MXPA01010933A

MXPA01010933A - Inhibidores del sistema de clivaje de la glicina como potenciales antipsicoticos.

Info

Publication number: MXPA01010933A
Application number: MXPA01010933A
Authority: MX
Inventors: Gerd Bartoszyk
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-04-29
Filing date: 2000-04-17
Publication date: 2002-06-21
Also published as: CA2372073A1; NO20015247D0; PL353180A1; NO20015247L; US6395780B1; EP1185259A1; CZ20013786A3; AU4748100A; JP2002543124A; BR0010151A; KR20020008167A; WO2000066110A1

Abstract

La invencion se relaciona con inhibidores del sistema de clivaje de 1a glicina y su uso como potenciales agentes antipsicoticos. La invencion se relaciona ademas con un proceso para el tratamiento de humanos con psicosis, psicosis asociada a una enfermedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer u otros desordenes psicoticos relacionados.

Description

INHIBIDORES DEL SISTEMA DE CLIVAJE DE LA GLICINA COMO POTENCIALES ANTIPSICÓTICOS La invención se relaciona con inhibidores del sistema de clivaje de la glicina y su uso como potenciales agentes antipsicóticos . Además, la invención se relaciona con un proceso para tratar a humanos con psicosis, psicosis asociada a una enfermedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer u otros desórdenes psicóticos relacionados. FUNDAMENTOS Y CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La glicina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central. Alli existen receptores de la glicina sensibles a la estricnina, donde la glicina sirve de neurotransmisor inhibidor. También hay un sitio de unión de la glicina ubicado en el receptor NMDA. Aquí la glicina sirve de coagonista excitativo. Para la activación completa del receptor de la glicina es imprescindible la presencia de glutamato y glicina. Los antagonistas de NMDA tales como fenciclidina (PCP) y drogas relacionadas (por ejemplo ketamina o dizocilpina) inducen síntomas en voluntarios humanos que no se distinguen de la esquizofrenia (Luby et al., 1959; Rosenbaum et al., REF.:^1T2 26 1959; Bakker and Amini, 1961), o sea inducen un espectro de síntomas que incluyen aspectos positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia (Krysytal et al., 1994; Malhotra et al., 1996) . Además, PCP provoca una exacerbación de los síntomas en pacientes que padecen de esquizofrenia (Lathi et al., 1995; Malhotra et al., 1997) . Cambios emocionales, cognitivos y de comportamiento inducidos por la PCP no solo representan un modelo clínico de esquizofrenia (Luby et al., 1962), sino que además los cambios en el comportamiento inducidos por PCP en ratones y ratas que imitan los síntomas de la esquizofrenia en estos organismos de modelo son modelos animales de esquizofrenia usados ahora frecuentemente (por ejemplo Freed et al., 1984) y han sido validados con muchas drogas antiesquizofrénicas con diferentes mecanismos de acción (por ejemplo Jackson et al. 1993; Gleason et al., 1997; Vanover, 1997; Krebs-Thomson et al., 1998) . Entre estos modelos animales que utilizan ratones y ratas los modelos más importantes son la hiperlocomoción inducida por PCP que ejemplifican los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y la interrupción inducida por PCP de la inhibición prepulso que revelan los síntomas de déficit cognitivo de la esquizofrenia . Gl i ci na , agoni s ta s (parci al es) de l a gl i ci na y esqui zofreni a . Se han evaluado la glicina y los agonistas parciales en el sitio de la glicina en ensayos clínicos (D'Souza 1995). Especialmente con dosis elevadas de glicina se obtienen resultados muy prometedores (Zylberman 1995 y Heresco-Levy 1999). En dos estudios clínicos controlados por placebo, doble ciego se mostró que 0.4 g/kg y 0.8 g/kg de glicina administrada por vía oral junto con su medicación ant ips icót ica usual disminuyó los síntomas negativos en un 15 % y 30 %, respectivamente. No se observaron cambios en los efectos colaterales. Se evaluaron los efectos de la D-cicloserina en varios estudios clínicos. En un ensayo clínico se determinaron dosis entre 15 y 250 mg/d de D-cicloserina . Los resultados mostraron que la dosis de 50 mg/d redujo los síntomas negativos en pacientes esquizofrénicos (Goff 1995). En otro ensayo clínico, doble ciego, controlado por placebo se encontró que 50 mg/d junto con su dosis efectiva de antipsicóticos proporcionaba una mejora en los síntomas negativos (Goff 1999) . Gl i ci na y si s t ema de cl i vaj e de l a gl i ci na La glicina no sólo es un neurotransmisor, sino también una de las principales fuentes de bloques C-1 para síntesis de compuestos. Se cataboliza por medio del sistema de clivaje de la glicina (SCG) dando dióxido de carbono, amonio y metilen tetrahidrofolato. El SCG consiste de cuatro enzimas: -glicina decarboxilasa, proteína-P, -proteína portadora de hidrógeno, proteína-H, -a inomet i 1 transieras a, proteína-T, -dihidrol ipoamida deshigrogenasa , proteína-L. Corresponde el siguiente esquema de reacción (Kikuchi 1980) : In vitro es posible sustituir la proteína-H con ácido lipoico (Hiraya 1980) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con inhibidores del sistema de clivaje de la glicina y su uso como potenciales agentes antipsicóticos . Se pudo demostrar que, por ejemplo, el valproato y la cisteamina son potenciales inhibidores. Además, la invención se relaciona con un proceso para tratar a humanos con psicosis, psicosis asociada a una enfermedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer u otros desórdenes psicóticos relacionados. Por lo tanto, un objetivo de la invención es proporcionar un proceso para tratar desórdenes psicóticos en un paciente humano, que comprende la administración a dicho humano de una cantidad suficiente de un inhibidor, preferentemente valproato y/o cisteamina, del sistema de clivaje de la glicina. En detalle, la invención proporciona un proceso, en el que el desorden psicótico es esquizofrenia, depresión mayor, desorden maníaco-depresivo, enfermedad de Alzheimer o síndrome de estrés post- traumático . Además, la invención proporciona un proceso donde la administración de un inhibidor del sistema de clivaje de la glicina genera un aumento de la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA. Luego es un objetivo de la invención proporcionar el uso de inhibidores del sistema de clivaje de la glicina para la fabricación de un medicamento destinado a desórdenes psicóticos del tipo esquizofrenia, depresión mayor, desorden maníaco-depresivo, enfermedad de Alzheimer o síndrome de estrés post-traumático .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Distribución En pollos se encontró actividad de SCG en hígado, riñon y cerebro pero no en corazón o bazo. Se encontró ARNm de proteína-P en hígado, riñon y cerebro, actividad de proteína-T y -H apareció adicionalmente en riñon y corazón. En el cerebro de la rata se encontró proteína-H y -T en el bulbo olfatorio, cerebro, hipocampo, cerebelo, tronco cerebral y médula espinal. El ARNm de proteína-P fue abundante en el bulbo olfatorio, cerebro, hipocampo y cerebelo. Esto guarda un paralelismo con la distribución de los receptores NMDA (Kure 1997) .

Proteína-P La proteína-P se caracterizó de hígado de pollo (1500 g de hígado proporcionaron 8 mg de proteína corresp. a 33.000 U) . Su peso molecular es de 208.000. Es un homodímero, donde cada monómero porta una molécula de piridoxalfosfato (Hiraya, 1980) . Se han donado los monómeros de la proteína-P de pollo y humana. La homología estructural es de 84. A pesar de cambios de Asp --> Glu, Arg --> Lys y Ser --> Thr la homología estructural llega a 93 % (Kume 1991) . La homología entre la enzima del pollo y de E. coli es de 53% (Kure 1997).

Inhibidores conocidos del sistema de clivaje de la glicina y actividad en modelos animales Se sabe que el valproato (droga anticonvulsiva, EMD 49461) inhibe el SCG (Martin-Gallardo 1985). El Ki es 0.59 mM y 2 mM en mitocondria de hígado y de cerebro, respectivamente. La administración i.p. de 720 mg/kp en ratas lleva a un aumento de los niveles de glicina en sangre, hígado, cerebro y médula espinal a aproximadamente 140 % de las ratas control. La cisteamina (EMD 247 714) se conoce como inhibidor del SCG (IC50 aproximadamente 60M, Lowry 1986). La administración i.p. de 250 mg/kg de cisteamina en ratas de 8 días produjo un aumento de la glicina en la corteza de 360 % de los animales control (Iwama 1997. ) Otros inhibidores débiles son aminoacetonitrilo y propargilamina (Benavides 1983) . Para el modelo de hiperlocomoción inducido por PCP usamos un aparato de prueba compuesto de una caja de plexiglás clara (45 cm x 45 cm) equipada con dos series de lámparas de rayos infrarrojos espaciados a distancias iguales, controlando los ejes X-Y y conectadas a una microcomputadora . Se midieron automáticamente la distancia (camino) recorrido [m] y el tiempo transcurrido con locomoción o reposo [seg] en intervalos de 30 min. durante un total de 90 minutos después de la administración de PCP. Las sustancias modelo conocidas para la inhibición del sistema de clivaje de la glicina, valproato y cisteamina, se administran por vía parenteral antes del desafío con PCP (PCP 5 mg/kg administrados por vía intraperitoneal) . PCP en la dosis indicada induce un comportamiento locomotor excesivo con un aumento de alrededor de 200 250 % medido tanto en distancia de locomoción como en tiempo comparado con los animales control. Valproato y cisteamina se usaron en dosis que oscilaron entre 100 y 500 mg/ kg. Tanto el valproato como la cisteamina reducen la hiperlocomoción inducida por PCP en varias dosis analizadas (ver figuras) lo que indica que presentan una acción antiesquizofrénica, Sólo se dispone de datos limitados para el único modelo más recientemente establecido de interrupción de la inhibición prepulso inducida por PCP (PPI) . De acuerdo con nuestro conocimiento, sólo se han investigado el agonista de la glicina R-(+)-HA-966 y los antagonistas del transportador de la glicina D-cicloserina los que han demostrado una PPI inducida por PCP reversa (Kretschmer y Koch, 1997; Furuya et al., 1998).

En el modelo de hiperlocomoción con PCP o drogas emparentadas usadas como estimulantes de desafío se ha demostrado repetidas veces en roedores la eficacia de la glicina por sí misma, del agonista de la glicina R- (+ ) -3-amino-l-hidroxipirrolid-2-ona (R- (+ ) -HA-966 ) , el agonista parcial D-cicloserina o el antagonista del transportador de la glicina glicildodecilamida (GDA) (por ejemplo Toth y Lajtha, 1986; Toth et al., 1986; Singh et al., 1990; Kretschmer et al., 1992; Carlsson et al., 1994; Javitt et al., 1997; Nilsson et al., 1997; Javitt et al., 1999). Para la interrupción de la PPI inducida por PCP usamos un equipo estándar comercialmente disponible (Coulbourn Instruments, Estados Unidos) compuesto de una caja de prueba con sonido atenuado equipada con una unidad de medición de respuesta con alarma conectada a una microcomputadora; un generador de sonido blanco aplicaba un nivel constante de sonido de fondo durante el experimento. Después de un período de habituación, se aplicaron al azar series de 70 combinaciones de prepulsos (sin prepulso o 8 a 6 dB por encima del ruido de fondo) y pulsos (90 a 126 dB ) a las ratas. Las sustancias modelo conocidas para la inhibición del sistema de clivaje de la glicina, valproato y cisteamina, se administraron por vía parenteral antes del desafío de PCP (PCP 1-5 mg/kg administrados por vía subcutánea) . En los animales control la presentación del prepulso inhibe la respuesta de alarma generada por el pulso a solo. PCP en las dosis indicadas induce la interrupción de PPI con un máximo de aproximadamente 70 % comparado con animales control. Las dosis indicadas anteriormente se usaron para valproato y cisteamina, administrados antes del desafío de PCP. Tanto el valproato como la cisteamina revierten la interrupción inducida por PCP de PPT en diferentes combinaciones de prepulso/ pulso en varias dosis analizadas lo que indica que presentan acción antiesquizofrénica. A pesar de que no se comprende totalmente la compleja interacción entre la glicina y el neurotransmisor dopamina, hace mucho tiempo se conocen muy bien los efectos de contrabalance (cambios bilaterales simétricos) de la glicina y de la dopamina, al menos en parte vía interneuronas GABAérgicas y colinérgicas en el sistema nervioso central (por ejemplo Cheramy et al., 1978; Giorguieff et al., 1979; Leviel et al., 1979; Schmidt y Kretschmer, 1997; Nankai et al., 1998).

Los antagonistas de dopamina son las drogas antiesquizofrénicas clásicas y modelos animales convencionales para estudiar las drogas antiesquizofrénicas con un mecanismo dopaminérgico de acción usan la inducción de comportamientos estereotipados tales como el comportamiento de trepar en ratones debido a la aplicación de drogas agonísticas de la dopamina tales como apomorfina (Protais et al., 1976; Puech et al., 1978). Usando la prueba de trepar en ratones, previamente encontramos que el inhibidor del transportador de la glicina GDA y el agonista parcial de la glicina D-cicloserina inhibían la apomorfina (1.25 mg/kg administrados por vía subcutánea) induciendo un comportamiento de trepado en los ratones. Por lo tanto, también se investigó el compuesto modelo cisteamina en las dosis indicadas anteriormente en la prueba de trepado en ratones. Nuevamente fue sorprendente que la cisteamina, cuando se aplicaba antes que el desafío de apomorfina inhibe el trepado inducido por apomorfina en varias dosis con un valor de DE50 (dosis que inhibe el trepado inducido por apomorfina en un 50 %) de 500 mg/ kg, lo cual nuevamente indica que presenta acción antiesquizofrénica. A partir de estos hallazgos se sugiere el uso de inhibidores del sistema de clivaje de la glicina directamente para el tratamiento de desórdenes psicóticos del tipo esquizofrenia, desórdenes de la personalidad esquizoides o del tipo esquizofrenia, desórdenes asociados con psicosis tales como depresión mayor o maníaca, enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés post-traumát ico . Los inhibidores se pueden administrar solos o junto con drogas antipsicóticas convencionales . Fig . 1 ilustra el efecto de valproato (VAL) y cisteamina (CYS) sobre la hiperlocomoción inducida por PCP, panel superior: distancia recorrida, panel inferior: tiempo de locomoción. Descripción detallada arriba.

LITERATURA Bakker and Amini, Compr. Psychiatry 2, 1961, 269. Benavides J., et al,. Biochem. Pharmacol. 32, 1983, 287. Carlsson et al., J Neural Transm - Gen Sect 95, 1994, 223. Cheramy et al., Eur J Pharmacol 47, 1978, 141. D'Souza D. C. et al., CNS Drugs Rev 1, 1995, 227. Freed et al., Neuropharmacology 23, 1984, 175. Furuya et al., Brains Res 781, 1998, 227. Giorguieff et al., J Physiol 75, 1979, 611. Gleason et al., Psychopharmacology 129, 1997, 79. Goff D. C. et al., Arch Gen. Psychiatry 56, 1999, 21.

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Schmidt and Kretschmer, Neurosci Biobehav Rev 21, 1997, 381. Singh et al., Proc Nati Acad Sci USA 87, 1990, 347.

Toth and Lajtha, Neurochem Res 11, 1986, 393. Toth et al., Res Commun Psychol Psychiatry Behav 11, 1986. 1. Vanover, Eur J Pharmacol 332, 1997, 115 Zylberman I. et al., N. Y. Acad. Sci. 757, 1995, 487.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Uso de un inhibidor del sistema de clivaje de la glicina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden psicótico en un paciente humano.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el desorden psicótico es una esquizofrenia, una depresión mayor, un desorden maníaco-depresivo, la enfermedad de Alzheimer o un síndrome de estrés post-traumát ico .
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor influye aumentando la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1-3, caracterizado porque el inhibidor del sistema de clivaje de la glicina se selecciona entre valproato y cisteamina.