JP2002541816A - プロスタグランジンプレカーサーの調製のための方法 - Google Patents
プロスタグランジンプレカーサーの調製のための方法Info
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Abstract
(57)【要約】
(Ｒ)-エナンチオマーに富むプロパルギルアルコールは、式(Ｉ)
【化１】
(式中、ＲはＣ１-４アルコキシ、ハロゲンまたは、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよいＣ１-４アルキルである)を有する。これは、(ａ)アシルドナーと第一酵素を用いるラセミ体のアルコールのエナンチオ選択的(Ｒ)-エステル化;(ｂ)未反応の(Ｓ)-アルコールの除去;および、(ｃ)第二酵素を用いる(Ｒ)-エステルのエナンチオ選択的加水分解から成るステップにより調製することができる。該アルコールは、公知の方法によりプロスタグランジンに転換することができる。
Description
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、光学活性に富む形態のプロスタグランジンオメガ側鎖の調製に関す
る。 (発明の背景) ４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルオメガ鎖を有する合成プ
ロスタグランジン、特に１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７，１
８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αおよびそのエステル、より詳細にはイ
ソプロピルエステルは、緑内障および高眼圧症の治療に有効な薬物である。この
目的のための４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニル側鎖を有する
１１-オキサプロスタグランジンの使用が、ＷＯ-Ａ-９７/２３２２３に開示され
ている。所望される活性は右旋性１５Ｒ異性体型にある。(+)-１６-[３-(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２α
イソプロピルエーテルの構造を次に示す。
る。 (発明の背景) ４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルオメガ鎖を有する合成プ
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８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αおよびそのエステル、より詳細にはイ
ソプロピルエステルは、緑内障および高眼圧症の治療に有効な薬物である。この
目的のための４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニル側鎖を有する
１１-オキサプロスタグランジンの使用が、ＷＯ-Ａ-９７/２３２２３に開示され
ている。所望される活性は右旋性１５Ｒ異性体型にある。(+)-１６-[３-(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２α
イソプロピルエーテルの構造を次に示す。
【０００２】
【化４】
【０００３】 ＵＳ-Ａ-４３２１２７５は、獣医薬において黄体融解剤および子宮平滑筋収縮
刺激剤として使用するための、対応するラセミ体遊離酸フルプロステノールの合
成を開示する。この化合物は、コーリーラクトンアルデヒド４β-ホルミル-２，
３，３αβ，６αβ-テトラヒドロ-２-オキソ-５α-(４-フェニルベンゾイルオ
キシ)-シクロペンテノ[ｂ]フランから、ジメチル２-オキソ-３-[３-(トリフルオ
ロメチル)フェノキシ]-オキシプロピルホスホネートを用いてオメガ鎖のＣ１４-
１６を導入する反応により調製される。生じたエノンが、ケト基の対応するアル
コールへの非立体選択的還元、４-フェニルベンゾイル基の除去、２つの水酸基
のテトラヒドロピラニルによる保護、ラクトールへの還元、(４-カルボキシブチ
ル)トリフェニルホスホニウムブロマイドから調製されるイリドを用いたウィッ
ティッヒ・オレフィン化、およびテトラヒドロピラニル基の除去により、フルプ
ロステノールに転換される。活性１５Ｒ＊ジアステレオ異性体が、クロマトグラ
フィー分離により得られる。
刺激剤として使用するための、対応するラセミ体遊離酸フルプロステノールの合
成を開示する。この化合物は、コーリーラクトンアルデヒド４β-ホルミル-２，
３，３αβ，６αβ-テトラヒドロ-２-オキソ-５α-(４-フェニルベンゾイルオ
キシ)-シクロペンテノ[ｂ]フランから、ジメチル２-オキソ-３-[３-(トリフルオ
ロメチル)フェノキシ]-オキシプロピルホスホネートを用いてオメガ鎖のＣ１４-
１６を導入する反応により調製される。生じたエノンが、ケト基の対応するアル
コールへの非立体選択的還元、４-フェニルベンゾイル基の除去、２つの水酸基
のテトラヒドロピラニルによる保護、ラクトールへの還元、(４-カルボキシブチ
ル)トリフェニルホスホニウムブロマイドから調製されるイリドを用いたウィッ
ティッヒ・オレフィン化、およびテトラヒドロピラニル基の除去により、フルプ
ロステノールに転換される。活性１５Ｒ＊ジアステレオ異性体が、クロマトグラ
フィー分離により得られる。
【０００４】 ＥＰ-Ａ-０６３９５６３は、エナンチオマーに富む１６-[３-(トリフルオロメ
チル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステルの調製を開示する。類似体、１６-(３-クロロフェノキシ)-１７，
１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの活性１５Ｒ
ジアステレオ異性体は、対応するＣｏｒｅｙラクトンエノンのケト基の、(−)-
Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボランを用いた還元により立体選択的に形成
される。
チル)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステルの調製を開示する。類似体、１６-(３-クロロフェノキシ)-１７，
１８，１９，２０-テトラノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの活性１５Ｒ
ジアステレオ異性体は、対応するＣｏｒｅｙラクトンエノンのケト基の、(−)-
Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボランを用いた還元により立体選択的に形成
される。
【０００５】 プロスタグランジンのオメガ鎖はまた、有機銅試薬と親電子性シクロペンタン
コアシントンの間のカップリング反応を用いて、その全体を導入することができ
る。この手段は、より集約的であるという利点を有し、これにより、必要とされ
るキラリティをすでに有するオメガ鎖を導入することができる。
コアシントンの間のカップリング反応を用いて、その全体を導入することができ
る。この手段は、より集約的であるという利点を有し、これにより、必要とされ
るキラリティをすでに有するオメガ鎖を導入することができる。
【０００６】 Danilova et al, DOKL Chem. USSR (Engl. Transl.), 1983, 273, 375-377は
、ラセミ体の４-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-(１-エトキシエトキシ
)-１-ヨード-１Ｅ-ブテンから形成されたアルケニル銅と２-シクロペンテノンの
、フルプロステノールの１１-デオキシ類似体を調製するための有機銅カップリ
ング反応を開示する。 Tolskikov et al, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl), 1983, 19, 1624-163
1はさらに、この１-エトキシエトキシエーテルに対するラセミ体プレカーサー、
４-[(３-トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール、４-(３-トリ
フルオロメチルフェノキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテン-３-オールと、その対応す
るトリメチルシリルエーテルを開示する。
、ラセミ体の４-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-(１-エトキシエトキシ
)-１-ヨード-１Ｅ-ブテンから形成されたアルケニル銅と２-シクロペンテノンの
、フルプロステノールの１１-デオキシ類似体を調製するための有機銅カップリ
ング反応を開示する。 Tolskikov et al, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl), 1983, 19, 1624-163
1はさらに、この１-エトキシエトキシエーテルに対するラセミ体プレカーサー、
４-[(３-トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール、４-(３-トリ
フルオロメチルフェノキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテン-３-オールと、その対応す
るトリメチルシリルエーテルを開示する。
【０００７】 エナンチオマーに富むオメガ鎖プレカーサーの、ＰＧＦ２αの調製のための使
用がDavies et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1981, 1317に開示されて
いるが、ここでは、鍵となるステップはアルケニル銅試薬のトリシクロヘプタノ
ンヘのカップリングである。
用がDavies et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1981, 1317に開示されて
いるが、ここでは、鍵となるステップはアルケニル銅試薬のトリシクロヘプタノ
ンヘのカップリングである。
【０００８】 ＷＯ-Ａ-９５/３３８４５は、エナンチオマーに富む式
【化５】 (式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたはアルキルであり、および、Ｒ３は、
置換されていてよいフェニル、アルキルまたはシクロアルキルである)のプロパ
ルギルアルコールの、対応するラセミ体のエナンチオ選択的酵素媒介性生物分割
による調製を開示する。実施例では、ラセミ体の３-ヒドロキシ-４-フェノキシ-
１-ブチンをイソプロペニルアセテートおよびリパーゼＰＳで処理し、(Ｓ)-アル
コールが９８％ｅｅで得られている。(Ｒ)-アルコールは、生物分割ステップに
おいて生じた(Ｒ)-エステルの非酵素的加水分解により９６％ｅｅで得られてい
る。
置換されていてよいフェニル、アルキルまたはシクロアルキルである)のプロパ
ルギルアルコールの、対応するラセミ体のエナンチオ選択的酵素媒介性生物分割
による調製を開示する。実施例では、ラセミ体の３-ヒドロキシ-４-フェノキシ-
１-ブチンをイソプロペニルアセテートおよびリパーゼＰＳで処理し、(Ｓ)-アル
コールが９８％ｅｅで得られている。(Ｒ)-アルコールは、生物分割ステップに
おいて生じた(Ｒ)-エステルの非酵素的加水分解により９６％ｅｅで得られてい
る。
【０００９】 (発明の概要) 本発明は、最終的にプロスタグランジンオメガ側鎖を提供するための４-アリ
ールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテンの単一エナンチオマーを得るために
、ＷＯ-Ａ-９５／３３８４５の方法が必ずしも満足のいくものではないという発
見に基づく。特に、例えば鍵であるＣＦ３またはＣｌ基でアリール基がメタ置換
されている場合には、相対的に低いｅｅのものしか得られない。これらのオメガ
側鎖を有するプロスタグランジン剤の効果的な合成法、特に１６-(３-トリフル
オロメチルフェノキシ)-１７，１８，１９，２０-テトラノールＰＧＦ２αおよ
びそのエステル誘導体に関するものを見出した。
ールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテンの単一エナンチオマーを得るために
、ＷＯ-Ａ-９５／３３８４５の方法が必ずしも満足のいくものではないという発
見に基づく。特に、例えば鍵であるＣＦ３またはＣｌ基でアリール基がメタ置換
されている場合には、相対的に低いｅｅのものしか得られない。これらのオメガ
側鎖を有するプロスタグランジン剤の効果的な合成法、特に１６-(３-トリフル
オロメチルフェノキシ)-１７，１８，１９，２０-テトラノールＰＧＦ２αおよ
びそのエステル誘導体に関するものを見出した。
【００１０】 本発明に従い、(Ｒ)-エナンチオマーに富む式
【化６】 (式中、ＲはＣ１-４アルコキシ、ハロゲンまたは、ＯＨまたはハロゲンで置換さ
れていてよいＣ１-４アルキルである) のプロパルギルアルコールの調製法は、 (ａ)アシルドナーと第一酵素を用いるラセミ体アルコールのエナンチオ選択的(
Ｒ)-エステル化; (ｂ)未反応の(Ｓ)-アルコールの除去;および、 (ｃ)第二酵素を用いる(Ｒ)-エステルのエナンチオ選択的加水分解、 のステップから成る。
れていてよいＣ１-４アルキルである) のプロパルギルアルコールの調製法は、 (ａ)アシルドナーと第一酵素を用いるラセミ体アルコールのエナンチオ選択的(
Ｒ)-エステル化; (ｂ)未反応の(Ｓ)-アルコールの除去;および、 (ｃ)第二酵素を用いる(Ｒ)-エステルのエナンチオ選択的加水分解、 のステップから成る。
【００１１】 該プロパルギルアルコールは、式
【化７】 (式中、Ｒは前に定義するものであり、Ｒ１はブロッキング基であり、Ｘは金属
または金属含有基であり(その結果、該化合物は有機金属試薬となる)、または、
Ｘはこれに転換可能な基である)の保護アリルアルコールに次いで転換すること
ができ、これは前記ステップおよびさらに、 (ｄ)ブロッキング基を導入すること; (ｅ)Ｃ≡Ｃ基を(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-Ｘ基に転換すること、 を含む。
または金属含有基であり(その結果、該化合物は有機金属試薬となる)、または、
Ｘはこれに転換可能な基である)の保護アリルアルコールに次いで転換すること
ができ、これは前記ステップおよびさらに、 (ｄ)ブロッキング基を導入すること; (ｅ)Ｃ≡Ｃ基を(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-Ｘ基に転換すること、 を含む。
【００１２】 該アリルアルコールは次いで、基
【化８】 (式中、Ｒは前に定義したものである) を含むω側鎖を有するプロスタグランジンに転換することができ、この転換には
前記ステップ;Ｘが転換可能な基である場合、それを金属または金属含有基に転
換すること;および有機金属アリルアルコールをプロスタグランジンに転換する
こと、を含む。この転換は公知の方法により行うことができる。前記の引用例を
参照されたい。この転換は、「プロスタグランジンの合成のための新規中間体」
という標題の、同日に出願された係属中の、英国特許出願Ｎｏ.９９０８３２６.
３から優先権を主張する特許出願に記載され、権利が請求されているように、８
-アンチ{４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３Ｒ-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブ
チルシリルオキシ-１Ｅ-ブテニル｝-６-エンド-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブチルシリ
ルオキシ-２-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オンが結晶形態で単離する
ことができるという発見により促される。
前記ステップ;Ｘが転換可能な基である場合、それを金属または金属含有基に転
換すること;および有機金属アリルアルコールをプロスタグランジンに転換する
こと、を含む。この転換は公知の方法により行うことができる。前記の引用例を
参照されたい。この転換は、「プロスタグランジンの合成のための新規中間体」
という標題の、同日に出願された係属中の、英国特許出願Ｎｏ.９９０８３２６.
３から優先権を主張する特許出願に記載され、権利が請求されているように、８
-アンチ{４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３Ｒ-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブ
チルシリルオキシ-１Ｅ-ブテニル｝-６-エンド-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブチルシリ
ルオキシ-２-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オンが結晶形態で単離する
ことができるという発見により促される。
【００１３】 本発明の方法により、８０％の過剰、好ましくは少なくとも９７％および最も
好ましくは少なくとも９９％という良好なｅｅ値を有する新規なプロスタグラン
ジンω-側鎖を提供することができる。特に、本発明により、少なくとも９７％
、好ましくは少なくとも９９％ｅｅで(Ｒ)-プロパルギルアルコールが提供され
る。
好ましくは少なくとも９９％という良好なｅｅ値を有する新規なプロスタグラン
ジンω-側鎖を提供することができる。特に、本発明により、少なくとも９７％
、好ましくは少なくとも９９％ｅｅで(Ｒ)-プロパルギルアルコールが提供され
る。
【００１４】 (発明の記載) 前記のように、本発明の方法により、シクロペンタンまたは他のプロスタグラ
ンジンコア成分のためのシントンにω鎖を結合させるために用いられるトランス
-アルケニル銅(trans-alkenylcuprate)試薬に容易に転換することができるプロ
パルギルアルコールを得る。このアルケニル銅試薬は、水酸基が塩基安定基、例
えばｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルで保護されている対応する単一のトランス-
アルケニル金属誘導体、例えばトランス-アルケニルリチウムから調製すること
ができる。このトランス-アルケニル金属誘導体は、対応するハロゲン化物(Ｘ＝
ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物)の金属化(例えばｔｅｒｔ-ブチルリチウム
を用いるアルケニルリチウムの形成)または、対応するアルキンの水素金属化(hy
drometallation)(例えば、ジルコノセンジクロライドとｔｅｒｔ-ブチルマグネ
シウムクロライドから形成される試薬を用いる水素金属化)のいずれかにより調
製することができる。トランス-アルケニルヨウ化物は、アルキンの水素金属化
により形成することができるトランス-アルケニル金属誘導体(例えばトランス-
アルケニルジルコノセンクロライド)の、親電子性ヨウ素源(例えばヨウ素)との
反応により調製することができる。アルキンは、対応するプロパルギルアルコー
ルから、保護基ドナー(例えばｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン)を用いた
反応により調製することができる。
ンジンコア成分のためのシントンにω鎖を結合させるために用いられるトランス
-アルケニル銅(trans-alkenylcuprate)試薬に容易に転換することができるプロ
パルギルアルコールを得る。このアルケニル銅試薬は、水酸基が塩基安定基、例
えばｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルで保護されている対応する単一のトランス-
アルケニル金属誘導体、例えばトランス-アルケニルリチウムから調製すること
ができる。このトランス-アルケニル金属誘導体は、対応するハロゲン化物(Ｘ＝
ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物)の金属化(例えばｔｅｒｔ-ブチルリチウム
を用いるアルケニルリチウムの形成)または、対応するアルキンの水素金属化(hy
drometallation)(例えば、ジルコノセンジクロライドとｔｅｒｔ-ブチルマグネ
シウムクロライドから形成される試薬を用いる水素金属化)のいずれかにより調
製することができる。トランス-アルケニルヨウ化物は、アルキンの水素金属化
により形成することができるトランス-アルケニル金属誘導体(例えばトランス-
アルケニルジルコノセンクロライド)の、親電子性ヨウ素源(例えばヨウ素)との
反応により調製することができる。アルキンは、対応するプロパルギルアルコー
ルから、保護基ドナー(例えばｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン)を用いた
反応により調製することができる。
【００１５】 本発明の鍵となる態様は、対応するラセミ体のプロパルギルアルコールからの
、エナンチオマーに富む(Ｒ)-プロパルギルアルコールの調製に関するものであ
る。これは、同一または(より一般的には)異なる酵素を用いる２つの酵素反応を
含む。ステップ(ｃ)には、エナンチオマー過剰率を高めるカルボン酸エステルの
分解(例えば、酵素を用いた酪酸エステルの加水分解)が含まれる。ステップ(ｂ)
の一例では、カルボン酸またはカルボン酸塩を用いた、(Ｒ)-カルボン酸エステ
ルおよび(Ｓ)-スルホン酸エステルの混合物中のスルホン酸エステルの反転によ
り、例えばメシレートのトリエチルアンモニウムブチレートとの反応により、カ
ルボン酸エステルが調製される。(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-スルホン酸エ
ステルの混合物は、(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-プロパルギルアルコールの
混合物(これは、ラセミ体のアルコールのエナンチオ選択的エステル化(ステップ
(ａ))(例えばビニルブチレートまたはビニルプロピオネートと酵素を用いるもの
)により得ることができる)のスルホニル化により調製することができる。別に、
ステップ(ｂ)で(Ｒ)-カルボン酸エステルは、ステップ(ａ)により得られる(Ｒ)-
カルボン酸エステルと(Ｓ)-アルコールの混合物から、三酸化硫黄源、例えば三
酸化硫黄-ピリジン錯体を用いた処理により(Ｓ)-ヘミ硫酸エステル(これは、塩
基性水溶液中に選択的に抽出することができる)を形成させて、直接単離するこ
とができる。
、エナンチオマーに富む(Ｒ)-プロパルギルアルコールの調製に関するものであ
る。これは、同一または(より一般的には)異なる酵素を用いる２つの酵素反応を
含む。ステップ(ｃ)には、エナンチオマー過剰率を高めるカルボン酸エステルの
分解(例えば、酵素を用いた酪酸エステルの加水分解)が含まれる。ステップ(ｂ)
の一例では、カルボン酸またはカルボン酸塩を用いた、(Ｒ)-カルボン酸エステ
ルおよび(Ｓ)-スルホン酸エステルの混合物中のスルホン酸エステルの反転によ
り、例えばメシレートのトリエチルアンモニウムブチレートとの反応により、カ
ルボン酸エステルが調製される。(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-スルホン酸エ
ステルの混合物は、(Ｒ)-カルボン酸エステルと(Ｓ)-プロパルギルアルコールの
混合物(これは、ラセミ体のアルコールのエナンチオ選択的エステル化(ステップ
(ａ))(例えばビニルブチレートまたはビニルプロピオネートと酵素を用いるもの
)により得ることができる)のスルホニル化により調製することができる。別に、
ステップ(ｂ)で(Ｒ)-カルボン酸エステルは、ステップ(ａ)により得られる(Ｒ)-
カルボン酸エステルと(Ｓ)-アルコールの混合物から、三酸化硫黄源、例えば三
酸化硫黄-ピリジン錯体を用いた処理により(Ｓ)-ヘミ硫酸エステル(これは、塩
基性水溶液中に選択的に抽出することができる)を形成させて、直接単離するこ
とができる。
【００１６】 ラセミ体のプロパルギルアルコール(式中、Ｒ１はｔｅｒｔ-ブチルジメチルシ
リルであり、Ｒ３はメタ置換フェニル基である)からエナンチオマーに富む形態
で所望のオメガ鎖ヨウ化物を調製する例示的方法を、スキームＩを引用して、よ
り詳細にここに開示する。
リルであり、Ｒ３はメタ置換フェニル基である)からエナンチオマーに富む形態
で所望のオメガ鎖ヨウ化物を調製する例示的方法を、スキームＩを引用して、よ
り詳細にここに開示する。
【００１７】 スキームのステップ(ｉ)は、エナンチオ選択的エステル化反応(前記のステッ
プ(ａ))である。これは、適当なアシルドナーと酵素、好ましくはビニルブチレ
ートまたはビニルプロピオネートとムコール・ミエヘイ(Mucor miehei)リパーゼ
を用いて達成される。この反応は非極性溶媒、好ましくはヘプタン中で行うこと
ができる。ＲがＣＦ３であるプロパルギルアルコールを用いて行う有用酵素のス
クリーニングの結果、ムコール・ミエヘイリパーゼがこのステップのために好ま
しい。この予備スクリーニングでは、ノボザイム、リパーゼＡＫ、キラザイムＬ
２(ベーリンガー・マンハイムからの固定化カンジダ・アンタークティカリパー
ゼ)およびリパーゼＰＳ(アマノからのシュードモナス・セペチアリパーゼ)、リ
ポザイム(ノボからの固定化ムコール・ミエヘイリパーゼ)を用いても、エナンチ
オ選択性に関して最良の結果が得られた。
プ(ａ))である。これは、適当なアシルドナーと酵素、好ましくはビニルブチレ
ートまたはビニルプロピオネートとムコール・ミエヘイ(Mucor miehei)リパーゼ
を用いて達成される。この反応は非極性溶媒、好ましくはヘプタン中で行うこと
ができる。ＲがＣＦ３であるプロパルギルアルコールを用いて行う有用酵素のス
クリーニングの結果、ムコール・ミエヘイリパーゼがこのステップのために好ま
しい。この予備スクリーニングでは、ノボザイム、リパーゼＡＫ、キラザイムＬ
２(ベーリンガー・マンハイムからの固定化カンジダ・アンタークティカリパー
ゼ)およびリパーゼＰＳ(アマノからのシュードモナス・セペチアリパーゼ)、リ
ポザイム(ノボからの固定化ムコール・ミエヘイリパーゼ)を用いても、エナンチ
オ選択性に関して最良の結果が得られた。
【００１８】 ステップ(ｉｉ)はスルホニル化反応である。これは、塩基(トリエチルアミン
であってよい)と適当なスルホニルドナー、好ましくはメタンスルホニルクロラ
イドを用いて達成される。 ステップ(ｉｉｉ)は反転反応である。これは、カルボン酸またはカルボン酸塩
、好ましくは酪酸またはプロピオン酸または、酪酸塩またはプロピオン酸塩(ト
リエチルアンモニウムブチレートまたはプロピオネートであってよい)を用いて
達成される。
であってよい)と適当なスルホニルドナー、好ましくはメタンスルホニルクロラ
イドを用いて達成される。 ステップ(ｉｉｉ)は反転反応である。これは、カルボン酸またはカルボン酸塩
、好ましくは酪酸またはプロピオン酸または、酪酸塩またはプロピオン酸塩(ト
リエチルアンモニウムブチレートまたはプロピオネートであってよい)を用いて
達成される。
【００１９】 ステップ(ｉｖ)は、ステップ(ｉ)または(ｉｉｉ)いずれかの後で、カルボン酸
エステルから残存しているプロパルギルアルコールを除去するための精製法であ
る。これは、二酸無水物(これは、三酸化硫黄の錯体、好ましくは三酸化硫黄-ピ
リジン錯体または、酸塩化物と塩基、好ましくはクロロスルホン酸とピリジンの
錯体であってよい)を用いる対応する酸半エステル、好ましくは硫酸水素エステ
ルの形成および、それに次ぐ塩基性水性媒質(好ましくは重炭酸ナトリウム溶液)
を用いた分割により達成される。
エステルから残存しているプロパルギルアルコールを除去するための精製法であ
る。これは、二酸無水物(これは、三酸化硫黄の錯体、好ましくは三酸化硫黄-ピ
リジン錯体または、酸塩化物と塩基、好ましくはクロロスルホン酸とピリジンの
錯体であってよい)を用いる対応する酸半エステル、好ましくは硫酸水素エステ
ルの形成および、それに次ぐ塩基性水性媒質(好ましくは重炭酸ナトリウム溶液)
を用いた分割により達成される。
【００２０】 ステップ(ｖ)は、エナンチオマー過剰率を高めるカルボン酸エステルの分解で
ある(前記ステップ(ｃ))。これは、適当な酵素、例えばムコール・ミエヘイリパ
ーゼを用いる塩基性加水分解により達成することができるが、カンジダ・アンタ
ークティカ(Candida antarctica)リパーゼが好ましい。ステップ(ｉ)に関し、適
当な酵素活性は、現在の知識および本明細書中に記載する情報に基づき、当業者
が容易に決定することができる。適当な反応条件、例えば溶媒も、容易に決定す
ることができる。
ある(前記ステップ(ｃ))。これは、適当な酵素、例えばムコール・ミエヘイリパ
ーゼを用いる塩基性加水分解により達成することができるが、カンジダ・アンタ
ークティカ(Candida antarctica)リパーゼが好ましい。ステップ(ｉ)に関し、適
当な酵素活性は、現在の知識および本明細書中に記載する情報に基づき、当業者
が容易に決定することができる。適当な反応条件、例えば溶媒も、容易に決定す
ることができる。
【００２１】 ステップ(ｖｉ)は、(Ｒ)-プロパルギルアルコールの塩基安定保護基、好まし
くはシリル基、最も好ましくはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルとのカップリン
グである。これは、適当な保護基ドナーと塩基、好ましくはシリルクロライド、
最も好ましくはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロロシランとイミダゾールを
用いて達成することができる。
くはシリル基、最も好ましくはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルとのカップリン
グである。これは、適当な保護基ドナーと塩基、好ましくはシリルクロライド、
最も好ましくはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロロシランとイミダゾールを
用いて達成することができる。
【００２２】 ステップ(ｖｉｉ)は、シリルエーテル中に不純物として存在している全ての残
存カルボン酸エステルを除去するための任意精製法を含む。これは、塩基をアル
コール媒質中で用いる、好ましくは炭酸カリウムをメタノール中で用いるエステ
ルの分解および次いで、二酸無水物(フタル酸無水物または三酸化硫黄ピリジン
錯体または、酸塩化物と塩基、好ましくはクロロスルホン酸とピリジンであって
よい)を用いる反応による対応する酸半エステル(ヘミフタレートまたは硫酸水素
塩であってよい)の形成およびその後の、塩基性水性媒質、好ましくは炭酸ナト
リウム溶液を用いた分割により達成される。
存カルボン酸エステルを除去するための任意精製法を含む。これは、塩基をアル
コール媒質中で用いる、好ましくは炭酸カリウムをメタノール中で用いるエステ
ルの分解および次いで、二酸無水物(フタル酸無水物または三酸化硫黄ピリジン
錯体または、酸塩化物と塩基、好ましくはクロロスルホン酸とピリジンであって
よい)を用いる反応による対応する酸半エステル(ヘミフタレートまたは硫酸水素
塩であってよい)の形成およびその後の、塩基性水性媒質、好ましくは炭酸ナト
リウム溶液を用いた分割により達成される。
【００２３】 ステップ(ｖｉｉｉ)は、保護(Ｒ)-プロパルギルアルコールの水素金属化-ハロ
ゲン化反応である。これは、金属水素化物(好ましくはジルコノセンジクロライ
ドおよびｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライドから形成される試薬)と、次い
でハロゲン化試薬(好ましくはヨウ素)を用いた反応により達成される。ＨがＸの
代わりに存在する末端アルケンはこのステップの副産物であるが、４-アリール
オキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルプロスタグランジンの調製におけるオ
メガ側鎖成分としてのトランス-アルケニルハロゲン化物の使用には影響しない
。
ゲン化反応である。これは、金属水素化物(好ましくはジルコノセンジクロライ
ドおよびｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライドから形成される試薬)と、次い
でハロゲン化試薬(好ましくはヨウ素)を用いた反応により達成される。ＨがＸの
代わりに存在する末端アルケンはこのステップの副産物であるが、４-アリール
オキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテニルプロスタグランジンの調製におけるオ
メガ側鎖成分としてのトランス-アルケニルハロゲン化物の使用には影響しない
。
【００２４】 反転処理は、工程から省略できる。つまり、ステップ(ｉｉ)および(ｉｉｉ)を
省略しても、ステップ(ｉｖ)の後で、ステップ(ｖ)に直接用いることができる(
Ｒ)-エステルがまた得られる。この省略法を用いても、(Ｒ)-エステルは反転工
程後に得られるものよりも概してエナンチオマー過剰率が高く(＞９０％)、故に
、ステップ(ｖ)の後で得られる(Ｒ)-アルコールはほとんど(Ｓ)-エステルを含ま
ない。ステップ(ｖｉｉ)および(ｖｉｉｉ)も省略でき、残存する(Ｓ)-エステル
を除去するには、簡単な精製方法、例えば非極性溶離剤、例えばヘプタンを用い
るシリカゲルカラムによる濾過で十分である。この省略法は、全収率が５０％を
決して超えることができないという不利な点を有するが、必要とされる化学ステ
ップが４少ないという利点を有する。ステップ(ｖ)の後、再結晶化による(Ｒ)-
アルコールの精製が可能な場合は、たとえ反転工程を用いたとしても、ステップ
(ｖｉｉ)および(ｖｉｉｉ)は省略してよい。
省略しても、ステップ(ｉｖ)の後で、ステップ(ｖ)に直接用いることができる(
Ｒ)-エステルがまた得られる。この省略法を用いても、(Ｒ)-エステルは反転工
程後に得られるものよりも概してエナンチオマー過剰率が高く(＞９０％)、故に
、ステップ(ｖ)の後で得られる(Ｒ)-アルコールはほとんど(Ｓ)-エステルを含ま
ない。ステップ(ｖｉｉ)および(ｖｉｉｉ)も省略でき、残存する(Ｓ)-エステル
を除去するには、簡単な精製方法、例えば非極性溶離剤、例えばヘプタンを用い
るシリカゲルカラムによる濾過で十分である。この省略法は、全収率が５０％を
決して超えることができないという不利な点を有するが、必要とされる化学ステ
ップが４少ないという利点を有する。ステップ(ｖ)の後、再結晶化による(Ｒ)-
アルコールの精製が可能な場合は、たとえ反転工程を用いたとしても、ステップ
(ｖｉｉ)および(ｖｉｉｉ)は省略してよい。
【００２５】 このように、本発明により、４-アリールオキシ-３-ヒドロキシ-１-(Ｅ)-ブテ
ニルプロスタグランジンオメガ側鎖、特に１６-(３-アリールオキシ)-１７，１
８，１９，２０-エトラノール-ＰＧＦ２αオメガ鎖のための新規なシントンへの
、所定の新規中間体を用いる実際的な経路が提供される。第二酵素反応を用いる
カルボン酸エステルの分解により、単一の酵素反応を用いて達成し得るよりも大
きなエナンチオマー過剰率で(Ｒ)-プロパルギルアルコールが得られる。 以下の実施例により本発明を説明する。
ニルプロスタグランジンオメガ側鎖、特に１６-(３-アリールオキシ)-１７，１
８，１９，２０-エトラノール-ＰＧＦ２αオメガ鎖のための新規なシントンへの
、所定の新規中間体を用いる実際的な経路が提供される。第二酵素反応を用いる
カルボン酸エステルの分解により、単一の酵素反応を用いて達成し得るよりも大
きなエナンチオマー過剰率で(Ｒ)-プロパルギルアルコールが得られる。 以下の実施例により本発明を説明する。
【００２６】 実施例１ ４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オールの生
物分割 ラセミ体のプロパルギルアルコール(８５２ｇ、３.７０ｍｏｌ)を１０Ｌのジ
ャケット付き容器に入れる。ヘプタン(４３００ｍｌ)とビニルブチレート(５８
０ｍｌ、４.８２ｍｏｌ)を添加し、混合液を、窒素雰囲気下で効率よく攪拌しな
がら２２℃へ平衡化する。ムコール・ミエヘイリパーゼ(１７３ｇ)を混合液に添
加し、これを次いで４３時間２２℃にて攪拌する。懸濁液を濾過し、残存物をヘ
プタン(１２００ｍｌ)で洗浄し、濾液を合わせた後、減圧下で溶媒を蒸発させる
。残存物をトルエン(１５００ｍｌ)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液(２×５５０ｍｌ)で洗浄する。合わせた水性洗浄物をトルエン(１×３００ｍ
ｌ)で抽出し、合わせたトルエン溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(１×５００ｍ
ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧
下で蒸発させて、(Ｓ)-アルコール(９２.８％ｅｅまで)と対応する(Ｒ)-酪酸エ
ステル(９６.７％)の等モル量の混合物(１０５９ｇ)を得る。キラルＧＣ分析に
より得られるこれら２つのｅｅ値から推定されるデータは、反応が４９.１％の
転換で終結し、２２２のエナンチオマー比(Ｅ)を有することを示す。
物分割 ラセミ体のプロパルギルアルコール(８５２ｇ、３.７０ｍｏｌ)を１０Ｌのジ
ャケット付き容器に入れる。ヘプタン(４３００ｍｌ)とビニルブチレート(５８
０ｍｌ、４.８２ｍｏｌ)を添加し、混合液を、窒素雰囲気下で効率よく攪拌しな
がら２２℃へ平衡化する。ムコール・ミエヘイリパーゼ(１７３ｇ)を混合液に添
加し、これを次いで４３時間２２℃にて攪拌する。懸濁液を濾過し、残存物をヘ
プタン(１２００ｍｌ)で洗浄し、濾液を合わせた後、減圧下で溶媒を蒸発させる
。残存物をトルエン(１５００ｍｌ)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液(２×５５０ｍｌ)で洗浄する。合わせた水性洗浄物をトルエン(１×３００ｍ
ｌ)で抽出し、合わせたトルエン溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(１×５００ｍ
ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧
下で蒸発させて、(Ｓ)-アルコール(９２.８％ｅｅまで)と対応する(Ｒ)-酪酸エ
ステル(９６.７％)の等モル量の混合物(１０５９ｇ)を得る。キラルＧＣ分析に
より得られるこれら２つのｅｅ値から推定されるデータは、反応が４９.１％の
転換で終結し、２２２のエナンチオマー比(Ｅ)を有することを示す。
【００２７】 実施例２ メシル化 (１:１)アルコール／酪酸エステル混合物(アルコール中１０５９ｇ、２.００
ｍｏｌ)をジクロロメタン(４０００ｍｌ)に溶解し、溶液を０℃へ平衡化し、ト
リエチルアミン(６４０ｍｌ、４.６０ｍｏｌ)を添加する。溶液を０℃に戻し、
メタンスルホニルクロライド(２００ｍｌ、２.３４ｍｏｌ)のジクロロメタン溶
液(４００ｍｌ)を２時間かけて滴下し、２℃未満の反応温度に維持する。添加を
終え、反応液を１時間２℃未満で攪拌し、過剰のトリエチルアミン(６０ｍｌ、
０.４５ｍｍｏｌ)とメタンスルホニルクロライド(２０ｍｌ、０.２９ｍｍｏｌ)
のジクロロメタン溶液(６０ｍｌ)を添加する。溶液をさらに１時間２℃未満で攪
拌した後、すばやく攪拌しながら１０分間かけて５℃未満で水(１５００ｍｌ)を
添加する。相を分離させた後、二層を分ける。有機相を１.５Ｎの塩酸(１５００
ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(８００ｍｌ)で洗浄する。有機溶液を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して透明の淡褐
色オイル(１１２３ｇ)を得る。ＧＣ分析は、メシレート／ブチレート混合物が残
存アルコールを含まないことを示した。
ｍｏｌ)をジクロロメタン(４０００ｍｌ)に溶解し、溶液を０℃へ平衡化し、ト
リエチルアミン(６４０ｍｌ、４.６０ｍｏｌ)を添加する。溶液を０℃に戻し、
メタンスルホニルクロライド(２００ｍｌ、２.３４ｍｏｌ)のジクロロメタン溶
液(４００ｍｌ)を２時間かけて滴下し、２℃未満の反応温度に維持する。添加を
終え、反応液を１時間２℃未満で攪拌し、過剰のトリエチルアミン(６０ｍｌ、
０.４５ｍｍｏｌ)とメタンスルホニルクロライド(２０ｍｌ、０.２９ｍｍｏｌ)
のジクロロメタン溶液(６０ｍｌ)を添加する。溶液をさらに１時間２℃未満で攪
拌した後、すばやく攪拌しながら１０分間かけて５℃未満で水(１５００ｍｌ)を
添加する。相を分離させた後、二層を分ける。有機相を１.５Ｎの塩酸(１５００
ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(８００ｍｌ)で洗浄する。有機溶液を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して透明の淡褐
色オイル(１１２３ｇ)を得る。ＧＣ分析は、メシレート／ブチレート混合物が残
存アルコールを含まないことを示した。
【００２８】 実施例３ (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イル-
ブチレート トリエチルアミン(３２７ｍｌ、２.３５ｍｏｌ)を酪酸(２３０ｍｌ、２.５２
ｍｏｌ)に、窒素パージしたフラスコ中で、温度を１０℃未満に維持しながら４
０分かけて添加する。酪酸エステル／メシレート(１:１)混合物(１１２３ｇ、メ
タンスルホネート中１.８５ｍｏｌ)を添加し、溶液を１１０-１２０℃に３-４時
間加熱する。溶液を室温まで冷却させた後、ヘプタン(１６００ｍｌ)、飽和重炭
酸ナトリウム溶液(８００ｍｌ)および水(８００ｍｌ)を添加する。混合液を激し
く攪拌し、そして相を分離する。水層をヘプタン(３００ｍｌ)で抽出し、合わせ
た有機抽出物を１.２Ｎの塩酸(８００ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(８
００ｍｌ)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を減圧下で除去して粗(Ｒ)ブチレートを褐色の液体(９０７ｇ)として得る。キラ
ルＧＣ分析は、エナンチオマー過剰率が９２.６％であることを示し、およびア
キラルＧＣはいくらかのプロパルギルアルコールが存在していることを示した。
ブチレート トリエチルアミン(３２７ｍｌ、２.３５ｍｏｌ)を酪酸(２３０ｍｌ、２.５２
ｍｏｌ)に、窒素パージしたフラスコ中で、温度を１０℃未満に維持しながら４
０分かけて添加する。酪酸エステル／メシレート(１:１)混合物(１１２３ｇ、メ
タンスルホネート中１.８５ｍｏｌ)を添加し、溶液を１１０-１２０℃に３-４時
間加熱する。溶液を室温まで冷却させた後、ヘプタン(１６００ｍｌ)、飽和重炭
酸ナトリウム溶液(８００ｍｌ)および水(８００ｍｌ)を添加する。混合液を激し
く攪拌し、そして相を分離する。水層をヘプタン(３００ｍｌ)で抽出し、合わせ
た有機抽出物を１.２Ｎの塩酸(８００ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(８
００ｍｌ)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を減圧下で除去して粗(Ｒ)ブチレートを褐色の液体(９０７ｇ)として得る。キラ
ルＧＣ分析は、エナンチオマー過剰率が９２.６％であることを示し、およびア
キラルＧＣはいくらかのプロパルギルアルコールが存在していることを示した。
【００２９】 実施例４ 粗(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イ
ルブチレートからの残存プロパルギルアルコールの除去 ＤＭＦ(１Ｌ)を粗(Ｒ)-ブチレート(９０７ｇ、３.０２ｍｏｌ)に窒素下で添加
する。三酸化硫黄-ピリジン錯体(４５ｇ、０.２８ｍｏｌ)を５分間かけて添加す
る。溶液を１-２時間攪拌し、次いでヘプタン(１.８Ｌ)で希釈する。飽和重炭酸
ナトリウム溶液(２.３Ｌ)を１５分かけて添加する。層を分離させ、水相をヘプ
タン(０.５Ｌ)で抽出する。合わせた有機相を１０％硫酸水素カリウム溶液(０.
９Ｌ)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(０.９Ｌ)で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＧＣによりアルコールを
含まない粗(Ｒ)-ブチレートを黄色から褐色のオイル(８６５)として得る。
ルブチレートからの残存プロパルギルアルコールの除去 ＤＭＦ(１Ｌ)を粗(Ｒ)-ブチレート(９０７ｇ、３.０２ｍｏｌ)に窒素下で添加
する。三酸化硫黄-ピリジン錯体(４５ｇ、０.２８ｍｏｌ)を５分間かけて添加す
る。溶液を１-２時間攪拌し、次いでヘプタン(１.８Ｌ)で希釈する。飽和重炭酸
ナトリウム溶液(２.３Ｌ)を１５分かけて添加する。層を分離させ、水相をヘプ
タン(０.５Ｌ)で抽出する。合わせた有機相を１０％硫酸水素カリウム溶液(０.
９Ｌ)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(０.９Ｌ)で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＧＣによりアルコールを
含まない粗(Ｒ)-ブチレートを黄色から褐色のオイル(８６５)として得る。
【００３０】 実施例５ ブチレート過剰率が９０％未満である(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメ
チル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール リン酸二水素カリウム(３０.６ｇ、０.２２５ｍｏｌ)を、温度計とｐＨ探針を
装着した１０Ｌのジャケット付き容器に入れる。水(４.４Ｌ)を添加し、懸濁液
を固体が溶解するまで攪拌する。溶液をｐＨ７.０まで２Ｎの水酸化カリウム溶
液で滴定し、３０℃へ平衡化する。酪酸エステル(８６５ｇ、２８８ｇ)のヘプタ
ン溶液(８５０ｍｌ)を添加する。カンジダ・アンタークティカリパーゼ(１６.８
ｇ)を添加し、反応液を３０℃にて攪拌し、その間４Ｎの水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐＨ７まで滴定する。３時間後、トルエン(０.７Ｌ)を添加し、酵素を
濾過により除去する。有機相を分離し、水相をトルエン(４００ｍｌ)で抽出する
。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×７００ｍｌ)で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させて、
不要な(Ｓ)-酪酸エステル(キラルＧＣにより５７％ｅｅ)を含む粗(Ｒ)-アルコー
ル(７４０ｇ、キラルＧＣにより９９％ｅｅ)を得る。
チル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール リン酸二水素カリウム(３０.６ｇ、０.２２５ｍｏｌ)を、温度計とｐＨ探針を
装着した１０Ｌのジャケット付き容器に入れる。水(４.４Ｌ)を添加し、懸濁液
を固体が溶解するまで攪拌する。溶液をｐＨ７.０まで２Ｎの水酸化カリウム溶
液で滴定し、３０℃へ平衡化する。酪酸エステル(８６５ｇ、２８８ｇ)のヘプタ
ン溶液(８５０ｍｌ)を添加する。カンジダ・アンタークティカリパーゼ(１６.８
ｇ)を添加し、反応液を３０℃にて攪拌し、その間４Ｎの水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐＨ７まで滴定する。３時間後、トルエン(０.７Ｌ)を添加し、酵素を
濾過により除去する。有機相を分離し、水相をトルエン(４００ｍｌ)で抽出する
。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×７００ｍｌ)で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させて、
不要な(Ｓ)-酪酸エステル(キラルＧＣにより５７％ｅｅ)を含む粗(Ｒ)-アルコー
ル(７４０ｇ、キラルＧＣにより９９％ｅｅ)を得る。
【００３１】 実施例６ (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３-(ｔｅｒｔ-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)-１-ブチン 粗(Ｒ)-アルコール(７４０ｇ、約７５％ピュア、２.４１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(
１Ｌ)に溶解し、溶液を窒素パージしたフラスコに入れる。イミダゾール(２１４
ｇ、３.１４ｍｏｌ)を添加する。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルジメチ
ルクロロシラン(３６４ｇ、２.４１ｍｏｌ)を部分添加し、内部の温度を１０℃
未満に維持する。反応混合液を室温まで温め、１５時間攪拌する。水(２.２Ｌ)
を３０分間かけて添加する。混合液をヘプタン(２.２Ｌ+０.６Ｌ)で抽出する。
合わせた有機相を水(２×１Ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮して粗(Ｒ)-シリルエーテル(９８８ｇ)を得る。
ルジメチルシリルオキシ)-１-ブチン 粗(Ｒ)-アルコール(７４０ｇ、約７５％ピュア、２.４１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(
１Ｌ)に溶解し、溶液を窒素パージしたフラスコに入れる。イミダゾール(２１４
ｇ、３.１４ｍｏｌ)を添加する。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルジメチ
ルクロロシラン(３６４ｇ、２.４１ｍｏｌ)を部分添加し、内部の温度を１０℃
未満に維持する。反応混合液を室温まで温め、１５時間攪拌する。水(２.２Ｌ)
を３０分間かけて添加する。混合液をヘプタン(２.２Ｌ+０.６Ｌ)で抽出する。
合わせた有機相を水(２×１Ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮して粗(Ｒ)-シリルエーテル(９８８ｇ)を得る。
【００３２】 実施例７ (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-３-(ｔｅｒｔ-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)-１-ブチンからの残存酪酸エステルの除去 粗(Ｒ)-シリルエーテル(９８８ｇ、約７５％ピュア、２.１５ｍｍｏｌ)をメタ
ノール(１.５Ｌ)に溶解し、炭酸カリウム(３７ｇ、０.２７ｍｏｌ)を添加する。
混合液を３時間攪拌し、その後メタノールを減圧下で除去する。水(１.５Ｌ)お
よびヘプタン(１.５Ｌ)を残存物に添加し、混合液を攪拌し、層を分離させる。
有機層を水(０.７Ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾
燥状態まで蒸発させる。残存物をジクロロメタン(１.５Ｌ)に添加し、無水フタ
ル酸(７８ｇ、０.５３ｍｏｌ)およびトリエチルアミン(８７ｍｌ、０.６３ｍｏ
ｌ)を添加する。溶液を２時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、１０％炭
酸ナトリウム溶液(０.７Ｌ)、へプタン(２.２Ｌ)、水(４.５Ｌ)および塩化ナト
リウム(５００ｇ)を添加する。激しく攪拌した後混合液を分離させる。ヘプタン
層を分け、水層をヘプタン(０.５Ｌ)で抽出し、合わせた有機層を水(１.５Ｌ)で
洗浄する。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ栓(３２１
ｇ)を通過させる。化合物をヘプタン(１.５Ｌ)で溶離し、溶媒を蒸発させた後、
(Ｒ)-シリルエーテルを明黄色の移動性の液体(７４０ｇ、ラセミ体のプロパルギ
ルアルコールから全５８％)として得る。[α]23 D = -28.16 (c 0.98, CH2Cl2)。
1H nmr: 200MHz (CDCl3) δ ppm 0.12 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.93 (9H, s)
, 2.49 (1H, d, J 2Hz), 4.10 (2H, d, J 6Hz), 4.75 (1H, td, J 6.2Hz), 7.05
-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, d, J 8Hz), 7.40 (1H, t, J 8Hz)。ＨＣｌ/ＭｅＯＨ
を用いる小サンプルからのＴＢＤＭＳ基の除去の後、プロパルギルアルコールの
キラルＨＰＬＣ分析は、エナンチオマー過剰が＞９９％であることを示した。
ルジメチルシリルオキシ)-１-ブチンからの残存酪酸エステルの除去 粗(Ｒ)-シリルエーテル(９８８ｇ、約７５％ピュア、２.１５ｍｍｏｌ)をメタ
ノール(１.５Ｌ)に溶解し、炭酸カリウム(３７ｇ、０.２７ｍｏｌ)を添加する。
混合液を３時間攪拌し、その後メタノールを減圧下で除去する。水(１.５Ｌ)お
よびヘプタン(１.５Ｌ)を残存物に添加し、混合液を攪拌し、層を分離させる。
有機層を水(０.７Ｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾
燥状態まで蒸発させる。残存物をジクロロメタン(１.５Ｌ)に添加し、無水フタ
ル酸(７８ｇ、０.５３ｍｏｌ)およびトリエチルアミン(８７ｍｌ、０.６３ｍｏ
ｌ)を添加する。溶液を２時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、１０％炭
酸ナトリウム溶液(０.７Ｌ)、へプタン(２.２Ｌ)、水(４.５Ｌ)および塩化ナト
リウム(５００ｇ)を添加する。激しく攪拌した後混合液を分離させる。ヘプタン
層を分け、水層をヘプタン(０.５Ｌ)で抽出し、合わせた有機層を水(１.５Ｌ)で
洗浄する。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ栓(３２１
ｇ)を通過させる。化合物をヘプタン(１.５Ｌ)で溶離し、溶媒を蒸発させた後、
(Ｒ)-シリルエーテルを明黄色の移動性の液体(７４０ｇ、ラセミ体のプロパルギ
ルアルコールから全５８％)として得る。[α]23 D = -28.16 (c 0.98, CH2Cl2)。
1H nmr: 200MHz (CDCl3) δ ppm 0.12 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.93 (9H, s)
, 2.49 (1H, d, J 2Hz), 4.10 (2H, d, J 6Hz), 4.75 (1H, td, J 6.2Hz), 7.05
-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, d, J 8Hz), 7.40 (1H, t, J 8Hz)。ＨＣｌ/ＭｅＯＨ
を用いる小サンプルからのＴＢＤＭＳ基の除去の後、プロパルギルアルコールの
キラルＨＰＬＣ分析は、エナンチオマー過剰が＞９９％であることを示した。
【００３３】 実施例８ 生物分割と、(Ｓ)-アルコールのヘミ硫酸エステルとしての除去によ
る(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イルブチレー
ト ４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール(１４.５１ｋ
ｇ、６３.０ｍｏｌ)、ヘプタン(４９.６ｋｇ)およびビニルブチレート(９.９６
ｋｇ、９４.６ｍｏｌ)を窒素パージした容器に入れる。出発アルコールをヘプタ
ン(３.４ｋｇ)で洗浄する。容器の内部の温度を２１-２３℃に調整し、ムコール
・ミエヘイリパーゼ(２.９４ｋｇ)を入れる。混合液を、(Ｒ)-ブチレートへの５
０％の転換が達成させるまで(約４８時間)攪拌し、酵素を濾過により除去する。
容器をヘプタン(１６.５ｋｇ)で満たし、フィルターを通してそれを排出して酵
素を洗浄する。容器を水および次いでメタノールを用いて洗浄し、乾燥し、全系
を清浄化した。合わせた有機相を容器に入れた後、３.４ｋｇのヘプタンで洗浄
した。温度を５０℃未満に維持しながら減圧と加熱を行い、ヘプタンを蒸留する
(目標６８ｋｇ)。容器の内部を１８-２２℃まで冷却する。ジメチルホルムアミ
ド(１６.５ｋｇ)を入れ、三酸化硫黄-ピリジン錯体(６.０ｋｇ、３７.７ｍｏｌ)
を部分添加する。反応液の内部の温度は２５℃未満に維持する。ヘプタン(１８.
２ｋｇ)を入れ、次いで２５％の炭酸ナトリウム溶液を、溶液のｐＨをチェック
しながら分けて入れる。ｐＨが７.０-７.５(およそ１５ｋｇのカルボネート溶液
)になるまで、滴下にて添加を続ける。水(〜５２.５ｋｔ)を、入れた炭酸ナトリ
ウム溶液と水を合わせた量が６９.６ｋｇになるまで入れる。混合液を固体が溶
解するまで(〜１時間)攪拌する。静置後、低い方の水相をドラムに移し、ヘプタ
ン溶液を、減圧下(最高温度５０℃)でヘプタン(８.４ｋｇ)を蒸留して濃縮し、
標題化合物をヘプタン溶液(８.５ｋｇの標題化合物を含有する１０.４ｋｇ、４
９％収率、〜９３％ｅｅ)として得、これを直接次のステップに用いる。
る(Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-イルブチレー
ト ４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール(１４.５１ｋ
ｇ、６３.０ｍｏｌ)、ヘプタン(４９.６ｋｇ)およびビニルブチレート(９.９６
ｋｇ、９４.６ｍｏｌ)を窒素パージした容器に入れる。出発アルコールをヘプタ
ン(３.４ｋｇ)で洗浄する。容器の内部の温度を２１-２３℃に調整し、ムコール
・ミエヘイリパーゼ(２.９４ｋｇ)を入れる。混合液を、(Ｒ)-ブチレートへの５
０％の転換が達成させるまで(約４８時間)攪拌し、酵素を濾過により除去する。
容器をヘプタン(１６.５ｋｇ)で満たし、フィルターを通してそれを排出して酵
素を洗浄する。容器を水および次いでメタノールを用いて洗浄し、乾燥し、全系
を清浄化した。合わせた有機相を容器に入れた後、３.４ｋｇのヘプタンで洗浄
した。温度を５０℃未満に維持しながら減圧と加熱を行い、ヘプタンを蒸留する
(目標６８ｋｇ)。容器の内部を１８-２２℃まで冷却する。ジメチルホルムアミ
ド(１６.５ｋｇ)を入れ、三酸化硫黄-ピリジン錯体(６.０ｋｇ、３７.７ｍｏｌ)
を部分添加する。反応液の内部の温度は２５℃未満に維持する。ヘプタン(１８.
２ｋｇ)を入れ、次いで２５％の炭酸ナトリウム溶液を、溶液のｐＨをチェック
しながら分けて入れる。ｐＨが７.０-７.５(およそ１５ｋｇのカルボネート溶液
)になるまで、滴下にて添加を続ける。水(〜５２.５ｋｔ)を、入れた炭酸ナトリ
ウム溶液と水を合わせた量が６９.６ｋｇになるまで入れる。混合液を固体が溶
解するまで(〜１時間)攪拌する。静置後、低い方の水相をドラムに移し、ヘプタ
ン溶液を、減圧下(最高温度５０℃)でヘプタン(８.４ｋｇ)を蒸留して濃縮し、
標題化合物をヘプタン溶液(８.５ｋｇの標題化合物を含有する１０.４ｋｇ、４
９％収率、〜９３％ｅｅ)として得、これを直接次のステップに用いる。
【００３４】 実施例９ ブチレートが＞９０％のエナンチオマー過剰率である(Ｒ)-４-[３-(
トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール リン酸二水素カリウム(３１０ｇ、２.２８ｍｏｌ)および水(４４.０ｋｇ)を窒
素パージした容器に入れる。混合液をリン酸塩が溶解するまで攪拌し、温度を２
８-３２℃に調整する。１０％水酸化カリウム溶液(〜０.５６％)を、ｐＨが６.
９-７.１になるまで滴下する。酪酸エステル(８.５ｋｇ、２８.３ｍｏｌ)／へプ
タン溶液を入れ、ヘプタン(４ｋｇ)により洗浄する。カンジダ・アンタークティ
カリパーゼ(１９０ｇ)を添加し、混合液を３０℃にて攪拌し、その間、４Ｎの水
酸化カリウム溶液(〜６.２ｋｇ)を用いてｐＨ７に滴定する。１２時間後、トル
エン(１３.１ｋｇ)を入れる。酵素を濾過除去し、トルエン(３ｋｇ)で洗浄する
。容器を水、次いでメタノールを用いて洗浄し、乾燥させる。系を清浄化する。
混合液を容器に戻した後、トルエン(３ｋｇ)洗浄する。水層を除去し、真空(〜
１３０トル)にする。有機層を、５０-６０℃の最高温度での水の共沸除去により
乾燥させる。溶液をロータリーエバポレーターに移し、溶媒を減圧下で除去して
不要な酪酸エステル(〜４−８％)を含む橙色のオイル(６.３ｋｇ、〜９０％ｗ／
ｗ、〜８６％収率、＞９８％ｅｅ)として(Ｒ)アルコールを得た。
トリフルオロメチル)フェノキシ]-１-ブチン-３-オール リン酸二水素カリウム(３１０ｇ、２.２８ｍｏｌ)および水(４４.０ｋｇ)を窒
素パージした容器に入れる。混合液をリン酸塩が溶解するまで攪拌し、温度を２
８-３２℃に調整する。１０％水酸化カリウム溶液(〜０.５６％)を、ｐＨが６.
９-７.１になるまで滴下する。酪酸エステル(８.５ｋｇ、２８.３ｍｏｌ)／へプ
タン溶液を入れ、ヘプタン(４ｋｇ)により洗浄する。カンジダ・アンタークティ
カリパーゼ(１９０ｇ)を添加し、混合液を３０℃にて攪拌し、その間、４Ｎの水
酸化カリウム溶液(〜６.２ｋｇ)を用いてｐＨ７に滴定する。１２時間後、トル
エン(１３.１ｋｇ)を入れる。酵素を濾過除去し、トルエン(３ｋｇ)で洗浄する
。容器を水、次いでメタノールを用いて洗浄し、乾燥させる。系を清浄化する。
混合液を容器に戻した後、トルエン(３ｋｇ)洗浄する。水層を除去し、真空(〜
１３０トル)にする。有機層を、５０-６０℃の最高温度での水の共沸除去により
乾燥させる。溶液をロータリーエバポレーターに移し、溶媒を減圧下で除去して
不要な酪酸エステル(〜４−８％)を含む橙色のオイル(６.３ｋｇ、〜９０％ｗ／
ｗ、〜８６％収率、＞９８％ｅｅ)として(Ｒ)アルコールを得た。
【００３５】 実施例１０ (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３-ｔｅｒｔ-ブチ
ルジメチルシリルオキシ-１-ブチン。ステップｖｉｉおよびｖｉｉｉは省略する
。 粗(Ｒ)-アルコール(〜９０％ｅｅ、６.３ｋｇ、５.７ｋｇＡＩ、２４.８ｍｏ
ｌ)、イミダゾール(２.４ｋｇ、３５.３ｍｏｌ)およびＤＭＦ(１０.８ｋｇ)を容
器に入れる。ｔ-ブチルジメチルクロロシラン(４.０３ｋｇ、２６.７ｍｏｌ)を
分けて添加し、添加中、内部の温度を１０℃未満に維持する。混合液を４℃に冷
却し、２時間攪拌し、容器の内部を１８-２５℃に調整する。水(２５.０ｋｇ)お
よびヘプタン(１７.１ｋｇ)を入れ、混合液を攪拌し、静置し、相を分離させる
。有機相をロータリーエバポレーターに入れ、溶媒を減圧下で蒸留し(最大浴温
６０℃)、粗シリルエステルを淡黄色の移動性の液体(９.１ｋｇ、〜９３％ｗ／
ｗおよび８.４ｋｇＡＩと想定)として得る。粗シリルエーテルを７×１.３ｋｇ
ずつシリカ栓(１.０６ｋｇ、１.５:１の比率の幅対高さ:１６.５ｃｍ対１１.０
ｃｍ)を用いて精製し、ヘプタン(３×３.４ｋｇ)を微圧下で用いて溶離する。合
わせた有機相をロータリーエバポレーターに入れ、ヘプタンで洗浄しながら移し
(２×０.７ｋｇ)、ヘプタンを減圧下で蒸留し(１０-２０トル、最高温度、５０-
５５℃)、(Ｒ)-シリルエーテルを無色のオイル(バッチ当たり１.０９ｋｇ、トー
タル７.５ｋｇの生成物)として得る。
ルジメチルシリルオキシ-１-ブチン。ステップｖｉｉおよびｖｉｉｉは省略する
。 粗(Ｒ)-アルコール(〜９０％ｅｅ、６.３ｋｇ、５.７ｋｇＡＩ、２４.８ｍｏ
ｌ)、イミダゾール(２.４ｋｇ、３５.３ｍｏｌ)およびＤＭＦ(１０.８ｋｇ)を容
器に入れる。ｔ-ブチルジメチルクロロシラン(４.０３ｋｇ、２６.７ｍｏｌ)を
分けて添加し、添加中、内部の温度を１０℃未満に維持する。混合液を４℃に冷
却し、２時間攪拌し、容器の内部を１８-２５℃に調整する。水(２５.０ｋｇ)お
よびヘプタン(１７.１ｋｇ)を入れ、混合液を攪拌し、静置し、相を分離させる
。有機相をロータリーエバポレーターに入れ、溶媒を減圧下で蒸留し(最大浴温
６０℃)、粗シリルエステルを淡黄色の移動性の液体(９.１ｋｇ、〜９３％ｗ／
ｗおよび８.４ｋｇＡＩと想定)として得る。粗シリルエーテルを７×１.３ｋｇ
ずつシリカ栓(１.０６ｋｇ、１.５:１の比率の幅対高さ:１６.５ｃｍ対１１.０
ｃｍ)を用いて精製し、ヘプタン(３×３.４ｋｇ)を微圧下で用いて溶離する。合
わせた有機相をロータリーエバポレーターに入れ、ヘプタンで洗浄しながら移し
(２×０.７ｋｇ)、ヘプタンを減圧下で蒸留し(１０-２０トル、最高温度、５０-
５５℃)、(Ｒ)-シリルエーテルを無色のオイル(バッチ当たり１.０９ｋｇ、トー
タル７.５ｋｇの生成物)として得る。
【００３６】 実施例１１ (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３-(ｔｅｒｔ-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテン 乾燥させた５Ｌの３つ首フラスコに窒素を入れ、ビス(シクロペンタジエニル)
-ジルコニウムジクロライド(４５９ｇ、１.５７ｍｏｌ)およびトルエン(２Ｌ)を
添加する。容器を光を遮断するためにアルミホイルで覆い、排気して窒素パージ
する。ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド(エーテル中２Ｍ、７８５ｍｌ)
を３０分かけて添加する。混合液を５０℃にて１時間加熱する。この間、ガスの
放出が認められる(イソブチレン)。アルキン(４５０ｇ、１.３１ｍｏｌ)のトル
エン溶液(５００ｍｌ)を添加し、５０-６０℃で５時間加熱し続ける。反応混合
液を−４０℃まで冷却し、ヨウ素(４９７ｇ、１.９６ｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(６０
０ｍｌ)を３５分かけて添加する。混合液を室温まで１時間温め、１Ｍのメタ重
亜硫酸ナトリウム(２Ｌ)を添加する。ヘプタン(３Ｌ)を添加し、濃茶黄色の沈殿
を得る。混合液をＮｏ３濾紙を通して濾過し、濾過ケーキをヘプタン(１Ｌ)で洗
浄する。有機層を分離し、水相をヘプタン(１Ｌ)で抽出して、合わせた有機相を
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(１Ｍ、３Ｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２Ｌ)お
よび塩水(２Ｌ)で洗浄する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で
濃縮する。残存液を活性化させた酸化アルミニウムのパッド(Neutral Brockmann
1、１５０メッシュ、７５０ｇ)に通過させ、ヘプタン(６Ｌ)で溶離する。溶媒
を減圧下で濃縮し、残存物をヘプタン(１Ｌ)中に溶解し、セライトを通して濾過
する。溶媒を濃縮してヨウ素を赤／褐色オイル(４４１ｇ、７１.５％Ｔｈ)とし
て得る。[α]23 D = -15.5 (c 0.96, CH2Cl2);1H nmr: 200MHz (CDCl3) δ ppm
0.11 (6H, s, 2), 0.92 (9H, s), 3.91 (2H, d, J 6Hz), 4.51 (1H, m, CH), 6
.50 (1H, dd, J 14 and 1Hz), 6.68 (1H, dd, J 14 and 5Hz), 7.04-7.11 (2H,
m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J 8Hz)。ＧＣ分析は、５−１０％の４-(３-ト
リフルオロメチルフェノキシ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-
ブテンが存在していることを示す。
チルジメチルシリルオキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテン 乾燥させた５Ｌの３つ首フラスコに窒素を入れ、ビス(シクロペンタジエニル)
-ジルコニウムジクロライド(４５９ｇ、１.５７ｍｏｌ)およびトルエン(２Ｌ)を
添加する。容器を光を遮断するためにアルミホイルで覆い、排気して窒素パージ
する。ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド(エーテル中２Ｍ、７８５ｍｌ)
を３０分かけて添加する。混合液を５０℃にて１時間加熱する。この間、ガスの
放出が認められる(イソブチレン)。アルキン(４５０ｇ、１.３１ｍｏｌ)のトル
エン溶液(５００ｍｌ)を添加し、５０-６０℃で５時間加熱し続ける。反応混合
液を−４０℃まで冷却し、ヨウ素(４９７ｇ、１.９６ｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(６０
０ｍｌ)を３５分かけて添加する。混合液を室温まで１時間温め、１Ｍのメタ重
亜硫酸ナトリウム(２Ｌ)を添加する。ヘプタン(３Ｌ)を添加し、濃茶黄色の沈殿
を得る。混合液をＮｏ３濾紙を通して濾過し、濾過ケーキをヘプタン(１Ｌ)で洗
浄する。有機層を分離し、水相をヘプタン(１Ｌ)で抽出して、合わせた有機相を
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(１Ｍ、３Ｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２Ｌ)お
よび塩水(２Ｌ)で洗浄する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で
濃縮する。残存液を活性化させた酸化アルミニウムのパッド(Neutral Brockmann
1、１５０メッシュ、７５０ｇ)に通過させ、ヘプタン(６Ｌ)で溶離する。溶媒
を減圧下で濃縮し、残存物をヘプタン(１Ｌ)中に溶解し、セライトを通して濾過
する。溶媒を濃縮してヨウ素を赤／褐色オイル(４４１ｇ、７１.５％Ｔｈ)とし
て得る。[α]23 D = -15.5 (c 0.96, CH2Cl2);1H nmr: 200MHz (CDCl3) δ ppm
0.11 (6H, s, 2), 0.92 (9H, s), 3.91 (2H, d, J 6Hz), 4.51 (1H, m, CH), 6
.50 (1H, dd, J 14 and 1Hz), 6.68 (1H, dd, J 14 and 5Hz), 7.04-7.11 (2H,
m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J 8Hz)。ＧＣ分析は、５−１０％の４-(３-ト
リフルオロメチルフェノキシ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-
ブテンが存在していることを示す。
【００３７】 実施例１２ １-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-オールの生物分割 １-クロロフェノキシ-３-ブチン-２-オール(１９.１ｇ、９７ｍｍｏｌ)をジャ
ケット付きフラスコに入れ、ＭＴＢＥ(１７ｍｌ)およびヘプタン(９５ｍｌ)を添
加した。混合液を２２℃へ平衡化し、ビニルプロピオネート(１３.２ｍｌ、１２
１ｍｍｏｌ)およびキラジム(Chirazume)-Ｌ９(４.４６ｇ)を添加した。混合液を
２２℃にて４６.５時間攪拌し、この時、キラルＧＣ分析は、出発アルコールが
８７％ｅｅ(Ｓ)であることおよび、プロピオネートが９２％ｅｅ(Ｒ)、４８.６
％の転換であることを示した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、アルコール／
プロピオネート混合物を淡黄色オイルとして得た。
ケット付きフラスコに入れ、ＭＴＢＥ(１７ｍｌ)およびヘプタン(９５ｍｌ)を添
加した。混合液を２２℃へ平衡化し、ビニルプロピオネート(１３.２ｍｌ、１２
１ｍｍｏｌ)およびキラジム(Chirazume)-Ｌ９(４.４６ｇ)を添加した。混合液を
２２℃にて４６.５時間攪拌し、この時、キラルＧＣ分析は、出発アルコールが
８７％ｅｅ(Ｓ)であることおよび、プロピオネートが９２％ｅｅ(Ｒ)、４８.６
％の転換であることを示した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、アルコール／
プロピオネート混合物を淡黄色オイルとして得た。
【００３８】 実施例１３ メシル化 アルコール／プロピオネート混合物をＭＴＢＥ(１００ｍｌ)に溶解し、溶液を
５°まで冷却した。トリエチルアミン(１０.８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ)を添加した
。溶液を０−２℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド(３.７５ｍｌ、４８
.５ｍｍｏｌ)を３０分間かけて添加し、内部の温度は０−２℃に維持した。懸濁
液を０−２℃にて１５分間攪拌し、過剰のメタンスルホニルクロライド(０.２ｍ
ｌ、２.６ｍｍｏｌ)を次いで添加した。懸濁液を０-２℃にて５分間攪拌し、次
いで反応を水(８５ｍｌ)で停止させた。水層を除去し、有機層を飽和硫酸水素カ
リウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８０ｍｌ)および
塩水(４０ｍｌ)で洗浄した。乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させた後
、メシレート／プロピオネート混合物を黄色オイル(２６ｇ)として得た。1H nmr
(200 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-6.92 (2H トータル, m), 6.84-6.78 (1H トー
タル, m) 5.74 (1H プロピオネート, td, J 5.8, 2.3 Hz), 5.51 (1H メシレー
ト, td, J 5.6, 2.4 Hz), 4.25 (2H, メシレート, d, J 4.9, 4.19 (1H プロピ
オネート, d, J 5.5 Hz), 3.16 (3H メシレート, s), 2.79 (1H メシレート, J
2.4 Hz), 2.53 (1H プロピオネート, J 2.1 Hz), 2.39 (2H プロピオネート, q,
J 7.6 Hz) および1.16 (3H プロピオネート, t, J 7.5 Hz)。
５°まで冷却した。トリエチルアミン(１０.８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ)を添加した
。溶液を０−２℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド(３.７５ｍｌ、４８
.５ｍｍｏｌ)を３０分間かけて添加し、内部の温度は０−２℃に維持した。懸濁
液を０−２℃にて１５分間攪拌し、過剰のメタンスルホニルクロライド(０.２ｍ
ｌ、２.６ｍｍｏｌ)を次いで添加した。懸濁液を０-２℃にて５分間攪拌し、次
いで反応を水(８５ｍｌ)で停止させた。水層を除去し、有機層を飽和硫酸水素カ
リウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(８０ｍｌ)および
塩水(４０ｍｌ)で洗浄した。乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させた後
、メシレート／プロピオネート混合物を黄色オイル(２６ｇ)として得た。1H nmr
(200 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-6.92 (2H トータル, m), 6.84-6.78 (1H トー
タル, m) 5.74 (1H プロピオネート, td, J 5.8, 2.3 Hz), 5.51 (1H メシレー
ト, td, J 5.6, 2.4 Hz), 4.25 (2H, メシレート, d, J 4.9, 4.19 (1H プロピ
オネート, d, J 5.5 Hz), 3.16 (3H メシレート, s), 2.79 (1H メシレート, J
2.4 Hz), 2.53 (1H プロピオネート, J 2.1 Hz), 2.39 (2H プロピオネート, q,
J 7.6 Hz) および1.16 (3H プロピオネート, t, J 7.5 Hz)。
【００３９】 実施例１４ (Ｒ)-１-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-イルプロピオネー
ト トリエチルアミン(１２ｍｌ)をプロピオン酸(７.２ｍｌ、９７ｍｍｏｌ)に、
１５分かけて添加した。メシレート/プロピオネート混合液(２６ｇ)を添加し、
トリエチルアミン(１.５ｍｌ、トータル１３.５ｍｌ、９７ｍｍｏｌ)で洗浄した
。反応フラスコを窒素パージし、混合液を１１０-１２０℃まで４時間加熱し、
次いで室温まで冷却させた。混合液をヘプタン(８０ｍｌ)で希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(８０ｍｌ)を注意深く攪拌しながら添加した。層を分離し、水層
をヘプタン(２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液
-水(１:１、８０ｍｌ)、飽和硫酸水素カリウム溶液(８０ｍｌ)、飽和重炭酸ナト
リウム溶液(８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)および濾過した。溶媒
を蒸発させた後、粗プロピオネートを褐色オイル(２０.３ｇ)として得た。
ト トリエチルアミン(１２ｍｌ)をプロピオン酸(７.２ｍｌ、９７ｍｍｏｌ)に、
１５分かけて添加した。メシレート/プロピオネート混合液(２６ｇ)を添加し、
トリエチルアミン(１.５ｍｌ、トータル１３.５ｍｌ、９７ｍｍｏｌ)で洗浄した
。反応フラスコを窒素パージし、混合液を１１０-１２０℃まで４時間加熱し、
次いで室温まで冷却させた。混合液をヘプタン(８０ｍｌ)で希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(８０ｍｌ)を注意深く攪拌しながら添加した。層を分離し、水層
をヘプタン(２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液
-水(１:１、８０ｍｌ)、飽和硫酸水素カリウム溶液(８０ｍｌ)、飽和重炭酸ナト
リウム溶液(８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)および濾過した。溶媒
を蒸発させた後、粗プロピオネートを褐色オイル(２０.３ｇ)として得た。
【００４０】 実施例１５ 粗(Ｒ)-プロピオネートからの残存アルコールの除去 粗プロピオネート(２０.３ｇ、８０.３)を無水ＤＭＦ(２０ｍｌ)に溶解した。
三酸化硫黄-ピリジン錯体(１.２８ｇ、８.０３ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室
温で１時間攪拌した。溶液をヘプタン(８０ｍｌ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液(４０ｍｌ)を注意深く攪拌しながら添加した。水(４０ｍｌ)を添加し、層
を分離した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)で洗浄し
、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)および濾過した。溶媒を蒸発させた後、アルコールを含
まないプロピオネートを褐色オイル(１９.３ｇ、ラセミ体のアルコールから７９
％)として得た。1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.
98 (1H, dt, J 7.9, 1.0 Hz), 6.95 (1H, t, J 2.2 Hz), 6.83 (1H, ddd, J 8.4
, 2.5, 1.0 Hz), 4.76-5.73 (1H, m), 4.23-4.10 (2H, m), 2.53 (1H, d, J 2.4
Hz), 2.47-2.32 (2H, m) および 1.16 (3H, t, J 7.6 Hz)。キラルＧＣにより
ｅｅ７９％。
三酸化硫黄-ピリジン錯体(１.２８ｇ、８.０３ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室
温で１時間攪拌した。溶液をヘプタン(８０ｍｌ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液(４０ｍｌ)を注意深く攪拌しながら添加した。水(４０ｍｌ)を添加し、層
を分離した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液-水(１:１、８０ｍｌ)で洗浄し
、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)および濾過した。溶媒を蒸発させた後、アルコールを含
まないプロピオネートを褐色オイル(１９.３ｇ、ラセミ体のアルコールから７９
％)として得た。1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.
98 (1H, dt, J 7.9, 1.0 Hz), 6.95 (1H, t, J 2.2 Hz), 6.83 (1H, ddd, J 8.4
, 2.5, 1.0 Hz), 4.76-5.73 (1H, m), 4.23-4.10 (2H, m), 2.53 (1H, d, J 2.4
Hz), 2.47-2.32 (2H, m) および 1.16 (3H, t, J 7.6 Hz)。キラルＧＣにより
ｅｅ７９％。
【００４１】 実施例１６ (Ｒ)-１-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-オール 約５０ｍＭのリン酸バッファーを、オルトリン酸二水素カリウム(１.０４ｇ、
７.６３ｍｍｏｌ)を水(１５０ｍｌ)に溶解することによりジャケット付きフラス
コ中に調製した。溶液を３０℃へ平衡化し、次いでｐＨ７に、約２Ｍの水酸化カ
リウム溶液を用いて滴定した。水酸化ナトリウム(３.２４ｇ、８１ｍｍｏｌ)水
溶液(２０ｍｌ)も調製した。(Ｒ)-プロピオネート(２４.１ｇ、９５ｍｍｏｌ)の
へプタン溶液(２２ｍｌ)をバッファー溶液に添加した。キラジム-Ｌ２(４４０ｍ
ｇ)を添加し、混合液を激しく３０℃にて４時間攪拌し、その間、水酸化ナトリ
ウム溶液を用いてｐＨ７まで滴定した。１９ｍｌ(約７７ｍｍｏｌ)の水酸化ナト
リウム溶液を用いた。混合液をトルエン(５０ｍｌ)で希釈し、濾過(セライト)し
、トルエン(３０ｍｌ)で洗浄し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸水素ナトリ
ウム溶液(２×８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカ栓(２
０ｇ)を通して濾過し、ヘプタン-ＭＴＧＥ(２:１、２００ｍｌ)で溶離した。溶
媒を蒸発させた後、トルエン(５０ｍｌ)とヘプタン(１５０ｍｌ)を添加した。溶
液を−１０℃まで３０分かけて、攪拌しながら冷却した。結晶化は１０℃で始ま
った。懸濁液を−１０℃にて３０分間攪拌し、次いで濾過した。結晶を冷たい(
−２０℃)へプタン-トルエン(３:１)で洗浄し、次いで乾燥させて、(Ｒ)-アルコ
ールを細かい白色固体(１０.９ｇ、５８.１％)として得た。ＤＳＣによりｍｐの
開始は４８℃。[α]25 D -24.4°,[α]25 578 -25.4°, [α]25 546 -28.9°,
[α]25 436 -49.6°, [α]25 405 -60.0° および [α]25 365 -80.3° (c
= 1.0, CHCl3)。 1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (1H, t, J 8.1 Hz),
6.96 (1H, dt, J 7.9, 1.0 Hz), 6.93 (1H, t, J 2.2 Hz), 6.81 (1H, ddd, J 8
.4, 2.5, 1.0 Hz), 4.77-4.73 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J 9.4, 3.9 Hz), 4.06
(1H, dd, J 9.9, 6.9 Hz), 2.65 (1H, d, J 5.4 Hz) および 2.53 (1H, d, J 2.
5 Hz)。実測値: C 61.09%, H 4.64% および Cl 17.91%; Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２に
はＣ６１.０８％、Ｈ４.６１％およびＣｌ１１.４０％を要す。トリフルオロ酢
酸無水物を用いた導出後のｅｅはキラルＧＣにより＞９９％であった。
７.６３ｍｍｏｌ)を水(１５０ｍｌ)に溶解することによりジャケット付きフラス
コ中に調製した。溶液を３０℃へ平衡化し、次いでｐＨ７に、約２Ｍの水酸化カ
リウム溶液を用いて滴定した。水酸化ナトリウム(３.２４ｇ、８１ｍｍｏｌ)水
溶液(２０ｍｌ)も調製した。(Ｒ)-プロピオネート(２４.１ｇ、９５ｍｍｏｌ)の
へプタン溶液(２２ｍｌ)をバッファー溶液に添加した。キラジム-Ｌ２(４４０ｍ
ｇ)を添加し、混合液を激しく３０℃にて４時間攪拌し、その間、水酸化ナトリ
ウム溶液を用いてｐＨ７まで滴定した。１９ｍｌ(約７７ｍｍｏｌ)の水酸化ナト
リウム溶液を用いた。混合液をトルエン(５０ｍｌ)で希釈し、濾過(セライト)し
、トルエン(３０ｍｌ)で洗浄し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸水素ナトリ
ウム溶液(２×８０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカ栓(２
０ｇ)を通して濾過し、ヘプタン-ＭＴＧＥ(２:１、２００ｍｌ)で溶離した。溶
媒を蒸発させた後、トルエン(５０ｍｌ)とヘプタン(１５０ｍｌ)を添加した。溶
液を−１０℃まで３０分かけて、攪拌しながら冷却した。結晶化は１０℃で始ま
った。懸濁液を−１０℃にて３０分間攪拌し、次いで濾過した。結晶を冷たい(
−２０℃)へプタン-トルエン(３:１)で洗浄し、次いで乾燥させて、(Ｒ)-アルコ
ールを細かい白色固体(１０.９ｇ、５８.１％)として得た。ＤＳＣによりｍｐの
開始は４８℃。[α]25 D -24.4°,[α]25 578 -25.4°, [α]25 546 -28.9°,
[α]25 436 -49.6°, [α]25 405 -60.0° および [α]25 365 -80.3° (c
= 1.0, CHCl3)。 1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (1H, t, J 8.1 Hz),
6.96 (1H, dt, J 7.9, 1.0 Hz), 6.93 (1H, t, J 2.2 Hz), 6.81 (1H, ddd, J 8
.4, 2.5, 1.0 Hz), 4.77-4.73 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J 9.4, 3.9 Hz), 4.06
(1H, dd, J 9.9, 6.9 Hz), 2.65 (1H, d, J 5.4 Hz) および 2.53 (1H, d, J 2.
5 Hz)。実測値: C 61.09%, H 4.64% および Cl 17.91%; Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２に
はＣ６１.０８％、Ｈ４.６１％およびＣｌ１１.４０％を要す。トリフルオロ酢
酸無水物を用いた導出後のｅｅはキラルＧＣにより＞９９％であった。
【００４２】 実施例１７ (Ｒ)-４-(３-クロロフェノキシ)-３-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリ
ルオキシ-１-ブチン (Ｒ)-アルコール(１０.８ｇ、５５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１１ｍｌ)に溶解した。
イミダゾール(７.８６ｇ、１１５ｍｍｏｌ)を添加した。溶液が均質化した時、
氷-水浴中で冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロライド(８.７０ｇ、５
７.７ｍｍｏｌ)を１５分かけて添加した。溶液を攪拌し、室温まで温め、室温に
て２時間攪拌した。反応を水(７５ｍｌ)を注意深く１５分かけて添加することに
より停止し、次いでヘプタン(７５ｍｌ)を添加した。有機層を分離し、水(２×
７５ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカパッド(５ｇ)を通し
て濾過し、ヘプタン(７５ｍｌ)で溶離して、シリルエーテルを無色の移動性オイ
ル(１７.０ｇ、９９.５％)として得た。[α]25 D -30.7°, [α]25 578 -32.0
°, [α]25 546 -36.4°, [α]25 436 -61.5°, [α]25 405 -73.9°および[
α]25 365 -96.1° (c = 1.2, CHCl3)。 1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.
19 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 6.80 (1H, ddd, J 8.4, 2.5, 1.0
Hz), 4.72 (1H, td, J 5.9, 2.5 Hz), 4.08-4.01 (2H, m), 2.47 (1H, d, J 2.0
Hz), 0.91 (9H, s), 0.16 (3H, s) および 0.13 (3H, s)。実測値: C 61.78%,
H 7.39%およびCl 11.45%; Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＯ２Ｓｉには、Ｃ６１.８１％、Ｈ
７.４６％およびＣｌ１１.４０％を要す。ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いたＴＢＤＭＳ
の除去およびトリフルオロ酢酸無水物を用いた導出の後、キラルＧＣによりｅｅ
は＞９９％であった。
ルオキシ-１-ブチン (Ｒ)-アルコール(１０.８ｇ、５５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１１ｍｌ)に溶解した。
イミダゾール(７.８６ｇ、１１５ｍｍｏｌ)を添加した。溶液が均質化した時、
氷-水浴中で冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロライド(８.７０ｇ、５
７.７ｍｍｏｌ)を１５分かけて添加した。溶液を攪拌し、室温まで温め、室温に
て２時間攪拌した。反応を水(７５ｍｌ)を注意深く１５分かけて添加することに
より停止し、次いでヘプタン(７５ｍｌ)を添加した。有機層を分離し、水(２×
７５ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカパッド(５ｇ)を通し
て濾過し、ヘプタン(７５ｍｌ)で溶離して、シリルエーテルを無色の移動性オイ
ル(１７.０ｇ、９９.５％)として得た。[α]25 D -30.7°, [α]25 578 -32.0
°, [α]25 546 -36.4°, [α]25 436 -61.5°, [α]25 405 -73.9°および[
α]25 365 -96.1° (c = 1.2, CHCl3)。 1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.
19 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 6.80 (1H, ddd, J 8.4, 2.5, 1.0
Hz), 4.72 (1H, td, J 5.9, 2.5 Hz), 4.08-4.01 (2H, m), 2.47 (1H, d, J 2.0
Hz), 0.91 (9H, s), 0.16 (3H, s) および 0.13 (3H, s)。実測値: C 61.78%,
H 7.39%およびCl 11.45%; Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＯ２Ｓｉには、Ｃ６１.８１％、Ｈ
７.４６％およびＣｌ１１.４０％を要す。ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いたＴＢＤＭＳ
の除去およびトリフルオロ酢酸無水物を用いた導出の後、キラルＧＣによりｅｅ
は＞９９％であった。
【００４３】 実施例１８ (Ｅ)-１-ヨード-４-(３-クロロフェノキシ)-３(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチ
ルジメチルシリルオキシ-１-ブテン ジルコノセンジクロライド(９.３５ｇ、３２.０ｍｍｏｌ)およびトルエン(５
０ｍｌ)を２５０ｍｌの３つ首フラスコに添加し、次いで窒素で洗浄し、窒素雰
囲気下に置いた。フラスコを光を遮断するためにホイルで覆った。機械による攪
拌を開始し、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド(２Ｍ、１６.０ｍｌ、３
２.０ｍｍｏｌ)を添加した。混合液を５０℃まで１時間加熱し続けた。アルキン
(８.２９ｇ、２６.６６ｍｍｏｌ)のトルエン溶液(２０ｍｌ)を添加し、さらに５
時間加熱し続けた。加熱マントルを除去し、反応液を室温まで冷却した。フラス
コを次いでＣＯ２/アセトン浴中、−４０℃まで冷却した。ヨウ素(１０.１５ｇ
、４０.０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(２０ｍｌ)を１０分間かけて(温
度を−３３℃未満に維持しながら)添加した。冷浴を除去し、反応液を室温まで
温めた(２０℃の水浴を用いた)。２０分後、反応液を１０℃まで再冷却し、メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００ｍｌ)を添加した(温度は１８℃まで上
昇した)。混合液をヘプタン(１００ｍｌ)およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(
１Ｍ、１００ｍｌ)に注ぎ、次いで濾過して濃黄色沈殿を除去した。濾過ケーキ
をヘプタン(１００ｍｌ)で洗浄した。有機相を分離し、水層をヘプタン(１００
ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をメタ重硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００
ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)および塩水(１００ｍｌ)で
洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過および蒸発させた。粗生成物を、中性ア
ルミナのパッド(４０ｇ)を通した濾過により精製し、ヘプタン(３００ｍｌ)、次
いで５％のＭＴＢＥへプタン溶液を用いて溶離した。溶媒を蒸発させて、わずか
に濁った黄/橙色のオイルを得た。精製ステップをセライトの土台にかぶせたア
ルミナのパッド(１０ｇ)を用いて反復し、ヘプタン(２５０ｍｌ)で溶離した。溶
媒を蒸発させて、ヨウ化ビニルを、およそ１０％のアルケンを含む透明の黄／橙
色のオイル(８.７７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ、７５％)として得た。[α]20 D -13.8
° (c = 1.0, CH2Cl2). 1H nmr (200 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (1 H, t, J 8)
, 6.97-6.88 (2 H, m), 6.80-6.74 (1 H, m), 6.67 (1 H, dd, J 14.5, 5), 6.4
8 (1 H, dd, J 14, 7), 4.51-4.43 (1 H, m), 3.85 (2 H, d, J 6), 0.91 (9 H,
s)および0.10 (6 H, s)。 m/z (GCMS, EI) 381 (M-tBu, 9%), 185 (100)。
ルジメチルシリルオキシ-１-ブテン ジルコノセンジクロライド(９.３５ｇ、３２.０ｍｍｏｌ)およびトルエン(５
０ｍｌ)を２５０ｍｌの３つ首フラスコに添加し、次いで窒素で洗浄し、窒素雰
囲気下に置いた。フラスコを光を遮断するためにホイルで覆った。機械による攪
拌を開始し、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド(２Ｍ、１６.０ｍｌ、３
２.０ｍｍｏｌ)を添加した。混合液を５０℃まで１時間加熱し続けた。アルキン
(８.２９ｇ、２６.６６ｍｍｏｌ)のトルエン溶液(２０ｍｌ)を添加し、さらに５
時間加熱し続けた。加熱マントルを除去し、反応液を室温まで冷却した。フラス
コを次いでＣＯ２/アセトン浴中、−４０℃まで冷却した。ヨウ素(１０.１５ｇ
、４０.０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(２０ｍｌ)を１０分間かけて(温
度を−３３℃未満に維持しながら)添加した。冷浴を除去し、反応液を室温まで
温めた(２０℃の水浴を用いた)。２０分後、反応液を１０℃まで再冷却し、メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００ｍｌ)を添加した(温度は１８℃まで上
昇した)。混合液をヘプタン(１００ｍｌ)およびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(
１Ｍ、１００ｍｌ)に注ぎ、次いで濾過して濃黄色沈殿を除去した。濾過ケーキ
をヘプタン(１００ｍｌ)で洗浄した。有機相を分離し、水層をヘプタン(１００
ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をメタ重硫酸ナトリウム水溶液(１Ｍ、１００
ｍｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)および塩水(１００ｍｌ)で
洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過および蒸発させた。粗生成物を、中性ア
ルミナのパッド(４０ｇ)を通した濾過により精製し、ヘプタン(３００ｍｌ)、次
いで５％のＭＴＢＥへプタン溶液を用いて溶離した。溶媒を蒸発させて、わずか
に濁った黄/橙色のオイルを得た。精製ステップをセライトの土台にかぶせたア
ルミナのパッド(１０ｇ)を用いて反復し、ヘプタン(２５０ｍｌ)で溶離した。溶
媒を蒸発させて、ヨウ化ビニルを、およそ１０％のアルケンを含む透明の黄／橙
色のオイル(８.７７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ、７５％)として得た。[α]20 D -13.8
° (c = 1.0, CH2Cl2). 1H nmr (200 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 (1 H, t, J 8)
, 6.97-6.88 (2 H, m), 6.80-6.74 (1 H, m), 6.67 (1 H, dd, J 14.5, 5), 6.4
8 (1 H, dd, J 14, 7), 4.51-4.43 (1 H, m), 3.85 (2 H, d, J 6), 0.91 (9 H,
s)および0.10 (6 H, s)。 m/z (GCMS, EI) 381 (M-tBu, 9%), 185 (100)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｇ //(Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:785 Ｃ１２Ｒ 1:785） 1:72 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジュリアン・サイモン・パラット イギリス、エルエル65・３エルジェイ、ア ングルシー、ホーリーヘッド、ティン・ロ ン、タル・グウィナ Ｆターム(参考） 4B064 AC21 AD64 AH06 BH01 BH04 BH07 CA21 CB03 CB26 CD27 DA01 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 GP03 UE32 UE51 UE52 4H049 VN01 VP01 VQ15 VU09
Claims (24)
- 【請求項１】 (Ｒ)-エナンチオマーに富む式 【化１】 (式中、ＲはＣ１-４アルコキシ、ハロゲンまたは、ＯＨあるいはハロゲンで置換
されていてよいＣ１-４アルキルである)のプロパルギルアルコールの調製のため
の方法であって、 (ａ)アシルドナーおよび第一酵素を用いるラセミ体アルコールのエナンチオ選択
的(Ｒ)-エステル化; (ｂ)未反応の(Ｓ)-アルコールの除去;および、 (ｃ)第二酵素を用いる(Ｒ)-エステルのエナンチオ選択的加水分解、 のステップから成る方法。 - 【請求項２】 生成物が少なくとも９７％エナンチオマー過剰である請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 生成物が少なくとも９９％エナンチオマー過剰である請求項
１記載の方法。 - 【請求項４】 第一酵素がムコール・ミエヘイリパーゼである前記請求項い
ずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 除去が、未反応の(Ｓ)-アルコールの、それ以上に容易に(Ｒ
)-エステルから分離できる誘導体への転換および誘導体の分離を含む、前記請求
項いずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 誘導体がヘミ硫酸エステルである請求項５記載の方法。
- 【請求項７】 除去が、アシルオキシ基で置換することができる遊離基への
ＯＨ基の転換およびアシルオキシドナーを用いた反転による置換により、未反応
の(Ｓ)-アルコールを(Ｒ)-エステルへ転換することを含む、請求項１〜４のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項８】 遊離基がアルケンスルホネートまたはアレンスルホネート基
であり、置換がカルボン酸またはその塩を用いることから成る請求項７記載の方
法。 - 【請求項９】 遊離基がメタンスルホネートまたはｐ-トルエンスルホネー
トである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 エステルがブチレートまたはプロピオネートである前記請
求項いずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 第二酵素がカンジダ・アンタークティカリパーゼである前
記請求項いずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】 ＲがＣＦ３である前記請求項いずれかに記載の方法。
- 【請求項１３】 ＲがＣｌである請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
- 【請求項１４】 少なくとも９７％エナンチオマー過剰である、請求項１に
定義する(Ｒ)-プロパルギルアルコール。 - 【請求項１５】 (Ｒ)-４-[３-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-１-ブチ
ン-３-オールである請求項１４記載のプロパルギルアルコール。 - 【請求項１６】 (Ｒ)-１-(３-クロロフェノキシ)-３-ブチン-２-オールで
ある請求項１４記載のプロパルギルアルコール。 - 【請求項１７】 式 【化２】 (式中、Ｒは請求項１、１２および１３のいずれかに定義するものであり、Ｒ１
はブロッキング基であり、Ｘは金属または金属含有基であり(このため、該化合
物は有機金属試薬となる)またはＸは、金属または金属含有基に転換可能な基で
ある)の(Ｒ)-エナンチオマーに富む保護アリルアルコールの調製法であって、前
記請求項いずれかのステップおよび、追加として (ｄ)ブロッキング基を導入すること; (ｅ)Ｃ≡Ｃ基を(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-Ｘ基に転換すること、 を含む調製法。 - 【請求項１８】 金属が銅である請求項１７記載の方法。
- 【請求項１９】 Ｘがハロゲン化物である請求項１７記載の方法。
- 【請求項２０】 Ｘがヨウ化物である請求項１７記載の方法。
- 【請求項２１】 ブロッキング基がｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルである
請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２２】 基 【化３】 (式中、Ｒは請求項１、１２および１３のいずれかに定義するものであり、---は
単結合または二重結合である)を含むω側鎖を有するプロスタグランジンの調製
法であって、請求項１７〜２１のいずれかのステップを含み、Ｘが当該転換可能
な基である場合、それを金属または金属含有基に転換すること;および、保護有
機金属アリルアルコールをプロスタグランジンに転換すること、を含む調製法。 - 【請求項２３】 プロスタグランジンが１１-オキサプロスタグランジンで
ある請求項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 プロスタグランジンが(+)-１６-[３-(トリフルオロメチル
)フェノキシ]-１７，１８，１９，２０-テトラノールＰＧＦ２αイソプロピルエ
ステルである請求項２２記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| PCT/GB2000/001373 WO2000061777A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-04-11 | Process for the preparation of prostaglandin precursors |
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|---|---|---|---|---|
| JP2013231053A (ja) * | 2003-12-19 | 2013-11-14 | Johnson Matthey Plc | プロスタグランジン合成 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| WO1995033845A1 (fr) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'un compose d'alcool propargylique optiquement actif |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013231053A (ja) * | 2003-12-19 | 2013-11-14 | Johnson Matthey Plc | プロスタグランジン合成 |
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