JP2002543204A - 四環式プロゲステロン受容体調節化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロゲステロン受容体用の高親和性、高選択性の調節剤である非ステロイド系化合物が開示される。そのような化合物を加えた薬剤組成物、プロゲステロン受容体作用薬、部分的作用薬または拮抗薬療法を必要とする患者を処置するための開示された化合物および組成物の使用方法、化合物の製造において有用な中間体並びにプロゲステロン受容体調節化合物の製造方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明はプロゲステロン受容体の調節剤（すなわち作用薬および拮抗薬）であ
る非ステロイド系四環式化合物、並びにそのような化合物の製造および使用方法
に関する。

【０００２】 発明の背景 プロゲステロン受容体（ＰＲ）調節剤は女性生殖系の調節および女性ホルモン
依存性疾病の処置において広く使用されてきた。既知のステロイド系ＰＲ調節剤
の有効性は、特に長期投与中の、それらの望ましくない副作用特徴によりしばし
ば減じられる。例えば、女性用妊娠調節剤としての合成プロゲスチン類、例えば
ノルゲステレル、の有効性はそのような剤を摂取する女性に対する乳癌および心
臓病の危険性増加のために不利となるはずである。同様に、プロゲステロン拮抗
薬であるミフェプリストン(mifepristone)（ＲＵ４８６）は、慢性徴候、例えば
子宮類腺維腫、子宮内膜症およびある種の他のホルモン−依存性腫瘍、のために
投与される場合には、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）拮抗薬としてのその固
有の交差反応性のために患者に恒常的な平衡失調を引き起こすことがあり得た。
従って、ＰＲに対する良好な特異性を有するが他のステロイド受容体に対する減
じられたまたは無の交差−反応性を有する化合物の同定が女性の健康改良におい
てかなり価値があるであろう。

【０００３】 芯薬基質(core pharmacophore)としてジ−またはテトラヒドロキノリンを含有
する非ステロイド分子がステロイド受容体調節化合物として記載されていた。｛
例えば、"Preparation of Quinolines and Fused Quinolines as Steroid Recep
tor Modulators", T. K. Jones, M. E. Goldman, C. L. F. Pooley, D. T. Qinn
, J. P. Edwards, S. J. West, C. M. Tegley, L. Zhi, L. G. Hamann, R. L. D
avis, L. J. Farmer, PCT 国際出願公告番号 WO 96/19458; "Steroid Receptor
Modulator Compounds and Methods", T. K. Jones, D. T. Winn, L. Zhi, L. G.
Hamann, C. M. Tegley, C. L. F. Pooley, 米国特許第5,688,808号; "Steroid
Receptor Modulator Compounds and Methods", T. K. Jones, M. E. Goldman, C
. L. F. Pooley, D. T. Winn, J. P. Edwards, S. J. West, C. M. Tegley, L.
Zhi, 米国特許第5,688,810号; "Steroid Receptor Modulator Compounds and Me
thods", T. K. Jones, C. M. Tegley, L. Zhi, J. P. Edwards, S. J. West, 米
国特許第5,693,646号; "Steroid Receptor Modulator Compounds and Methods",
T. K. Jones, L. Zhi, C. M. Tegley, D. T. Winn, L. G. Hamann, J. P. Edwa
rds, S. J. West, 米国特許第5,693,647号; "Steroid Receptor Modulator Comp
ounds and Methods", T. K. Jones, L. Zhi, J. P. Edwards, C. M. Tegley, S.
J. West, 米国特許第5,696,127号; "Steroid Receptor Modulator Compounds a
nd Methods", T. K. Jones, D. T. Winn, M. E. Goldman, L. G. Hamann, L. Zh
i, L. J. Farmer, R. L. Davis, 米国特許第5,696,130号; "Steroid Receptor M
odulator Compounds and Methods", T. K. Jones, M. E. Goldman, L. F. Poole
y, D. T. Winn, J. P. Edwards, S. J. West, C. M. Tegley, L. Zhi, L. G. Ha
mann, L. J. Farmer, R. L. Davis, 米国特許第5,696,133号参照。｝二環式複素
環を含有する分子が強心剤として報告されていた。｛例えば、"A Novel Class o
f Cardiotonic Agents: Synthesis and Biological Evaluation of 5-Substitut
ed 3,6-Dihydrothiadiazin-2-ones with Cyclic AMP Phosphoidesterase Inhibi
ting and Myofibrillar Calcium Sensitizing Properties", M. -C. Forest, P.
Lahouratate, M. Martin, G. Nadler, M. J. Quiniou, R. G. Zimmermann, J.
Med. Chem. 35(1992) 163-172; "Heteroatom Analogues of Bemoradan: Chemist
ry and Cardiotonic Activity of 1,4-Benzothiazinylpyridazinones", D. W. C
ombs, M. S. Rampulla, J. P. Demers, R. Falotico, J. B. Moore, J. Med. Ch
em., 35(1992) 172-176 参照。｝ 発明の要旨 本発明はＰＲが介在する工程を調節するための化合物、薬剤組成物、および方
法に関する。より特に、本発明はプロゲステロン受容体用の高親和性、高選択性
の作用薬、部分的作用薬（すなわち部分的活性化剤および／または組織−特異的
活性化剤）並びに拮抗薬である非ステロイド系化合物および組成物に関する。そ
のような化合物および薬剤組成物の製造方法、並びにそれらの合成において使用
される重要な中間体も提供される。

【０００４】 本発明を特徴づけるこれらおよび種々の他の利点および新規な特徴はここに添
付されている請求項に特に指摘されておりそしてその一部を形成する。しかしな
がら、本発明、その利点、およびその使用により達成される目的のより良い理解
のためには、添付されている記載事項を参照すべきであり、そこには本発明の好
ましい態様が記載されている。

【０００５】 発明の詳細な記述 ここで使用される下記の用語は、明らかに別の記載がない限り、下記の意味で
定義される。

【０００６】 用語アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリルは、場合により置換され
ていてもよい直鎖状、分枝鎖状、環式、飽和および／または不飽和構造、並びに
それらの組み合わせを包含する。

【０００７】 用語ハロメチルは、１個もしくはそれ以上の弗素、塩素、臭素もしくはヨウ素
、またはそれらの組み合わせで置換された直鎖状、分枝鎖状、環式、飽和および
／もしくは不飽和構造、またはそれらの組み合わせを包含するアルキル構造を示
す。

【０００８】 用語ヘテロアルキルは、１個もしくはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄
、またはそれらの組み合わせである直鎖状、分枝鎖状、環式、飽和および／もし
くは不飽和構造、またはそれらの組み合わせを包含するアルキル構造を示す。

【０００９】 用語アリールは、場合により置換されていてもよい６−員の芳香族環を示す。

【００１０】 用語ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１個
もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する場合により置換されていてもよい芳香
族の５−員の複素環、または１個もしくはそれ以上の窒素を含有する場合により
置換されていてもよい芳香族の６−員の複素環を示す。

【００１１】 「場合により置換されていてもよい」構造の置換基は下記の好ましい置換基の
１つもしくはそれ以上を包含するがそれらに限定されない：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＣＨ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＦ₃。

【００１２】 本発明の化合物は式：

【００１３】

【化２】

【００１４】 ［式中、 Ｒ¹〜Ｒ⁶は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ¹⁰、ＮＲ¹⁰
Ｒ¹¹、ＳＲ¹⁰、ＣＯＲ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、場合により置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはヘテロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、
場合により置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、場合により置換され
ていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルケニルもしくはアルキニル、場合により置換されてい
てもよいアリル、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリ
ール、または場合により置換されていてもよいアリールメチルであり、ここでＲ ¹⁰ およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはヘテロアルキルもしく
はハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい
アリル、場合により置換されていてもよいアリールメチル、ＣＯＲ¹³、ＳＯ₂Ｒ^{1 3} またはＳ(Ｏ)Ｒ¹³であり、ここでＲ¹²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはヘテ
ロアルキルもしくはハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により置換
されていてもよいアリルまたは場合により置換されていてもよいアリールメチル
であり、ここでＲ¹³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリルまたは場合により置
換されていてもよいアリールメチルであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキルもしくはヘテロアルキル、
アリール、アリールメチル、ヘテロアリール、ＣＯＲ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹² 、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²またはＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここでＲ^10-12は以上で示されたも
のと同じ定義を有し、 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキルもしくは
ヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルケニルもしくは
アルキニル、場合により置換されていてもよいアリル、場合により置換されてい
てもよいアリールメチル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合
により置換されていてもよいヘテロアリールであり、 ＸはＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＮＨＣＨ₂、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｏ
、ＣＨ₂Ｓ、ＣＨ₂ＮＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＳまたはＣ(Ｏ)ＮＨであり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＲ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は以上で示されたものと同じ定義を
有し、そして ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁴、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＯＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＳＣ
Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｓ、ＮＲ¹⁴ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶、またはＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵ＮＲ¹⁶であり、
ここでＲ¹⁴〜Ｒ¹⁷は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキル
もしくはヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルケニル
もしくはアルキニル、場合により置換されていてもよいアリル、場合により置換
されていてもよいアリールメチル、場合により置換されていてもよいアリールま
たは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである］ を有するものまたはその薬剤学的に許容可能な塩として定義される。

【００１５】 好ましい面では、本発明は有効量の以上で示された式Ｉまたは式II［式中、Ｒ ^1-17 、Ｘ、ＹおよびＺは全て以上で示されたものと同じ定義を有する］のプロゲ
ステロン受容体調節化合物を含んでなる薬剤組成物を提供する。

【００１６】 別の好ましい面では、本発明は患者に有効量の以上で示された式Ｉまたは式II
［式中、Ｒ^1-17、Ｘ、ＹおよびＺは全て以上で示されたものと同じ定義を有する
］の化合物を投与することを含んでなるプロゲステロン受容体が介在する工程を
調節する方法を含んでなる。

【００１７】 本発明の化合物のいずれでも種々の薬剤組成物中への導入のための薬剤学的に
許容可能な塩類として合成することができる。ここで使用される薬剤学的に許容
可能な塩類は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、弗化水素酸、硫酸、クエン酸、
マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、琥珀酸、シュウ酸、燐酸、マロン酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン
、ジエチルアミン、ニコチンアミド、蟻酸、ウレア、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスル
ホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を包含するが、それらに限定されない。
別の薬剤学的に許容可能な塩類は当業者に既知である。

【００１８】 本発明のＰＲ作用薬、部分的作用薬および拮抗薬化合物は、単独でまたはエス
トロゲン受容体調節剤と組み合わせて、女性ホルモン置換療法用にそして妊娠調
節剤として（例えば、避妊薬または不妊剤(contragestational agents)として）
特に有用である。ＰＲ調節化合物はまた機能不全性子宮出血、月経困難症、子宮
内膜症、平滑筋腫（子宮類腺維腫）、のぼせ、気分障害、髄膜腫、並びに卵巣、
乳房、子宮内膜および前立腺の癌を包含するがそれらに限定されない種々のホル
モン−依存性癌の処置においても使用される。

【００１９】 本発明の化合物は典型的には選択的な作用薬、部分的作用薬または拮抗薬とし
て使用されるであろうが、混合ステロイド受容体特徴を有する化合物が好ましい
場合もあることは当業者には理解されるであろう。例えば、女性の避妊における
ＰＲ作用薬（例えば、プロゲスチン）の使用は水停留の増加およびアクネ発赤拡
大の望ましくない影響をしばしば生ずる。この場合、主としてＰＲ作用薬である
が一部のＡＲおよびＭＲ調節活性も示す化合物が有用であることが証明できる。
特に、混合ＭＲ効果は体内の水均衡の調節に有用であろうし、ＡＲ効果は生ずる
アクネ発赤拡大の調節を助けるであろう。

【００２０】 さらに、本発明の化合物は、これらを含有する薬剤組成物および調剤を含めて
、上記の症状および疾病を処置するための広範囲の組み合わせ療法で使用できる
ことは当業者に理解されるであろう。それ故、本発明の化合物は化学療法剤、例
えば細胞増殖抑制性および細胞毒性剤、免疫調節剤、例えばインターフェロン類
、インターロイキン類、成長ホルモン類および他のサイトキン類、ホルモン療法
、手術および放射線療法を包含するがそれらに限定されない他のホルモン類並び
に他の療法と組み合わせて使用することができる。

【００２１】 本発明に従う代表的なＰＲ調節化合物（すなわち、作用薬、部分的作用薬およ
び拮抗薬）は、７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−
１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物１４）、９−ブロモ−７−フ
ルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オ
キサジン−２−オン（化合物２０）、７−フルオロ−９−ホルミル−４,４−ジ
メチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン
（化合物２４）、７−フルオロ−９−ヒドロキシイミノメチル−４,４−ジメチ
ル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化
合物２５）、９−シアノ−７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３
,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２６）を包含する
。

【００２２】 複素環式窒素化合物およびそれらの誘導体の種を含んでなる本発明の化合物は
一般的な化学的合成により当業者によって、例えば、開示された複素環式窒素化
合物の改質によりまたは総合的合成方式により、得ることができる。

【００２３】 本発明の化合物を合成するための段階の順序を以下の一般的なスキームで示す
。スキームの各々では、Ｒ基（例えば、Ｒ¹、Ｒ²、など）は実施例に示された具
体的な置換パターンに対応する。しかしながら、式ＩおよびIIの化合物の指定位
置におけるここで開示された他の官能基がスキーム内の同様な位置に関する可能
な置換基も含んでなることは当業者により理解されるであろう。別の面では、本
発明は本発明の化合物の新規な製造方法を提供する。

【００２４】

【化３】

【００２５】 スキームＩの方法は文献工程によるフルオロボロン酸２の製造で始まり、そこ
ではアルキルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）または
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、を用いてＴＨＦまたはエーテルの中で−７８〜−５
０℃でのフルオロベンゼン１のオルト−リチオ化、その後の−７８℃におけるホ
ウ酸トリアルキル、例えばホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル、の
添加、および水性酸、例えばＨＣｌ、を用いる酸性化でボロン酸２を与える。ビ
アリール化合物４は水性または非水性条件下での周囲温度におけるボロン酸２お
よびブロモ安息香酸エステル３の典型的なパラジウムで触媒作用を受ける結合反
応により製造される。エステル４を塩基性条件、例えばＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ
Ｎａ₂ＣＯ₃、下で周囲温度で加水分解し、そして生じたカルボン酸エステルを
高温で有極性溶媒、例えばＤＭＦ、の中で加熱してラクトン５を生成する。水素
雰囲気下でのニトロ基 からアミノ基への還元（炭素上パラジウムにより触媒作
用を受ける）およびその後のＤＭＦ中での周囲温度におけるＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）を用いる臭素化を包含する一容器二段階工程で、ニトロ−ラク
トン５をアミノブロモ−ラクトン６に転化させる。パラジウムで触媒作用を受け
る結合反応、例えばイソプロペニルボロン酸とブロモ化合物６との間のスズキ結
合反応、によりイソプロペニル基を導入する。生じたアミノ化合物を次に、４−
ジメチルアミノピリジンの存在下におけるクロロ蟻酸メチルを用いる処理により
、カルバミン酸エステル７に転化させる。化合物８を与えるための触媒量の酸（
例えば、ＴＦＡ）の存在下における典型的な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ₄および
Ｅｔ₃ＳｉＨ、を用いる段階的還元により、ラクトン７のカルボニル基の除去を
完了させる。還流ジクロロエタン（ＤＣＥ）中でのトシル酸（ＴｓＯＨ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸）を用いる化合物８の処理により最終生成物９が得られ。

【００２６】

【化４】

【００２７】 スキームIIは四段階の選択的Ｄ−環転化工程を記載しており、そこでは還元剤
、例えばＬｉＢＨ₄、を用いるラクトン７の還元でジオール１０を与えそして次
に塩基、例えばトリエチルアミン、の存在下におけるジオール１０のＮＢＳ臭素
化並びにその後の選択的メチル化およびＤＭＦ中でのＮａＨが介在する親核性環
化で化合物１１を与える。還流ジクロロエタン中での１当量より多い酸、例えば
ＴｓＯＨ、を用いる化合物１１の処理で化合物１２を与える。

【００２８】 スキームIIIは既知の置換基転化、例えば金属−ハロゲン交換によるブロモか
らアルデヒドへの転化、およびその後のＤＭＦに対する親核性付加、またはアル
デヒドのヒドロキシルアミン処理によるアルデヒドからオキシムへの転化、また
は塩化チオニルを用いる処理によるオキシムからシアノ基への転化、によるＲ^{1- 4} から^7-10への選択的Ｄ−環官能基転化を包含する。

【００２９】

【化５】

【００３０】

【化６】

【００３１】 スキームIVはローソン試薬（ｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィ
ド二量体）による化合物１２からその環式チオカルバミン酸エステル同族体１３
への転化を記載している。

【００３２】 本発明の範囲内にある上記の方法に対してある種の変更を行えることは当業者
に理解されるであろう。

【００３３】 本発明の化合物は該化合物のラセミ体、立体異性体および混合物も包含し、同
位元素で標識が付けられたおよび放射線で標識が付けられた化合物を包含する。
そのような異性体は分別結晶化およびキラルカラムクロマトグラフィーを包含す
る標準的な分割技術により単離することができる。

【００３４】 上記のように、本発明のＰＲ調節化合物のいずれも薬剤学的に許容可能な担体
との混合物中で組み合わせて哺乳動物における、そしてより好ましくは、人間患
者における、ここに記載された生物学的症状または障害を処置するのに有用な薬
剤組成物を与え得る。これらの薬剤組成物中で使用される特定の担体は所望する
投与のタイプ、例えば静脈内、経口的、局部的、坐剤または非経口的、によって
広範囲の形態をとることができる。

【００３５】 経口的液体投与形態（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤）の組成物を
製造する際には、典型的な薬剤媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコー
ル類、着香料、防腐剤、着色剤など、を使用することができる。同様に、経口的
固体投与形態（例えば、粉剤、錠剤およびカプセル剤）を製造する場合には、担
体、例えば澱粉類、糖類、希釈剤、顆粒形成剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、
を使用するであろう。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が
本発明の薬剤組成物用の最も有利な経口投与形態である。

【００３６】 非経口的投与のためには、担体は典型的には殺菌水は含んでなるが、溶解を助
けるかまたは防腐剤として作用する他の成分を包含してもよい。さらに、注射溶
液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用する
であろう。

【００３７】 局部的投与のためには、本発明の組成物は感触改良剤(blant)、水分付与ベー
ス、例えば軟膏またはクリーム、を用いて調合することができる。適する軟膏ベ
ースの例は、例えばオイセリン(Eucerin)^TM（バイエルスドルフ(Beiersdorf)）
の如き油乳剤中では、ワセリン、ワセリンおよび揮発性シリコーン類、ラノリン
類、並びに水である。適当なクリームベースの例は、ニベア(Nivea)^TMクリーム
（バイエルスドルフ）、コールドクリーム（ＵＳＰ）、パーパスクリーム(Purpo
se Cream)^TM（ジョンソン・アンド・ジョンソン(Johnson & Johnson)）、親水性
軟膏（ＵＳＰ）、およびルビリダーム(Lubriderm)^TM（ワーナー−ランバート(Wa
rner-Lambert)）である。

【００３８】 本発明の薬剤組成物および化合物は一般的には投与量単位の形態（例えば、錠
剤、カプセル剤など）で約１μｇ／ｋｇの体重〜約５００ｍｇ／ｋｇの体重、よ
り好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、そして最も好ましくは約
２０μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、で投与されるであろう。当業者に認識さ
れるように、患者に投与される本発明に従う薬剤組成物の特定量は、所望する生
物学的活性、患者の症状、および薬品に対する耐性を包含するがそれらに限定さ
れない多くの要素に依存するであろう。

【００３９】 本発明の化合物は、細胞背景または抽出物中のＰＲの存在を測定するための検
定における使用のための配位子として放射線または同位元素で標識が付けられる
場合にも、有用であろう。それらはそれらがプロゲステロン受容体を選択的に活
性化させるそれらの能力のために特に有用であり、従って他のステロイド受容体
または関連する細胞内受容体の存在下でそのような受容体の存在を測定するため
に使用することができる。

【００４０】 ステロイド受容体に関する本発明の化合物の選択的特異性のために、これらの
化合物を使用してステロイド受容体のサンプルをインビトロで精製することがで
きる。そのような精製は、ステロイド受容体を含有するサンプルを１種もしくは
それ以上の本発明の化合物と混合して化合物が選択された受容体と結合し、そし
て次に結合された配位子／受容体の組み合わせを当業者に既知である分離技術に
より分離することにより、行うことができる。これらの技術はカラム分離、濾過
、遠心、タギング(tagging)および物理的分離、並びに抗体錯体形成をとりわけ
包含する。

【００４１】 本発明の化合物および薬剤組成物はこれまでに同定されたステロイド調節化合
物より多くの利点を有する。例えば、これらの化合物はＰＲの非常に有効な活性
化剤であり、好ましくは１００ｎＭより低い濃度で、より好ましくは５０ｎＭよ
り低い濃度で、より好ましくは２０ｎＭより低い濃度で、またはそれ以下で、Ｐ
Ｒの５０％最大活性化を示す。また、本発明の選択的化合物は一般的には、ＧＲ
に対する望ましくない交差−反応性を示す既知のＰＲ拮抗薬である化合物ミフェ
プリストン(mifepristone)（ＲＵ４８６、ロウスゼル・ウクラフ(Roussel Uclaf
)）でわかったため長期にわたる慢性投与におけるその使用を制限する他のステ
ロイド受容体との望ましくない交差−反応性を示さない。さらに、他の既知のス
テロイド化合物と比べて本発明の化合物は、小さい有機分子であるため、より容
易に合成することが可能であり、より大きい安定性を与え、そして経口的投与形
態でより容易に投与することができる。

【００４２】 本発明を下記の非限定的実施例を参照することによりさらに説明する。

【００４３】 実施例１ ７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ ｄ]オキサジン−２−オン（化合物１４、スキームＩの構造９、式中、Ｒ¹＝フル オロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） ２,３−ジフルオロボロン酸（スキームＩの構造２、式中、Ｒ¹＝フルオロ、Ｒ^{2- 4}＝Ｈ） −７８℃の１,２−ジフルオロベンゼン（１５ｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ
（１５０ｍＬ）中溶液が充填された５００ｍＬフラスコにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサ
ン中７.０Ｍ、１９ｍＬ、０.１３モル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２
.５時間にわたり撹拌しそして次に予め−７８℃に冷却されたホウ酸トリメチル
（３０ｍＬ、０.２６モル、２.０当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液を加え、そ
の後に混合物を一晩にわたり室温に暖めた。次に反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ水性
）を用いてｐＨ〜１に酸性化しそして次に１５分間にわたり撹拌した。次に混合
物をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出し、水（１５０ｍＬ）で洗浄しそしてＮ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して２０ｇ（９６％）の２,３−ジ
フルオロボロン酸を白色固体状で生成した。２,３−ジフルオロボロン酸に関す
るデータ：ｒｆ＝０.３９（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、３：７）。２−(２,３−ジフルオロフェニル)−５−ニトロ安息香酸メチル（化合物１５、
スキームＩの構造４、式中、Ｒ¹＝フルオロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） トルエン（２００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中の２,３−ジフル
オロボロン酸（２０ｇ、０.１２モル、１.３当量）、２−ブロモ−５−ニトロ安
息香酸メチル（２５ｇ、９６ミリモル）（構造３、式中、Ｒ＝メチル、Ｒ^5-6＝
Ｈ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.６ｇ、３.
１ミリモル、３.２％当量）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、２００ｍＬ）の
混合物を、反応の完了がＴＬＣにより示されるまで、一晩にわたり還流下で加熱
した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄しそしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒の除去で褐色固体を与え、そ
れをｉ−ＰｒＯＨ：ヘキサン類から再結晶化させて化合物１５（２２.８ｇ、８
３％）を白色固体状で与えた。１５に関するデータ：ｒｆ＝０.３２（ＣＨ₂Ｃｌ ₂ ：ヘキサン類、４：６）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８.８７
（ｄ,Ｊ＝１.２,１Ｈ）、８.４３（ｄｄ,Ｊ＝８.３および１.２、１Ｈ）、７.５
８（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ,２Ｈ）、７.１０−７.０２（
ｍ,１Ｈ）および３.８２（ｓ,３Ｈ）。４−フルオロ−８−ニトロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−６−オン（化合物
１６、スキームＩの構造５、式中、Ｒ¹＝フルオロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） 化合物１５（２０ｇ、６９ミリモル）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（〜２.５：１）（
３７０ｍＬ）中溶液に１０％水性ＮａＯＨ（８２ｍＬ）を加え、そして反応混合
物を室温で１時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐ
Ｈ〜１に酸性化しそして次にＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。一緒に
した抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮して酸を灰白色
固体状で与えた。粗製酸の乾燥ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中溶液にＮａＨ（４.０ｇ
、１.５当量）を加え、そして混合物を２時間にわたり〜８０℃に加熱し、その
時点でＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して少量とし、
そして次に水（５ｍＬ）を加えた。混合物を−１５℃に冷却して白色沈澱を与え
、それを濾過しそして冷水およびヘキサンで洗浄して化合物１６（１７ｇ、９５
％）を与えた。１６に関するデータ：ｒｆ＝０.３６（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン類
、３：７）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９.２８（ｄ,Ｊ＝１.１
,１Ｈ）、８.６８（ｄｄ,Ｊ＝８.５および１.１、１Ｈ）、８.３２（ｄ,Ｊ＝８.
５,１Ｈ）、７.９１（ｄ,Ｊ＝８.０,１Ｈ）および７.４６−７.３６（ｍ,２Ｈ）
。８−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−６−
オン（化合物１７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ¹＝フルオロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） 化合物１６（８.８ｇ、３４ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.９５ｇ、２
.５％当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物をパル装置中で室温でＨ₂（４０−
６０ｐｓｉ）下で一晩にわたり、水素化の完了がＴＬＣにより示されるまで、振
盪させた。反応混合物を濾紙の中に注意深く通して全ての痕跡量のＰｄ／Ｃ触媒
を除去した。ＮＢＳ（６.０ｇ、３４ミリモル）を濾液に加え、そして生じた混
合物を室温で２−３時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして次
に水を加えて沈澱を開始させた。固体を濾過しそして冷水で洗浄して化合物１７
（８.６ｇ、８３％）を淡褐色固体状で与えた。１７に関するデータ：ｒｆ＝０.
１１（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：３）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆）δ８.２０（ｄ,Ｊ＝８.８,１Ｈ）、７.９７（ｄ,Ｊ＝８.０、１Ｈ）、
７.３８（ｄ,Ｊ＝８.８,１Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ,２Ｈ）、６.２４（ｓ,
２Ｈ）。４−フルオロ−７−イソプロペニル−８−メトキシカルボニルアミノ−６Ｈ−ジ ベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−６−オン（化合物１８、スキームＩの構造７、式中、Ｒ¹ ＝フルオロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） −７８℃の２−ブロモプロペン（１.２ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）中溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１.７Ｍ、１２ｍＬ、２０ミリモル）を
加え、そして生じた黄色溶液を１０分間にわたり撹拌した。ホウ酸トリメチル（
３.０ｍＬ、２６ミリモル）を注射器により加え、そして反応混合物を一晩にわ
たりゆっくり暖めて白色スラリーを生成した。反応混合物をｐＨ〜２に酸性化し
、室温で１時間にわたり撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水
で洗浄しそして次に濃縮して粗製ボロン酸を白色固体状で与えた。

【００４４】 トルエン（４５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のこの
粗製ボロン酸、化合物１７（１.５ｇ、４.８ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（２.８ｇ、
２０ミリモル）およびＰｄ(ＰＰｈ₃)₄（０.１０ｇ、０.０８７ミリモル、１.８
％当量）の混合物を還流下で２時間にわたり加熱した。濃色反応混合物をｐＨ〜
２に酸性化しそしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去で粗
製の濃色固体を与え、それは８−アミノ−４−フルオロ−７−イソプロペニル−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−６−オンを含有していた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）
中のこの粗製混合物にＣｌＣＯ₂Ｍｅ（１.７ｍＬ、２０ミリモル）およびＤＭＡ
Ｐ（０.５３ｇ、４.３ミリモル）を加え、そして生じた曇った溶液を室温で５時
間にわたり撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）を用いて停止させ、そして反応混合
物をＥｔＯＡｃで抽出しそして水性Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮＨ₄Ｃｌおよび食塩水で洗浄
した。溶媒の除去および粗製混合物のクロマトグラフィーで化合物１８（０.３
５ｇ、２６％）を薄黄色固体状で与えた。１８に関するデータ：ｒｆ＝０.３４
（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）
δ８.７２（ｄ,Ｊ＝８.９,１Ｈ）、８.０８（ｄ,Ｊ＝９.０、１Ｈ）、７.７９（
ｂｄ,Ｊ＝６.５,１Ｈ）、７.５４（ｓ,１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ,２Ｈ）、
５.５２（ｓ,１Ｈ）、４.９５（ｓ,１Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）および２.１４
（ｓ,３Ｈ）。４−フルオロ−７−イソプロペニル−８−メトキシカルボニルアミノ−６Ｈ−ジ ベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン（化合物１９、スキームＩの構造８、式中、Ｒ¹＝フルオロ 、Ｒ^2-6＝Ｈ） 化合物１８（７０ｍｇ、０.２１ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液にＬｉ
ＡｌＨ₄（８.０ｍｇ、０.２１ミリモル）を加え、そして生じた混合物を室温３
０分間にわたり撹拌した。反応を水を用いて停止させ、そして反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出しそして濃縮した。クロマトグラフィーで４−フルオロ−６−ヒド
ロキシ−７−イソプロペニル−８−メトキシカルボニルアミノ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ,ｄ]ピラン（２０ｍｇ、２８％）を黄色固体状で与え、それをＥｔ₃ＳｉＨ（
０.２ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）の存在下で触媒量のＴＦＡで２時間に
わたり室温で処理した。精製で化合物１９（１３ｍｇ、６８％）を固体状で与え
た。１９に関するデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８.１３（
ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ）、７.６１（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、７.４６（ｄ,Ｊ＝７.５
,１Ｈ）、７.０４−６.９３（ｍ,２Ｈ）、６.８９（ｓ,１Ｈ）、５.５５（ｓ,１
Ｈ）、５.１０（ｄ,Ｊ＝１３.５,１Ｈ）、５.０７（ｄ,Ｊ＝１３.５,１Ｈ）、５
.０３（ｓ,１Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）および２.０１（ｓ,３Ｈ）。７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ ｄ]オキサジン−２−オン（化合物１４、スキームＩの構造９、式中、Ｒ¹＝フル オロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） ジクロロエタン（５ｍＬ）中の化合物１９（１３ｍｇ、０.０４１ミリモル）
およびＴｓＯＨ（１６ｍｇ、０.０８４ミリモル）の混合物を還流下で１５時間
にわたり加熱しそして濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈しそし
て水性Ｎａ₂ＣＯ₃（２×５ｍＬ）および食塩水で洗浄した。溶媒の除去で生成物
を白色固体状で与え、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン類から再結晶化させて６ｍｇ
（４９％）の化合物１４を白色固体状で与えた。１４に関するデータ：ｒｆ＝０
.２３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：１）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ₃）δ８.７１（ｂｓ,１Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝８.４、１Ｈ）、７.４０（
ｄ,Ｊ＝７.４,１Ｈ）、７.０８−６.９５（ｍ,２Ｈ）、６.８８（ｄ,Ｊ＝８.４,
１Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）および１.８４（ｓ,６Ｈ）。

【００４５】 実施例２ ９−ブロモ−７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１ ,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２０、スキームIIの構造１２、
式中、Ｒ⁷＝フルオロ、Ｒ⁹＝ブロモ、Ｒ^5-6＝Ｒ⁸＝Ｒ¹⁰＝Ｈ）
Ｎ−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−４−(３−フルオロ−２−ヒ
ドロキシフェニル)−２−イソプロペニルアニリン（化合物２１、スキームIIの
構造１０、式中、Ｒ¹＝フルオロ、Ｒ^2-6＝Ｈ） 化合物１８（スキームIIの構造７、式中、Ｒ₁＝フルオロ、Ｒ^2-6＝Ｈ）（０.
３３ｇ、１.０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ₄（４４ｍｇ
、２.０ミリモル）を一部分ずつ室温で加え、そして生じた混合物を室温で２時
間にわたり撹拌した。反応を水を用いて停止させ、そして反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。溶媒の除去およびその後のクロマトグラフィーで化合物２１（０
.３０ｇ、９６％）を無色油状で与えた。２１に関するデータ：ｒｆ＝０.１１（
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：３）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）
はロトマー類(rotomers)の混合物を示した。Ｎ−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−４−(５−ブロモ−３−フル
オロ−２−ヒドロキシフェニル)−２−イソプロペニルアニリン（化合物２２、
スキームIIの構造１０、式中、Ｒ¹＝フルオロ、Ｒ ³＝ブロモ、Ｒ²＝Ｒ^4-6＝Ｈ） ＮＢＳ（０.１８ｇ、１.０ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｍＬ）中の化合物２
１（０.３０ｇ、０.９６ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（１.０ｍＬ）の混合物に室温
で加えた。１０分後に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水、
水性ＮＨ₄Ｃｌおよび食塩水で希釈した。溶媒の除去および残渣のクロマトグラ
フィーで０.３４ｇ（８６％）の化合物２２を黄色油状で与えた。２２に関する
データ：ｒｆ＝０.１２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：３）。２−ブロモ−４−フルオロ−７−イソプロペニル−８−メトキシカルボニルアミ ノ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン（化合物２３、スキームIIの構造１１、式中
、Ｒ⁷＝フルオロ、Ｒ⁹＝ブロモ、Ｒ^5-6＝Ｒ⁸＝Ｒ¹⁰＝Ｈ） 化合物２２（０.３４ｇ、０.８３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＫ ₂ ＣＯ₃（０.１４ｇ、１.０ミリモル）およびＭｅＩ（０.５ｍＬ、過剰）を加え
、そして混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。標準的な処理およびその後の
クロマトグラフィーで０.２８ｇ（７８％）のＮ−メトキシカルボニル−２−イ
ソプロペニル−３−ヒドロキシメチル−４−(５−ブロモ−３−フルオロ−２−
メトキシフェニル)アニリンを与えた。メチル化された中間体に関するデータ：
ｒｆ＝０.５２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：１）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ₃）（ロトマー類）δ８.１３／８.０２（ｂｓ,１Ｈ）、７.３０（
ｍ,１Ｈ）、７.１７−６.９５（ｍ,３Ｈ）、５.６１／５.５３（ｓ,１Ｈ）、５.
２１／４.９７（ｓ,１Ｈ）、４.５０−４.１２（ｍ,２Ｈ）、３.７９／２.９５
（ｓ,３Ｈ）、３.６２／２.８８（ｓ,３Ｈ）および２.２０／２.０２（ｓ,３Ｈ
）。

【００４６】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル化された中間体（０.２８ｇ、０.６５ミリモル
）およびＮａＨ（３０ｍｇ、０.７５ミリモル）の混合物を８０℃の油浴中で２
時間にわたり、反応が完了するまで、加熱した。標準的な処理およびその後のク
ロマトグラフィーで０.２０ｇ（８０％）の化合物２３を固体状で与えた。２３
に関するデータ：ｒｆ＝０.６５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：１）：¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８.１５（ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ）、７.５８（
ｍ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ）、７.１５（ｄｄ,Ｊ＝９.５および２
.０,１Ｈ）、６.８９（ｓ,１Ｈ）、５.５６（ｓ,１Ｈ）、５.０９（ｄ,Ｊ＝１２
,１Ｈ）、５.０７（ｄ,Ｊ＝１２,１Ｈ）、５.０３（ｓ,１Ｈ）、３.７９（ｓ,３
Ｈ）および２.００（ｓ,３Ｈ）。９−ブロモ−７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１ ,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２０、スキームIIの構造１２、
式中、Ｒ⁷＝フルオロ、Ｒ⁹＝ブロモ、Ｒ^5-6＝Ｒ⁸＝Ｒ¹⁰＝Ｈ） ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の化合物２３（０.１２ｇ、０.３１ミリモル）
およびＴｓＯＨ（０.１２ｇ、０.６２ミリモル）の混合物を還流下で１５時間に
わたり加熱しそして濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈しそし
て次に水性Ｎａ₂ＣＯ₃（２×１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。溶媒の除去で
生成物を白色固体状で与え、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン類から再結晶化させて
６０ｍｇ（４９％）の化合物２０を与えた。２０に関するデータ：ｒｆ＝０.３
０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：１）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃ ）δ８.０９（ｓ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,Ｊ＝８.３,１Ｈ）、７.５２（ｍ,１Ｈ
）、７.１９（ｄｄ,Ｊ＝９.４および１.９,１Ｈ）、５.２２（ｓ,２Ｈ）および
１.８２（ｓ,６Ｈ）。一部の出発物質も回収された（５５ｍｇ、４５％）。

【００４７】 実施例３ ７−フルオロ−９−ホルミル−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]− １,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２４、スキームIIIの構造１２ 、式中、Ｒ⁷＝フルオロ、Ｒ⁹＝ホルミル、Ｒ^5-6＝Ｒ⁸＝Ｒ¹⁰＝Ｈ） ＭｅＬｉ（エーテル中１.４Ｍ、０.１０ｍＬ、０.１４ミリモル）を化合物２
０（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の−７０℃溶液に加
え、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、０.１０ｍＬ、０.１６ミリモル
）を加える前に生じた混合物を１０分間にわたり撹拌した。反応混合物を−４０
℃に暖めそして次に−７０℃に再び冷却した。ＤＭＦ（０.４０ｍＬ、５.０ミリ
モル）を反応混合物に加え、それを次に室温に暖め、水（１０ｍＬ）を用いて反
応停止させそしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。クロマトグラフィー
で２６ｍｇ（６１％）の化合物２４を白色固体状で与えた。２４に関するデータ
：ｒｆ＝０.１３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１：１）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９.９７（ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ）、９.３３（ｂｓ,１Ｈ）、
８.１９（ｔ,Ｊ＝１.３,１Ｈ）、７.９０（ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ）、７.６１（ｄ
ｄ,Ｊ＝１０.３および１.３,１Ｈ）、７.１５（ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ）、５.５１
（ｓ,２Ｈ）および１.８３（ｓ,６Ｈ）。

【００４８】 実施例４ ７−フルオロ−９−ヒドロキシイミノメチル−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメ
ノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２５、スキー ムIIIの構造１２、式中、Ｒ⁷＝フルオロ、Ｒ⁹＝ヒドロキシイミノメチル、Ｒ^5-6 ＝Ｒ⁸＝Ｒ¹⁰＝Ｈ） ＮＨ₂ＯＨ−ＨＣｌ（１０ｍｇ、０.１４ミリモル）およびピリジン（０.１ｍ
Ｌ、１.４ミリモル）を化合物２４（２０ｍｇ、０.０６１ミリモル）のエタノー
ル（４ｍＬ）中溶液に加え、そして生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の中に溶解させ、水および食
塩水で洗浄し、そして再濃縮して１８ｍｇ（８６％）の化合物２５を白色固体状
で与えた。２５に関するデータ：ｒｆ＝０.１１（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類、１
：１）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ９.２７（ｓ,１Ｈ）、
８.１５（ｓ,１Ｈ）、７.８０（ｓ,１Ｈ）、７.７８（ｄ,Ｊ＝８.３,１Ｈ）、９
.３９（ｄ,Ｊ＝１１.２,１Ｈ）、７.１１（ｄ,Ｊ＝８.３,１Ｈ）、５.３９（ｓ,
２Ｈ）および１.８１（ｓ,６Ｈ）。

【００４９】 実施例５ ９−シアノ−７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１ ,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２６、スキームIIIの構造１２、 式中、Ｒ⁷＝フルオロ、Ｒ⁹＝シアノ、Ｒ^5-6＝Ｒ⁸＝Ｒ¹⁰＝Ｈ） 化合物２５（１０ｍｇ、０.０２９ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）
中の塩化チオニル（０.０３２ｍＬ、０.０４３ミリモル）で室温で４０分間にわ
たり処理した。反応混合物を次に飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２ｍＬ）を用いて反応停
止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出しそして食塩水で洗浄した。溶媒の
除去およびその後のクロマトグラフィーで８ｍｇ（９０％）の化合物２６を白色
固体状で与えた。２６に関するデータ：ｒｆ＝０.３２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
類、１：１）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ９.３５（ｂｓ,
１Ｈ）、８.０５（ｔ,Ｊ＝１.５,１Ｈ）、７.９０（ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ）、７.
５９（ｄｄ,Ｊ＝１０.６および１.５,１Ｈ）、７.１５（ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ）、
５.５１（ｓ,２Ｈ）および１.８２（ｓ,６Ｈ）。ステロイド受容体活性 引用することによりその開示が本発明の内容となる R. M. Evans, Science, 2
40 (1988), 889-895 により記載されたコトランスフェクション検定を用いて、
本発明の化合物を試験しそしてＰＲの作用薬、部分的作用薬および拮抗薬として
強く特異的な活性を有することが見いだされた。この検定は引用することにより
その開示が本発明の内容となる下記の米国特許にさらに詳細に記載されている：
"Retinoic Acid Receptor Method", R. M. Evans, E. Ong, P. S. Segui, C. C.
Thompson, K. Umesono, V. Giguere、米国特許第4,981,784号、および "Hormon
e Receptor-Related Assays", R. M. Evans, C. A. Weinberger, S. M. Hollenb
erg, V. Giguere, J. Arriza, C. C. Thompson, E. S. Ong, 米国特許第5,071,7
73号。

【００５０】 コトランスフェクション検定は先天的ホルモン類の影響を模する機能的な作用
薬および部分的作用薬またはその影響を抑制する拮抗薬を同定し、そして応答性
の細胞内受容体（ＩＲ）蛋白質に関するそれらの活性を定量化する方法を提供す
る。これに関すると、コトランスフェクション検定は研究室中でインビボシステ
ムを模する。重要なことに、コトランスフェクション検定における活性は既知の
インビボ活性と非常に良く相関するため、コトランスフェクション検定は試験す
る化合物のインビボ薬理学の定性的および定量的指示値として機能する。例えば
、引用することによりその開示が本発明の内容となる "Interaction of Glucoco
rticoid Analogues with the Human Glucocorticoid Receptor", T. S. Berger,
Z. Parandoosh, B. W. Perry and R. B. Stein, J. Steroid Biochem. Molec.
Biol., 41 (1992) 733-738 （以下では「Berger」）を参照のこと。

【００５１】 コトランスフェクション検定では、構成プロモーター（例えば、ＳＶ４０プロ
モーター）の調節下におけるＩＲ（例えば、ヒトＰＲ、ＡＲまたはＧＲ）用のク
ローン処理されたｃＤＮＡを実質的に内因性ＩＲ類を欠く背景細胞中へのトラン
スフェクション（細胞を別の遺伝子中に加えるように誘発させる工程）により導
入する。この導入された遺伝子が受容細胞をして当該ＩＲ蛋白質を製造させるよ
うにする。第二遺伝子も同じ細胞中にＩＲ遺伝子と共に導入される（コトランス
フェクションされる）。レポーター蛋白質、例えば蛍のルシフェラーゼ（ＬＵＣ
）、用のｃＤＮＡを含んでなるこの第二遺伝子、はホルモン応答要素（ＨＲＥ）
を含有する適当なホルモン応答プロモーターにより調節される。このレポーター
プラスミドが標的ＩＲの転写−調節活性用のレポーターとして機能する。それ故
、レポーターは通常は標的受容体およびその先天的ホルモンの調節下で遺伝子に
より発現する生成物（ｍＲＮＡ、次に蛋白質）用の代用品として作用する。

【００５２】 コトランスフェクション検定は標的ＩＲ類の小分子作用薬または拮抗薬を検出
することができる。作用薬配位子化合物に対するトランスフェクトされた細胞の
露呈がトランスフェクトされた細胞中のレポーター活性を増加させる。この活性
は、例えば、レポーター転写における化合物−依存性のＩＲが介在する増加を反
映するルシフェラーゼ生成を増加させることにより、簡便に測定することができ
る。拮抗薬を検出するために、トランスフェクション検定を規定されたレポータ
ー信号を誘発することが知られる標的ＩＲ（例えば、ＰＲ用のプロゲステロン）
に対する一定濃度の作用薬の存在下で行う。推定拮抗薬の濃度増加はレポーター
信号（例えば、ルシフェラーゼ生成）を減ずるであろう。コトランスフェクショ
ン検定は従って特異的ＩＲ類の作用薬および拮抗薬の両者を検出するために有用
である。さらに、それは化合物が特定のＩＲと相互作用するかどうかだけでなく
この相互作用が標的遺伝子発現に対する負の調節分子の効果並びにこの相互作用
の特異性および相互作用を模する（作用する）かまたは妨害する（拮抗する）か
どうかも測定する。

【００５３】 本発明の選択されたステロイド受容体調節化合物の活性を、以下の説明用実施
例に従い、コトランスフェクション検定を使用してそして標準的ＩＲ結合検定で
評価した。

【００５４】 実施例６ コトランスフェクション検定 コトランスフェクション検定の機能および詳細な準備工程はこれまでに記載さ
れていた。例えば、"Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators f
rom the Marine Alga Cymopolia Barbata", C. Pathirana, R. B. Stei, T. S.
Berger, W. Fenical, T. Ianiro, D. E. Mais, A. Torres, M. E. Goldman, Mol
. Pharm., 47 (1995) 630-635 （以下では「Pathirana」）を参照のこと。簡単
に述べると、コトランスフェクション検定は一時的にトランスフェクトされたＣ
Ｖ−１細胞（アフリカ・グリーン・モンンキー腎臓腺維芽細胞）の中で、標準的
な燐酸カルシウム共沈澱工程（例えば、Berger 参照）を、プラスミド含有レポ
ーター、ＭＴＶ−ＬＵＣレポーター、ｐＲＳ−β−ＧａｌおよびフィラーＤＮＡ
（ロウス肉腫ウイルス・クロファムフェエニカル・アセチルトランスフェラーゼ
）と共に使用して行われた。作用薬活性はＬＵＣ発現（標準化された応答）を試
験することにより測定され、そして効果の読み取り値は基準作用薬、例えばｈＰ
Ｒ用のプロゲステロン、ｈＡＲ用のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ｈＧＲ
用のデキサメタソン、ｈＭＲ用のアルドステロン、ｈＥＲ用のエストラジオール
、により生ずる最大ＬＵＣ発現に対する比較値であった。全てのコトランスフェ
クション実験は９６−ウェル板の中で自動化（ベックマン・バイオモメク自動化
作業台(Beckman Biomomek automated workstation)）により行われた。受容体結合検定 ｈＰＲ−Ａ、ｈＧＲ、およびＡＲ用の受容体結合検定の準備は記載されていた
（例えば、Pathirana 参照）。

【００５５】 ＰＲに対する本発明の選択されたプロゲステロン受容体調節化合物および標準
的基準化合物の作用薬、拮抗薬および結合活性検定結果、並びにＡＲ、ＥＲ、Ｍ
ＲおよびＧＲ受容体に対する選択された化合物の交差−反応性を以下の表１−２
に示す。効果は以上で示された基準作用薬および拮抗薬化合物と比べて各化合物
に関して観察された％最大応答として報告される。その拮抗薬効力すなわちＩＣ ₅₀ （これは最大応答を５０％減ずるに必要な濃度（ｎＭ）である）、その作用薬
濃度すなわちＥＣ₅₀（ｎＭ）も各化合物に関して表１−２に報告されている。 表１：本発明のプロゲステロン受容体調節化合物および基準作用薬化合物である
プロゲステロン（Ｐｒｏｇ）、および基準拮抗薬化合物であるＲＵ４８６および
ＺＫ２９９の作用薬、拮抗薬および結合活性

【００５６】

【表１】

【００５７】 表２：本発明の選択されたプロゲステロン受容体調節化合物並びに表１に示され
た基準作用薬および拮抗薬のＰＲ、ＡＲ、ＥＲ、ＧＲおよびＭＲに対する全体的
な作用薬および拮抗薬効力

【００５８】

【表２】

【００５９】薬理学的および他の用途 当業者に認識されるであろうように、本発明のＰＲ調節化合物はＰＲ拮抗薬ま
たは作用薬活性が望まれる並びに他のステロイド受容体関連ＩＣ類との交差反応
性を最少にすることが望まれる薬理学的用途で容易に利用することができる。本
発明のインビボ用途は哺乳動物対象、そして特に人間、に対する開示された化合
物の投与を包含する。

【００６０】 以下の実施例は例示的な薬剤組成物調剤を提供する： 実施例７ 下記成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する： 量 （ｍｇ／カプセル剤） 化合物２６ １４０ 乾燥澱粉 １００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計（ｍｇ） ２５０ 上記成分を混合しそして硬質ゼラチンカプセル中に２５０ｍｇ量で充填する。

【００６１】 下記成分を使用して錠剤を製造する： 量 （ｍｇ／錠剤） 化合物２６ １４０ 微結晶性セルロース ２００ 薫蒸二酸化珪素 １０ ステアリン酸 １０ 合計（ｍｇ） ３６０ 成分を配合しそして圧縮して各々の重量が３６０ｍｇの錠剤を製造する。

【００６２】 各々が６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を下記の通りにして製造する： 量 （ｍｇ／錠剤） 化合物２６ ６０.０ 澱粉 ４５.０ 微結晶性セルロース ３５.０ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） （水中１０％溶液状） ４.０ ナトリウムカルボキシメチル澱粉（ＳＣＭＳ） ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ 滑石 １.０ 合計（ｍｇ） １５０.０ 活性成分、澱粉、およびセルロースをＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいの中に通
しそして充分に混合する。ＰＶＰの溶液を生じた粉末と混合し、それらを次にＮ
ｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいの中に通す。このようにして製造した顆粒を５０
℃で乾燥しそしてＮｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいの中に通す。予めＮｏ.６０メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいの中に通されたＳＣＭＳ、ステアリン酸マグネシウム、およ
び滑石を次に顆粒に加え、それらを混合後に錠剤製造機で圧縮して各々の重量が
１５０ｍｇである錠剤を製造する。

【００６３】 各々が２２５ｍｇの各成分を含有する坐剤を下記の通りにして製造する： 化合物２６ ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド類 ２,０００ｍｇ 合計 ２,２２５ｍｇ 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいの中に通しそして予め必要最少量の
熱を用いて溶融させた飽和脂肪酸グリセリド類の中に懸濁させる。混合物を次に
２ｇの収容能力の坐剤型の中に注ぎそして放冷する。

【００６４】 静脈内調剤を下記の通りにして製造する： 化合物２６ １００ｍｇ 等張性食塩水 １,０００ｍＬ グリセロール １００ｍＬ 化合物をグリセロール中に溶解させそして次に等張性食塩水でゆっくり希釈する
。上記成分の溶液を次に毎分１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。

【００６５】 特許法に従い、好ましい態様および処理条件を記載してきたが、本発明の範囲
はそれにまたはそれにより限定されない。本発明の範囲および精神から逸脱しな
い本発明の種々の改良および変更は当業者に明らかであろう。

【００６６】 従って、本発明の範囲の理解のためには、請求項を参照すること。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/34 Ａ６１Ｐ 5/34 5/36 5/36 15/18 15/18 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 フエンサム，アンドリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・トレフアニーレーン779 (72)発明者 ツアング，プエン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403オ ードウボン・オリオールコート7004 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA06 AA07 BB02 BB07 CC01 CC12 EE06 FF15 GG06 GG07 GG09 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA02 MA04 MA52 MA55 MA63 NA05 NA06 ZA86 ZB26 ZC10 ZC11

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹〜Ｒ⁶は独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ¹⁰、ＮＲ¹⁰
   Ｒ¹¹、ＳＲ¹⁰、ＣＯＲ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、場合により置換されて
   いてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはヘテロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、
   場合により置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、場合により置換され
   ていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルケニルもしくはアルキニル、場合により置換されてい
   てもよいアリル、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリ
   ール、または場合により置換されていてもよいアリールメチルであり、ここでＲ ¹⁰ およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはヘテロアルキルもしく
   はハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい
   アリル、場合により置換されていてもよいアリールメチル、ＣＯＲ¹³、ＳＯ₂Ｒ^{1 3} またはＳ(Ｏ)Ｒ¹³であり、ここでＲ¹²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはヘテ
   ロアルキルもしくはハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により置換
   されていてもよいアリルまたは場合により置換されていてもよいアリールメチル
   であり、ここでＲ¹³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキル、アリール
   、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリルまたは場合により置
   換されていてもよいアリールメチルであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキルもしくはヘテロアルキル、
   アリール、アリールメチル、ヘテロアリール、ＣＯＲ¹²、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹² 、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²またはＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここでＲ^10-12は以上で示されたも
   のと同じ定義を有し、 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキルもしくは
   ヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルケニルもしくは
   アルキニル、場合により置換されていてもよいアリル、場合により置換されてい
   てもよいアリールメチル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合
   により置換されていてもよいヘテロアリールであり、 ＸはＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＮＨＣＨ₂、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｏ
   、ＣＨ₂Ｓ、ＣＨ₂ＮＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＳまたはＣ(Ｏ)ＮＨであり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＲ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は以上で示されたものと同じ定義を
   有し、そして ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁴、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＯＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＳＣ
   Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｓ、ＮＲ¹⁴ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶、またはＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵ＮＲ¹⁶であり、
   ここでＲ¹⁴〜Ｒ¹⁷は各々独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはハロアルキル
   もしくはヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルケニル
   もしくはアルキニル、場合により置換されていてもよいアリル、場合により置換
   されていてもよいアリールメチル、場合により置換されていてもよいアリールま
   たは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである］ の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
2. 【請求項２】 ７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−
   ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物１４）、９−ブロモ−７
   −フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ
   ]オキサジン−２−オン（化合物２０）、７−フルオロ−９−ホルミル−４,４−
   ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オ
   ン（化合物２４）、７−フルオロ−９−ヒドロキシイミノメチル−４,４−ジメ
   チル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（
   化合物２５）、９−シアノ−７−フルオロ−４,４−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[
   ３,４−ｆ]−１,３−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２−オン（化合物２６）よりなる
   群から選択される、請求項１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩。
3. 【請求項３】 腸溶性、非経口的、または局部的投与に適する薬剤学的に許
   容可能な賦形剤中に、１種もしくはそれ以上の請求項１に記載の化合物を含んで
   なる薬剤組成物。
4. 【請求項４】 該化合物がプロゲステロン受容体およびアンドロゲン受容体
   よりなる群からの１種もしくはそれ以上のステロイド受容体が介在する工程を調
   節する請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 該化合物が女性ホルモン応答疾病を調節する、請求項１の化
   合物。
6. 【請求項６】 該化合物が男性ホルモン応答疾病を調節する請求項１の化合
   物。
7. 【請求項７】 化合物をプロゲステロン受容体作用薬、エストロゲン受容体
   作用薬、または両者と組み合わせて投与するホルモン応答疾病を処置するための
   請求項１の化合物の使用方法。
8. 【請求項８】 哺乳動物において避妊を誘発する方法であって、その方法が
   それを必要とする哺乳動物に薬剤学的に有効な量の請求項１の化合物またはその
   薬剤学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物における子宮内膜、卵巣、乳房、結腸または前立腺
   の癌または腺癌の処置または予防方法であって、その方法がそれを必要とする哺
   乳動物に薬剤学的に有効な量の請求項１の化合物またはその薬剤学的に許容可能
   な塩を投与することを含んでなる方法。
10. 【請求項１０】 哺乳動物において良性または悪性の新生物疾病を処置また
    は予防する方法であって、その方法がそれを必要とする哺乳動物に薬剤学的に有
    効な量の請求項１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を投与することを
    含んでなる方法。
11. 【請求項１１】 良性または悪性の新生物疾病が子宮類腺維腫、子宮内膜症
    、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺もしくは下垂体の癌お
    よび腺癌、髄膜腫、または他のホルモン−依存性腫瘍から選択される請求項１０
    の方法。