CZ20013786A3 - Inhibitory glycinového ątěpicího systému jako moľná antipsychotika - Google Patents

Inhibitory glycinového ątěpicího systému jako moľná antipsychotika Download PDF

Info

Publication number
CZ20013786A3
CZ20013786A3 CZ20013786A CZ20013786A CZ20013786A3 CZ 20013786 A3 CZ20013786 A3 CZ 20013786A3 CZ 20013786 A CZ20013786 A CZ 20013786A CZ 20013786 A CZ20013786 A CZ 20013786A CZ 20013786 A3 CZ20013786 A3 CZ 20013786A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
glycine
pcp
psychiatry
inhibitors
cleavage system
Prior art date
Application number
CZ20013786A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Arlt
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20013786A3 publication Critical patent/CZ20013786A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Inhibitory glycinového štěpícího systému jako možná antipsychot i ka
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů glycin štěpícího systému a jejich použití jako možných antipsychotických činidel- Vynález se také týká ošetřování lidí trpících psychózami, psychózami spojenými s nemocemi, schyzofreniί, Alzheimerovou nemocí nebo jinými podobnými psychotickými poruchamiDosavadní stav techniky
Glycin je neuropřenašeč v centrálním nerovém systému. Existují strychninové senzitivní glycinové receptory, přičemž glycin slouží jako inhibiční neuropřenašeč. Kromě toho jsou glycinová vazná místa na NMDA receptoru. V tomto případě slouží glycin jako excitační koagonist. Pro plnou aktivaci glycinového receptoru je nutná přítomnost glutamátu a glycinu. Antagonisty NMDA, jako fenylcyklidin (PCP) a příbuzné drogy (například ketamin nebo dizocilpin) navozují symptomy u lidských dobrovolníků, které nejsou odlišitelné od schizofrenie (Luby a kol., Arch. Neurol. Psychiatry 81, str. 363, 1959; Rosenbaum a kol., Arch. Gen. Psychiatry 1, str. 651, 1959; Bakker a Amini, Compr. Psychiatry 2, str. 269, 1961), to znamená, že navozují spektrum symptomů včetně pozitivních, negativních a kognitivních hledisek schizofrenie (Krystal a kol., Arch. Gen. Psychiatry 51, str. 199, 1994; Malhotra a kol., Heuropsychopharmacology 14, str. 301, 1996). Kromě to PCP vyvolává exacerbaci symptomů u pacientů schizofrenií trpících (Lathi a kol., Neuropsychopharmacology 13, str. 9, 1995; Malhotra a kol., Neuropsychopharmacology 17, str. 141, 1997). PCP navozené změny emotivní, kognitivní a změny chování představují nejen klinický model schizofrenie (Luby a kol., Am.J.Psychiatry 119, st.r. 61, 1962) avšak nadt-o PCP navozené změny chování myší a krys napodobující symptomy schizofrenie u těchto modelových organizmů jsou nyní často používanými zvířecími modely pro schizofrenii (například Freed a kol., Neuropharmacology 23, str. 75, 1984) a osvědčily se pro četné antischizofrenické drogy s různými mechanizmy působení (například Jackson a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 48, str.465, 1993; Gleason a kol., Psychopharmacology 129, str.79, 1997; Vanover, Eur. J. Pharmacol 332, str. 115, 1997; Krebs-Thomson a kol., Neuropsychopharmacology 18, str. 339, 1998). Z těchto zvířecích modelů používajících myši a krysy jsou nejprominentnějšími modely PCP navozené hyperlokomoce modelů positivních a negetivních symptomů schizofrenie a PCP navozené přerušení inhibice prepulze vyvolávající schizofrenické symptomy kognitivního deficitu.
Glycin, glycinové (parciální) agonisty a schizofrenie
Glycin a parciálkní agonisty na glycinovém místě se hodnotily klinickými testy (D’Souza D.C. a kol., CNS Drugs Rev.1, str. 227, 1995). Zvláště vysoké dávky glycinu poskytly velmi slibné výsledky (Zylberman I. a kol., N.Y.Acad. Sci. 757, str. 487, 1995; a Heresco-Levy U-, Arch. Gen. Psychiatry 56, str. 29, 1999). Ve dvou dvojitých slepých, placebem kontrolovaných klinických zkouškách ukázaly placebem řízené klinické zkoušky, že 0,4 g/kg a 0,8 g/kg glycinu, podávaného orálně spolu s běžnými antipsychotickými léčivy, zlepšené negativní symptomy o 15 a 30 %. Nebyly pozorovány zádně změny vedlejších účinků.
V několika klinických testech se hodnotilo působení D-cykloserinu. V jednom klinickém testu se posuzovaly dávky 15 až 250 mg/d D-cykloserinu. Výsledky doložily, že dávka 50 mg/d snižuje negativní symptomy u schizofrenických pacientů (Goff D. C. a kol., Am. J. Psychiatry 152, str. 1213, 1995). Při jiném dvojitém slepém, placebem kontrolovaném klinickém testu se • · · • ·
♦ · • ·
zjistilo, že 50 mg/d spolu s účinnou dávkou antipsyehotik poskytuje zlepšení negativních symptomů CGoff D.C. a kol., Arch. Gen. Psychiatry 56, str. 21, 1999).
Glycin a systém štěpící glycin
Glycin je nejen neuroprenašeč avšak také hlavní zdroj C-l stavebních bloků. Je katabolizován glycin štěpícím systémem CGCS) za vývinu oxidu uhličitého, amoniaku a methylentetrahydrofolátu.
GCS sestává ze čtyř enzymů:
-g1yc i ndekarboxy1áza, P-prote i n,
-vodík nesoucí protein, H-protein,
-am i nomethy1 transf eráza, T-protei n,
-di hydro1ipoamiddehydrogenáza, L-protein.
+ Η2Ν~γ°
Používá se následujícícho reakčního schéma CKikuchi Goro a kol., Biochem. Soc. Transactions, str. 504, 1980):
,0 ζ -°
OH
OH
-CO, ©<
(Vj^O H2N^
Η,,-folat £
S SH
S SH
5,10CH2H4-folaifr + NH:
SH
SH
NADiWADH ©
Un vitro je možné nahradit. H-protein lipoovou kyselinou CHiraya a kol., J. Biolog. Chem. 255, str. 11664, 1980).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou inhibitory glycin štěpícího sys··· · • · tému a jejich použití pro výrobu léčiv pro ošetřování psychotických poruch lidských pacientů jako možných antipsychotických činidel. Zjistilo se, že například valproát a cysteamin jsou možnými inhibitory. Vynález se také týká ošetřování lidí trpících psychózami, psychózami spojenými s nemocemi, schizofrenií, Alzhelmerovou nemocí nebo jinými psychotickými poruchami .
Vynález se také týká způsobu ošetřování psychotických poruch lidí, při kterém se podává lidem dostatečné množství inhibitoru, s výhodou valporátu a/nebo cysteaminu, glycin štěpícího systému.
Zvláště se vynález týká způsobu ošetřování psychotických poruch, kterými jsou schizofrenie, velká deprese, maniodepresivní porucha, Alzheimerova nemoc nebo posttraumatický stresový syndrom.
Kromě toho se vynález týká způsobu, při kterém podávání inhibitoru glycin štěpícího systému ovlivňuje zvyšování NMDA receptorem zprostředkovávaného neuropřenašeče.
Kromě toho se vynález týká použití inhibitorů glycin štěpícího systému pro výrobu léčiva zaměřeného na psychotické poruchy, jako je schizofrenie, velká deprese, maniodepresivní porucha, Alzheimerova nemoc nebo posttraumatický stresový syndrom .
Distribuce
V kuřatech se GCS aktivita nalezla v játrech, v ledvinách a v mozku, nikoliv však v srdci nebo ve slezině. P-Protein mRNA se nalezl v játrech, v ledvinách a v mozku, T- a H-proteinová aktivita se přídavně zjistila v ledvinách a v srdci.
• « ·♦ *· • 4 · 4 ♦♦«· ·♦· • ··· · ·♦···· 4 • · ··«««· ·« * · · ··· ·· ♦ ♦ 4··
V krysím mozku se zjistil H- a T-protein mRNA v oční kouli, ve velkém mozku, v hipocampu, v malém mozku, v mozkovém kmenu a v míše. P-Protein mRNA je nahromaděn v oční kouli, ve velkém mozku, v hipocampu a v malém mozku. S tím je paralelní distribuce NMDA receptoru (Kure S. a kol., Jpn. J-Human Genet. 42, str. 13, 1997).
P-Protein
P-Priotein se charakterizoval z kuřecích jater (1500 g jater poskytuje 8 mg proteinu odpovídajícího 33000 U). Jeho molekulová hmotnost je 208000. Je to homodimer, každý monomer nese jednu molekulu pyridoxalfosfátu (Hiraya a kol., J.Biolog. Chem. 255, str. 11664, 1980). Monomery kuřecího a lidského P-proteinu se klonovaly. Strukturální homologie je 84. Nezávisle na změnách Asp ~> Glu, Arg —> Lys a Ser ~> Thr je strukturní homologie 93¾ (Kume A. a kol., J. Biolog. Chem. 266, str. 3323, 1991). Homologie mezi kuřecím a E.Coli enzymem je 53¾ (Kure S. a kol., Jpn. J. Huraan Genet. 42, str. 13, 1997).
Známé inhibitory glycin štěpícího systému a aktivita ve zvířecích modelech
Valproát (antikonvulzivní droga, EMD 49461) je známý inhibitor GCS (Martin-Gallardo a kol., Biochem. Pharmacol 34, str. 2877, 1985).Hodnota Ki je 0,59 mM, 2 mM v játrech a v mozkovém mitochendriu. Podání i.p. 720 mg/kg u krys vede ke zvýšení hladiny glycinu v krvi, v mozku a v míše na přibližně 140 ¾ ve srovnání s kontrolními krysami. Cysteamin (EMD 247714) je známým GCS inhibitorem (IC50 přibližná 60 ?M, Lowry 1986). Podání i.p. 250 mg/kg cysteaminu 8 dní staré kryse zpflsobuje zvýšení glycinu v kortexu na 360 ¾ ve srovnání s kontrolní krysou (Iwama H. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 231, str. 793, 1997). Jinými slabými inhibitory jsou aminoacetonitril a propargylamin (Benavides J. a kol., Biochem Pharmacol.
• «· · ♦· »· · **. · «·· · « »·♦ ··* ♦·· ·«· • ··· * »··.·» · . · »»·»♦· ,·* .* »·· ♦♦ ·· ··· str. 287, 1983).
Pro modely PCP navozené hyperlokomoce se použilo testovacího zařízení sestávajícího v čirého plexisklového boxu (45 x 45 cm) vybaveného dvěma řadami stejně os sebe vzdálených svazků infračerveného světla sledujících osy X-Y a spojených s mikropočítačem. Automaticky se měří zdálenost (cesta) v metrech a spotřebovaná doba s lokomocí nebo setrváním (v sekundách) v intervalech 30 minut po celou dobu 90 minut po podání PCP. Známé modelové sloučeniny pro inhibici glycin štěpícího systému, valproát. a cysteamin, se podávají parenterálně před PCP vyvoláním (PCP 5 mg/kg podání intraperitoneální). PCP v uvedené dávce navozuje nadměrné lokomotorické chování se nárůstem o přibližně 200 až 250 měřeno buď lokomotivní vzdáleností nebo dobou ve srovnání s kontrolními zvířaty. Valproát a cysteamin se použily v dávce 100 až 500 mg/kg. Jak valproát tak cysteamin snižují PCP navozenou hyperlokomoci v různých testovaných dávkách (viz obr.) což naznačuje antischizofrenieké působení.
Jsou dostupné pouze omezené údaje pro pouze nedávno ustavený model PCP navozeného přerušení přepnizní inhibice (PPI). Podle poznatků pouze glycinový agonist R-(+)-HA-966 a glycinové transportérové antagonisty D-cykloserin má dosud prozkoumaný a demonstrovaný reverzní PCP navozený PPI (Kretschmer a Koch, Psychopharmacology 130, str. 131, 1997: Furuya a kol., Brain Res. 781, str. 227, 1998). V modelu hyperlokomoce s PCP nebo příbuznými drogami použitými jako stimuly impulzu se účinnost samotného glycinu, glycinového agonistu R-(+)-3-amino-1-hydroxypyrrolid-2-οπ (R-(+)-HA-966), parciálního agonistu D-cykloserin nebo glycinového transportérového antagonistů glycyldodecylamid (ODA) opakovaně převedla na případě hlodavců (například Toth a Lajtha, Neurochem Res. 11, str.393, 1986: Toth a kol., Res.Commun. Psychol. Psychiatry Behav. 11, str. 1, 1986; Singh a kol., Proč. Nati. Acad Sci USA 87, str. 347, • ·♦ ♦ ·♦ «· « · · · · · • · * · · * • *·· · ··* φ · ··· ··· ·· ··· ·· ·· • ♦ • « • · ···
1990; Kretsehme Carlsson či kol 1994; Javltt a 1997; Nilsson a Jav i tt a kol . , i' a kol., J. Nezrál. Transm. 87 ., J. Neural. Transm.-Gen Séct. 95, kol., Neuropsychopharmacology kol., J.Neural. Transm. 104, str. 1195 Biol. Psychiatry 45, str- 668, 19991.
str. 23, 1992;
95, str. 223,
17, str. 202,
1997;
Pro PCP navozené narušení PPI se používá obchodné dostupného standarního zařízení (Coulbourn Instruments, USA! sestávajícího z testovacího boxu se selabujícím se zvukem vybaveného měřicí jednotkou odezvy na úlek spojenou s mikropočítačem; používá se generátor čistého zvuku aplikovaný v konstatní úrovni šumu pozadí v průběhu zkoušky. Po periodě zvykání se statisticky na krysy působí sérií 70 kombinací prepulzů (žádný prepulz nebo 8 až 6 dB nad šumem pozadí) a pulzy <90 až 126 dB). Známé modelové sloučeniny pro inhibici glycin štěpícího systému, valproát a cysteamin, se podávají parenterálně před PCP navozením (PCP 1-5 mg/kg podáno subkutánně). U kontrolních zvířat podání prepulzu Inhibiuje odezvu na strach vyvozenou samotným pulzem. PCP v uvedených dávkách navozuje narušení PPI maximálně o přibližně 70 % ve srovnání s kontrolními zvířaty. Shora uvedené dávky se používají pro valproát a cysteamin podané před navozením PCP. Jak valproát tak cysteamin obracejí PCI’ navozené narušení PPI při různých kombinacích prepulzu/ pulzu ve různých testovaných dávkách indikujících antischizofrenické působení.
Jakkoliv komplexní vzájemné působení glycinu s neuropřenašečem dopaminem není dosud plně vysvětleno, protivyvážující jevy (symetrické bilaterální změny) glycinu a dopaminu alespoň částečně prostřednictvím GABAergických a choiinergických interneuronů v centrálním nervovém systému jsou již dlouho dobře známy (například Cheramy a kol., Eur. J. Pharmacol 47, str. 141, 1978; Giorguieff a kol., J. Physiol. 75, str. 611, 1979; Leviel a kol., Brain Res. 175, str. 259, 1979; Schmidt a Kretschmer, Neurosci. Biobeha. Rev. 21, str. 381, 1997; Nankai a
• 04 4 4 4 44 4
4*4 «4 4 4 4 * 4 4
4 4 4 4 « 4 4 ·
4 444 4 • « 4 4 4 4
• 4 • 4 4 4 ·
44 44 4 4 4 4 4 4 « 4 4
kol., Prog. Heuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 22, str. 35, 3.998). Dopaminové antagonisty jsou klasickými antischizofrenickými drogami a obvyklé zvířecí modely pro testování antischizof ren i ckých drog s dopaminergickým mechanizmem působení se používají k navození stereotipního chování jako je šplhání myší při aplikaci dopaminagonistických drog, jako je apomorfin (Pratais a kol., Psychopharraacology 50, str. 1, 1976; Puech a kol., Eur. J. Pharmacol 50, str. 291, 1978).
Použitím testu šplhání u myší se zjistilo, že glycinový transportérový inhibitor GDA a parciální glycinový agonist D-cykloserin inhibují apomorfinem (1,25 mg/kg, podání subkutanní) navozené šplhání myší amin ve shora uvedené dávce šplhání myší. Opět s test
Proto modelová sloučenina cystese rovněž zkoumala se zřetelem na překvapením cysteamin při podání před aporaorfinovým impulzem inhibuje apomorfinem navozené šplhání v různých dávkách s EDso hodnotou (dávka, která inhibuje apomorfinem navozené šplhání o 50 %) 500 mg/kg dále indikující antischizofrenické působení.
Na základě shora uvedených poznatků se navrhuje použití inhibirorů glycin štěpícího systému přímo pro ošetřování psychotických poruch, jako je schizofrenie, schizoidní nebo schizotypové narušení osobnosti, poruch souvisejících s psychózami, jako je veliká nebo maniakální deprese, Alzheimerova choroba a posttraumatický stresový syndrom. Inhibitory se mohou podávat samotné nebo spolu s běžnými antipsychotickými drogami
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je působení valproátu (VAL) a cysteaminu (CYS) na
PCP navozenou hyperlokomoci. Na horním grafu je uražená vzdálenost (na ose y v metrech), na dolním doba lokomoce (na ose y doba lokomoce v sekundách). Prázdný sloupec platí pro nosiě+nosič, slabě zbarvený sloupec platí pro 100 mg/kg+PCP, ··· · «
• · · ·· <
• · ·
9 9 9
9 9 «
tmavěji zbarvený sloupec platí pro 300 mg/kg+PCP, ještě tmavěji zbarvený sloupec platí pro 500 mg/kg+PCP, černě zbarvený sloupec platí pro nosič + 5 mg/kg+PCP.
Literatura
Bakker a Amini, Compr. Psychiatry 2, str. 269, 1961.
Benavides J. a kol., Biochem Pharmacol . 32 str. 287, 1983.
Carlsson a kol ., J. Neural. Transm.- Gen Séct. 95, str.
1994.
Cheramy a kol., Eur. J. Pharmacol 47, str. 141, 1978 -
D'Souza D.C. a kol., CNS Drugs Rev.l, str. 227, 1995
Freed a kol., Neuropharmacology 23, str. 175, 1984.
Furuya a kol., Brain Res. 781, str. 227, 1998.
Giorguieff a kol., J. Physiol. 75, str. 611, 1979.
Gleason a kol., Psychopharmacology 129, str.79, 1997.
Arch. Gen. Psychiatry 56, str. 21, 1999.
Am. J. Psychiatry 152, str. 1213, 1995.
Heresco-Levy U., Arch. Gen. Psychiatry 56, str. 29, 1999. Hiraya a kol., J. Biolog. Chem. 255, str. 11664, 1980.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 231, str. 793,
Goff D.C. a kol Goff D.C. a kol
Ivana H 1997.
Jackson a kol Javit-t a kol.
a kol , Pharmacol. Biochem.
Biol. Psychiatry 45, str. 668:
Javitt a kol., Neuropsychopharmacology 17, str. 202, 1997. Kikuchi Goro a kol., Biochem. Soc. Transactions, str. 504, 1980.
Krebs-Thomson a kol., Neuropsychopharmacology 18, str. 339, 1998 .
Behav. 48, str. 465 1999.
1993.
Kretschmer a Koch, Psychopharmacology 130, str. 131, 1997.
Kretschmer a kol . , J. Nezrál. Transm. 87, str. 23, 1992.
Krystal a kol ., Arch. Gen. Psychiatry 51, str. 199, 1994.
Kume A. a kol . , J. Biolog. Chem. 266, str. 3323 , 1991.
Kure S. a kol Lathi a kol., , Jpn. J. Human Genet. 42, str. 13, 1997. Neuropsychopharmacology 13, str. 9, 1995.
« ·· ·»
Φ · Φ ♦ * · • · · · * • Φ Φ · · · φ Φ Φ · · • ΦΦ Φ· ·· ·» « · · · • · · φ ··· · • *
ΦΦΦ ΦΦ
Leviel a kol., Brain Res. 175, str. 259, 1979.
Luby a kol., Aru. J. Psychiatry 119, str. 61, 1962.
Luby a kol., Arch. Neurol. Psychiatry 81, str. 363, 1959. Malhotra a kol., Neuropsychopliarmacology 14, str. 301, 1996. Malhotra a kol., Neuropsychopliarmacology 17, str. 141, 1997. Martin-Gallardo a kol., Biochem. Pharmacol 34, str. 2877, 1985 Nankai a kol., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 22, str. 35, 1998.
Nilsson a kol., J. Neural. Transm. 104, str. 1195, 1997. Pratals a kol., Psychopharmacology 50, str. 1, 1976.
Puech a kol., Eur. J. Pharmacol 50, str. 291, 1978.
Rosenbaum a kol., Arch. Gen. Psychiatry 1, str. 651, 1959. Schmidt a Kretsclimer, Neurosci. Biobeha. Rev. 21, str. 381, 1997.
Singh a kol., Proč. Nati. Acad Sci USA 87, str. 347, 1990.
Toth a Lajtha, Neurochem Res. 11, str. 393, 1986.
Toth a kol., Res. Commun. Psychol. Psychiatry Behav. 11, str. 1, 1986.
Vanover, Eur. J. Pharmacol 332, st.r. 115, 1997.
Zylberman I. a kol., N.Y.Acad. Sci. 757, str. 487, 1995.
Průmys 1 ová vy už i t e 1 nos t.
Inhibitor glycin štěpícího systému pro výrobu léčiv pro ošetřování psychotických poruch lidských pacientů.

Claims (4)

1- Použití inhibitoru glycin štěpícího systému pro výrobu léčiv pro ošetřování psychotických poruch lidských pacientů.
2. Použití podle nároku 1 pro ošetřování psychotických poruchr ze souboru zahrnujícího schyzofrenii, velkou depresi, maniodepresivní poruchu, Alzheimerovu nemoc a posttraumatický stresový syndrom.
3. Použití podle nároku 2, přičemž inhibitor ovlivňuje zvýšení NMDA receptorem zprostředkovávaného neuropřenosu.
4. Použití podle nároku 1 až 3, přičemž inhibitor glycin štěpícího systému je volen ze souboru zahrnujícího valproát. a cysteamin
CZ20013786A 1999-04-29 2000-04-17 Inhibitory glycinového ątěpicího systému jako moľná antipsychotika CZ20013786A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13164799P 1999-04-29 1999-04-29
EP99108480 1999-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013786A3 true CZ20013786A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=56290006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013786A CZ20013786A3 (cs) 1999-04-29 2000-04-17 Inhibitory glycinového ątěpicího systému jako moľná antipsychotika

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6395780B1 (cs)
EP (1) EP1185259A1 (cs)
JP (1) JP2002543124A (cs)
KR (1) KR20020008167A (cs)
AU (1) AU4748100A (cs)
BR (1) BR0010151A (cs)
CA (1) CA2372073A1 (cs)
CZ (1) CZ20013786A3 (cs)
MX (1) MXPA01010933A (cs)
NO (1) NO20015247L (cs)
PL (1) PL353180A1 (cs)
WO (1) WO2000066110A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1565185A4 (en) * 2002-11-07 2011-01-05 Technion Res & Dev Foundation NEUROPROTECTIVE IRON CHELATORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREWITH
GB2398497A (en) * 2003-02-19 2004-08-25 Walcom Animal Science Composition for improving immunity of animals
WO2004093910A1 (ja) * 2003-04-22 2004-11-04 Astellas Pharma Inc. ＰＰＡＲδアゴニストによる脳神経変性疾患治療剤
WO2005039548A2 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
EP1686973A4 (en) 2003-11-25 2009-03-25 Technion Res & Dev Foundation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND DISEASES
US8097608B2 (en) * 2003-11-25 2012-01-17 Technion Research And Development Foundation Ltd. Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases
JP2007517049A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 マクデビット、ジェイソン 再発性病状を治療するための組成物および方法
EP1706104A2 (en) * 2004-01-13 2006-10-04 Omega Bio-Pharma (I.P.2) Limited Methods for treating stress and affecting biological immune systems using a cysteamine compound
JP2005232148A (ja) * 2004-02-03 2005-09-02 Technion Research & Development Foundation Ltd 神経保護剤としてプロパルギルアミンの使用
JP4954864B2 (ja) 2004-04-01 2012-06-20 カーディオム ファーマ コーポレイション イオンチャネル調節化合物のプロドラッグおよびその使用
ITMI20040876A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Univ Degli Studi Milano Inibitori delle istone deacetilasi-hdac-quali agenti ipolipidemizzati per la terapia e la prevenzione dell'arteriosclerosi e malattie cardiovascolari
JP2008545663A (ja) * 2005-05-27 2008-12-18 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害の治療
FR2890563B1 (fr) * 2005-09-09 2007-10-19 Servier Lab Nouvelle association entre l'agomelatine et un agent thymoregulateur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US8263655B2 (en) * 2005-10-06 2012-09-11 Technion Research And Development Foundation Ltd Methods for treatment of renal failure
KR200453511Y1 (ko) * 2009-12-29 2011-05-13 한국강성(주) 마이크로 유에스비 커넥터 플러그
BR112012019374B1 (pt) 2010-02-03 2022-01-11 Pharma Two B Ltd Composição farmacêutica oral e uso de um agente ativo para a preparação de uma composição farmacêutica oral para o tratamento de doenças neurodegenerativas
WO2013120086A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Inhibition of the glycine cleavage system for treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218709D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Salim Aws S M Biologically active health formulation
EP1067922A1 (en) * 1998-03-30 2001-01-17 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Agents and methods for modulation of zinc transfer by metallothionein

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01010933A (es) 2002-06-21
CA2372073A1 (en) 2000-11-09
NO20015247D0 (no) 2001-10-26
PL353180A1 (en) 2003-11-03
NO20015247L (no) 2001-10-26
US6395780B1 (en) 2002-05-28
EP1185259A1 (en) 2002-03-13
AU4748100A (en) 2000-11-17
JP2002543124A (ja) 2002-12-17
BR0010151A (pt) 2002-06-11
KR20020008167A (ko) 2002-01-29
WO2000066110A1 (en) 2000-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013786A3 (cs) Inhibitory glycinového ątěpicího systému jako moľná antipsychotika
Higgins et al. Pharmacological manipulation of mGlu2 receptors influences cognitive performance in the rodent
US11186832B2 (en) Treating muscle weakness with alkaline phosphatases
Yabuki et al. Nobiletin treatment improves motor and cognitive deficits seen in MPTP-induced Parkinson model mice
Fuchs et al. D-amino acids in the central nervous system in health and disease
Madsen et al. Neuronal and non-neuronal GABA transporters as targets for antiepileptic drugs
Steinkellner et al. The ugly side of amphetamines: short-and long-term toxicity of 3, 4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA,‘Ecstasy’), methamphetamine and D-amphetamine
Acquarone et al. Synaptic and memory dysfunction induced by tau oligomers is rescued by up-regulation of the nitric oxide cascade
Burgdorf et al. The N-methyl-D-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats
JP2018528252A5 (cs)
Tabassum et al. Impact of oral supplementation of Glutamate and GABA on memory performance and neurochemical profile in hippocampus of rats.
Murai et al. A novel GABAB receptor positive allosteric modulator, ASP8062, exerts analgesic effects in a rat model of fibromyalgia
Furuse Screening of central functions of amino acids and their metabolites for sedative and hypnotic effects using chick models
Xi et al. Inhibition of non‐vesicular glutamate release by group III metabotropic glutamate receptors in the nucleus accumbens
AU2018286608A1 (en) A2a antagonists as cognition and motor function enhancers
Uthayathas et al. Phosphodiesterase 10A inhibitor MP-10 effects in primates: comparison with risperidone and mechanistic implications
Isherwood et al. Selective and interactive effects of D2 receptor antagonism and positive allosteric mGluR4 modulation on waiting impulsivity
de Jonge et al. Overexpression of arginase alters circulating and tissue amino acids and guanidino compounds and affects neuromotor behavior in mice
Ding et al. Elevated intracranial dopamine impairs the glutamate‑nitric oxide‑cyclic guanosine monophosphate pathway in cortical astrocytes in rats with minimal hepatic encephalopathy
CA3124416C (en) Dose regimens for use of ly3154207 in the treatment of dopaminergic cns disorders
Nakashima et al. TAK-915, a phosphodiesterase 2A inhibitor, ameliorates the cognitive impairment associated with aging in rodent models
Prica et al. Is co-administration of bupropion with SSRIs and SNRIs in forced swimming test in mice, predictive of efficacy in resistant depression?
Filip et al. Various GABA-mimetic drugs differently affect cocaine-evoked hyperlocomotion and sensitization
Słupski et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between simvastatin and diazepam in rats
Saigoh et al. The stereo-specific effect of D-serine ethylester and the D-cycloserine in ataxic mutant mice