JP2002543124A - 潜在的な抗精神病薬としてのグリシン開裂システム阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、グリシン開裂システムの阻害剤および、有効な抗精神病薬としてのこれらの使用に関する。本発明はさらに、精神病、疾病と関連する精神病、精神分裂病、アルツハイマー病または他の関連する精神病性障害を有するヒトを治療するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、グリシン開裂システムの阻害剤および、有効な抗精神病薬としての
これらの使用に関する。本発明はさらに、精神病、疾病と関連する精神病、精神
分裂病、アルツハイマー病または他の関連する精神病性障害を有するヒトを治療
するための方法に関する。

【０００２】発明の背景および技術分野 グリシンは、中枢神経系における神経伝達物質である。ここで、ストリキニー
ネ感受性グリシン受容体が存在し、ここで、グリシンは、阻害神経伝達物質とし
て作用する。さらに、ＮＭＤＡ受容体に位置するグリシン結合部位がある。ここ
で、グリシンは、興奮性コアゴニスト(coagonist)として作用する。グリシン受
容体の完全な活性化のために、グルタミン酸塩およびグリシンの存在は、必須で
ある。ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばフェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連
する薬剤（例えばケタミンまたはジゾシルピン）は、ヒトボランティアにおいて
、精神分裂病と区別し得ない症状を誘発する(Luby et al., 1959; Rosenbaum et
al., 1959; BakkerおよびAmini, 1961)。即ち、これらは、精神分裂病の陽性、
陰性および認識的観点を含む症状の範囲を誘発する(Krystal et al., 1994; Mul
hotra et al., 1996)。さらに、ＰＣＰは、精神分裂病を患っている患者におい
て、症状の悪化を誘発する(Lathi et al., 1995; Malhotra et al., 1997)。Ｐ
ＣＰ誘発感情的、認識的および挙動的変化は、精神分裂病の臨床的モデルを示す
(Luby et al., 1962)のみならず、さらに、これらのモデル生物での精神分裂病
の症状に似た症状を呈するマウスおよびラットにおけるＰＣＰ誘発挙動的変化は
、現在では、しばしば、精神分裂病についての動物モデルを用い(例えばFreed e
t al., 1984)、種々の作用機構を有する多くの抗精神分裂病薬で確認された(例
えばJackson et al., 1993; Gleason et al., 1997; Vanover, 1997; Krebs-Tho
mson et al., 1998)。マウスおよびラットを用いるこれらの動物モデルの中で、
最も顕著なモデルは、精神分裂病および精神分裂病の認識欠損症状を明らかにす
る前パルス阻害のＰＣＰ誘発崩壊の陽性および陰性の症状を模するＰＣＰ誘発過
剰移動(hyperlocomotion)である。

【０００３】グリシン、グリシン（部分的）アゴニストと精神分裂病 グリシンおよびグリシン部位における部分的アゴニストは、臨床試験(D'Souza
1995)において評価されている。特に、高い用量のグリシンは、極めて有望な結
果を与えた(Zylberman 1995およびHeresco-Levy 1999)。２つの二重盲検プラシ
ーボ比較臨床試験において、経口的に与えられた０．４ｇ／ｋｇおよび０．８ｇ
／ｋｇのグリシンおよびこれらの通常の抗精神病投薬により、陰性の症状がそれ
ぞれ１５％および３０％改善されたことが示された。副作用において、変化は観
察されなかった。

【０００４】 Ｄ−シクロセリンの効果は、いくつかの臨床的試験において評価された。１つ
の臨床的試験において、１５〜２５０ｍｇ／ｄのＤ−シクロセリンの用量が評価
された。結果は、５０ｍｇ／ｄの用量が、精神分裂病患者において陰性の症状を
減少させたことを示した(Goff 1995)。他の二重盲検プラセーボ比較臨床試験に
おいて、５０ｍｇ／ｄと共にこれらの有効用量の抗精神病薬は、陰性の症状にお
いて改善を示したことが見いだされた(Goff 1999)。

【０００５】 グリシンおよびグリシン開裂システム グリシンは、神経伝達物質であるのみならず、Ｃ−１構築ブロックの主要な給
源の１つである。これは、グリシン開裂システム（ＧＣＳ）により異化作用され
て、二酸化炭素、アンモニアおよびテトラヒドロ葉酸メチレンを生じる。 ＧＣＳは、４種の酵素から成る： −グリシンデカルボキシラーゼ、Ｐタンパク質、 −水素担体タンパク質、Ｈタンパク質、 −アミノメチルトランスフェラーゼ、Ｔタンパク質、 −ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ、Ｌタンパク質。 以下の反応図式が適用される(Kikuchi 1980)：

【化１】 インビトロにおいて、Ｈタンパク質をリポ酸で置換することが可能である(Hir
aya 1980)。

【０００６】発明の要約 本発明は、グリシン開裂システムの阻害剤および有効な抗精神病薬としてのこ
れらの使用に関する。例えば、バルプロ酸塩およびシステアミンが、有効な阻害
剤であることを示すことができる。本発明はさらに、精神病、疾病と関連する精
神病、精神分裂病、アルツハイマー病または他の関連する精神病性障害を有する
ヒトを治療するための方法に関する。 従って、本発明の目的は、十分量のグリシン開裂システムの阻害剤、好ましく
はバルプロ酸塩および／またはシステアミンをヒトに投与することを含む、ヒト
患者における精神病性障害を治療する方法を提供することにある。

【０００７】 詳細には、本発明は、精神病性障害が、精神分裂病、大うつ病、躁うつ病障害
、アルツハイマー病または心的外傷後ストレス症候群である方法を提供する。 さらに、本発明は、グリシン開裂システム阻害剤の投与が増大するＮＭＤＡ受
容体媒介神経伝達に影響する方法を提供する。 さらに、本発明の目的は、精神病性障害、例えば精神分裂病、大うつ病、躁う
つ病障害、アルツハイマー病または心的外傷後ストレス症候群に向けられる医薬
の製造のためのグリシン開裂システムの阻害剤の使用を提供することにある。

【０００８】本発明の説明 分布 ニワトリにおいて、ＧＣＳ活性は、肝臓、腎臓および脳において見いだされた
が、心臓または脾臓においては見いだされなかった。Ｐタンパク質ｍＲＮＡは、
肝臓、腎臓および脳において見いだされ、ＴおよびＨタンパク質活性は、さらに
腎臓および心臓において出現した。 ラット脳において、ＨおよびＴタンパク質ｍＲＮＡは、嗅球、大脳、海馬、小
脳、脳幹および脊髄において見いだされた。Ｐタンパク質ｍＲＮＡは、嗅球、大
脳、海馬および小脳において豊富であった。このことは、ＮＭＤＡ受容体の分布
に類似する(Kure 1997)。

【０００９】Ｐタンパク質 Ｐタンパク質は、ニワトリ肝臓から特徴づけされる（１５００ｇの肝臓から、
８ｍｇのタンパク質が得られ、３３，０００Ｕに相当する）。この分子量は、２
０８，０００である。これは二量体であり、各々の単量体は、１分子のピリドキ
サールリン酸を担持している(Hiraya, 1980)。ニワトリおよびヒトＰタンパク質
の単量体は、クローン化された。構造的相同性は、８４である。Ａｓｐ−＞Ｇｌ
ｕ、Ａｒｇ−＞ＬｙｓおよびＳｅｒ−＞Ｔｈｒの変化を考慮せずに、構造的相同
性は、９３％程度に高い(Kume 1991)。ニワトリと大腸菌酵素との間の相同性は
、５３％である(Kure 1997)。

【００１０】グリシン開裂システムの既知の阻害剤および動物モデルにおける活性 バルプロ酸塩（抗痙攣薬、ＥＭＤ４９４６１）は、ＧＣＳを阻害することが知
られている(Martin-Gallardo 1985)。Ｋｉは、肝臓および脳ミトコンドリアにお
いて、それぞれ０．５９ｍＭ、２ｍＭである。ラットにおける７２０ｍｇ／ｋｐ
のｌ．ｐ．投与の結果、血液、肝臓、脳および脊髄中のグリシンレベルが、対照
ラットの約１４０％に上昇した。システアミン（ＥＭＤ２４７ ７１４）は、既
知のＧＣＳ阻害剤である（ＩＣ５０ 約６０μＭ、Lowry 1986）。８日齢のラッ
トにおける２５０ｍｇ／ｋｇのシステアミンのｌ．ｐ．投与により、皮質中のグ
リシンの、対照動物の３６０％への増大が生じた(Iwama 1997)。他の弱い阻害剤
は、アミノアセトニトリルおよびプロパルギルアミンである(Benavides 1983)。

【００１１】 ＰＣＰ誘発過剰移動モデルについて、本発明者等は、Ｘ−Ｙ軸を制御する２つ
の一連の等間隔の赤外線光線を備え、マイクロコンピューターに接続された透明
なプレキシガラス箱（４５ｃｍ×４５ｃｍ）からなる試験装置を用いる。ＰＣＰ
投与に続いて、３０分間隔で、合計９０分にわたり、移動距離（経路）［ｍ］、
および移動または休止に費やされた時間［秒］を、自動的に測定した。グリシン
開裂システム、バルプロ酸塩およびシステアミンの阻害のための既知のモデル物
質を、ＰＣＰ投与の前に非経口的に投与する（ＰＣＰ５ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投
与する）。示した用量のＰＣＰは、対照動物と比較して、移動距離または時間に
より測定して、約２００〜２５０％の増大と共に過剰のロコモーター挙動を誘発
する。バルプロ酸塩およびシステアミンを、１００〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で
用いた。バルプロ酸塩およびシステアミンは、共に、試験した種々の用量におい
てＰＣＰ誘発過剰移動を低減し（図参照）、抗精神分裂病作用を示す。

【００１２】 限定されたデータのみが、前パルス阻害（ＰＰＩ）のＰＣＰ誘発崩壊の一層最
近に確立されたモデルのみについて入手可能である。本発明者等の知識では、グ
リシンアゴニストＲ−（＋）−ＨＡ−９６６およびグリシン輸送アンタゴニスト
Ｄ−シクロセリンのみが、現在検査され、ＰＣＰ誘発ＰＰＩの反転を例証してい
る(KretschmerおよびKoch, 1997; Furuya et al., 1998)。 投与刺激剤として用いられるＰＣＰまたは関連する薬剤を有する過剰移動モデ
ルにおいて、グリシン自体、グリシンアゴニストＲ−（＋）−３−アミノ−１−
ヒドロキシピロリド−２−オン（Ｒ−（＋）−ＨＡ−９６６）、部分的アゴニス
トＤ−シクロセリンまたはグリシン輸送剤アンタゴニストグリシルドデシルアミ
ン（ＧＤＡ）の効率は、齧歯動物において繰り返し例証された(例えばTothおよ
びLajtha, 1986; Toth et al., 1986; Singh et al., 1990; Kretschmer et al.
, 1992; Carlsson et al., 1994; Javitt et al., 1997; Nilsson et al., 1997
; Javitt et al., 1999)。

【００１３】 ＰＰＩのＰＣＰ誘発崩壊について、本発明者等は、マイクロコンピューターに
接続された驚異的応答測定装置を備えた音減衰試験箱からなる市場で入手できる
標準的な装置(Coulbourn Instruments, USA)を用いる；白色ノイズ発生装置は、
実験の間一定のレベルの背景ノイズを適用する。習慣期間の後、一連の７０の組
み合わせの前パルス（前パルスなし、または背景ノイズより８〜６ｄＢ高い）お
よびパルス（９０〜１２６ｄＢ）を、ラットに無秩序に適用する。グリシン開裂
システム、バルプロ酸塩およびシステアミンの阻害のための既知のモデル物質を
、ＰＣＰ投与の前に非経口的に投与する（ＰＣＰ１〜５ｍｇ／ｋｇを皮下投与す
る）。対照動物において、前パルスの提示は、パルスのみにより誘発された驚異
応答を阻害する。示した用量のＰＣＰは、対照動物と比較して、最大約７０％だ
けＰＰＩの崩壊を誘発する。前に示した用量を、バルプロ酸塩およびシステアミ
ンについて用い、ＰＣＰ投与の前に投与する。バルプロ酸塩およびシステアミン
は、共に、ＰＰＩのＰＣＰ誘発崩壊を、試験した種々の用量における種々の前パ
ルス／パルス組み合わせにおいて逆転させ、抗精神分裂病作用を示す。

【００１４】 グリシンの神経伝達ドーパミンとの複合相互作用が、未だ完全に理解されてい
ないが、中枢神経系において、少なくとも部分的にＧＡＢＡ作動性およびコリン
作動性介在ニューロンを介してのグリシンおよびドーパミンの反対平衡効果（対
称的な両側変化）は、長期間にわたり十分に知られている(例えばCheramy et al
., 1978; Giorguieff et al., 1979; Leviel et al., 1979; SchmidtおよびKret
schmer, 1997; Nankai et al., 1998)。ドーパミンアンタゴニストは、最高級の
抗精神分裂病薬であり、作用のドーパミン作動性機構を有する抗精神分裂病薬に
ついて試験するための従来の動物モデルは、型通りの挙動、例えばドーパミンア
ゴニスト薬剤、例えばアポモルフィンの適用による、マウスにおける上昇挙動の
誘発を用いる(Protais et al., 1976; Puech et al., 1978)。

【００１５】 マウスにおける上昇試験を用いて、本発明者等は、以前に、グリシン輸送体阻
害剤ＧＤＡおよび部分的グリシンアゴニストＤ−シクロセリンが、マウスにおけ
るアポモルフィン（１．２５ｍｇ／ｋｇ、皮下に投与された）誘発上昇挙動を阻
害したことを見いだした。従って、前に示した用量のモデル化合物であるシステ
アミンを、マウスにおける上昇試験においても検査する。再び、驚異的なことに
、システアミンは、アポモルフィン攻撃の前に与えられた際に、５００ｍｇ／ｋ
ｇのＥＤ５０値（アポモルフィン誘発上昇を５０％阻害する用量）を有する種々
の用量において、アポモルフィン誘発上昇を阻害し、さらに抗精神分裂病作用を
示す。

【００１６】 これらの知見から、グリシン開裂システムの阻害剤を、精神病性障害、例えば
精神分裂病、分裂病質または分裂病性人格障害、精神病に関連する障害、例えば
大うつ病または躁うつ病、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群の
治療のために直接用いることが示唆される。阻害剤は、単独で、または通常の抗
精神病薬と共に投与することができる。

【００１７】

【外１】

【００１８】

【外２】

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＰＣＰ誘発過剰移動に対するバルプロ酸塩（ＶＡＬ）およびシス
テアミン（ＣＹＳ）の影響を示す。上側パネル：移動距離、下側パネル：移動時
間。詳細は前記の通りである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 アールト，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム、フリードリッヒ−エベルト−シュト ラーセ 73 (72)発明者 バルトツィク，ゲルト ドイツ連邦共和国 デー−64331 ヴァィ テルシュタット、クロイツシュトラーセ 57 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA021 ZA121 ZA151 ZA161 ZA181 ZC201 4C206 AA01 AA02 DA03 JA22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZC20

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト患者における精神病性障害の治療用医薬の製造のための
   、グリシン開裂システムの阻害剤の使用。
2. 【請求項２】 精神病性障害が、精神分裂病、大うつ病、躁うつ病障害、ア
   ルツハイマー病または心的外傷後ストレス症候群から選択される、請求項１に記
   載の使用。
3. 【請求項３】 阻害剤が、増大するＮＭＤＡ受容体媒介神経伝達に影響する
   、請求項２に記載の使用。
4. 【請求項４】 グリシン開裂システムの阻害剤が、バルプロ酸塩およびシス
   テアミンから選択される、請求項１〜３に記載の使用。