JP2002538114A - Ｃｏｐｄの治療方法 - Google Patents

Ｃｏｐｄの治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、所定の治療比を有するPDE4を投与することによるＣＯＰＤの予防または治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、４と称されるホスホジエステラーゼイソ酵素（以下PDE 4と称する
）の１つの形態を優先的に阻害し、または結合するが、該酵素の第二形態につい
ては同等または、好ましくはそれして下の結合または阻害をし、それゆえに、慢
性肺閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease；ＣＯＰＤ）の治
療に有用である化合物に関する。これらイソ酵素の形態は、証明されてはいない
が、同じ酵素の相互変換しない構造の異なった形態と考えられており、原型PDE
4の阻害剤であるロリプラム（rolipram）に対する結合性により識別される。ロ
リプラムは１つの型の一部位と高い結合性で結合するが、他の型の触媒部位とは
低結合性で結合する。本明細書では、１つの型を高結合性ロリプラム結合部位と
称し、他の型を低結合性ロリプラム結合部位と定義する。また、PDE 4イソ酵素
の触媒部位の低結合性形態を優先的に阻害することによるＣＯＰＤの選択的な治
療方法も開示する。低結合性部位と優先的に結合する化合物を投与することから
なるＣＯＰＤ治療方法を開示する。PDE 4イソ酵素の触媒部位の低結合性形態を
優先的に阻害することによる運動誘発喘息（exercise induced asthma；EIA）の
選択的治療方法も開示する。
【０００２】 発明の背景 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は広く分布する細胞内のセカン
ドメッセンジャーであるアデノシン-3'、5'-モノリン酸エステル(cAMP)およびグ
アノシン-3'、5'-モノリン酸エステル(cGMP)を対応する不活性5'-モノリン酸エ
ステルに加水分解する酵素の一群を表す。PDEイソ酵素には少なくとも９種存在
すると考えられており、個々は独特な物理的および運動性特徴を有し、個々の異
なった遺伝子群の産物を示している。これらの酵素は１から９までの数字を用い
て区別されている。 本発明の標的酵素は多くの型の全てのうちの、全細胞における分布の完全ドメ
イン中のPDE 4イソ酵素である。該酵素は、cGMP（Km>100 μM）に対してほとん
ど活性を持たない低Km（cAMP Km=1-5μM）cAMP選択性酵素である。このイソ酵素
群のものは、ロリプラムおよび他のPDE 4阻害剤と明確な能力順位で結合する２
つ以上の相互変換しない、または相互変換が遅い型で存在する興味深い特徴を持
っている。それゆえに、同じ遺伝子産物が１つ以上の触媒的に活性な立体配座状
態で存在しうる。重要なことは、異なった結合状態の相対的な割合が、組織細胞
の種類に依存して変化しうるいうことである。例えば、炎症性の細胞は相対的に
高い割合で低結合性でロリプラムと結合する型を含みうる一方、脳や壁細胞は相
対的に高い割合で高結合性でロリプラムと結合する型を含みうる。 本発明で得に興味深いことは、この群のイソ酵素が炎症や気道平滑筋で役割を
演じることである。いくつかの研究が、イソ酵素が種々の炎症細胞(すなわち、
肥満細胞、好塩基球、好酸球、好中球、単球)および気道平滑筋においてcAMPを
調節するという顕著な役割を果たしていることを示している。本発明の研究は特
に、炎症細胞と気道平滑筋に対して適用できる。ヒトの単核細胞で発現している
イソ酵素の型は特に興味深い。これは、環状AMPが走化性や炎症細胞の活性化を
阻害するセカンドメッセンジャーとして役立つからである。加えて、cAMPは気道
平滑筋の弛緩を媒体する。このことはPDE 4のcAMP代謝における主要な役割と相
まって、白血球および気道平滑筋のcAMP含量を高める能力により、PDE 4阻害剤
を調査するための基盤となっており、PDE 4阻害剤は抗炎症および気管支拡張作
用を有しうる。 炎症の治療や気管支拡張剤として使われている現在のPDE阻害剤であるテオフ
ィリンやペントキシフィリンのような薬は、組織中にある、PDEイソ酵素を無差
別に阻害する。これらの化合物は副作用を示し、明らかに、全ての組織中の全て
またはほとんどのPDEイソ酵素群を非選択的に阻害するためである。このことは
、これらの化合物の治療的プロフィルの評価における考察である。標的疾患状態
はそのような化合物により有効に治療されうるが、望ましくない副作用を示すこ
とがありえ、もし、それらを回避し、最小にできれば、ある種の疾患状態の治療
へのアプローチの総合的な治療効果が増加する。
【０００３】 総じて、この情報は、標準的な非選択的PDE阻害剤の使用に関連する副作用は
、目的とする組織や細胞内の主なPDEに対する新規なイソ酵素選択性阻害剤を目
標とすることにより減少しうることを示唆している。理論的には、イソ酵素選択
性PDE阻害剤は、非選択性阻害剤の改良を示すべきものであるが、現在までテス
トされた選択性阻害剤は不適当な、または不票的としていない組織中の目的とす
るイソ酵素への阻害の拡張として生じた副作用を欠くことない。例えば、抗鬱剤
として高度に発展した選択性PDE 4阻害剤ロリプラムを用いた臨床実験は、該阻
害剤が向精神性活性を示し、例えば、胸焼け、吐き気、嘔吐などの胃腸への影響
が生じることを示している。多梗塞痴呆の治療用のもう１つのPDE 4阻害剤であ
るデンブフィリンの副作用も胸焼け、吐き気、嘔吐を包含しうることが示されて
いる。これらの副作用はCNSおよび胃腸系の特異的な領域のPDE 4を阻害する結果
、起こると考えられる。 1986年に、Schneiderらはラットの脳ホモジェネート中での高結合性、立体選
択性[3H]-ロリピラム結合部位の存在と特徴を記載している。これらの結合部位
はラットの脳"非カルモジュリン依存、cAMPホスホジエステラーゼ"(すなわち、P
DE 4)の脳触媒部位を表すと仮定されたが、データに著しい異常が明らかとなっ
た。同一ではないが、類似した実験条件下で、データはロリピウムがKd=1nMを有
することを示した。一方、Ki=1μMでラットの脳のPDE 4活性を阻害した。このよ
うに、ロリプラムの結合部位への結合性とその触媒活性には１０００倍の相違が
あった。PDE阻害についての包括的な構造活性相関（SAR）と[3H]-ロリプラム結
合についての競合は確立されていないが、結合部位での効力と比較したPDE 4阻
害剤としてのロリプラムの効能における実質的な違いは、両方の活性が同一分子
遺伝子座に含まれるという仮定の有効性の疑問とおもわれる。 この疑問のため、いくつかの研究が始まった。１つはロリプラムの高結合性部
位がcAMP触媒部位としての同じ蛋白上に存在するかどうかを決定するための研究
であった。もう１つの研究は、PDE 4の阻害のSARはロリプラムの高結合性部位と
の競合のSARと同様であるかどうかを決定するための研究であった。三番目の研
究は、特に新しい薬剤療法の発展に関係するので、これらの知見中に存在しうる
生物学的意義を試し、解明するために着手された。
【０００４】 いくつかの分析からデータが集められたので、阻害剤が結合するヒト単球組換
えPDE 4（hPDE 4）上には少なくとも２つの結合型があることが明らかになった
。これらの所見の一つの説明は、hPDE 4が２つの異なる型で存在するということ
である。１つはロリプラムやデンブフィリンの類と高結合性で結合し、もう１つ
は低結合性でこれらの化合物と結合する。本明細書で本発明者らは、高結合性の
ロリプラムの結合形態（HPDE 4）および低結合性のロリプラムの結合形態（LPDE
4）と称してこれらの型を区別する。 この知見の重要性は、高結合性ロリプラム結合状態（HPDE 4）と強く競合する
化合物はLPDE 4（低結合性ロリプラム結合形態）と強く競合するものより、副作
用を多く有するか、または副作用が強烈であるという発見にある。また、データ
は、化合物がPDE 4の低結合性結合形態を標的とすることができ、この形態がロ
リプラムが高結合性結合剤である結合形態と明らかに区別されることを示してい
る。別々のSARが高結合性ロリプラム結合形態対低結合成ロリプラム結合形態で
作用する阻害剤について存在することが判明した。加えて、これら２つの形態は
異なる機能的役割を持っていることが明らかである。それゆえ、低結合性ロリプ
ラム結合形態と相互作用する化合物は抗炎症活性を持つことが明らかであり、高
結合性ロリプラム結合形態と相互作用する化合物は副作用を生じるか、より強い
副作用を示す。 これらの知見について明確な説明はない。しかし、PDE 4は二つの別々の第３
または第４の状態で存在できることが提案されている。両方の形態は触媒的に活
性であると考えられる。ロリプラムが高結合性で１つの形態の１つの触媒部位と
結合することを、本明細書では１０nM以下のKiを有すると定義し、低結合性で１
つの形態の１つの触媒部位と結合することを、本明細書では１００nM以上のKiを
有すると定義する。 これらの知見の有用な結果は、酵素が低結合性でロリプラムと結合する形態で
あるときのcAMPの触媒活性を優先的に阻害する化合物を同定することが今や可能
であり、それ故、高結合性でロリプラムと結合する形態の阻害と明らかに関係す
る副作用が減少するということである。
【０００５】 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、特定の気道疾患の２つの症状、慢性気管支
炎と肺気腫を記述するために頻繁に使用される包括的な用語である。慢性気管支
炎と肺気腫は最も普通には喫煙により起こる。；ＣＯＰＤの患者の約９０％が喫
煙者であるか、であった。喫煙者の約５０％が慢性気管支炎を患っているが、喫
煙者の１５％のみが不具となる気道閉塞を患っている。ある種の他の哺乳動物、
特に馬が、同様にＣＯＰＤを患う。 ＣＯＰＤと関連する気道閉塞は進行性で、気道過敏症を伴うことがあり、部分
的に可逆的である。また、非特効性気道応答性亢進はＣＯＰＤの進展に役割を果
たしており、喫煙者の肺機能の低下を加速させる前兆となりうる。 ＣＯＰＤは死亡や不具の有意な原因である。現在アメリカとヨーロッパでは死
亡の原因の第四位である。治療指針は早期検出と喫煙中止プログラムの実行で当
該病気による羅漢率および死亡率の低減を促進することを提唱している。しかし
、早期検出と診断は多くの理由のため難しかった。 ＣＯＰＤは進行するのに数年かかり、喫煙者は喫煙による病的影響をしばしば
否定し、息切れの増加という早期の警告のサインを年齢のせいにする。同様に、
気管支炎の急性エピソードは一般の開業医にＣＯＰＤの早期のサインとして認識
されていない。多くの患者は１つ以上の病気（例えば、慢性気管支炎や喘息様気
管支炎）の特徴を示し、特に初期の病気の正確な診断を難しくしている。また、
多くの患者は、呼吸困難、持続性の咳、痰の発生のような肺機能の低下に結びつ
くより深刻な症状を経験するまで、医療接助を求めない。結果として、大多数の
患者が病気の段階がより進むまで診断や治療を受けない。本発明はそれゆえ副作
用に対するＣＯＰＤに関連するすぐれた治療指数を提供する。
【０００６】 発明の概要 本発明はＣＯＰＤの胃腸および精神に与える影響を最小に抑えた予防および治
療の方法に関し、該方法は低結合性でロリプラムと結合する形態についてのIC50 で除した高結合性でロリプラムと結合するPDE 4触媒形態についてのIC50に関す
る約０．１以上のIC50比を持った化合物の有効量を必要とする対象に投与するこ
とからなる。
【０００７】 発明の詳細な説明 CODPは肺胞マクロファージ、CD8+とT-細胞および好中球の活性化および／また
は数の増加によって示される肺の慢性的な炎症の過程に特徴付けられる。CODPの
治療に関する最も注目すべきことは好中球の輸送（traffiching）と活性化を変
更させる能力である。好中球はCODPの病理生理学で中心的役割を果たすと信じら
れている。好中球の活性化は多くの炎症媒体および、もっとも重要な好中球エス
テラーゼであって進行性線維症、気道狭窄症、肺実質の破壊に関与するプロティ
ナーゼの放出をもたらし、気道の機能減少の促進に導く。好中球エステラーゼは
強力な粘液質分泌促進薬であり、それ故CODPの特徴的な粘液の過分泌に関与しう
る。本発明の化合物は好中球の活性化に著しく影響し、イン・ビトロで好中球の
走化性と脱顆粒を阻害する。動物のモデルでは該化合物はイン・ビボにおける循
環からの好中球の溢出、肺隔離および多数の炎症性障害への浮腫応答を減少させ
る。 加えて、ＣＯＰＤにおける治療上のPDE 4阻害剤の活性化に関与しうる活性化
は気管支拡張および肺ノイロンの活性の変調を含有する。減少した気道の流れの
可逆性の程度はＣＯＰＤでは低いが、少しの増加が急性な影響と、ＣＯＰＤ患者
の生活の質に深遠な影響をもたらしうる衰退のスロープの緩徐な減少をもたらし
ている。ＣＯＰＤでの肺機能の臨床的に、少なくとも急性的に、意味ある改善を
生じさるため吸入されるムスカリン性拮抗薬の能力は、肺神経の失調症に伴うこ
の疾患での可逆的な気道閉塞の大きな要素を示唆している。まだ詳細は研究され
ていないけれども、PDE 4阻害剤は気道上皮細胞の活性、環境に放出される炎症
誘発的媒体（例えば、けむり）の豊富な源および血管平滑筋の肥厚化、右心不全
に伴うＣＯＰＤの最終段階における構造の変化を変調させうる。 本発明の目的のために、低結合性でロリピラムと結合するcAMPの触媒部位は”
低結合性（low affinit）”結合部位（LPDE 4）と称し、もう１つの高結合性で
ロリピラムと結合するcAMPの触媒部位は”高結合性（high affinity）”結合部
位（HPDE 4）と称する。 最初の実験は、[3H]-ロリプラム結合分析の確立および確認するために行った
。この詳細を以下の実施例１に示す。
【０００８】 同じ遺伝子産物中に高結合性結合活性と低結合性結合活性の両方が存在するか
どうかを決定するために、酵母を公知の方法により形質転換し、６時間発酵させ
て組換え型PDE 4を発現させた。PDE 4に対する抗体を用いたウェステンブロット
分析は、発現するPDE 4量が時間により増加し、増殖３時間後に最大に達したこ
とを示した。さらに、免疫反応性生成物の９０％以上が、酵母溶菌液の高速（１
００、０００xg）上澄液中に存在した。[3H]-R(-)-ロリプラム結合とPDE活性は
蛋白質の発現に従ってモニターした。PDE 4活性はロリプラム結合活性と共発現
され、両方の機能が同じ遺伝子産物に存在することが示された。ウェスタンプロ
ット分析の結果と同様に、８５％よりも大きいロリプラム阻害PDE活性と、[3H]-
ロリプラム結合活性が酵母上澄液区分に存在することがわかった。 全体的に、この系内で発現されたほとんどの組換え型のPDE 4は、LPDE 4とし
て存在し、HPDE 4は小フラクションのみである。その結果、組換え型PDE 4触媒
活性の阻害は、主にLPDE 4での化合物の作用に反映する。ゆえに、組換え型PDE
4触媒活性の阻害はLPDE 4での化合物の効力の指標として使うことが可能である
。HPDE 4での化合物の効力は[3H]-ロリプラムとの競合能力を調べることにより
評価することができる。低結合性、高結合性ロリプラム結合部位の両方の構造活
性相関（SPR）を明らかにするため、選ばれた化合物の効力を２つの分析系で測
定した。標準的な化合物を使用した実験結果を表にした。予期したように、ある
種の化合物は[3H]-ロリプラムとの競合において、ロリプラムが、ロリプラムが
低結合性結合剤である他の部位と比較して高結合性結合を示した部位で明らかに
より強力であった。高結合性結合と低結合性結合間のSAR相関は乏しいものであ
り、ロリプラムの高結合性[3H]-ロリプラム結合の阻害についてのSARは、結合の
SARから低結合性ロリプラム結合部位に対する結合についてのSARと区別されると
結論された。表１にSAR研究の結果を示す。
【表１】
【表２】
【０００９】 デンブフィリンはSmithKline Beecham製造の７−アセチル１，３−ジブチルキ
サンチンである。ペパリンは、１−[（３，４−ジメトキシフェニル）メチル]―
６，７−ジメトキシイソキノリンである。トレクイシンは２，３，６，７―テト
ラヒドロー２−（メシチルイミノ）−９，１０−ジメトキシ−３−メチル−４H
−ピリミド[６，１−α]イソキノリン−４−オン]である。ジピリマドールは２
，２'，２"，２'"−[４，８−ジピペリジノピリミド[５，４−ｄ]ピリミジン−
２−６−ジル）ジニリロ]テトラエタノールの一般名である。 これらの結果は、いくつかの化合物が、いわゆる高結合性形態と対比した低結
合性形態およびその逆の選択的阻害ができることを示している。この知見の意義
は、選択的（優先的）に一つの部位を阻害し、他の望んでいない反応を除外する
ための所望の応答に影響する化合物を設計、選択して副作用を最小にするか、目
的とする治療を、少なくとも、許容し得ないほどに妨害しない程度に目的としな
い反応を最小とすることを可能とすることである。 この研究にもかかわらず、本発明者らはPDE 4における高結合性ロリプラム結
合と低結合性ロリプラム結合について本質的に相違するSARの基礎を定義しなか
った。しかし、もし、高結合性ロリプラム結合のIC50比を低結合性ロリプラム結
合のIC50比で割って算出した化合物のIC50比が０．１もしくはそれ以上を示すな
らば、該化合物が許容できる治療指数を有することを見出した。すなわち、今や
、全くまたは許容できない程に他の生理的現象に影響することなく、種々の免疫
性、炎症性の疾患を成功裏に治療することができる。本明細書で選んだほとんど
の好ましい具体例は、炎症およびアレルギー性疾患の治療手段として低結合性ロ
リプラム結合部位を阻害する。
【００１０】 化合物 本発明は約0.1またはそれ以上のIC50比(high/low binding)を持つ化合物に関
する。本発明は、本明細書に示したテストに従いPDE 4阻害剤であり、この、ま
たは同様な分析で当該規定した範囲の比を示すいずれか、または全ての化合物を
包含し、とりわけ、興味あるものは、本出願前に公共のものとなっていたか、お
よび／またはPDE 4阻害剤としてテストされ、または知られていなかった化合物
である。 有用な化合物の選択に好ましい技術は、基質として１μMの[3H]-cAMPを用いる
、低結合性でロリプラムに結合する形態のPDE 4の触媒活性を阻害するIC50値に
対する、高結合性でロリプラムと結合するPDE 4の形態と１nMの[3H]R-ロリプラ
ムの結合と競争するIC50値の比率が約０．１かそれ以上のIC50比を持つ化合物を
決定する技術である。 このIC50比標準に合う化合物の例は上記表１ならびに米国特許5、448、686；
米国特許6、605、923；米国特許5、552、438に挙げられている。これらを出展明
示で本明細書の記載に組み込む。 本発明の好ましい化合物は０．５よりも大きいIC50比、特に１．０以上の比を
有する。シス-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル)シクロ
ヘキサン-1-カルボキシレート]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロ
ピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシ
ス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シ
クロヘキサン-1-オール]のような化合物は低結合性部位と優先的に結合する構造
の例であり、０．１かそれ以上のIC50比を持つ。
【００１１】 本発明の化合物および医薬上許容される塩は、記載した疾患の治療に標準的な
方法、例えば、経口、非経口、舌下、皮肉、経皮、直腸、吸入または経バッカル
で投与できる。徐放製剤も利用できる。経口的投与で活性な本発明の化合物およ
び医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル、徐放製剤またはトローチ
として処方することができる。シロップ処方は、一般的に、例えばエタノール、
ピーナッツオイル、オリーブオイル、グリセリン、水のような液体担体中の、着
香および着色した懸濁液または溶液からなる。錠剤型の組成物の場合、固体製剤
と製造に通常使用される医薬担体であってよい。このような担体の例としては、
ステアリン酸マグネシウム、白陶士、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン
酸、スターチ、ラクトース、スクロースなどが挙げられる。カプセル型の組成物
の場合、いずれの通常の封入も適しており、例えば、ハードゼラチンカプセルシ
ェル中の前記の担体を使用する。ソフトゼラチンシェルカプセル型の組成の場合
、散剤や懸濁液の調製に通常使用される医薬担体、例えば、ソフトゼラチンカプ
セルシェルに組み込まれる、水生ガム、セルロース、ケイ酸塩やオイルが考えら
れる。 典型的な非経口的組成物は所望により非経口的に許容されるオイル、例えば、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツオイル
またはごま油を含む滅菌された水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液
または懸濁液からなる。 吸入用の典型的な組成物は溶液、懸濁液および乳濁液の形でよく、ジクロロジ
フルオロメタンやトリクロロフルオロメタンのような通常の推進剤を用いるエア
ロゾル、ドライパウダーとして投与される。 典型的な皮膚および経皮的処方は通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、
クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、あるいは、医薬プラスター
、パッチまたはメンブランの形である。 好ましくは、組成物は患者が単一容量を授与できる単位投与形、例えば錠剤、
カプセル、または計量エアロゾル剤である。 経口投与用の各投与単位は好適には、化合物またはその医薬上許容される塩の
０．３mg〜６０mg/Kg、好ましくは、１mg〜３０mg/kgを含む。ＣＯＰＤの治療に
好ましい用量は１０mgおよび１５mg/Kg含有される。非経口投与用投与単位は、
好適には、０．１mg〜１００mg/Kgの化合物またはその塩を含有する。鼻腔内投
与の各投与単位は、好適には、１人あたり、１〜４００mg、好ましくは、１０〜
２００mg含有する。局所投与処方は、好適には、本発明の化合物を０．０１〜５
．０％含有する。 活性成分は１日１〜６回投与でき、所望の活性を示すのに十分である。好まし
くは、活性成分は１日に約１回または２回投与される。より好ましくは、１日２
回である。 本発明の化合物を本発明に従って投与すると、許容しえない毒性作用はないと
予期される。 以下の実施例は本発明の製造および使用方法を説明するものである。これらは
どのような方法でも程度においても本発明の範囲を制限するものではない。本発
明者らの保持したいことについては特許請求の範囲を参照されたい。
【００１２】 実施例 以下の５種にわたる８つの分析を、０．１またはそれ以上のIC50比を支持する
データを得るために用いた。分析は；ウサギの抽出した頭頂腺からの酸産生刺激
；ヒトの好中球におけるFMLP誘発脱顆粒（ミエロペルオキシダーゼの放出）の抑
制；モルモット好酸球におけるFMLP誘発O2 -形成の抑制；ヒトの単球におけるLPS
誘発TNFα産生の抑制；イヌの嘔吐発生；モルモットの抗原誘発気管支狭窄の抑
制；マウスのレセルピン誘発低体温症の逆転；マウスでの養子移転ヒト単球から
のLPS誘発TNFα産生の抑制であった。分析とデータを以下に示す。
【００１３】 統計分析 低結合性部位PDE 4の阻害はこの群の化合物の抗炎症性作用と関連しており、
一方、高結合性部位の阻害はある副作用の発生に関連するという仮定を試験する
ため、本発明者らは、炎症細胞の機能をイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で
遮断する種々のPDE 4阻害の能力および、イン・ビトロおよびイン・ビボモテル
での副作用を生じる化合物の能力を測定した。所定の治療作用、または副作用を
誘発するPDE 4阻害剤の能力をPDE 4の高結合性部位での阻害能力と、低結合性部
位での阻害能力で比較するため、本発明者らはイン・ビトロまたはイン・ビボ分
析で、単離した酵素の触媒活性または高結合性部位に対する効力を用い線相関（
r2）または順位（rank order）相関（Spearman's Rho）により化合物の効力を比
較した。線相関は低結合性部位または高結合性部位のどちらかの阻害における化
合物の効力が所定の抗炎症性または副作用を生じる能力を予想するために使用で
きるか否かを問う。順位相関は所定の抗炎症または副作用を生じる順位効力が低
結合性部位または高結合性部位の阻害の順位効力と同じであるか否かをテストす
る。r2 、Spearman's Rho の両方ともMacintoshのSTAT View II computer progu
ramを用いて計算した。
【００１４】 PDE 4とロリプラムの高結合性結合 実施例１--ホスホジエステラーゼとロリプラム結合分析 実施例１A 単離されたヒトの単球PDE 4およびhrPDE（ヒト組換えPDE 4）は低結合性形態
中に主に存在することが測定された。それゆえ、テスト化合物のPDE 4の低結合
性形態に対しての活性は基質として１μM[3H]cAMPを用いたPDE 4触媒活性につい
ての標準的な分析法を使って評価できる（Torphy et al.、J.of Biol.Chem.、Va
l.267、No.3 pp1798-1804、1992)。 ラットの脳の高速上澄液を蛋白質の供給源として用いた。[3H]-ロリプラムの
エナンチオマーは２５．６Ci/mmolの比活性に調整した。標準的な分析条件は最
後のcAMP以外は公表されているPDEの分析条件と同一のものとした：５０mM tris
HCl（pH ７．５）、５mM MgCl2、１nanoM [3H]-ロリプラム（Torphy et al.、J
.of Biol.Chem.、Vol.267、No.3 pp1798-1804、1992）。分析は３０℃で１時間
行った。反応を終結させ、結合した配位子はブランデル・セル・ハーベスター（
Brandel cell harvester）を用い遊離した配位子と分けた。高結合性部位での競
争は、[3H]-cAMPと[3H]5'-AMPが存在しないと予想される低結合性PDE活性の測定
と同じ条件下で評価した。上記の、表１のデータは実施例１に記載したプロトコ
ールを用いて得たものである。
【００１５】 実施例１B ホスホジエステラーゼの活性の測定 PDE活性は供給者（Amersham Life Sciences）により記載された[3H]-cAMPシン
チレーション・プロキシミティー・アッセイ（scintillation proximity assay
（SPA））または[3H]cGMP SPA酵素分析法を用いて分析した。反応は５０mM tris
HCl、pH ７．５、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMPまたは[3H]cGMP（約2000
dpm/pmol）、酵素および種々の濃度の阻害剤を含む０．１ml（最終濃度）の反
応緩衝液中、室温で９６穴プレートで行った。分析を１時間進行させ、硫酸亜鉛
存在下SPAイットリウムケイ酸塩ビーズ５０μlを加えて終結させた。プレートを
振盪し２０分室温で静置した。放射線標識生成物の組成はシンチレーション分光
分析により評価した。PDE3およびPDE7の活性は０．０５μM[3H]cAMPを用いて評
価し、PDE4は基質として１μM [3H]cAMPを用いて評価した。PDE1B、PDE1C、PDE2
、PDE5の活性は基質として１μM [3H]cGMPを用いて評価した。
【００１６】 [3H]R-ロリプラム結合分析 [3H]R-ロリプラム結合分析はシュネーダー（Schneider）および共同研究者の
分析方（Nicholson et al.、Trends pharmacol.Sci.、Vol.12、pp19-27、1991お
よびTorphy et al.、Mol.Pharmacol.、Vol.39、pp376-384、1991参照）の変法に
より行った。R-ロリプラムはPDE 4の触媒部位に結合する（Torphy et al.、Mol.
Phaemacol.、Vol.39、pp.376-384(1991)参照）。その結果、[3H]R-ロリプラム結
合の競争は、非標識競争物のPDE 4阻害剤としての効力の非依存性確証を提供す
る。分析は３０℃で１時間、５０mM tris HCl、pH ７．５、５mM MgCl2、０．０
５％の牛血清アルブミン、２nM [3H]R-ロリプラム（５．７×１０４dpm/pmpl）
および種々の濃度の非放射標識阻害剤を含む０．５μl緩衝液中で（最終濃度）
行った。反応は２．５mlの氷冷反応緩衝液（[3H]R-ロリプラムは含まない）を添
加し終結させ、０．３％ポリエチルエミニン中に浸漬しホワットマン（Whatman
）GF/Bフィルターを通して急速な吸引濾過（Brandel Cell Harvester）を行った
。フィルターをさらに７．５mlの冷緩衝液で洗浄し、乾燥させ、液体シンチレー
ション分光分析でカウントした。
【００１７】 実施例２--アミノピリン蓄積 ある種のメチルキサンチンおよび他の非選択性PDE阻害剤はさまざまな種の胃
酸分泌を増加させる。ある種の選択的PDE阻害剤、例えばロリプラムとRo ２０-
１７２４は、特にヒスタミンのようなアデニレートシクラーゼの活性化剤と組み
合わせるとき、ラットの胃酸分泌を強める。この胃酸分泌の増加はヒスタミン誘
導cAMP蓄積の上昇に付随する。この報告した情報をテストし、この現象の存在を
測定した。化合物の胃酸分泌の誘導効力は高結合性部位または低結合性部位に対
する効力と相関する。この研究で用いた分析は胃酸分泌の増加の生物学的標識と
して利用できると報告されている弱塩基、放射線標識アミノピリンの蓄積である
。この分析は以下のとおりである。
【００１８】 胃腺の調整 いずれかの性のウサギを頚椎脱臼により安楽死させ胃を摘出した。粘膜を体か
ら切り裂き、頭蓋と胃の洞部は廃棄した。胃腺はBerglindhおよびObrink（１９
７６）とSackおよびSpenney（１９８２）による方法を修正して分離した。粘膜
は切り刻み、コラゲナーゼで消化して胃腺と分けた。消化した胃腺を濾過し、洗
浄し、以下の組成のインキュベーション液：NaCl、１３２．４mM；KCl、５．４m
M；Na2HPO4、５．０mM；NaH2PO4、１．０mM；MgSO4、１．２mM；CaCl2、１．０m
M；NaHCO3１２．０mM；ウサギ血清アルブミン、２mg/ml；デキストラーゼ、2mg/
ml；pH 7.4、と１：１５（vol:vol）に再懸濁した。
【００１９】 アミノピリン蓄積 胃酸の分泌を測定するため、[14C]-アミノピリン、種々の濃度の選択的PDE 4
阻害剤およびヒスタミンの地域濃度（０．３−１．０μM）と組み合わせた胃線
を、SackおよびSpinny（１９８２）の方法に従い２０分間水平振盪機（１１０cy
cles/min）上で３０分間インキュベートした。ついで、サンプルを遠心分離し、
各上澄液およびペレットの一部とペレットの放射能を測定した。アミノピリン比
はSackおよびSpenney（１９８２）により記載された方法で計算した。データは
ヒスタミンの最高濃度（１００μM）によって生じた応答のパーセントで表記し
た。EC50値は各化合物について得られた最高応答を用い線型内挿法（linear int
erpolation）で測定した。
【００２０】 実施例３--イヌにおける選択的PDE阻害剤の嘔吐効力の評価 いずれかの性の雑種のイヌ（各研究でｎ=5）をアニマルコロニーから得た。一
晩絶食後、１／２のイヌには少なくとも研究の３０分前にドッグ・フード（Big
Bet）を与えた。投薬のためにどちらかの前足の頭部静脈にカニューレを挿入し
た。実験化合物の投薬前に等張生理食塩水（０．９％）でカニューレをフラッシ
ュ（flush）した。化合物をポリエチレングリコールおよび生理食塩水の混合物
か、１００％ポリエチレングリコールのいずれかに溶解し、１．０−２．０ml/
１０kgの量とした。全容量が循環系に入ることを保障するため、さらに０．５−
１．０mlの生理食塩水でカニューレをフラッシュした。動物は１時間観察した後
ケージに戻した。各イヌの吐き気および嘔吐のサインを観察し、この行動の出現
の化合物投与後時間を記録した。観察終了時、動物を元のケージに戻した。各研
究日は７日間ごとに分けた。各化合物は各イヌに嘔吐が観察されるまで、連続し
た研究日に容量を増加させながら投与した。この時点で、個々のイヌを研究から
はずし、まだ応答が見られないイヌだけを高用量で評価した。 データは二選択肢（quantal）容量応答曲線についての文献に記載されている
ように各用量での、イヌの応答の累積パーセントとして表した。ED50値はプロビ
ット分析法で計算した。
【００２１】 実施例４--モルモットの好酸球の分析 好酸球の単離と精製 雄性（Hartley、Hazelton Labs）のモルモットに使用前４−６週間、毎週ウマ
の血清を１ml注射した。動物はケタミン／キシラジン混合物（８８mg；１２mg/m
l；０．４ml/kg）で少なくともウマ血清注射後２４時間麻酔した。麻酔誘発後、
腹腔を５０mlの温かい無菌の生理食塩水（０．９％）で洗浄した。洗浄液を５０
mlのプラスチック円錐状遠心分離チューブに１４Gカテーテルを使用して集めた
。モルモットを麻酔から回復させ２週間の休息期間のあと再び使用することがで
きた。 細胞を洗浄液から、遠心分離（４００xg、１０min）により分け、３５mlのリ
ン酸塩緩衝生理食塩水（PBS）に再懸濁し、１０mlの等張性のパコール（１．０
７５g/ml）を下に敷いた。この懸濁液を３０分間３００xgで遠心分離した。主に
好酸球および赤血球を含むペレットをPBS中で洗浄し、赤血球を溶解した。これ
らの細胞を、２０％FBSを含むRPMI 1640培地中に再懸濁し、一晩３７℃で過湿さ
れた５％CO2インキュベーター中でインキュベートした。翌日、細胞を洗浄しPBS
に再懸濁し、細胞生存力（trypan blue exclusion）と純度を定量した。
【００２２】 スーパーオキシドアニオン（O2 -)産生 精製された好酸球（生存力＞９５％、純度＞９０％）を２０mM MEPES緩衝液（
ｐH 7.4）および０．１％ゼラチンを含むPBSに濃度１〜２×１０６cell/mlで再
懸濁した。好酸球（１×１０５）を９６穴プレートに加え３７℃で約１時間培養
した。PDE 4阻害剤は反応開始前１０分間で加えた。反応はスーパーオキシド・
ジスムターゼ（SOD）の６０単位の存在下または非存在下で、チトクロムC（１６
０μM）およびホルミルMet-Leu-Phe（fMLP）（３０ml）を加えて開始した。チト
クロムC還元はDynatech MR 7000プレートリーダー上で６３０nmを基準に５５０n
mで種々の時間に観測した。O2 -産生回帰分析を用いていくつかの時間でSODの存
在下、または非存在下でウェルの純吸光度により定量した。結果はベース放出に
対して修正されたO2 -の対象産生のパーセントとして表した。最大阻害は６０％
で認められたので、濃度ブラケッティング（bracketing）３０％で線型内挿法を
用いてlogIC30を計算した。
【００２３】 実施例５--モルモットの気管支収縮 雄のハートレイモルモット（２００−２５０g/4 週令、Hazelton Research、D
enver、PA）を１および４日目に、５％（w/v）オブアルブミン／生理食塩水溶液
の大腿への筋肉内注射０．３５mlで（０．７ml total）感作した。モルモットは
２５日後に利用可能となった。
【００２４】 実験方法 卵白アルブミンに能動感作した雄性のハートレイモルモット(600-800 g Hazel
ton)を手術約１０〜１５分前にナトリウムペントバルビタールで麻酔した。頚動
脈、頚静脈、および気管に薬剤投与、血圧モニターおよび人工呼吸用にカニュー
レ（Deseret Intracath Vialon polymer resin radiopaque catheters(Deseret
Medical、Inc.Sanday、UT)を挿入した。両側の迷走神経切除をコリン作用性干渉
を最小にするために行った。動物を麻痺させ（pancuronium bromide、0.1 mg/kg
i.v.）ハーバート・ローデント・レスピレーター（Harvard Rodent Respirator
、model 683、Harvard Apparatus、South Natick、MA）により人口呼吸した（45
breaths/min）。気道圧の変化はエルコマティック（Elcomatic）トランスデュ
ーサー（Buho Electromics、Sharon、CT）で気管のカニューレの側腕を介して測
定した。人工呼吸のストロークで側腕の圧力が水８cm（ca 5 cc room air）とな
るようにセットした。血圧は圧力トランスデューサー（Statham P23XL Physical
Pressure Transducer（Viggo-Spectramed、Oxnard、CA）で測定した。圧力はGr
ass Model 7D Polygraph（Grass Instrument Co.、Quincy、MA）で記録した。動
物は加熱テーブルの上で暖められ、実験中体温を維持した。 テスト化合物やビヒクルは抗原チャレンジの１０分前に静脈内投与した。０時
点で、０．１mg/kgの卵白アルブミンを静脈内投与した。抗原反応のピーク時に
、抗原のさらなる用量、０．２mg/kgの卵白アルブミンが静脈内投与された。累
積的な卵白アルブミン０．３mg/kgに対するピーク反応到達後、静脈内に飽和胃K
Cl溶液１cc/Kgを投与し、最大の気管支収縮を生じさせた。
【００２５】 実施例６--ヒト単球におけるLPS誘発-TNFα阻害のイン・ビトロ研究 TNFα阻害がLPDE 4またはHPDE 4の阻害に関係するか否かを決定するため、LPD
E 4およびHPDE 4に効力の範囲をもつ一連のPDE 4阻害剤を、イン・ビトロにおい
てリポポリサッカライド（LPS）で刺激されたヒト単球内のTNFα産生の阻害能力
でスクリーニングした。このスクリーニングでのヒトの一次細胞の使用は、異な
る種が、炎症細胞におけるLPDE 4およびHPDE 4のcAMPへの加水分解の相対的な関
与で劇的に異なって表れるとすれば、著しく重要であるとみなされた。
【００２６】 方法 TNFα阻害を新たに得られた軟膜または正常人のドナーから得た血漿瀉血の残
血から精製した（Collata）ヒト末梢血単球で評価した。単球は密度１×１０６
cell/ml、培地/ウェルでウェル・マルチディッシュ（24-well multi-dishes）に
載せた。細胞は一時間で付着し、その後上澄液を吸引し新鮮な培地（ウシ退治血
清およびペニシリン／ストレプトマイシン10 U/ml含有RPMI-1640）１mlを加えた
。細胞を４５分間１nMから1 mMの範囲の濃度のテスト化合物の存在下または非存
在下でインキュベートし、LPS（E.coli.055:B5、Sigma Chemical）を添加して最
終濃度１００ng/mlとした。テスト化合物を可溶化し、５０：５０の濃度のジメ
トキシスルホキシド／エタノールで、単球培地中の最終溶媒濃度がジメトキシス
ルホキシド０．５％およびエタノール０．５％となるように希釈した。培養液の
上澄液を１４〜１６時間、３７℃／５％CO2でインキュベート後に除き、細胞片
を除くために１００×Gで遠心分離した。サイトカイン分析は直ちに実施するか
、培養液の上澄液は分析まで−７０℃で保存した。 TNFαのレベルを、捕獲抗体としてネズミ科のモノクローナル抗ヒトTNFα抗体
および、第二抗体としてポリクローナルウサギ抗ヒトTNFαを用いるELISA（Wins
ton）を用いて測定した。検出のため、ペルオキシターゼ複合ヤギ抗ウサギ（Boe
hringer Mannhein、Cat.#605222）を加え、ついでペルオキシダーゼ用の基質（1
mg/ml ０．１％ウレアペルオキシターゼ含有オルトフェニレンジアミン）を加
えた。サンプル中のTNFαレベルはイー・コリ（E.coli）で生じた組換え型のヒ
トのTNFαの標準曲線から算出した。ヒトのTNFαに対するモノクローナル抗体は
KlohlerおよびMillstein（Nature、vo.256、p495-497、1975）の変法により、組
換え型ヒトTNFαで免疫した、BALB/cマウスの脾臓から調製した。ポリクローナ
ルウサギ抗ヒトTNFα抗体は、フロイントの完全アジュバンド中で乳化した組換
え型のヒトTNFαで、ニュージーランド白ウサギの反復免疫化して調製した。
【００２７】 養子腹膜炎モデル法におけるイン・ビボヒトTNFα産生抑制 ペパリン処理された静脈全血の０．５単位を、何の薬剤も用いていない健常な
ボランティアから採取した。多形核白血球を８００×ｇで２５℃で、３０分かけ
て遠心分離してHistopaque-1077上で層状にした血液から分離した。リンパ球/単
球部を収集し、２５℃、１０分間、１０００回転でCa2+およびMg2+なしのDPBS（
Dulbecco's phosphate buffered saline）で２回洗浄した。ペレットをCa2+およ
びMg2+なしのDPBS５mlで再懸濁し、２５℃で血清を除いたRPMI 1640培地中で５m
lのパーコール溶液上に層と、２５℃で３０分間、５５０×ｇで遠心分離した。
単球の浮遊層を取り除きCa2+およびMg2+なしのDPBSで１０分間２５℃１０００回
転で２回洗浄した。最終的に洗浄した単球の単離物を２５℃でCa2+およびMg2+な
しのDPBSで６−１０×１０６に懸濁した。単球はまた、同じ方法によりソース・
ロイコサイト・パック（Source Leukocytes packs）からも分離した。単球調製
物は６５〜９５％単球の範囲にあり、細胞の生存力は９７％以上（trypan blue
exclusion）であった。 ４または５のグループのBALB/cマウス（Charles River Laboratories、Wikmin
gton、MA）を、バリア・サステイン（barrier-sustained）で保持した。体重１
８〜２５ gで同じ年齢のマウスの腹膜内に０．５ mlの６〜１０×１０６単球/ml
を単球に働く剪断力および応力を最小にするため２３ ga 針のシリンジで低圧力
で注射した。単球を注射して２分以内にマウスをビヒクルまたは化合物の経口投
与で１５分間処理した。ついで動物の腹腔内に（i.p.）Ca2+およびMg2+なしのDP
BSに溶解したエンドトキシン（E.coli.、W、Difco）の１２５ mg/ml溶液を０．
２ml注射した。２時間後、動物を炭酸ガス窒息法で安楽死させ、Ca2+およびMg2+ なしのDPBS（４℃）１．５mlを腹腔内に注射した。腹膜を優しくマッサージし、
洗浄し、摘出して氷浴中のポリプロピレンチューブに入れた。サンプルを遠心分
離（１２５００×ｇ、４℃、５分間）して清澄にし、上澄液を新しいチューブ（
−２０℃で保存してもよい）にデカントし、ELISAによりヒトおよびマウスTNFα の分析した。ED50値は標準的な方法で算出した。
【００２８】 実施例７--ヒト好中球法 単離と精製 好中球（PMN）をヘパリン処理した血液からフィコール（Ficoll、Histopaque
1077）グラジェント遠心分離により単離し、デキストラン遠心沈降により赤血球
を取り除いた。残った赤血球は３０秒間水に溶解し、10X DB-PBS（w/o Ca2+また
はMg2+)を使用し等張修復した。PMNを遠心分離によって単離し、細胞数と生存力
を測定する前に1X DB-PBSでさらに１回洗浄した（trypan blue dye exclusion）
。細胞数は個々のドナーに依存して０．７５−１．５×１０６cell/mlに調整し
た。
【００２９】 脱顆粒（ミエロぺルオキシダーゼの放出） 上記細胞懸濁液の一部（0.1 ml）を、20 mM HEPES緩衝溶液（pH=7.4）を含む
アール平衡塩溶液（Eales Blaned Salt Solution）および０．１％ゼラチン中、
浸盪水浴中、サイトカラシン5μg/mlの存在下で３７℃、５分間インキュベート
した。細胞は、fMLP（30nM）の添加の前に選択的PDE 4阻害剤およびPDE2（3-10n
M）の種々の濃度でさらに5分前処理した。fMLPを加え、さらに３０分インキュベ
ートした。サンプルを氷上に置き、ついで遠心分離して反応を終結させた。上澄
液フラクションは取り除き、ミエロペルオキシダーゼの活性の分析まで−３０℃
で冷凍保存した。
【００３０】 ミエロペルオキダーゼの活性の測定 ミエロペルオキシダーゼの活性は基質としてo-ジアニシジンおよび標準物質と
して西洋わさびペルオキシダーゼを用い測定した。上澄液の一部（５０μl）を
１００μlの基質（o-ジアニシジン、０．５３mM；H2O2、０．１４７mM；最終濃
度）とリン酸ナトリウム緩衝液（pH 6.0）中でインキュベートした。反応は４M
のH2SO4５０μlを加え終結させた。生成物の形成は４１０nm光の吸収により測定
し、活性は西洋わさびペルオキシダーゼを用いた標準曲線との対比により測定し
た。データは対照のパーセント（PGE2単独の存在下で遊離したミエロペルオキダ
ーゼの量）により表した。化合物の大多数で得られた最大の阻害は３０％であっ
たので、log（IC15）値は濃度ブラケッティング（bracketing）１５％で線型内
挿法を用いて算出した。
【００３１】 実施例８--マウスのレセルピン誘発低体温の逆転 雄性のCF-1またはBALB/cマウスをワイヤーケージ中に個々に分けた。各マウス
の直腸の温度をレセルピン（１０mg/kg、i.p.）での治療前に記録した。レセル
ピン投与後４時間でマウスの直腸の温度を記録し、個々のマウスに種々の用量の
テスト化合物、ビヒクルまたはロリプラム（１０mg/kg）を経口的に与えた。つ
いで、直腸温度は３０分毎に２時間記録した。データはレセルピン投与後４時間
で観測された温度からの変化として表された（温度は基本レベルから約１０−１
５℃下がった）。 容量−応答曲線を治療後９０〜１２０分後の温度変化を用いて作成した。ED50 値は６〜９尾の平均のプロビット分析法または直線回帰法により測定した。レセ
ルピン誘導低体温を逆転する化合物の能力とそれらの高結合性または低結合性を
阻害する能力とを比較するために、ED50およびIC50値はlog（値）で表した。
【００３２】 実施例９--生物学的機能とPDE4阻害との関係 PDE 4阻害のある種の生物学的影響が、LPDE 4またはHPDE 4のいずれかの阻害
に伴うか否かを測定するために、効果を生ずる化合物の能力とLPDE 4またはHPDE
4を阻害する化合物の能力の比較を、線型または順位相関を用いて測定した。こ
れらの相関はいくつかの要因によって影響されうる。１）化合物の安定性；２）
細胞に入る化合物の能力；３）イン・ビボの研究での化合物のバイオアベイラビ
リティー；４）相関価値、特に線型相関は効力の相違に敏感であり、効力値の範
囲が大きい程、有意な線型相関を測定するのが易しくなる。種々の分析系おいて
、LPDE 4またはHPDE 4の阻害と生物学的機能との間の相関を分析し、総括する場
合に、これらの注意が考慮された。 単離した炎症細胞を用いると、モルモット好酸球中の単球TNFα産生およびス
ーパー・オキサイト産生の阻害の抑制が、LPDE 4阻害とより良く相関し、HPDE 4
とそうではない。さらに、イン・ビボでの酵素誘発気管支収縮の予防は、HPDE 4
よりLPDE 4の阻害とより相関する。このイン・ビボモデルにおいては、PDE 4阻
害剤がマスト細胞脱顆粒の防止によって作用するようである。（Underwood et a
l.、in pass）。しかし、炎症細胞機能の阻害は常にLPDE 4の阻害に伴っている
わけではない。なぜなら、好中球脱顆粒の阻害は、LPDE 4よりもHPDE 4の阻害と
よく相関するからである。それゆえ、炎症細胞活性の抑制全てではないが、いく
らかはLPDE 4の阻害と関連しているようである。反対に、胃酸分泌の増強、嘔吐
の発生およびレスペリピン誘発低体温（PDE 4阻害の向精神薬効力の測定）の逆
転は、LPDE 4ではなく、HPDE 4の阻害とよく相関する。それゆえ、この化合物群
の潜在的な副作用のほとんどは、HPDE 4の阻害と関連している。 それゆえ、これらの知見は、優先的にLPDE 4を阻害する化合物は、望ましくな
い副作用を誘発する効力を減らす有利な抗炎症効果を生じることを示唆する。し
たがって、低い結合力（HPDE 4/LPDE 4）でロリピラムと結合するPDE 4触媒型の
IC50により、高い結合力でロリピラムと結合するPDE 4触媒型のIC50を除したIC5 0 比が０．１またはそれ以上の化合物を選択することは、治療指数の増加をもた
らすはずであり、すなわち、有益な効果が最大となり、有害な効果が最小となる
。
【００３３】 この選択ガイドが実際に治療指数の改善を伴う化合物を同定するか否かを定め
るため、１つの副作用で治療効果を比較する３個のモデルを評価した。これらは
単離したヒト単球からのTNFα産生を抑制する化合物の能力と単離したウサギの
頭頂腺（parietal gland）からの胃酸分泌を抑制する能力とのイン・ビトロ比較
を含む。また、イン・ビボでのモルモットの抗原誘発気管支収縮を防ぐ化合物の
能力、イヌの嘔吐を誘発する能力、マウスの養子性移転モデルのTNFα産生を抑
制する能力、マウスのレセルピン誘発低体温を逆転する能力を調べる２つのイン
・ビボ比較も含む。 ０．１以上の選択的比率（HPDE 4/LPDE 4）をもつPDE 4阻害剤は治療指数の著
しい改善を示した。例えば、すべて選択的比率の＞０．１をもつシス-[4-シアノ
-4-(3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシ
レート]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフル
オロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、およびシス-[4-シアノ-4-[3-シ
クロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オー
ル]は原型のPDE 4阻害剤であるR-ロリピラムと比較して治療指数の１００倍の改
善を示した。しかがって、これにより、PDE 4 IC50/LPDE 4 IC50＞０．１は択的
ガイドの使用がイン・ビトロの対比で増加した治療指数を有する化合物を同定す
ることが示された。 ＣＯＰＤの治療に関して、化合物シス-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチロキシ-4
-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート]をＣＯＰＤを患うヒト
に投与した。これらの対象では炎症、気管支拡張、および神経変調が減少した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/40 31/40 31/402 31/402 31/41 31/41 31/4166 31/4166 31/437 31/437 31/472 31/472 31/4745 31/4745 31/522 31/522 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 メアリー・エス・バーネット アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、オックスフォード・ ロード107番 (72)発明者 セオドア・ジェイ・トーフィー アメリカ合衆国19010ペンシルベニア州ブ リン・マー、マウント・プレザント・ロー ド823番 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 DC50 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA59 MA60 MA63 NA14 ZA592 ZB112 ZC54 4C086 AA01 AA02 BC07 BC08 BC30 BC38 CB05 CB07 CB10 GA07 MA13 MA28 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA63 NA14 ZA59 ZB11 ZC54 4C206 AA01 AA02 DA16 GA28 HA12 MA33 MA43 MA48 MA55 MA57 MA72 MA75 MA80 MA83 NA14 ZA59 ZB11 ZC54

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 低い結合性でR-ロリプラムと結合するPDC 4の触媒型を優先
    的に阻害するPDE 4特異性阻害剤を投与することによるヒトにおけるＣＯＰＤの
    予防または治療方法であって、高い結合性でR-ロリプラムと結合するPDE 4型のI
    C50を、低い結合性でR-ロリプラムと結合する触媒型のIC50で除した値に対して
    約０．１またはそれ以上のIC50比を有する化合物（ただし、シス−[４−シアノ
    −４−(３−シクロペンチロシキ−４−メタノキシフェニル)シクロヘキサン−１
    −カルボキシレート]を除く）の有効量を必要とする対象へ投与することを特徴
    とするＣＯＰＤの予防または治療方法。
  2. 【請求項２】 阻害剤が、基質として１μM[3H]-cAMPを使用する低い結合性
    でロリプラムと結合する型のPDE 4触媒活性を阻害するIC50値以上のIC50値を持
    つ、高い結合性でロリプラムと結合するPDE 4の型に対する[3H]R-ロリプラムの
    １nMの結合と競合するIC50値の比に対して約０．１またはそれ以上のIC50比を有
    する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 IC50比が０．５もくはそれ以上である請求項１または２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 IC50比が１．０またはそれ以上である請求項１〜３いずれか
    １項記載の方法。
  5. 【請求項５】 ＣＯＰＤの予防または治療用の医薬のための、PDE 4特異的
    阻害剤の使用であって、該阻害剤が高い結合性でR-ロリプラムと結合するPDE 4
    型のIC50を、低い結合性でR-ロリプラムと結合する触媒型のIC50で除した値に対
    して約０．１またはそれ以上のIC50比を有する化合物（ただし、シス−[４−シ
    アノ−４−(３−シクロペンチロシキ−４−メタノキシフェニル)シクロヘキサン
    −１−カルボキシレート]を除く）である使用。
  6. 【請求項６】 阻害剤が、基質として１μM[3H]-cAMPを使用する低い結合性
    でロリプラムと結合する型のPDE 4触媒活性を阻害するIC50値以上のIC50値を持
    つ、高い結合性でロリプラムと結合するPDE 4の型に対する[3H]R-ロリプラムの
    １nMの結合と競合するIC50値の比に対して約０．１またはそれ以上のIC50比を有
    する請求項５記載の使用。
  7. 【請求項７】 IC50比が０．５もくはそれ以上である請求項５または６記載
    の使用。
  8. 【請求項８】 IC50比が１．０またはそれ以上である請求項５〜７いずれか
    １項記載の使用。
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