して、Ｎ−メチルアミドＩｙを得て、Ｏ−アル
キル化からイミンＩｘを得た。
【０１０６】
【化１９】
【０１０７】 図式１４ 図式１４では、好適なクロロギ酸エステルまたはジカーボネート存在下に、好
適なアミンＩｌをカーバメートとして保護した。
【０１０８】
【化２０】
【０１０９】 図式１５ 図式１５では、同じ中間体Ｉｐ１を原料として、式ＩｌおよびＩｚのいくつか
の誘導体を得た。この化合物を酸化することで、モノ−ピリジン−Ｎ−オキサイ
ドＩｚおよびビス−ピリジン−Ｎ−オキサイドＸＬが形成され、それらはいずれ
も水素雰囲気下にＰｄ／Ｃなどの還元剤で脱保護して、それぞれ遊離のピリジン
Ｉｌ１ならびにモノおよびビス−Ｎ−オキサイドＸＬＩＩおよびＸＬＩの混合物
を得た。カーバメートＩｐ１の単純な脱保護によって、遊離アミンＩｌ１を製造
した。
【０１１０】
【化２１】
【０１１１】 図式１６ 図式１６では、水素化ホウ素ナトリウムなどの過剰の還元剤存在下での酢酸の
還元的アミノ化によってアミンＩｌをアルキル化した。ＭＭＰＰなどの酸化剤で
ピリジンＩｊを酸化することで、ピリジン−Ｎ−オキサイドＩｋが得られる。
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】 代表的化合物を以下の表に示す。
【０１１４】
【表２】 ａ別段の断りがない限り、化合物はいずれもラセミ混合物である ｂ（Ｓ）立体異性体 ｃ（Ｒ）立体異性体 ｄ光学的に純粋 ｅ２，５−ジ置換ピリジンの（Ｎ）−オキサイド ｆ（Ｒ，Ｓ）混合物 ｇＭｅＳＯ３Ｈ塩
【０１１５】
【表３】 ａ別段の断りがない限り、化合物はいずれもラセミ混合物である ｂ塩酸塩（２ＨＣｌ） ｃ（Ｓ）立体異性体 ｄ（Ｒ）立体異性体 ｅ光学的に純粋 ｆ２，５−ジ置換ピリジンの（Ｎ）−オキサイド
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
【表５】
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
【表１０】
【０１２３】
【表１１】
【０１２４】
【表１２】
【０１２５】
【表１３】
【０１２６】
【表１４】
【０１２７】 生理活性を示すアッセイ ヒト全血におけるＬＰＳおよびｆＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ ４アッセイ 全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適
した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能な
レベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単
球が８時間までＴＮＦ−αを発現・分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれ
る。発表された試験で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性
促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こるこ
とが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感
受性であり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全
血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加
のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴ
Ｂ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いて、全血におけるＰ
ＤＥ４の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【０１２８】 健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加え
た試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はな
く、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５
００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬと
ともに３７℃で１５分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体
（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、Sigma Chem, 大腸菌
血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０；０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中
）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間インキュベートした後
、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１
０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次に血液に、ＰＢ
Ｓ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、Sigma Chem #F-3506
；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬで３７℃にて１５分
間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００×ｇにて遠心して血漿
を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール２００μＬと混合して蛋白を沈殿さ
せ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵
素イムノアッセイキット（Cayman Chemicals #520111）を用いてＬＴＢ４のアッ
セイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechn
ology）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った。
【０１２９】 in vivoでの抗アレルギー活性 本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発した
ＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホ
スファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み
合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作
を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に得て、６週目に、腹
腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負
荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中
の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷につい
ての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投
与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数
および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物
の肺では炎症損傷も低減していた。
【０１３０】 ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加
水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニン
グした。
【０１３１】 ９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの
）、［２，８−３Ｈ］アデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート（ｃ
ＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組
換えＰＤＥ−ＩＶ １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節すること
で、１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビ
ーズ（Amersham）１ｍｇを加えることで、１０分後に反応を停止した。生成した
産生物ＡＭＰをマイクロベータ（Microbeta）９６ウェルプレートカウンター上
で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。１００％活
性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシ
グナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点力価測定からの
標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてＩＣ５０ を近似した。
【０１３２】 バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステ
ラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、表７に示した
ＩＣ５０を１００ｎＭ ＡＭＰで測定した。
【０１３３】
【表１５】
【０１３４】 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれに限定されるもので
はない。これら実施例において別段の断りがない限り、 （ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の
温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用
いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。
反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例
示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示
した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部
の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合が
ある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法に
よって確認したものである。収率は例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデ
ータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨ
ｚおよび５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）
値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線）、ｄ
（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、
「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略
称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、
Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、
ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１３５】 実施例１ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン 中間体２（９４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をベンジルアミン５ｍＬに溶かし、
ＣｕＩ（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた赤褐色溶液を１
００℃で１２時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨ １ｍＬで反応停止
し、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希
釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下
に濃縮した。残留物を蒸留（１ｍｍＨｇ、７５℃）によって精製してベンジルア
ミンをほとんど除去し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０％
酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）によって精製して、標
題化合物を得た（７１２ｍｇ、７２％）。
【０１３６】
【化２３】
【０１３７】 実施例２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン １００℃でベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｓ）−１−フェニルエチルア
ミンとする以外、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として得
た（３６８ｍｇ、５５％）。
【０１３８】
【化２４】
【０１３９】 実施例３ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン １００℃でベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｒ）−１−フェニルエチルア
ミンとする以外、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として得
た（４４４ｍｇ、５４％）。
【０１４０】
【化２５】
【０１４１】 実施例４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン １００℃でベンジルアミンに代えて１５０℃で（±）−１−（４−フルオロフ
ェニル）エチルアミンとする以外、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物
を油状物として得た（２８０ｍｇ、４６％）。
【０１４２】
【化２６】
【０１４３】 実施例５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−１−（４−フルオロフェニル）エチルトリフルオロアセトアミド］ ３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記実施例３からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−｛６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液を０℃とし、それにピリジン０．０３ｍＬ（０．３７８ｍｍｏｌ）を加
え、次にＴＦＡＡ ０．０４ｍＬ（０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し
、反応液を室温で１時間撹拌した。トルエン２ｍＬを加え、揮発分を減圧下に除
去した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０
％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）によって精製して、
トリフルオロアセトアミド１００ｍｇ（８５％）を得た。
【０１４４】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−１−（４−フルオロフェニル）エチルトリフルオロアセトアミド］ ３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階１からのトリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＨＣＯ３３０ｍｇ
を加え、次に８０％ＭＣＰＢＡ３３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（２０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎ）によって直接精製して、
トリフルオロアセトアミド−Ｎ−オキサイド９５ｍｇ（９３％）を得た。
【０１４５】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階２からのトリフルオロアセトアミド−Ｎ−オキサイド（９５ｍｇ、０
．１４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ／０
．１５ｍＬ）の混合液に溶かし、次に２Ｎ ＬｉＯＨ溶液０．１５ｍＬを加えた
。反応液を室温で１５分間撹拌し、ＭｅＯＨとともに数回ロータリーエバポレー
タ留去した（共留去）。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（３０％ＥｔＯＨ／アセトン＋３％Ｅｔ３Ｎ）によって直接精製して、標題化合
物を得た（７８ｍｇ、９６％）。
【０１４６】
【化２７】
【０１４７】 実施例６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン 実施例１からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［６−（ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン（１００ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン０．
０７７ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸０．０５６ｍＬ（０．６
ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間還流撹拌し、冷却して室温とし、水で反応
停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（１００％酢酸エチルから１０％ＥｔＯＨ／酢酸エチルへの勾配
）によって精製して、アセトアミド２９ｍｇ（２７％）を得た。
【０１４８】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ キサイド 上記段階１からのアセトアミド（２９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２ ０．２ｍＬおよびＭｅＯＨ ０．２ｍＬの混合液溶液に、８０％ＭＭＰＰ
２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル＋３％Ｅｔ３ Ｎから４０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎへの勾配）によって直接精製
して、アセトアミド−Ｎ−オキサイド２９ｍｇ（９５％）を得た。
【０１４９】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド
上記段階２からのアセトアミド−Ｎ−オキサイド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．１５ｍＬ／０．０５ｍＬ
）の混合液に溶かし、次に２Ｎ ＬｉＯＨ溶液０．０５４ｍＬを加えた。反応液
を６０℃で５時間撹拌し、ＭｅＯＨとともに数回ロータリーエバポレータ留去し
た（共留去）。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００
％酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎから３０％ＥｔＯＨ／アセトン＋３％Ｅｔ３Ｎへの
勾配）によって直接精製して、標題化合物を油状物として得た（６．３ｍｇ、７
０％）。
【０１５０】
【化２８】
【０１５１】 実施例７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キサイド ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
（実施例４）に代えて４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−［６−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル
｝ピリジン（実施例２）を用いた以外、実施例５に記載の手順に従って、標題化
合物を泡状物として得た（１４３ｍｇ）。
【０１５２】
【化２９】
【０１５３】 実施例８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キサイド ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
（実施例４）に代えて４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−［６−（Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル
｝ピリジン（実施例３）を用いた以外、実施例５に記載の手順に従って、標題化
合物を泡状物として得た（１７６ｍｇ）。
【０１５４】
【化３０】
【０１５５】 実施例９ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
２−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 中間体３（１３０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をフェネチルアミン２ｍＬに溶
かし、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた赤褐
色溶液を１００℃で２時間および１６０℃で６時間撹拌し、冷却して室温とし、
濃ＮＨ４ＯＨ １ｍＬで反応停止し、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルお
よび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取シリカゲルプレート
（１％ＮＨ４ＯＨ／９％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純
度８０％の化合物１０８ｍｇ（６１％）を得た。
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】 実施例１０ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
２−（２−ピリジン）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キサイド 中間体３（２５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を２−（２−アミノエチル）ピ
リジン２ｍＬに溶かし、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を１回で加え
た。得られた赤褐色溶液を１００℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ ４ ＯＨ １ｍＬで反応停止し、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取シリカゲルプレート（１％
ＮＨ４ＯＨ／９％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合
物を油状物として得た（１１４ｍｇ、４２％）を得た。
【０１５８】
【化３２】
【０１５９】 実施例１１ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド 段階１：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［６−（１−メ チル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］メタノン 中間体１（６．８６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をクミルアミン１０ｍＬに溶かし
、ＣｕＩ（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた赤褐色溶
液を１４０℃で１５時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨ ５ｍＬで反
応停止し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液で希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物を蒸留（１５ｍｍＨｇ、１２５℃）によって精製して
クミルアミンを大部分除去し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
２５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製して、アミノケト
ン６．９ｇ（８９％）を得た。
【０１６０】 段階２：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛６−［Ｎ−（ １−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］３−ピリジル｝メタノン 上記段階１からのアミノケトン（１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（
１５０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ １４ｍＬ（８０．１ｍｍｏｌ）を加え
、次にクロロギ酸ベンジル７．６４ｍＬ（５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た溶液を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、酢酸エチ
ルで希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに次の段階で直接使用した。
【０１６１】 段階３：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛６−［Ｎ−（ １−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］３−ピリジル｝メタノール 上記段階２からのケトン（２６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨの５：１混
合液（１２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＢＨ４２．０ｇ（５３．５ｍｍ
ｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（４０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）による
精製を行って、アルコール１４．９ｇ（２段階で９５％）を得た。
【０１６２】 段階４：４−｛１−カルボエトキシ−２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ シ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ピリジン（６．１９ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液
を冷却して０℃とし、それにＳＯＣｌ２２．７８ｍＬ（３８．２ｍｍｏｌ）を加
え、次に上記段階３からのアルコール（１４．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のトル
エン（１００ｍＬ）溶液を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、次に下記のよう
にして発生させたエノレートを加えた。すなわち、４−ピリジル酢酸エチル（２
１．１ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２２．２ｍＬ、１２７．５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液２
５５ｍＬ（１２７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を０℃で３０分
間撹拌した。得られた濁った溶液を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応
停止し、酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
【０１６３】 段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階４からの粗エステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５７０ｍＬ／１９０ｍ
Ｌ／１９０ｍＬ）混合液溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液１９０ｍＬ（３８２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、次に
２．０Ｎ ＨＣｌ溶液２０４ｍＬを加えた。得られた混合物をロータリーエバポ
レータ留去してＭｅＯＨを留去し、水系残留物を酢酸エチルで希釈した。水層を
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（８０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）によっ
て精製して、ピリジン１３．５ｇ（８０％）を得た。
【０１６４】 段階６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階５からのピリジン（３．７４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ混合液（１８０ｍＬ／１８ｍＬ）溶液に、ＭＭＰＰ４．２ｇ（８．５
ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２、そして５％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２への勾
配）によって直接精製して、不純物を含むカーバメートピリジン−Ｎ−オキサイ
ド４ｇを得た。
【０１６５】 段階７：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリ ジン−Ｎ−オキサイド 上記段階６からのカーバメートピリジン−Ｎ−オキサイド（５．６６ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ １．０ｇを加え、得られた
混合物をＨ２で３回パージし、Ｈ２雰囲気下に４時間撹拌した。反応液をセライ
ト濾過し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（３％から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、そして１０％（１０
％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配）によって精製して、標題化
合物を油状物として得た（１．７ｇ、２段階で５５％）。
【０１６６】
【化３３】
【０１６７】 実施例１２ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド ラセミ体の４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド（実施例１１）をキラルカラム：分取キラルパックＡＤ
、３５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７５ｍＬ／分で分割することで、標題化合物
を得た。実施例１２の化合物は早く溶出したエナンチオマーであり、分析キラル
パックＡＤでの保持時間は１０分（５０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、１．０ｍＬ
／分）である。
【０１６８】
【化３４】
【０１６９】 実施例１３ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド ラセミ体の４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド（実施例１１）をキラルカラム：分取キラルパックＡＤ
、３５％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７５ｍＬ／分で分割することで、標題化合物
を得た。実施例１３の化合物は遅く溶出したエナンチオマーであり、分析キラル
パックＡＤでの保持時間は１５分（５０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、１．０ｍＬ
／分）である。
【０１７０】
【化３５】
【０１７１】 実施例１４ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 実施例１１段階６（過剰酸化）および段階７（ビス−Ｎ−オキサイドの脱保護
）の副生成物として標題化合物を得て、標題化合物７１０ｍｇを泡状物として得
た。
【０１７２】
【化３６】
【０１７３】 実施例１５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
（２−ピリジン）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサ
イド １００℃で２−（２−アミノエチル）ピリジンに代えて１２０℃で２−（アミ
ノメチル）ピリジンを用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って、標題化合
物を原料が１０％混入した油状物として得た（１４５ｍｇ、５０％）。
【０１７４】
【化３７】
【０１７５】 実施例１６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
（２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［（２−ピリジル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 中間体２（５４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２−（アミノメチル）ピリジン
３ｍＬに溶かし、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得
られた赤褐色溶液を１２０℃で１５時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４Ｏ
Ｈ １ｍＬで反応停止し、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分液を行い、有機相を水およびブラインで数回洗
浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル）によって精製して、ア
ミノピリジン４８０ｍｇ（８４％）を得た。
【０１７６】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（２−ピリジル）メチルトリフルオロアセトアミド］３−ピリジル ｝エチル｝ピリジン 上記段階１からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル
］−２−｛６−［（２−ピリジル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン（４８０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０
℃とし、それにピリジン０．１５６ｍＬ（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＦ
ＡＡ ０．２０４ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌
し、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。
水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＨ／酢酸エチルの勾配）によって精製して
、トリフルオロアセトアミド３９４ｍｇ（６９％）を得た。
【０１７７】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［（２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階２からのトリフルオロアセトアミド（３９０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＨＣＯ３３００
ｍｇを加え、次に８０％ＭＣＰＢＡ４２５ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
２０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎ）によって直接精製して、未保護の
ビスＮ−オキサイド２８０ｍｇ（８１％）を得た。
【０１７８】
【化３８】
【０１７９】 実施例１７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｒ）−（１−フェニルプロピルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−
オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｒ）−（１−フェニルプロピルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ ン １００℃でベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｒ）−１−フェニルプロピル
アミンを用いた以外、実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を油状物とし
て得た（９０ｍｇ、２０％）。
【０１８０】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルプロピルトリフルオロアセトアミド）３−ピ リジル］エチル｝ピリジン 上記段階１の生成物を原料として用いて、実施例５段階１に記載のアミノ基の
保護手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（７０ｍｇ、
６６％）。
【０１８１】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルプロピルトリフルオロアセトアミド）３−ピ リジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階２の生成物を原料として用いて、実施例５段階２に記載のピリジンの
酸化手順を行った。ピリジン−Ｎ−オキサイドを油状物として得た（６５ｍｇ、
９０％）。
【０１８２】 段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｒ）−（１−フェニルプロピルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ ン−Ｎ−オキサイド 上記段階３の生成物を原料として用いて、実施例５段階３に記載のアミノ基の
脱保護手順を行った。標題化合物を油状物として得た（５０ｍｇ、９１％）。
【０１８３】
【化３９】
【０１８４】 実施例１８ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル］エチル｝ピリジン 段階１：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル− Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
実施例１１段階５のカーバメートを、分取カラムであるキラルパックＡＤ、２
０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、１００ｍＬ／分で分割し、早く溶出するエナンチ
オマーとして得た（４．２ｇ、保持時間３９分）。
【０１８５】 段階２：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル− Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン− Ｎ−オキサイド 上記段階１の生成物を原料として用いて、実施例１１段階６に記載のピリジン
酸化手順を行い、ピリジン−Ｎ−オキサイド４ｇを油状物として得た。
【０１８６】 段階３：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３ −ピリジル］エチル｝ピリジン 上記段階３の生成物を原料として用いて、実施例１１段階７に記載のアミノ基
の脱保護手順を行った。標題化合物をＮ−オキサイドの過剰還元の副生成物とし
て得た。
【０１８７】
【化４０】
【０１８８】 実施例１９ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル］エチル｝ピリジン 段階１：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル− Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
実施例１１段階５のカーバメートを、分取カラムであるキラルパックＡＤ、２
０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、１００ｍＬ／分で分割し、遅く溶出するエナンチ
オマーとして得た（４．２ｇ、保持時間５２分）。
【０１８９】 段階２：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３ −ピリジル］エチル｝ピリジン 上記段階１の生成物を原料として用いて、実施例１１段階７に記載のアミノ基
の脱保護手順を行った。アミノピリジンを泡状物として得た（２．８ｇ、９０％
）。
【０１９０】
【化４１】
【０１９１】 実施例２０ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（実施例１４）（１０
０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ６０ｍＬ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（デグッサ型）１５３ｍｇを加え、得られた混合物をＨ２で３回パージし
、Ｈ２雰囲気下に１５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、揮発分を減圧下
に除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％
から１５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を油
状物として得た（２６ｍｇ、３４％）。
【０１９２】
【化４２】
【０１９３】 実施例２１ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エチルア
ミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン 乾燥ＣｅＣｌ３（１７．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で１時間還流させた
。懸濁液を冷却して−４５℃とし、ＭｅＬｉの１．４Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液５１ｍＬ
を５分間かけて加えた。得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌し、４−フルオ
ロベンゾニトリル２．９ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。この均一溶液を３時間か
けて昇温させて室温とし、冷却して−４０℃とし、濃ＮＨ４ＯＨ５０ｍＬで反応
停止し、室温で終夜撹拌した。上清を傾斜法で除去し、固体残留物をＣＨ２Ｃｌ ２ で３回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ／ヘキ
サンから３％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルへの勾配）によって精製して、アミン２．０
ｇ（５４％）を得た。
【０１９４】 段階２〜８ クミルアミンに代えて上記段階１からの１−メチル−１−（４−フルオロフェ
ニル）エチルアミンを用いた以外、実施例１１に記載の手順に従い、段階５のカ
ーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキ
サン、６５ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマー３４分）、標題化合物を泡状
物として得た（１１０ｍｇ）。
【０１９５】
【化４３】
【０１９６】 実施例２２ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−トリル）エチルアミノ］３−
ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−トリル）エチルアミン（実施例
２１段階１に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載の手順に従い
、段階５のカーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ−Ｐ
ｒＯＨ／ヘキサン、６５ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマー３２分）、標題
化合物を泡状物として得た（７２８ｍｇ）。
【０１９７】
【化４４】
【０１９８】 実施例２３ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：（４−ベンジルオキシ）ベンゾニトリル 臭化ベンジル（１１．５ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１７．４
ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および４−シアノフェノール（１０．０ｇ、８３．９ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、水
１．５リットルに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２５％ＮＨ ４ ＯＡｃ溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮
した。得られた粗黄色固体を１０％酢酸エチル／ヘキサン中で磨砕し、濾過後、
白色結晶１６．３ｇ（９３％）を得た。
【０１９９】 段階２：１−メチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン ４−フルオロベンゾニトリルに代えて上記段階１からの（４−ベンジルオキシ
）ベンゾニトリルを用いた以外、実施例２１段階１に記載の手順に従って、上記
アミンを白色結晶として収率６８％で得た。
【０２００】 段階３〜９ クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ルアミンを用いた以外、実施例１１に記載の手順に従って、標題化合物を泡状物
として得た（２３ｍｇ）。
【０２０１】
【化４５】
【０２０２】 実施例２４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 実施例２３段階９の副生成物として標題化合物を得た（１３ｍｇ）。
【０２０３】
【化４６】
【０２０４】 実施例２５ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−トリル）エチルアミノ］３−
ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−トリル）エチルアミン（実施例
２１段階１に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載の手順に従い
、段階５のカーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ、７０％ｉ−Ｐ
ｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマー３６分）、標題
化合物を油状物として得た（１６０ｍｇ）。
【０２０５】
【化４７】
【０２０６】 実施例２６ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−フルオロフェニル）エチルア
ミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミ
ン（実施例３５段階１〜４に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記
載の手順に従い、段階５のカーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ
、３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７３ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマー
１９分）、標題化合物を油状物として得た（１５０ｍｇ）。
【０２０７】
【化４８】
【０２０８】 実施例２７ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミ
ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン
（実施例３５段階１〜４に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載
の手順に従い、段階５のカーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ、
３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７０ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマーの
保持時間は分析ＨＰＬＣ（１ｍＬ／分、３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンで１１分
）、標題化合物を油状物として得た（４５ｍｇ）。
【０２０９】
【化４９】
【０２１０】 実施例２８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（２−ピリジン）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（２−ピリジル）エチルアミン（実施
例２１段階１に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載の手順に従
って、標題化合物を油状物として得た（４０ｍｇ）。
【０２１１】
【化５０】
【０２１２】 実施例２９ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（６−［
１−メチル−１−（２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）エチルアミノ］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 標題化合物を実施例２８段階６の副生成物（過剰酸化）として得た。
【０２１３】
【化５１】
【０２１４】 実施例３０ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミ
ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン
（実施例２１段階１に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載の手
順に従い、段階５のカーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ、３０
％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７０ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマー２７分
）、標題化合物を油状物として得た（３５ｍｇ）。
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】 実施例３１ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミ
ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン
（実施例２１段階１に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載の手
順に従い、段階５のカーバメートの分割によって（分取キラルパックＡＤ、３０
％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７０ｍＬ／分、早く溶出するエナンチオマー３５分
）、標題化合物を油状物として得た（６５ｍｇ）。
【０２１７】
【化５３】
【０２１８】 実施例３２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（２−トリル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（２−トリル）エチルアミン（実施例
２１段階１に記載の方法で製造）を用いた以外、実施例１１に記載の手順に従い
、標題化合物を油状物として得た（３００ｍｇ）。
【０２１９】
【化５４】
【０２２０】 実施例３３ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）
エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン 実施例１８からの（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルア
ミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン（５９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦＡ ４ｍＬを加え、得られた
溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にトルエンと共沸留去し、
残留物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分液を行い、有
機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２の勾配）によって精製して、アミノピリジン４３９ｍｇ（９６％）を白
色泡状物として得た。
【０２２１】 段階２：１−（４−メチルチオフェニル）−１，１−ジメトキシエタン （４−メチルチオ）アセトフェノン（１．０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（１０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸メチル３５ｍＬを加え、次にｐ−トルエンス
ルホン酸３０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１７時間撹拌
し、冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られたケ
タールをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０２２２】 段階３：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［メチル（４−メチルチオフェニル）メタンイ ミン］−３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階１からのアミノピリジン（２１０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を上記
段階２からの１−（４−メチルチオフェニル）−１，１−ジメトキシエタン８０
１ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）に溶かし、得られた混合物を１２０℃で１．５時間
加熱した。溶液を冷却して室温とし、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（５％から１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、イミ
ン２００ｍｇ（６９％）を得た。
【０２２３】 段階４：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−メチルチオフェニル ）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階３からのイミン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
４ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍエーテル溶液１．２ｍ
Ｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（５％から７％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）に
よって精製して、アミン１７２ｍｇ（６９％）を得た。
【０２２４】 段階５：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−１−メチル−１−（４−メチルチオフェ ニル）エチルトリフルオロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階４からのアミン（１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３
ｍＬ）溶液を０℃とし、それにピリジン０．０５ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）を加え
、次にＴＦＡＡ ０．０６３ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液
を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希
釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ト
リフルオロアセトアミド１３１ｍｇ（６６％）を得た。
【０２２５】 段階６：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−１−メチル−１−（４−メチルスルホニ ルフェニル）エチルトリフルオロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジ ン−Ｎ−オキサイド 上記段階５からのトリフルオロアセトアミド（１３１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を０℃とし、ＮａＨＣＯ３ １３１ｍｇを加
え、次に８０％ＭＣＰＢＡ １６９ｍｇ（０．７８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
を撹拌し、５時間かけて昇温させて室温とした。反応液をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーによって直接精製して、メチルスルホンピリジン−Ｎ−
オキサイド１４０ｍｇ（１００％）を得た。
【０２２６】 段階７：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−メチルスルホニルフ ェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階６からのトリフルオロアセトアミド（１４０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．７ｍＬ／０．２ｍＬ）の
混合液に溶かし、次に２Ｎ ＬｉＯＨ溶液０．１９６ｍＬを加えた。反応液を室
温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨとともに数回ロータリーエバポレータ留去した（共
留去）。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６％から８％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および１０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２ Ｃｌ２の勾配）によって直接精製して、標題化合物を油状物として得た（１１０
ｍｇ、９２％）。
【０２２７】
【化５５】
【０２２８】 実施例３４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］３−ピリ
ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−１−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル −Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン −Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
エチルアミンを用いた以外、実施例１１段階１〜６に記載の手順に従い、相当す
るベンジルオキシカーバメートを得た（２０７ｍｇ）。
【０２２９】 段階７：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ ３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド ベンジルオキシカーバメート（２０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ
（６ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン０
．６２ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳＩ ０．２ｍＬ（１．４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１．２５時間撹拌し、ＮＨ４ＯＡｃ溶液
で反応停止した。分液を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ３）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（１３０ｍｇ、
７６％）。
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】 実施例３５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：２−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン酸メチル ジフルオロフェニル酢酸を窒素雰囲気下にメタノールに溶かした（溶液濃度１
Ｍ）。その透明溶液に、塩化チオニル１．５当量を１０分間で加えた。室温で９
０分間撹拌した後に反応が完結した。生成物を減圧下に濃縮して、透明黄色油状
物として標題のエステルを定量的に得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で
用いた。
【０２３２】 段階２：２−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチ ル 上記段階１からの粗エステルを窒素雰囲気下に脱水ＴＨＦに溶かし（溶液濃度
１Ｍ）、０℃で冷却した（割った氷の浴）。市販のＮａＨＭＤＳの２．０Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液２．５当量をゆっくり加え、得られた淡黄色溶液を３０分間撹拌した。
無希釈のヨウ化メチル（１０当量）を０℃で溶液に加え、次に昇温させて室温と
した。６０分後に、ＴＬＣ（溶離液：１５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で原料が残っ
ていないことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いることで反応液を中和し
、それをＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水および５％Ｎａ２Ｓ ２ Ｏ３水溶液で洗浄し、それをＭｇＳＯ４で脱水した。反応時間を週末にわたっ
て延長したが、モノアルキル化生成物（ジアルキル化生成物よりＴＬＣで極性が
高い）が約２５％あった。所望のジアルキル化生成物に完全に変換するため、単
離粗油状物を再度上記のものと同じ反応条件で処理した。粗橙赤色油状物を８％
Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは
減圧下（回転真空ポンプ）での蒸留によって精製して、標題化合物を２段階で７
４％の収率にて得た。
【０２３３】 段階３：２−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸 ２：１：２の比でのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＮａＯＨ５．０Ｎ混合溶液を用いるこ
とで、上記段階３からのエステルのケン化を行った。混合物を室温で終夜撹拌し
た。有機溶媒を留去し、水層部分をＨＣｌ５．０Ｎで０℃にて中和したところ、
白色沈殿が生成した。ＥｔＯＡｃでの抽出とそれに続く通常のブライン洗浄およ
び有機抽出液のＭｇＳＯ４処理によって、所望の酸を定量的に得た。それをそれ
以上精製せずに次の段階でそのまま使用した。
【０２３４】 段階４：１−メチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン 上記段階３からの酸のトルエン溶液（溶液の濃度０．４Ｍ）の入った火炎乾燥
フラスコに窒素雰囲気下で、トリエチルアミン４当量および（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ
）Ｎ３ １．５当量を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応液をＫＨ ２ ＰＯ４ ０．５Ｍ（ｐＨ４）溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせ
た有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。
【０２３５】 Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを１５％から２０％の勾配で溶離液として用いるフラッシ
ュクロマトグラフィー精製によって、アジドを収率８５％で得た。そのアジドを
トルエンに溶かし（溶液濃度２．３Ｍ）、６０分間還流させた。溶媒を除去して
、相当するイソシアネートを定量的に得た。やや過剰の濃ＨＣｌを加え、淡黄色
溶液を８０℃で数分間加熱した。白色固体がゆっくり生じ（プロトン化アミン）
、大過剰の水を加えた。ＮａＯＨ １０．０Ｎでの中和および水層部分のＥｔ２ Ｏでの抽出と、それに続く通常のＭｇＳＯ４処理によって、アミンを収率５９％
で得た。
【０２３６】 段階５〜１１ クミルアミンに代えて上記段階４からの１−メチル−１−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）エチルアミンを用いた以外、実施例１１に記載の手順に従って、標
題化合物を油状物として得た（１１０ｍｇ）。
【０２３７】
【化５７】
【０２３８】 実施例３６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１，１−ジメチル−２（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝
エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミンを用いた以外、実施例１１に記載の手順に従って、標題化合物を油状物
として得た（９５ｍｇ）。
【０２３９】
【化５８】
【０２４０】 実施例３７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド １００℃で２−（２−アミノエチル）ピリジンに代えて１２０℃で２−（４−
フルオロフェニル）エチルアミンを用いた以外、実施例１０に記載の手順に従っ
て、標題化合物を黄色泡状物として得た（１４７ｍｇ、４４％）。
【０２４１】
【化５９】
【０２４２】 実施例３８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチ
ルアミン（実施例３５段階１〜４に従って製造）を用いた以外、実施例１１に記
載の手順に従って、標題化合物を油状物として得た（１２０ｍｇ）。
【０２４３】
【化６０】
【０２４４】 実施例３９ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−１−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル−Ｎ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ −オキサイド クミルアミンに代えて１−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチ
ルアミン（実施例３５段階１〜４に従って製造）を用いた以外、実施例１１段階
１〜６に記載の手順に従って、相当するベンジルオキシカーバメートを得た。
【０２４５】 段階７：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［１−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３− ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階６の生成物を原料として用いて、実施例３４段階７に記載のアミノ基
の脱保護手順を行った。標題化合物を油状物として得た（９０ｍｇ、６５％）。
【０２４６】
【化６１】
【０２４７】 実施例４０ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（４−フルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド １００℃で２−（２−アミノエチル）ピリジンに代えて１３０℃で４−フルオ
ロベンジルアミンを用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って、ラセミ体の
標題化合物を黄色固体として得た（５７％）。このラセミ混合物を分取ＨＰＬＣ
（キラルパックＡＤ、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分）によって
分割して、標題化合物４７ｍｇを早く溶出するエナンチオマーとして得た。
【０２４８】
【化６２】
【０２４９】 実施例４１ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（４−フルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド １００℃で２−（２−アミノエチル）ピリジンに代えて１３０℃で４−フルオ
ロベンジルアミンを用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って、ラセミ体の
標題化合物を黄色固体として得た（５７％）。このラセミ混合物を分取ＨＰＬＣ
（キラルパックＡＤ、４０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分）によって
分割して、標題化合物４９ｍｇを遅く溶出するエナンチオマーとして得た。
【０２５０】
【化６３】
【０２５１】 実施例４２ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−エチルフェニル）エチルアミ
ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１ １−（４−メチルチオフェニル）−１，１−ジメトキシエタンに代えて１−（
４−エチルフェニル）−１，１−ジメトキシエタンを用いた以外、実施例３３に
記載の手順に従って、標題化合物をガム状物として得た（１９ｍｇ）。
【０２５２】
【化６４】
【０２５３】 実施例４３ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
２，４−ジフルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
キサイド １００℃で２−（２−アミノエチル）ピリジンに代えて１３０℃で２，４−ジ
フルオロベンジルアミンを用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って、標題
化合物を白色泡状物として得た（７１ｍｇ、５６％）。
【０２５４】
【化６５】
【０２５５】 実施例４４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（６−ア
ミノ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施
例３３段階１のラセミ体）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ０．２
６ｍＬ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に４−フルオロベンゾイルクロライド０
．１５ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、２
５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（６０％から８０％酢酸エチル／トルエンの勾配
）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（４０ｍｇ、１５％）。
【０２５６】
【化６６】
【０２５７】 実施例４５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイ
ド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−アミノ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 実施例１１段階６からのベンジルオキシカーバメート（３２８ｍＬ、０．４８
５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦ
Ａ ２ｍＬを加えた。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌し、冷却して室温と
し、ロータリーエバポレータで乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％
ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３か
ら１０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３への勾配）によって精製
して、相当するアミノピリジンを褐色ガム状物として得た（１３９ｍｇ、６８％
）。
【０２５８】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ− オキサイド 上記段階１からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル
］−２−｛６−アミノ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（３
８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベ
ンゾイルクロライド０．０１３ｍＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
室温で１時間撹拌し、２５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希
釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００酢酸エチルから
５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、そして１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配）
によって精製して、標題化合物を油状物として得た（１０ｍｇ、２０％）。
【０２５９】
【化６７】
【０２６０】 実施例４６ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル
｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロベンズアミド）］ ３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 実施例３３段階１からの（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス
（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（６−アミノ−３−ピリジル）エチル
｝ピリジン（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐ
ｒ２ＮＥｔ０．２６ｍＬ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に４−フルオロベンゾ
イルクロライド０．１５ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３
０分間撹拌し、２５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６０％から８０％酢酸エチル
／トルエンの勾配）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（２３０
ｍｇ、７０％）。
【０２６１】 段階２：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロベンズアミド）］ ３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階１からのビスアミド（２２０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２ ５ｍＬおよびＭｅＯＨ ０．５ｍＬの混合液溶液に、ＭＭＰＰ（１６７ｍ
ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を一回で加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、
水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（５％から１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して
、相当するＮ−オキサイドを白色泡状物として得た（１６４ｍｇ、７３％）。
【０２６２】 段階３：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル ｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階２からのビスアミドピリジン−Ｎ−オキサイド（１１６ｍｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合
液溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ ０．４３４ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で１
０分間撹拌し、水／酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（１００％酢酸エチルから１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配）
によって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（８６ｍｇ、９２％）を
得た。
【０２６３】
【化６８】
【０２６４】 実施例４７ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−チアゾリルエチルアミノ）３−ピリ
ジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド １−（４−メチルチオフェニル）−１，１−ジメトキシエタンに代えて１−チ
アゾリル−１，１−ジメトキシエタンを用いた以外、実施例３３に記載の手順に
従って、標題化合物を粘稠油状物として得た（１０２ｍｇ）。
【０２６５】
【化６９】
【０２６６】 実施例４８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリ
ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−ジフルオロメトキシベンゾニトリル ４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．７６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５
０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ５．５２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
９５℃で加熱し、ＣｌＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ５．２７ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を１０分
間かけてゆっくり加えた。反応液を９５℃で１５分間撹拌し、ＣｌＣＦ２ＣＯ２ Ｍｅ１．５ｍＬずつをＴＬＣによって変化が認められなくなるまで加えた。反応
液を室温で終夜撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって精製して、相当するニトリルを白色固体として得た（３．０ｇ、４
４％）。
【０２６７】 段階２：１−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミン ４−フルオロベンゾニトリルに代えて上記段階１からの４−ジフルオロメトキ
シベンゾニトリルを用いた以外、実施例２１段階１に記載の手順を用いて、標題
のアミン１．９６ｇ（５９％）を得た。
【０２６８】 段階３〜８：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−１−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）エチル −Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン −Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて上記段階１−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフ
ェニル）エチルアミンを用いた以外、実施例１１段階１〜６に記載の手順を用い
て、相当するベンジルオキシカーバメートを得た（４１１ｍｇ）。
【０２６９】 段階９：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［１−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミノ］ ３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 原料として上記段階８の生成物を用い、実施例３４段階７に記載のアミノ基の
脱保護手順を行った。標題化合物を油状物として得た（２００ｍｇ、６８％）。
【０２７０】
【化７０】
【０２７１】 実施例４９ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
ル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド・ヒドロメタンスルホネート 実施例１３からの（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルア
ミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（１．０ｇ、１．８５
ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４５ｍＬ）およびジオキサン（４．５ｍＬ）の混合液溶
液に、０．５１７Ｍメタンスルホン酸のＥｔ２Ｏ溶液３．２１ｍＬ（１．６６ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、白色沈殿が生成した。上清を注射器で除去し
、固体残留物を不活性雰囲気下に脱水Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、高真空でポンプ吸
引した。
【０２７２】
【化７１】
【０２７３】 実施例５０ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−エチル−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−１−エチル−１−（４−フルオロフェニル）プロピル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ キサイド クミルアミンに代えて上記段階１−エチル−１−（４−フルオロフェニル）プ
ロピルアミンを用いた以外、実施例１１段階１〜６に記載の手順を用いて、相当
するベンジルオキシカーバメートを得た（７１０ｍｇ）。
【０２７４】 段階７：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［１−エチル−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリ ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド ベンジルオキシカーバメート（６９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ
（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン
２．２ｍＬ（９．８６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳＩ ０．７ｍＬ（４．９３
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１．２５時間撹拌し、ＮＨ４ＯＡｃ
溶液で反応停止した。分液を行い、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
層をＮａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０
％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配）によって精製して、標題化合物を泡状物として
得た（２８１ｍｇ、５０％）。
【０２７５】
【化７２】
【０２７６】 実施例５１ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［４−メチルフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド ４−フルオロベンゾイルクロライドに代えて４−メチルベンゾイルクロライド
を用いた以外、実施例４６に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物とし
て得た（８２ｍｇ）。
【０２７７】
【化７３】
【０２７８】 実施例５２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリジル｝エ
チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピオニトリル ４−フルオロフェニルアセトニトリル（３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）
溶液を０℃とし、それにＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液８３ｍｍｏｌを加
えた。溶液を０℃で３５分間撹拌し、ＭｅＩ １１２ｍｍｏｌを加えた。反応液
を室温で終夜撹拌し、０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止した。水層をＥｔ２ Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％Ｅ
ｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、アルキル化生成物５．４４ｇ（８９％）
を得た。
【０２７９】 段階２：２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルアミド 上記段階１からのニトリル（８．７４ｇ、５４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４ ４４ｍＬを加え、溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却して０℃と
し、水を加え、次に８Ｎ ＫＯＨ溶液（ｐＨ８〜９）を加えた。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５０％
から６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製して、標題アミドを白色
固体として得た（５４％）。
【０２８０】 段階３：２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン 上記段階２からのアミド（５．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶
液に、ＢＨ３・ＤＭＳ溶液２２ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９時間
還流し、冷却して０℃とし、６Ｎ ＨＣｌ ２０ｍＬでゆっくり反応停止した。
溶液を室温で１時間撹拌し、３０分間還流し、冷却して０℃とし、ＮａＯＨ ４
．２ｇで中和した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ア
ミン２．０６ｇ（４３％）を得た。
【０２８１】 段階４〜９：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ キサイド １４０℃でクミルアミンに代えて８０℃で２−メチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）プロピルアミン（上記段階４から）を用いた以外、実施例１１段階１〜
６に記載の手順に従って、相当するベンジルオキシカーバメートを得た。
【０２８２】 段階１０：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２ −｛６−［２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピ リジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 原料として上記段階９の生成物を用いて、実施例２４段階７に記載のアミノ基
の脱保護手順を行った。標題化合物を油状物として得た（５２ｍｇ、４６％）。
【０２８３】
【化７４】
【０２８４】 実施例５３ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エ
チルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル−Ｎ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ −オキサイド クミルアミンに代えて１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミンを用いた以外、実施例１１段階１〜６に記載の手順に従って、相当する
ベンジルオキシカーバメートを得た（３１５ｍｇ）。
【０２８５】 段階７：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェ ニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 原料として上記段階６の生成物を用いて、実施例３４段階７に記載のアミノ基
の脱保護手順を行った。標題化合物を油状物として得た（２１０ｍｇ、８２％）
。
【０２８６】
【化７５】
【０２８７】 実施例５４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン 中間体２（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルベンジルアミン３
ｍＬに溶かし、ＣｕＩ ２００ｍｇを１回で加えた。得られた溶液を１５０℃で
６時間撹拌し、ＣｕＩ １００ｍｇを加え、反応液を１６時間撹拌した。溶液を
冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨ １ｍＬで反応停止し、１５分間撹拌した。混
合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分液を行い、有機
相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）に
よって精製して、標題化合物を得た（７５ｍｇ、７１％）。
【０２８８】
【化７６】
【０２８９】 実施例５５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてジベンジルアミンを用いた以外、実施例５
４に記載の手順に従って、標題化合物を得た（４８ｍｇ、３８％）。
【０２９０】
【化７７】
【０２９１】 実施例５６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
サイド 中間体３（２２０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルベンジルアミン５
ｍＬに溶かし、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得ら
れた溶液を１５０℃で１６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨ １ｍ
Ｌで反応停止し、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ ３ 水溶液で希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水し、減圧下に濃縮した。残留物を蒸留（１ｍｍＨｇ、１００℃）によって精製
してＮ−メチルベンジルアミンをほとんど除去し、シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル）によって精製して標題化合物
（１５０ｍｇ、６１％）を得た。
【０２９２】
【化７８】
【０２９３】 実施例５７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
サイド塩酸塩 実施例５６からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル
］−２−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３
ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１Ｎジオキサン溶液０．５７ｍＬ（０．５６８ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌したところ、ガムの形成が認められた。
得られた不均一混合物を超音波処理し、ジオキサンを減圧下に除去した。残留物
を脱水エーテルで２回洗浄し、高真空下にポンプ吸引して、標題化合物を黄色固
体として得た（１６０ｍｇ、９４％）。
【０２９４】
【化７９】
【０２９５】 実施例５８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてＮ−メチルフェネチルアミンを用いた以外
、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（４０ｍｇ、１８％）。
【０２９６】
【化８０】
【０２９７】 実施例５９ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
サイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてＮ−エチルベンジルアミンを用いた以外、
実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（４０ｍｇ、１８％）。
【０２９８】 実施例６０ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えて２−プロピルベンジルアミンを用いた以外
、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（４１ｍｇ、１８％）。
【０２９９】
【化８１】
【０３００】 実施例６１ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンを用いた
以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（３５ｍｇ、１５％
）。
【０３０１】 実施例６２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてＮ−メチル−４−クロロベンジルアミンを
用いた以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（１４０ｍｇ
、６５％）。
【０３０２】
【化８２】
【０３０３】 実施例６３ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−３−メトキシベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキサイド １５０℃でＮ−メチルベンジルアミンに代えて１８０℃でＮ−メチル−３−メ
トキシベンジルアミンを用いた以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化
合物を得た。
【０３０４】
【化８３】
【０３０５】 実施例６４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてＮ−メチル−（３−ピリジル）メチルアミ
ンを用いた以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（９０ｍ
ｇ、４２％）。
【０３０６】
【化８４】
【０３０７】 実施例６５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてＮ−メチル−２−メチルベンジルアミンを
用いた以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（１０５ｍｇ
、４７％）。
【０３０８】
【化８５】
【０３０９】 実施例６６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド １５０℃でＮ−メチルベンジルアミンに代えて１００℃でＮ−メチル−２−ナ
フチルアミンを用いた以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得
た（４７ｍｇ、１９％）。
【０３１０】
【化８６】
【０３１１】 実施例６７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド Ｎ−メチルベンジルアミンに代えてＮ−ベンジルエタノールアミンを用いた以
外、実施例５６に記載の手順に従って、標題化合物を得た（７６ｍｇ、３４％）
。
【０３１２】
【化８７】
【０３１３】 実施例６８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
ン 段階１：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［６−（Ｎ−メ チル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］メタノン 中間体１（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−４−メトキシアニリ
ン２ｇに溶かし、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られ
た溶液を１００℃で６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨ８滴で反応
停止し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
で希釈した。分液を行い、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減
圧下に濃縮した。残留物を蒸留（１ｍｍＨｇ、２００℃）によって精製してＮ−
メチル−４−メトキシアニリンをほとんど除去し、シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してアミノケト
ン２２３ｍｇ（１００％）を得た。
【０３１４】 段階２：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−［６−（Ｎ−メ チル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］メタノール 上記段階１からのケトン（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ
の５：１混合液（６ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＢＨ４３８ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ ４ Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに直接次
の段階で用いた。
【０３１５】 段階３：４−｛１−カルボエトキシ−２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ シ）フェニル］−２−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ） ３−ピリジル］エチル｝ピリジン 上記段階２からのアルコール（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（
３ｍＬ）溶液を０℃とし、それにｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ０．１１３ｍＬ（０．６５ｍ
ｍｏｌ）を加え、次にＳＯＣｌ２０．０２４ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた
。溶液を０℃で１時間撹拌し、次に下記のようにして発生させたエノレートを加
えた。すなわち、４−ピリジル酢酸エチル（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）お
よびＨＭＰＡ（０．１８８ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液
に、ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液２．２ｍＬ（１．０８ｍｍｏｌ）をゆっ
くり加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。得られた濁った溶液を２５
分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ ３ 溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製
せずに直接次の段階に用いた。
【０３１６】 段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル ｝ピリジン 上記段階３からの粗エステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４．５ｍＬ／１．５ｍ
Ｌ／１．５ｍＬ）混合液溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液１．６ｍＬ（３．２４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、次
に１．０Ｎ ＨＣｌ溶液３．４ｍＬを加えた。得られた混合物をロータリーエバ
ポレータ留去してＭｅＯＨを留去し、水系残留物を酢酸エチルで希釈した。水層
を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）によ
って精製して、標題化合物６７ｍｇ（４７％、２段階）を得た。
【０３１７】
【化８８】
【０３１８】 実施例６９ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
ン−Ｎ−オキサイド 実施例１１２からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］−２−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジ
ル］エチル｝ピリジン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）混合液溶液に、８０％ＭＭＰＰ ８４ｍｇ
（０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＨ／酢酸エチルの勾配）によって精
製して、標題化合物２７ｍｇ（４５％）を得た。
【０３１９】
【化８９】
【０３２０】 実施例７０ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンに代えて（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェニ
ルエチルアミンを用いた以外、実施例６８に記載の手順に従って、標題化合物を
得た（５４ｍｇ）。
【０３２１】
【化９０】
【０３２２】 実施例７１ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記実施例７０の生成物を原料として用い、実施例６９に記載のピリジン基の
酸化手順を行った。標題化合物を油状物として得た（１４．６ｍｇ、２７％）。
【０３２３】
【化９１】
【０３２４】 実施例７２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ ル］エチル｝ピリジン Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンに代えて（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニ
ルエチルアミンを用いた以外、実施例６８に記載の手順に従って、標題のピリジ
ン６００ｍｇを得た。
【０３２５】 段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］ エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階４の生成物を原料として用い、実施例６９に記載のピリジン基の酸化
手順を行った。標題化合物を油状物として得た（５０ｍｇ、８％）。
【０３２６】 実施例７３ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
サイド 段階１〜４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ ン Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンに代えてＮ−メチル−アミリンを用いた以
外、実施例６８に記載の手順に従って、標題のピリジン２７８ｍｇを得た。
【０３２７】 段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン− Ｎ−オキサイド 上記段階４の生成物を原料として用い、実施例６９に記載のピリジン基の酸化
手順を行った。標題化合物を泡状物として得た（１５６ｍｇ、５６％）。
【０３２８】
【化９２】
【０３２９】 実施例７４ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−
オキサイド ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ベンジルトリフルオロアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン（実
施例１２４）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）お
よびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）混合液溶液に、８０％ＭＭＰＰ ９４ｍｇ（０．１
５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎ）によ
って直接精製して、標題化合物２９ｍｇ（５５％）を得た。
【０３３０】
【化９３】
【０３３１】 実施例７５ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］ エチル｝ピリジン 実施例３からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［６−（Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピ
リジン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（２．０ｍＬ）溶液に９０℃で
、ＴＬＣ分析で原料がなくなるまでＮａＢＨ４２５ｍｇずつを数回加えた。混合
物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＯＨ５Ｍの２：１混合液に投入した
。分液を行い、水相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製して、標題のピリジン１２５ｍｇ（８０％）を得た。
【０３３２】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］ エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階１からのピリジン（１２５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ ２ （７．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）混合液溶液に、８０％ＭＭＰＰ １４３ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎか
ら３０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎへの勾配）によって直接精製して
、標題化合物３５ｍｇ（２７％）を得た。
【０３３３】
【化９４】
【０３３４】 実施例７６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジンに代えて
４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（Ｓ
）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン（実施例２
）を用いた以外、実施例７５に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として
得た（５３ｍｇ）。
【０３３５】
【化９５】
【０３３６】 実施例７７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−ピリジ
ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ベンジルトリフルオロアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジンに代
えて４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
リジン−Ｎ−オキサイド（実施例６４）を用いた以外、実施例７４に記載の手順
に従って、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３５％）。
【０３３７】
【化９６】
【０３３８】 実施例７８ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［メトキシ（４−フルオロフェニル）メタンイミン］３
−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 実施例４６からの（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−
ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ ２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）
を加え、次にＭｅＩ ０．００４ｍＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を室温で１時間撹拌し、２５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液で反応停止し、酢酸エチルで希
釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物を分取プレートでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）によって精製して、標題化合物３．８ｍｇ（１９％）を得た。
【０３３９】
【化９７】
【０３４０】 実施例７９ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−［６−（Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルアミド）３−ピリ
ジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 実施例４６からの（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−
ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ ２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）
を加え、次にＭｅＩ ０．００４ｍＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を室温で１時間撹拌し、２５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液で反応停止し、酢酸エチルで希
釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物を分取プレートでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）によって精製して、標題化合物５．５ｍｇ（２７％）を得た。
【０３４１】
【化９８】
【０３４２】 実施例８０ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ベンジル−トリフルオロアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン（実施例１）を用いて、実施
例５段階１に記載のＴＦＡ基によるアミンの保護手順を行った。トリフルオロア
セトアミドを油状物として得た（２００ｍｇ、５０％）。
【０３４３】 実施例８１ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン 実施例１からの４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］
−２−［６−（ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン（１００ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン０．
０７７ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ ０．０１２ｍｇ（０．
１ｍｍｏｌ）および無水酢酸０．０５６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
を２４時間還流撹拌し、水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
でのクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルから１０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル
への勾配）によって精製して、アセトアミド２９ｍｇ（２７％）を得た。
【０３４４】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ キサイド 原料として段階１の生成物を用いて、実施例７４に記載のピリジン基の酸化手
順を行った。標題化合物を油状物として得た（２９ｍｇ、９５％）。
【０３４５】
【化９９】
【０３４６】 実施例８２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ −（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル）３−ピリジル｝メタノン 実施例１１段階１からのアミノケトン（４６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（５．０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ０．２１８ｍＬ（１．２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２７２ｍｇ（１．２
５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ結晶数個を加えた。溶液を６０℃で２４時間撹拌し
、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈し
た。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５％から３０％酢酸エチル／ヘキサ
ンの勾配）によって精製して、ＢＯＣ誘導体４４０ｍｇ（７７％）を得た。
【０３４７】 段階２：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ −（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル）３−ピリジル｝メタノール 原料として上記段階１の生成物を用い、実施例１１段階３に記載のケトンの還
元手順を行った。得られたアルコールをそれ以上精製せずに直接次の段階に用い
た。
【０３４８】 段階３：４−｛１−カルボエトキシ−２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ シ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジ ン 原料として上記段階２の生成物を用い、実施例１１段階４に記載の４−ピリジ
ル酢酸エチルのアルキル化手順を行った。得られたエチルエステルをそれ以上精
製せずに直接次の段階に用いた。
【０３４９】 段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 原料として上記段階３の生成物を用い、実施例１１段階５に記載の加水分解／
脱炭酸手順を行った。得られた保護アミノピリジンを油状物として得た（９５ｍ
ｇ、４段階で２０％）。
【０３５０】 段階５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド
原料として上記段階４の生成物を用い、実施例１１段階６に記載のピリジン基
の酸化手順を行った。標題化合物を油状物として得た（７０ｍｇ、８６％）。
【０３５１】
【化１００】
【０３５２】 実施例８３ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
Ｎ−オキサイド 原料として実施例１３の生成物を用い、実施例８２段階１に記載のアミンの保
護手順を行った。標題化合物を泡状物として得た（１５０ｍｇ、６３％）。
【０３５３】
【化１０１】
【０３５４】 実施例８４ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ラセミ体の４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン（実施例１１段階５）９．
０ｇをキラルカラム：分取キラルパックＡＤ、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、
１００ｍＬ／分で分割することで、標題化合物４．２ｇを得た。実施例８４の化
合物は先に溶出したエナンチオマーであり、保持時間は３９分である。
【０３５５】
【化１０２】
【０３５６】 実施例８５ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン ラセミ体の４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２
−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン（実施例１１段階５）９．
０ｇをキラルカラム：分取キラルパックＡＤ、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、
１００ｍＬ／分で分割することで、標題化合物４．２ｇを得た。実施例８５の化
合物は遅く溶出したエナンチオマーであり、保持時間は５２分である。
【０３５７】
【化１０３】
【０３５８】 実施例８６ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル））エ
チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル））エチル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−トリル）エチルアミンを用いた
以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメート２．９
１ｇを白色泡状物として得た。
【０３５９】 段階６：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニ ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６５ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物１．２６
ｇを早く溶出するエナンチオマーとして得た（３２分）。
【０３６０】
【化１０４】
【０３６１】 実施例８７ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル））エ
チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル））エチル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（４−トリル）エチルアミンを用いた
以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメート２．９
１ｇを白色泡状物として得た。
【０３６２】 段階６：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニ ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６５ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物１．２６
ｇを遅く溶出するエナンチオマーとして得た（３９分）。
【０３６３】
【化１０５】
【０３６４】 実施例８８ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル））
エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
リジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル））エチル−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて（４−フルオロフェニル）エチルアミンを用いた以外、
実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメート３．４ｇを白
色泡状物として得た。
【０３６５】 段階６：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェ ニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６５ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物１．３５
ｇを早く溶出するエナンチオマーとして得た（３４分）。
【０３６６】
【化１０６】
【０３６７】 実施例８９ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル））
エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
リジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル））エチル−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて（４−フルオロフェニル）エチルアミンを用いた以外、
実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメート３．４ｇを白
色泡状物として得た。
【０３６８】 段階６：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェ ニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６５ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物１．９ｇ
を遅く溶出するエナンチオマーとして得た（３９分）。
【０３６９】
【化１０７】
【０３７０】 実施例９０ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル））エ
チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル））エチル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−トリル）エチルアミンを用いた
以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメート７００
ｍｇを白色泡状物として得た。
【０３７１】 段階６：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニ ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、７０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物３４５ｍ
ｇを早く溶出するエナンチオマーとして得た（３６分）。
【０３７２】
【化１０８】
【０３７３】 実施例９１ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル））エ
チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル））エチル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−トリル）エチルアミンを用いた
以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメート７００
ｍｇを白色泡状物として得た。
【０３７４】 段階６：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニ ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、７０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物３２５ｍ
ｇを遅く溶出するエナンチオマーとして得た（４４分）。
【０３７５】
【化１０９】
【０３７６】 実施例９２ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル））エ
チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル））エチル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン
を用いた以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメー
トを泡状物として得た。
【０３７７】 段階６：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニ ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７０ｍＬ／分；早く溶出するエナンチオマー、分析ＨＰ
ＬＣ：１ｍＬ／分、３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンで保持時間１１分）によって
分割して、標題化合物２７０ｍｇを得た。
【０３７８】
【化１１０】
【０３７９】 実施例９３ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル））エ
チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
ジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル））エチル−Ｎ−（ ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン
を用いた以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメー
ト７００ｍｇを泡状物として得た。
【０３８０】 段階６：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニ ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ ル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７０ｍＬ／分；遅く溶出するエナンチオマー、分析ＨＰ
ＬＣ：１ｍＬ／分、３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンで保持時間１３分）によって
分割して、標題化合物１６０ｍｇを得た。
【０３８１】
【化１１１】
【０３８２】 実施例９４ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニル））
エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
リジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニル））エチル−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミ
ンを用いた以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメ
ートを泡状物として得た。
【０３８３】 段階６：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェ ニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７３ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物４２７ｍ
ｇを早く溶出するエナンチオマーとして得た（１９分）。
【０３８４】
【化１１２】
【０３８５】 実施例９５ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニル））
エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
リジン 段階１〜５：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニル））エチル−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン クミルアミンに代えて１−メチル−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミ
ンを用いた以外、実施例１１段階１〜５に記載の手順に従い、ラセミ体カーバメ
ートを泡状物として得た。
【０３８６】 段階６：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェ ニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン 上記段階５からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、３０％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、７３ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物２００ｍ
ｇを遅く溶出するエナンチオマーとして得た（２９分）。
【０３８７】
【化１１３】
【０３８８】 実施例９６ （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ
ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル））エチル −Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン −Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミンを用いた以外、実施例１１段階１〜６に記載の手順に従い、ラセミ体カ
ーバメートを泡状物として得た。
【０３８９】 段階７：（エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオ ロフェニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階６からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、２３％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物３５ｍｇ
を、分析ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、１ｍＬ／分、２３％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキ
サン）で保持時間１６分の早く溶出するエナンチオマーとして得た。
【０３９０】
【化１１４】
【０３９１】 実施例９７ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ
ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１〜６：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル））エチル −Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン −Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミンを用いた以外、実施例１１段階１〜６に記載の手順に従い、ラセミ体カ
ーバメートを泡状物として得た。
【０３９２】 段階７：（エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメ トキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオ ロフェニル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階６からのカーバメートをＨＰＬＣ（分取キラルパックＡＤ、２３％ｉ
−ＰｒＯＨ／ヘキサン、６０ｍＬ／分）によって分割して、標題化合物１１ｍｇ
を、分析ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、１ｍＬ／分、２３％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキ
サン）で保持時間１９分の遅く溶出するエナンチオマーとして得た。
【０３９３】
【化１１５】
【０３９４】 実施例９８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル））エチル−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル−Ｎ−オキサイド｝エチル｝ピリ
ジン−Ｎ−オキサイド ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル））エチル−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジンの酸化の副生
成物として、このピリジンビス−Ｎ−オキサイド（３３ｍｇ）を得た。
【０３９５】 実施例９９ （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
フェニル］−２−｛６−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロベンズアミド）］３−ピリ
ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 実施例４６段階１〜２３に記載の手順に従って、標題化合物を泡状物として得
た（１６４ｍｇ）。
【０３９６】
【化１１６】
【０３９７】 実施例１００ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
−Ｎ−オキサイド １５０℃でＮ−メチルベンジルアミンに代えて１００℃で１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンを用いた以外、実施例５６に記載の手順に従って、標題
化合物を得た（１１７ｍｇ、５３％）。
【０３９８】
【化１１７】
【０３９９】 実施例１０１ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
１−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（１−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で（±）−１−アミノインダンを用
いた以外、実施例１に記載の手順に従って、標題ピリジン５３７ｍｇ（７６％）
を油状物として得た。
【０４００】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（１−インダニル）トリフルオロアセトアミド］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン 上記段階１の生成物を原料として用い、実施例５段階１に記載のアミンの保護
手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（１２２ｍｇ、６
５％）。
【０４０１】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（１−インダニル）トリフルオロアセトアミド］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階２の生成物を原料として用い、実施例５段階２に記載のピリジンの酸
化手順を行った。Ｎ−オキサイドを油状物として得た（１１７ｍｇ、９２％）。
【０４０２】 段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（１−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイ ド 上記段階３の生成物を原料として用い、実施例５段階３に記載のアミンの脱保
護手順を行った。標題化合物を油状物として得た（１０４ｍｇ、１００％）。
【０４０３】
【化１１８】
【０４０４】 実施例１０２ （ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｒ）−１−アミノインダンを用
いた以外、実施例１に記載の手順に従って、ピリジン６．６ｇ（８４％）を油状
物として得た。
【０４０５】 段階２：（ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン キラルカラム：分取キラルパックＡＤ、３５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、５０ｍＬ
／分で上記段階１のラセミ体生成物の分割を行うことで、光学的に純粋な４−｛
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−
１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジンを得た。分割化合物１．
６５ｇを早く溶出するエナンチオマー（３４分）として得た。
【０４０６】 段階３：（ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｒ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階２の生成物を原料として用い、実施例５段階１に記載のアミンの保護
手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（５５５ｍｇ、８
６％）。
【０４０７】 段階４：（ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｒ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階３の生成物を原料として用い、実施例５段階２に記載のピリジンの酸
化手順を行った。Ｎ−オキサイドを油状物として得た（５１０ｍｇ、８９％）。
【０４０８】 段階５：（ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階４の生成物を原料として用い、実施例５段階３に記載のアミンの脱保
護手順を行った。標題化合物を非晶質固体として得た（４５４ｍｇ、１００％）
。
【０４０９】
【化１１９】
【０４１０】 実施例１０３ （ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｒ）−１−アミノインダンを用
いた以外、実施例１に記載の手順に従って、ピリジン６．６ｇ（８４％）を油状
物として得た。
【０４１１】 段階２：（ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン キラルカラム：分取キラルパックＡＤ、３５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、５０ｍＬ
／分で上記段階１のラセミ体生成物の分割を行うことで、光学的に純粋な４−｛
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−
１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジンを得た。分割化合物１．
６６ｇを遅く溶出するエナンチオマー（４７分）として得た。
【０４１２】 段階３：（ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｒ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階２の生成物を原料として用い、実施例５段階１に記載のアミンの保護
手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（４６３ｍｇ、７
６％）。
【０４１３】 段階４：（ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｒ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階３の生成物を原料として用い、実施例５段階２に記載のピリジンの酸
化手順を行った。Ｎ−オキサイドを油状物として得た（４５４ｍｇ、９５％）。
【０４１４】 段階５：（ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階４の生成物を原料として用い、実施例５段階３に記載のアミンの脱保
護手順を行った。標題化合物を非晶質固体として得た（４１３ｍｇ、１００％）
。
【０４１５】
【化１２０】
【０４１６】 実施例１０４ （ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｓ）−１−アミノインダンを用
いた以外、実施例１に記載の手順に従って、ピリジン２．０ｇ（６７％）を油状
物として得た。
【０４１７】 段階２：（ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン キラルカラム：分取キラルパックＡＤ、３５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、５０ｍＬ
／分で上記段階１のラセミ体生成物の分割を行うことで、光学的に純粋な４−｛
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−
１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジンを得た。分割化合物５０
０ｍｇを早く溶出するエナンチオマー（３７分）として得た。
【０４１８】 段階３：（ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｓ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階２の生成物を原料として用い、実施例５段階１に記載のアミンの保護
手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（４４７ｍｇ、７
５％）。
【０４１９】 段階４：（ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｓ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階３の生成物を原料として用い、実施例５段階２に記載のピリジンの酸
化手順を行った。Ｎ−オキサイドを油状物として得た（４１７ｍｇ、９１％）。
【０４２０】 段階５：（ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階４の生成物を原料として用い、実施例５段階３に記載のアミンの脱保
護手順を行った。標題化合物を非晶質固体として得た（３７１ｍｇ、１００％）
。
【０４２１】
【化１２１】
【０４２２】 実施例１０５ （ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で（Ｓ）−１−アミノインダンを用
いた以外、実施例１に記載の手順に従って、ピリジン２．０ｇ（６７％）を油状
物として得た。
【０４２３】 段階２：（ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン キラルカラム：分取キラルパックＡＤ、３５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、５０ｍＬ
／分で上記段階１のラセミ体生成物の分割を行うことで、光学的に純粋な４−｛
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−
１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジンを得た。分割化合物５０
２ｍｇを早く溶出するエナンチオマー（４７分）として得た。
【０４２４】 段階３：（ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｓ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン 上記段階２の生成物を原料として用い、実施例５段階１に記載のアミンの保護
手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（４６１ｍｇ、７
８％）。
【０４２５】 段階４：（ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（（Ｓ）−１−インダニル）トリフル オロアセトアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階３の生成物を原料として用い、実施例５段階２に記載のピリジンの酸
化手順を行った。Ｎ−オキサイドを油状物として得た（４３５ｍｇ、９２％）。
【０４２６】 段階５：（ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロ メトキシ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジ ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階４の生成物を原料として用い、実施例５段階３に記載のアミンの脱保
護手順を行った。標題化合物を非晶質固体として得た（３９５ｍｇ、１００％）
。
【０４２７】
【化１２２】
【０４２８】 実施例１０６ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
２−フェニルピロリジン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（２−フェニルピロリジン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で２−フェニルピロリジンを用いた
以外、実施例１に記載の手順に従って、ピリジン４８４ｍｇ（７０％）を油状物
として得た。
【０４２９】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（２−フェニルピロリジン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ サイド 上記段階１からのピリジン（４８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （１０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）混合液溶液に、８０％ＭＭＰＰ
３３２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％アセトン＋３％Ｅｔ３ Ｎから３０％ＥｔＯＨ／アセトン＋３％Ｅｔ３Ｎへの勾配）によって直接精製し
て、標題化合物２１０ｍｇ（４３％）を得た。
【０４３０】
【化１２３】
【０４３１】 実施例１０７ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝
ピリジン−Ｎ−オキサイド クミルアミンに代えて１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルアミノ］
を用いた以外、実施例１１に記載の手順に従い、標題化合物を得た（４６４ｍｇ
）。
【０４３２】
【化１２４】
【０４３３】 実施例１０８ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
２−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 段階１：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（２−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン １００℃ベンジルアミンに代えて１６０℃で（±）−２−アミノインダンを用
いた以外、実施例１に記載の手順に従って、ピリジン１．６８ｇ（５６％）を油
状物として得た。
【０４３４】 段階２：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（２−インダニル）トリフルオロアセトアミド］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン 上記段階１の生成物を原料として用い、実施例５段階１に記載のアミンの保護
手順を行った。トリフルオロアセトアミドを油状物として得た（２３５ｍｇ、１
００％）。
【０４３５】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ｛６−［Ｎ−（２−インダニル）トリフルオロアセトアミド］３−ピリジル｝エ チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド 上記段階２の生成物を原料として用い、実施例５段階２に記載のピリジンの酸
化手順を行った。Ｎ−オキサイドを泡状物として得た（２２６ｍｇ、９３％）。
【０４３６】 段階４：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− ［６−（２−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイ ド 上記段階３の生成物を原料として用い、実施例５段階３に記載のアミンの脱保
護手順を行った。標題化合物を泡状物として得た（１９５ｍｇ、１００％）。
【０４３７】
【化１２５】
【０４３８】 中間体の製造 中間体１ ［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（６−ブロモ−３−ピリ
ジル）メタノン
【０４３９】
【化１２６】
【０４４０】 段階１：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（６−ブロモ− ３−ピリジル）メタノール ２，５−ジブロモピリジン（１１．４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３
００ｍＬ）懸濁液を−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウムの１．２Ｎヘキサ
ン溶液４０．０ｍＬ（４８．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。橙赤色混合
物を−７８℃で撹拌し（撹拌機）、次に予め冷却しておいたビス（ジフルオロメ
トキシ）ベンズアルデヒド（９．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍ
Ｌ）溶液を５分間かけて加えた。その赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくり投入した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有
機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾
配）によって精製して、アルコール８．３ｇ（５３％）を得た。
【０４４１】 段階２：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（６−ブロモ− ３−ピリジル）メタノン 上記段階１からのアルコール（３．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ ２ （６０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２ ８．１ｇ（９３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を室温で２０時間撹拌し、セライト濾過した。揮発分を減圧下に除
去して、ケトン３．４８ｇ（８８％）を得た。
【０４４２】
【化１２７】
【０４４３】 中間体２ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（６−ブ
ロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン
【０４４４】
【化１２８】
【０４４５】 段階１：［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（６−ブロモ− ３−ピリジル）クロロメタン ［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（６−ブロモ−３−ピリ
ジル）メタノール（１５．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍ
Ｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２ ３．８ｍＬ（５２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室
温で４５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入した。水層をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗ク
ロライドをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０４４６】 段階２：４−｛１−カルボエトキシ−２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキ シ）フェニル］−２−（６−ブロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン ４−ピリジル酢酸エチル（１９．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍ
Ｌ）溶液に０℃で、ＨＭＰＡ ２１．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤ
Ｓの０．５Ｍトルエン溶液２４０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を室温で１５分間撹拌し、上記段階１からの粗クロライドのＴＨＦ（１００
ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４ Ｃｌ水溶液に投入し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調節した。水層を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。残留物をそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
【０４４７】 段階３：４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２− （６−ブロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン 上記段階２からの粗エステルのＴＨＦ（５４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ
）および水（１８０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液１８０ｍＬを加えた。得
られた溶液を６５℃で１．５時間撹拌し、冷却して室温とし、次に１Ｎ ＨＣｌ
溶液３６０ｍＬを加えた。混合物をロータリーエバポレータ留去し、残留物を酢
酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に
濃縮して、純粋なブロモピリジン１８．２ｇ（３段階で９７％）を得た。
【０４４８】
【化１２９】
【０４４９】 中間体３ ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（６−ブ
ロモ−３−ピリジル）エチル｝ピリジン
【０４５０】
【化１３０】
【０４５１】 中間体２（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＭ
ｅＯＨ（３ｍＬ）混合液溶液に、８０％ＭＭＰＰ １．５５ｇ（２．５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応液を室温で２０時間撹拌し、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（３％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルから３０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎ
、そして４０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル＋３％Ｅｔ３Ｎへの勾配）によって直接精
製して、所望のピリジン−Ｎ−オキサイド１．９１ｇ（９３％）を得た。
【０４５２】
【化１３１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フリエゼン，リシアール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フルネット，リシアール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジラール，マリオ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジラール，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゴブ，セドリク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ギユエイ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 アメル，ピエール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ブルイン，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 デユシヤルム，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プレスコツト，シルビー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA17 BA01 BA27 BA52 BA53 BB02 BB07 BB15 CA01 CA16 CA27 CB02 CB07 DA01 DA15 DA16 DA27 DA53 DB02 DB07 DB15 EA01 4C063 AA03 BB01 CC12 CC15 DD03 DD12 EE01 4C086 AA02 AA03 BC17 BC30 GA08 GA12 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA21 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB01 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB31 ZB33 ZB35 ZC61

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩もしくは水和物。 【化１】 ［式中、 ＹはＮまたはＮ−オキサイドを表し； Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル
    から選択され； Ｒ３およびＲ４は独立に、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
    いは同一の炭素原子に結合したＲ３とＲ４が一体となり、カルボニル酸素原子を
    表すか；あるいは Ｒ３およびＲ４が、介在原子とともにそれらが結合している炭素原子との組合
    せになっていると考えられる異なる炭素原子に結合して、飽和５、６または７員
    の炭素環を表し； Ｒ５は存在するかまたは非存在であり； 存在する場合には、Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
    、Ｃ（Ｏ）Ａｒ１、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ａｒ１またはオキサイド酸
    素原子からなる群から選択されるものを表し；その場合のアルキル部分は１〜３
    個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルで、またはフェニル、チエニル、チア
    ゾリル、ピリジルおよびナフチルから選択される１個のアリール基によって置換
    されていても良く；あるいは Ｒ５が存在している１個のＲ３基と一体となり、そのＲ３基および介在原子と
    ともに５〜６員の複素環を表し；あるいは Ｒ５がＡｒ１上の置換基と一体となって、Ａｒ１に縮合した５〜６員の複素環
    を表し； Ｒ５が非存在の場合には、点線が結合を表し、それが結合している炭素原子は
    Ｒ３基を持たず； Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６ア
    ルキルおよびＣＮからなる群から選択され； ｎは０〜６の整数を表し； 各Ａｒ１は独立に、 （ａ）チエニル、 （ｂ）チアゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フェニルおよび （ｅ）ナフチル からなる群から選択され； 各Ａｒ１は （１）ハロゲン、 （２）Ｃ１−６アルコキシ、 （３）Ｃ１−７アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）Ｃ１−６アルキル、 （６）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、 （７）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、 （８）ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、 （９）ＳＯ２Ｍｅ、 （１０）ＮＯ２、 （１１）Ｃ１−６アルケニル、 （１２）ハロＣ１−６アルキルおよび （１３）ＮＨ２ からなる群から選択される１〜３個のものによって置換されていても良く； Ａｒ１が２個または３個の置換基を有するフェニル基またはナフチル基を表す
    場合、そのような置換基の２個が一体となっていると考えられる場合があり、５
    または６員の縮合ラクトン環を表す場合がある。］
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２がＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アル
    キルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１およびＲ２がＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３ からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１およびＲ２がＣＨＦ２である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが０、１、２および３から選択される請求項１に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 ｎが０および１から選択される請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ１がフェニルおよびナフチルから選択される請求項１に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ１がフェニルである請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３およびＲ４がＨまたはメチルである請求項１に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３およびＲ４がＨである請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｎが１であり、Ｒ３およびＲ４がＣＨ３である請求項９に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１およびＲ２がＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６ア
    ルキルであり； ｎが０、１、２または３であり； Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり； Ｒ３およびＲ４がＨおよびメチルであり； Ｒ５が存在し、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣＯ ２ Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるものを表し、その場合のアルキル
    部分が１〜３個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル基または１個のフェニル
    、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはナフチル基によって置換されていても
    良く； Ｒ６およびＲ７がＨまたはＣ１−６を表し； Ｙが、エチレン部分への結合箇所に対して４位にあり；ピリジル環に示された
    Ｎが、エチレン部分への結合箇所に対して３位にある請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１およびＲ２がＣＨＦ２であり、ｎが０、１または２で
    ある請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１およびＲ２がＣＨＦ２であり； ｎが０または１であり； Ｒ３およびＲ４がＨであり； Ａｒ１がフェニルである請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
    ； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
    キサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｒ）−（１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
    キサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    ２−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド
    ； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    ２−（２−ピリジン）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
    キサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    １−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
    −オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    （２−ピリジン）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサ
    イド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    （２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｒ）−（１−フェニルプロピルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−
    オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル］エチル｝ピリジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル］エチル｝ピリジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル−Ｎ−オキサイド］エチル｝ピリジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）エチルア
    ミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−トリル）エチルアミノ］３−
    ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
    ｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エ
    チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−トリル）エチルアミノ］３−
    ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−フルオロフェニル）エチルア
    ミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミ
    ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（２−ピリジン）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（２−ピリジン−Ｎ−オキサイド）エチルアミノ］３−ピリジ
    ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミ
    ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミ
    ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（２−トリル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジ
    ン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）
    エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］３−ピリ
    ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
    ｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １，１−ジメチル−２（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝
    エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    ２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
    ｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］３−ピリジル
    ｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（４−フルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル
    ｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（４−フルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル
    ｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１−メチル−１−（４−エチルフェニル）エチルアミ
    ノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    ２，４−ジフルオロベンジルアミン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オ
    キサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    ４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    ４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［４−フルオロフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル
    ｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−チアゾリルエチルアミノ）３−ピリ
    ジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−メチル−１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミノ］３−ピリ
    ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジ
    ル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド・ヒドロメタンスルホネート； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−エチル−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリジル｝エ
    チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［４−メチルフェニルアミド］３−ピリジル｝エチル｝
    ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    ２−メチル−２−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］３−ピリジル｝エ
    チル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エ
    チルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
    サイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
    サイド塩酸塩； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
    サイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ
    −オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−３−メトキシベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
    ン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチル）メチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリ
    ジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
    ン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシフェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジ
    ン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
    ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
    ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
    ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキ
    サイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルアミノ）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−
    オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
    ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）３−ピリジル］エチル｝
    ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル−Ｎ−オキサイド）メチルアミノ］３−ピリジ
    ル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［メトキシ（４−フルオロフェニル）メタンイミン］３
    −ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−［６−（Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルアミド）３−ピリ
    ジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−ベンジル−トリフルオロアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    Ｎ−ベンジルアセトアミド）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド
    ； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
    ボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ｔ
    ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン−
    Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベ
    ンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−フェニル）エチル−Ｎ−（ベ
    ンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル））エ
    チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−メチルフェニル））エ
    チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル））
    エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
    リジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル））
    エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
    リジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル））エ
    チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−メチルフェニル））エ
    チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル））エ
    チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−ブロモフェニル））エ
    チル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピリ
    ジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニル））
    エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
    リジン； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１−メチル−１−（３−フルオロフェニル））
    エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチル｝ピ
    リジン； （エナンチオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ
    ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ
    ル））エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル））エチル−Ｎ−（ベン
    ジルオキシカルボニル）アミノ］３−ピリジル−Ｎ−オキサイド｝エチル｝ピリ
    ジン−Ｎ−オキサイド； （エナンチオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）
    フェニル］−２−｛６−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロベンズアミド）］３−ピリ
    ジル｝エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］３−ピリジル｝エチル｝ピリジン
    −Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    １−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （ジアステレオマー−１）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
    ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （ジアステレオマー−２）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
    ）フェニル］−２−｛６−［（Ｒ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （ジアステレオマー−３）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
    ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； （ジアステレオマー−４）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ
    ）フェニル］−２−｛６−［（Ｓ）−１−アミノインダン］３−ピリジル｝エチ
    ル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    ２−フェニルピロリジン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド； ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛６−［
    １−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルアミノ］３−ピリジル｝エチル｝
    ピリジン−Ｎ−オキサイドおよび ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［６−（
    ２−アミノインダン）３−ピリジル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキサイド からなる群から選択される化合物。
  16. 【請求項１６】 医薬的に許容される担体との組合せで請求項１ないし１５
    のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 ＰＤＥ４が介在する疾患または状態の治療または予防方法
    であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、該疾患または状
    態の治療または予防に有効な量で請求項１に記載の化合物を投与する段階を有す
    る方法。
  18. 【請求項１８】 前記疾患または状態が、喘息、喘息に関連する肺の炎症、
    嚢胞性線維症、炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良
    性・悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、
    クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アト
    ピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレ
    ルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症
    、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移
    植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症および敗
    血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液
    質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲からなる群
    から選択される請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 治療または予防を必要とする哺乳動物患者における喘息の
    治療または予防方法であって、該患者に対して、喘息の治療または予防に有効な
    量で請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  20. 【請求項２０】 ＰＤＥ４が介在する疾患または状態の治療または予防用の
    医薬品製造における、請求項１ないし１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物
    あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または水和物の使用。
  21. 【請求項２１】 喘息の治療または予防用の医薬品の製造における請求項１
    ５に記載の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 ＰＤＥ４が介在する疾患または状態の治療または予防に使
    用される請求項１ないし１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物あるいは該化
    合物の医薬的に許容される塩または水和物。
  23. 【請求項２３】 ＰＤＥ４が介在する疾患または状態の治療または予防に使
    用される請求項１５に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 医薬的に許容される担体とともに、許容されるＰＤＥ４阻
    害量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含むホスホジ
    エステラーゼＩＶ阻害薬医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 医薬的に許容される担体とともに、許容されるＰＤＥ４阻
    害量の請求項１５に記載の化合物を含むホスホジエステラーゼＩＶ阻害薬医薬組
    成物。
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