JP2002537410A - 制御された放出性ポリアクリル酸顆粒およびその製法 - Google Patents
制御された放出性ポリアクリル酸顆粒およびその製法Info
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Abstract
Description
リアクリル酸ポリマーは水溶性媒体中で高度に膨張する。本発明の方法によって
製造されるポリアクリル酸顆粒は、(医薬品の錠剤のような)制御された放出性
調合物において有用である。制御された放出用途で以前使用されていた粉末状の
ポリアクリル酸は、その低い粉末流動性、ダスト、およびダストに関連する静電
荷による材料の取り扱い性の問題をもたらしていた。
される。このような粉末は、凝集性や低い濡れ性のために、流動性が低く、かつ
、液体に配合しにくく分散もしにくいことが多い。このような粉末に関連するダ
ストは静電荷効果を示す。その他の問題としては、取り扱いが難しいことや、容
積測定装置に供給しにくいことが挙げられる。歴史的に見て、このような粉末の
多くはその特性を向上させるために粒径分布を変化させるべく粒状化されてきた
。これらの用途において、比較的大きな顆粒は一時的な状態であって、せん断ま
たは溶剤によって、最終製品において容易に、より小さな粉末粒子の大きさに再
度細かくされる。
不溶性ポリマーが粉末として単離されるような非水系重合で一般に重合される。
凝集したポリマー鎖で構成されるこれらの粉末は、バルクポリマーよりもはるか
に水に分散、溶解しやすい。しかしながら、これらのポリアクリル酸粉末は、1
958年に導入されて以来、静電荷が存在すること、粉末流動性が低いこと、お
よび水中への分散が難しいことが指摘されてきた。ポリアクリル酸の使用および
分散における幾つかの問題点は、例えば米国特許第5,349,030号のよう
な様々な改良型のポリアクリル酸によって、およびイオン電荷(例えば、対イオ
ン)の影響を最小限に抑えるための成分を添加することによって対処されてきた
が、製品へのダストの付着の問題や低流動性の問題は、特に製薬業界において用
いられる純度の非常に高いポリアクリル酸樹脂の使用にとって、依然として大き
な問題のままである。
て用いられてきた方法には様々なものがある。スラッギング法、熱間圧延粉砕法
、流動床法または湿式凝集法は、粉末を顆粒に変えるための公知の方法である。
スラッギング法は粉末を大きな錠剤に締固める。熱間圧延粉砕法は、粉末をフレ
ーク状またはシート状に圧搾するために、圧力といっしょに熱をかける。どちら
の場合も、締固められた材料は、それから元の粉末粒子よりも大きな粒子に再度
粉砕される。スラッギング法と熱間圧延粉砕法は、共に比較的低速で、処理能力
が低く、エネルギーを大量に消費する方法である。さらに、圧延粉砕法は、熟練
したオペレータによる絶え間ない監視が必要であるという不都合も有する。
径の大きな粒子をトレイまたは流動床で乾燥させる。得られた凝集粒子は、その
まま、または特定の用途用に、より小さな粒子サイズに粉砕して用いられる。 乾式顆粒化は、慣用の方法における固有の幾つかの問題点を解消する。粉末材
料の乾式顆粒化は2つの工程から成り、(出発材料に依存して)熱や濡れを必要
とせず、その工程においては粉末が最初に固形状に高密度化されて(締固められ
て)からより小さな粒子に粉砕され、そしてあらかじめ決められた大きさに分け
られる。
幾つかの異なる種類の専用装置を(通常は垂直な重力支持された配置に)連結す
る。システムの構成部品としては、一般に、供給ホッパー、水平および垂直スク
リュー、締固めローラ、プリブレーカ、顆粒化機、分粒/分類用ふるい、および
循環エレベータが挙げられる。 上記方法によって形成された顆粒化された粒子は、それらを形成する粉末より
も取り扱い易い。しかしながら、これらの顆粒化された粒子は、粒径分布のため
に最終的な利用(例えば、錠剤形成工程)に対して硬すぎたり、軟らかすぎたり
、壊れやすかったり、あるいは格別適しているわけではないかもしれない。
アクリル酸をポリアクリル酸粉末から調製するための方法を開発する必要がある
。その方法は、前記粉末に関連する取り扱い性の問題を生じることなく、製剤、
錠剤の形成、および錠剤から粉末への活性成分の放出の際にほぼ同等の特性(属
性)を維持する顆粒を製造するものであることが望ましい。
の方法に関するものであり、これらの顆粒は、流動性を有し、粉末状のポリアク
リル酸に匹敵する膨張性を有し、かつ匹敵する錠剤特性を与え、増加した嵩密度
を有し、そしてダスチングおよび/または静電付着の原因になり得る非常に小さ
な粒子を最小量含有している。この方法によって得られる顆粒は、同様の材料に
ついて他の方法によって得られる顆粒と次の点において異なる。即ち、この方法
によって得られる顆粒は、従来技術によるポリアクリル酸顆粒より、水溶液とゆ
っくりとした放出性の錠剤の両方において、優れた溶解性と膨張性を保持してい
る。本発明の方法によって形成された顆粒は、制御された放出性錠剤、特に制御
された放出性の医薬錠剤を調製するために用いられる。そして、前記制御された
放出性の医薬錠剤の場合、顆粒は粉末で錠剤を形成する場合と驚くほど似た特性
を有し、かつ、取り扱いがより難しい粉末からの錠剤に対して、ほぼ同じ制御さ
れた放出速度で錠剤を形成する。本発明の方法によって形成された顆粒は、水を
ベースとした調合物や他の極性溶媒をベースとした調合物中に増粘剤、乳化剤お
よび懸濁化剤としても用いられる。
が容易になるほど乾燥流動性が向上した顆粒状生成物に作られることである。 さらなる利点は、未処理の粉末状のポリアクリル酸に比較して、優れた粒径の
制御、容器を最小にするより大きな嵩密度、そしてより低い静電付着を有する顆
粒状ポリアクリル酸の製造である。 さらなる利点は、本発明に従って製造される顆粒状ポリアクリル酸は、粉末状
のポリアクリル酸と比べて、比較的低いダスチングであるということである。 本発明の顆粒状ポリアクリル酸のさらなる他の利点は、他の顆粒化方法によっ
て製造された顆粒から形成された錠剤からの各種活性材料の制御された放出性よ
りも、本発明の顆粒から形成された錠剤からの方が予想外に良い結果をもたらす
ということである。
%の繰返し単位が、ぶら下がったカルボン酸基または無水ジカルボン酸基を有す
るような各種ホモポリマーとコポリマーを包含して用いられる。アクリル酸は、
ポリアクリル酸を形成するのに用いられる最も一般的な基本となるモノマーであ
るが、この用語はこれに限定されるものではなく、米国特許第5,349,03
0号に記載されるような、ぶら下がったカルボン酸基または無水ジカルボン酸基
をもつすべてのα−β不飽和モノマーを一般に含む。 本発明の他の利点および利益は、以下の好ましい実施態様についての詳細な説
明を読解すれば当業者らには明らかとなるであろう。
め圧、ロール速度、アトリション装置および操作速度の如き変数、およびスクリ
ーニング作業が粒子の高密度化および粒径分布を制御するために用いられる。こ
れらの特性は、水または電解溶液に曝されたときのポリアクリル酸の溶解性と、
錠剤の形成および制御された放出用途における添加剤としての前記ポリアクリル
酸の影響を制御する。
、この装置10は粉末ポリアクリル酸を下部ホッパー12に供給する。そして、
下部ホッパー12内の粉末アクリル酸は供給路14を通じて上部ホッパー16に
供給される。この上部ホッパー16は品質管理分粒パラメータを満たさない未使
用の粉末ポリアクリル酸と循環された粉末を収集する。次に、この上部ホッパー
内の粉末アクリル酸は水平供給スクリュー18を経て顆粒化システムに供給され
る。この水平供給スクリュー18の回転率は、詰まらずに顆粒化システムに粉末
ポリアクリル酸を連続して流すことができるよう調節される。次に、垂直スクリ
ュー20は、粉末ポリアクリル酸を締固めローラ22に供給する前に予備圧縮お
よび脱気する。圧力は液圧アクチュエータ24を介して、締固めローラ22にか
けられる。これらの締固めローラが互いに反対方向に回転することによって、上
方から供給される粉末材料がローラの間に引き込まれて締固められ、その下のプ
リブレーク装置26に落下する。このプリブレーク装置26は締固められたポリ
アクリル酸をまずチップとフレークに分解し、分解されたチップとフレークは磨
砕機28内に落下する。この磨砕機28は、ふるい30とともに、締固められた
ポリアクリル酸を所望の粒径に破砕する。顆粒化されたポリアクリル酸はふるい
装置32内に落下し、その中で粒子は各種ふるい34を経て分別され、所望の粒
径を有する最終生成物が最終生成物ホッパー36内に堆積する。過大のおよび過
小の粒子38は、システムを通じて再処理されるべく供給通路14、42に戻さ
れ、再供給機構40を経て処理される。
って顆粒化される。そして、その結果得られる顆粒化されたポリアクリル酸は、
粉末のものよりも向上した取り扱い性および性能特性を有する。本願明細書に記
載される方法に従って調製した、顆粒化されたポリアクリル酸は、錠剤にした際
に、他の公知の顆粒化方法によって調製された顆粒から形成された錠剤と比較し
て、活性材料の放出速度を減速させる能力を維持する。これらの顆粒は、従来技
術による顆粒よりも、水をベースとした調合物および他の極性溶媒をベースとし
た調合物において、優れた増粘、乳化および懸濁させる能力もまた維持する。
る顆粒へと形成されるポリマー粉末は、約0.3g/cc以下である嵩密度を有
する種々のアクリル酸のホモポリマー、コポリマー、インターポリマーを含む。
「ポリアクリル酸」または「アクリル酸ポリマー」という用語は、ぶら下がった
カルボン酸基またはポリカルボン酸の無水物を含む重合可能なモノマーを高い割
合で有する各種ポリマーを包含するように用いられる。これらは、ここに参考文
献として組み込まれた米国特許第2,798,053号、3,915,921号
、4,267,103号、5,288,814号、および5,349,030号
により詳細に記述されている。ポリアクリル酸という用語は、各種ホモポリマー
、コポリマー、インターポリマーを含んで用いられる。これらは、少なくとも5
0または75モル%の繰返し単位がぶら下がったカルボン酸基または無水ジカル
ボン酸基をもつ。アクリル酸は、ポリアクリル酸を形成するのに用いられる最も
一般的な基本となるモノマーであるが、この用語はこれに限定されるものではな
く、米国特許第5,349,030号に記載されるような、ぶら下がったカルボ
ン酸基または無水ジカルボン酸基をもつすべてのα−β不飽和モノマーを一般に
含む。特に、無水ポリアクリル酸から成る用語は、3重量%よりも多い水、およ
びカルボン酸のモル数に対して0.2モル%よりも多い多価金属カチオンを除外
して用いられる。水の量は1または2重量%よりも少ないことが望ましい。多価
金属カチオンの量は0.1モル%よりも少なく、好ましくは0.01モル%より
も少ないことが望ましい。
リカルボン酸を顆粒化するのに有用である。架橋したポリアクリル酸の特定種類
は、(エチルアセテート中で重合し、およびカリウムで部分的に中和した)Ca
rbopol(登録商標)971P、アクリル酸とアルキルアクリレートのコポ
リマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルのコポリマー、エチレンと無水マ
レイン酸のコポリマー、および無水マレイン酸とアルキルビニルエーテルのコポ
リマーを含む。米国のPharmocopia23NR18のカルボマーモノグ
ラフに記載されている製薬用に認可されているポリアクリル酸は、ポリアルキニ
ルエーテルで架橋されたポリアクリル酸である。本発明で用いることのできるポ
リマー剤は、一般に、非水溶性媒体中での沈殿重合によって重合させた後に、溶
剤を取り除くために乾燥させる。一般に、アクリルポリマーは、明らかに嵩密度
と静電荷が低いために、30以上の流動指数をもつ。
7になるまで中和されたときに、25℃で20rpmであって、フルスケールの
10%と90%の間でトルクを読むようにスピンドルを選択したB型粘土計によ
って測定したときに、少なくとも500センチポイズ、さらに望ましくは少なく
とも2000センチポイズの粘度を水溶液に対し付与することができる。 本発明に従って調製された顆粒の改善された取り扱い性は、粉末流速、嵩密度
、微粒子(すなわち、米国標準仕様の325メッシュのふるいの大きさよりも小
さい粒子)の割合、静電付着およびダストの総量の如き項目におけるポリアクリ
ル酸の粉末形状に関する改善によって反映されている。
和されたときに、原料である微粉末の少なくとも70、80または90%の増粘
能力を維持していることが望ましい。従って、このような溶液の粘度は、少なく
とも350、400または450センチポイズであることが望ましく、少なくと
も1400、1600または1800センチポイズであることがさらに望ましい
。
そして好ましくは15以下の流動指数値を有することができる。この流動指数は
Flodex(登録商標)装置によって測定され、この装置は直径が35〜45
mmで、長さが約8〜10cmのチューブから成る。孔が作業者によって障害物
を取り去られ、チューブの中身が実質的にチューブから空にされるのに十分な直
径の孔が見つかるまで、徐々に直径が大きくなっていくような孔を持つ底面キャ
ップが、前記装置では用いられている。流動指数値は、材料が容易に流れるよう
ミリメートル単位で使用される孔の直径に等しくなるように決められる。もし、
この穴が小さすぎると、かなりの量のチューブの中身がチューブ内に残るブリッ
ジングオーバーが起こる。
一度軽くタップすることができる30〜100mlのカップが使用される。粉末
が、このカップの縁の約4cmから約8cm上から排出する粉末漏斗から落とさ
れる。カップの縁の上に積もった過剰な材料はへらで掻き落とすことによって取
り除くことができ、そして中身の重量が測定される。嵩密度とは、中身の重量を
その体積で割ったものである。カップの代わりに100mlの目盛り付きシリン
ダーを用いてタップ密度を求めることもできる。粉末は、上記の様に、粉末漏斗
の底から排出される。J.Engelsmann A−G Tap Densi
ty Apparatusの如きタップ密度装置が、前記シリンダーとその中身
を1000回タップするのに用いられる。タップした後の粉末の体積および重量
が記録され、密度は重量を体積で割ったものとして計算される。
仕様の325メッシュのふるいを通過する顆粒を取り除いて循環するために、顆
粒をふるいにかけることが望ましい。これは、325メッシュのふるいよりも小
さな粒子がダストであるというものではなく、むしろこの大きさの分離された粒
子はより多くのダストを含む、および/または、より多くのダストを他の工程に
粒子といっしょに運ぶということである。前記325メッシュのふるいを通過す
る顆粒の量は、全顆粒の10重量%よりも少ないことが望ましく、さらには5重
量%よりも少ないことが望ましく、そしてふるいにかけた後の顆粒化物の2重量
%よりも少ないことが好ましい。325メッシュのふるいを通過する顆粒の量は
、この325メッシュのふるいを通過する顆粒の重量が一定になるまで、前記顆
粒をふるいにかけることによって求めることができる。(顆粒化する前の)ポリ
アクリル酸粉末についてふるい分析が求められている場合は、粉末中のかなりの
量の超微粒子と、ふるいにかける際に起こる静電荷の問題とを考慮して、サンプ
ルの大きさを小さくすることや空気濾過法が推奨される。
の粉末試料は、ダストがバッグや装置および/または作業者に付着するという傾
向を強く示す。(一般に絶縁性である)ガラス瓶やプラスチック製の瓶の中のポ
リアクリル酸粉末のサンプルは、前記サンプルよりも、上方の瓶の壁面に静電気
によって大量のダストが付着する傾向を示す。静電気が帯電したダスト粒子は、
静電反発力とブラウマン粒子拡散(Browman particle dif
fusion)とによってガラス瓶から煙になって出て行くように見られる。
された放出特性の維持のいずれをも有するポリアクリル酸顆粒の製造を成し遂げ
るためには、いくつかの調整可能なパラメータが制御されなければならない。こ
れらのパラメータとして、水平供給スクリューの回転率、垂直スクリューの回転
速度、締固めロールにかかる圧力、締固めロールの速度、磨砕機の構成および速
度、およびふるいのサイズが挙げられる。
.01インチから約0.2インチまで、または0.5インチまで、さらに望まし
くは約0.02インチから約0.07インチまで、または0.2インチまでの隙
間)ができるのに丁度十分な速度の割合で、締固めローラに粉末を供給するよう
に設定されるべきである。
するために、水圧アクチュエータまたは他の締固め装置を介して、締固めローラ
に圧力がかけられる。この締固めされた材料の密度は約0.9g/ccから約1
.1g/ccまでであることが好ましい。これらの密度は十分に強い凝集粒子お
よび/または凝集粒子の集合体を形成し、その結果、水中または電解溶液中でこ
れらの凝集粒子および凝集粒子の集合体が均一に膨張するのを防ぐために、凝集
粒子および凝集粒子の集合体中の空隙、亀裂および隙間(空隙容量)をあまり取
り除くことなく、過小粒子の量を低減させることができる。締固めローラは、周
囲に波形やくぼみ状のギザギザ、またはローラの幅と交わる軸方向に波形を有し
ていてもよい。曲面から粉末に加えられる締固め圧を特定するのは複雑であるた
め、出願人はこの圧力を結果から規定している。
合体(粒子)をさらに大きな粒子へと締固めた結果である。これによって粒子内
の空隙容量が低減する。この空隙容量は粒子の表面ではっきりと見える程度であ
って、水または電解溶液が各粒子に侵入してその中のポリアクリル酸を均一に膨
張させるための通路であると信じられている。この様な高密度化は、通常、水ま
たは電解溶液を粒子の内部に入りにくくさせる。
合体上の表面ポリマー間へのインターポリマーの貫入が増すことになり、相互貫
入したポリマー同士を分離する必要性および相互貫入したポリマーが絡み合った
ままで分離できないかもしれないという可能性のために、粒子の溶解時間が遅く
なることがある。ポリアクリル酸が過度に高密度化されると、得られる顆粒は表
面だけが水または電解液で膨張するということに留意すべきである。これによっ
て、一部またはすべての顆粒中で膨張しないポリマーの吸蔵(吸蔵ポリマー)が
発生する。
剤中での放出速度を制御するのに利用したりすることはできない。それ故、吸蔵
されたポリアクリル酸の量と、このポリアクリル酸の増粘性および放出制御特性
との間には反比例の関係がある。
ように設定される。ローラの速度が遅いほどポリアクリル酸の流れる時間が多く
なり、圧縮されたサンプルの厚み全体にわたって均一に応力を吸収することがで
きる。ローラの速度を速くすると、ローラの表面と直接接触しているポリアクリ
ル酸が、強制的に吸収のほとんどを行うようになる。磨砕機の速度および構成は
、特定の用途に対して最適な粒径分布が与えられるように選択される。100メ
ッシュのふるいの孔と200メッシュのふるいの孔の間の大きさほどの小さな粒
子であれば、粒子の数も全表面積も最大になるので望ましい。これらの特性は重
要であり、より小さなポリアクリル酸粒子ほど、保全性が高く、かつ、活性材料
に対する放出速度が遅い錠剤を形成する傾向がある。小さな粒子の数が増えるほ
ど嵩密度が減少し、粉末流動性も低下する。小さな粒子の方が溶解試験において
錠剤保全性のより高い錠剤を形成することもまた観察された。例えば20メッシ
ュのふるいと80メッシュのふるいの間ほどの大きな粒子であれば嵩密度と流動
性を最大にするが、錠剤の形成と遅い放出速度に対しては小さな粒子ほど貢献は
しない。ほとんどの実施態様の場合、ダストへの寄与を考慮すると、325メッ
シュよりも小さな顆粒、さらに望ましくは200メッシュ(米国標準)よりも小
さな顆粒を最大限に生成することが望ましい。
、さらに望ましくは約20メッシュから約250メッシュまで、そして好ましく
は約40メッシュから約200メッシュまでである。従って、粒径が約5メッシ
ュよりも小さい(5メッシュを通過する)が、約325メッシュよりは大きい(
325メッシュには留まる)顆粒が製品として排出される。これらのパラメータ
範囲外の大きさを有する粒子(過大および過小(微粒子))がかなりの量で存在
する場合には、システムに戻されて循環されることが望ましい。
。真空は、約0.5in.Hg.から約30in.Hg.まで、好ましくは5i
n.Hg.から20in.Hgまでになるように調節される。この真空は、締固
めロールの周り、および場合により垂直および水平スクリュー供給機の内部に適
用することが望ましい。他の締固め手段や粉末搬送手段を用いる場合でも、真空
脱気を用いることができる。最初の締固めから材料中に閉じ込められた空気は、
締固めロールから締固められた材料が取り出されたとき、制御できない程に膨張
して、締固められた材料を破壊する傾向がある。
粒化ポリアクリル酸を含有する。錠剤調合物に用いられているポリアクリル酸の
量は、約5%w/wまたは10%w/wから約50%w/wまでであることが好
ましい。ポリアクリル酸は錠剤の形成と錠剤の保全性とを補助する。制御された
放出性用途に用いられる場合、ポリアクリル酸は、錠剤の中と外への電解溶液の
流れを制限することによって、錠剤(または応用物)の多孔度を制限することが
できるような膨張をすることができる。本開示に従って作られた錠剤は、薬理的
に活性な材料に対して、約0.6時間から約24時間まで、あるいはそれ以上の
放出速度をもつことが望ましい。より長い放出速度は、より長い放出速度が望ま
しいとされる非薬理的用途に有用である。
バントは、錠剤調合物に含有させることができる。そのようなアジュバントとし
ては、充填剤、賦形剤、圧縮補助剤、結合剤、着香剤、コーティング剤などが含
まれる。
の活性材料としては、殺虫剤、消毒薬、興奮剤、湿潤剤、芳香剤、香剤、化学物
質(例えば、塩素)、タンパク質などが挙げられ、これらは錠剤調合物またはゲ
ル状または濃縮液体調合物から有利に利用される。一般に、調合薬の投与量は、
毒性の問題を回避するために、長い期間に渡って特定の量で投与されるように設
計されているので、制御された放出性調合物が必要とされる。調合薬としては、
鎮痛剤、興奮剤、筋肉弛緩剤、抗生物質、遮痛薬および他の各種薬物が挙げられ
る。例えば、テオフィリンはそのような薬剤の一種であり、一般に制御された放
出性錠剤組成物に調合される。制御された放出性形態に用いられるのが一般的で
ある、または望ましいとされる他の薬剤は、本発明の調合物に用いることができ
る許容可能な薬剤の範囲にある。
ル酸顆粒を調製するための方法を示すものである。
Chilsonator and DKAS012 FitzMill装置を
用いた。この装置を図1に示す。Fitzpatrick Companyは、
この種の装置を販売している締固め部門をイリノイ州のElmhurstに構え
ている。同様の装置の別の製造業者として、ドイツに本社があり、ニュージャー
ジー州に販売所があるAlexanderwerkがある。前記Chilson
atorには、直径が10インチであり、長さが4インチであるロールが2本使
われている。垂直スクリューの領域を真空状態にした。顆粒化された材料は、C
arbopol(登録商標)971Pという軽度に架橋されたポリアクリル酸粉
末であった。
調節できることを示している。表Iaの放出速度試験の錠剤は、表IIIに記載
のものと同様の処方箋に基づいて配合され、標準のU.S.P粉砕強さ試験機を
用いて測定したときの硬度が9〜11キロポンドである錠剤が得られるのに十分
な圧力で締固めされた。
するかを示している。しかしながら、締固め圧が高くなるにつれて、ゲルの表面
がますます粗くなるように見えることがあり得ることに留意すべきである。
れらの試料は、Fitzpatrick IR−520 Chilsonato
rロール締固め装置およびM5A Fitzmill attritorを用い
て調製した。Carbopol(登録商標)971Pを以下の実施例で用いた。
例1および2では、上記表IIのCarbopol顆粒を用いている。比較例に
は、粉末状ポリアクリル酸および流動床造粒法によって生成されたポリアクリル
酸顆粒が含まれる。使用量はすべて%w/wで表される。
よび錠剤の特性と、粉末状ポリアクリル酸(実施例3)または流動床造粒法によ
って生成された顆粒(実施例4)のどちらかから形成された粉末混合物および錠
剤の特性との比較を示している。
流動性(流動指数)が、顆粒の薬物放出性とは基本的に関係していないことを示
している。圧縮指数は、タップ密度と、タップ密度で割った嵩密度の差の100
倍である。自由に流動する粉末の場合、圧縮指数は15%よりも小さく、25%
よりも大きな値は流動性が低いことを示す。
、ポリアクリル酸顆粒を締固めする際の締固め圧の錠剤ブレンドの特性に対する
劇的な効果を示している。実施例5のポリアクリル酸は10バールの圧力下にお
いてAlexanderwerk造粒機で締固めされ、実施例6は30バールの
圧力下において締固めされ、そして実施例7は60バールの圧力下において締固
めされた。
で直径が0.375インチのダイで形成した。実施例5で用いた力は300lb
s、実施例6で用いた力は364lbs、実施例7で用いた力は367lbsで
あった。これらの値は、錠剤ブレンドのハウズナー比および圧縮指数に基づいて
計算された。ハウズナー比は、タップ密度を嵩密度で割ったものである。実施例
5〜7の錠剤の硬度はそれぞれ8.7lbs、8.8lbs、および8.4lb
sであり、これによって実施例6および7は実施例5より硬い錠剤に締固めされ
ていなかったことが示されていることに注意すべきである。
酸が、錠剤の製造に用いられるブレンドの特性に対してどれくらいの劇的な効果
を与え得るかを示しており、表VIIは、テオフィリンの放出率に対するその劇
的な効果を示している。製薬産業界において周知であるように、テオフィリンは
非常に効果的な薬物であるが、薬物としての効果量を上回る濃度で放出されると
有毒にもなり得る。従って、均一で制御された安全な量のテオフィリンは、効き
目のある錠剤を調製するのに重要である。表VIにおいて、最も低い締固め圧下
において締固めされたポリアクリル酸から製造される錠剤になる前のブレンドが
、最も高い圧縮率で、最も密なブレンドになった(圧力が低いほど錠剤の形成が
容易になる)。これらのブレンドを締固めて錠剤にする際に、ポリアクリル酸の
顆粒の形成に用いられる締固め圧は、粉状化時間に対してほとんど効果がなかっ
た。錠剤によるテオフィリンの放出時間は、締固めロール圧を高めることによっ
て劇的に減少した。
して流動性が向上している(表II)。さらに、表IIは、流動性を向上させる
ために微粉末をふるいにかけることの重要性を示している。
粒から調製された錠剤は、他の公知の造粒法(すなわち流動床)によって調製さ
れたポリアクリル酸の顆粒に対して、改良された(低速の)制御された放出性を
有する。本発明に従って顆粒化されたポリアクリル酸から調整された錠剤の制御
された放出特性は、粉末化されたポリアクリル酸から調整された錠剤ほどではな
いが、前記顆粒は前記粉末化アクリル酸自体と比較して流動性が向上しており、
静電付着が弱く、ダストも少ないので、従来技術である粉末の好ましからざる取
り扱い性は回避される。錠剤形成前の取り扱い性におけるこれらの主な利点は、
濃縮効率の低下または制御された放出特性におけるちょっとした変化を埋め合わ
せる以上のものである。
明の範囲はそれらに限定されるわけではなく、むしろ添付の請求の範囲によって
制限される。
Claims (17)
- 【請求項1】 顆粒化されたポリアクリル酸が、下記の特性: (i)流動指数が25以下であり、 (ii)嵩密度が少なくとも0.35g/ccであり、そして (iii)5重量%よりも少ない粒子が米国標準仕様の325メッシュのふるい
を通過するに十分な細かさを有する ポリアクリル酸を顆粒化するための方法であって、 (a)実質的に無水ポリアクリル酸で構成される微粉末を締固め装置に配送し、 (b)該ポリアクリル酸を締固めして、より大きな凝集粒子および/または凝集
粒子の集合体にし、 (c)該凝集粒子および/または凝集粒子の集合体を破砕して、より小さな顆粒
にし、 (d)場合により、該より小さな顆粒をふるいにかけて過大のおよび/または過
小の顆粒を該方法において除去または循環することによって所望の粒径の範囲を
得ることから成り、 ここで、該ポリアクリル酸は、カルボン酸基および/またはジカルボン酸の無水
物を有する繰返し単位を少なくとも50モル%有することと、水中に分散されて
10g/lの濃度でpHが7になるまで中和されたときに該水に対し、少なくと
も500センチポイズの粘度を付与することとによって特徴付けられる1種類以
上のモノマーのポリマーである、 ことを特徴とする前記方法。 - 【請求項2】 前記ポリアクリル酸の前記締固めが、前記締固めローラを用
いて達成される請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記締固めローラがローラ同士の間隔を約0.01インチか
ら約0.5インチまでの範囲に調節されている請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 前記ローラに掛かる圧力が前記締固めローラからコヒーレン
トストリップを形成するのに十分である請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 前記ポリアクリル酸が架橋されたポリアクリル酸である請求
項1に記載の方法。 - 【請求項6】 場合により、過小のおよび/または過大の顆粒を含む前記微
粉末が、1つ以上の垂直および/または水平スクリューを介して前記締固め装置
に配送される請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 前記得られた顆粒が、米国標準仕様のふるいの5メッシュと
325メッシュの間の平均粒径を有する請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 顆粒状生成物が、下記の特性: (i)流動指数が25以下であり、 (ii)嵩密度が少なくとも0.35g/ccであり、 (iii)5重量%よりも少ない粒子が米国標準仕様の325メッシュのふるい
を通過するに十分な細かさを有し、そして (iv)該顆粒状ポリアクリル酸が、カルボン酸基またはジカルボン酸の無水物
を有する繰返し単位を少なくとも75モル%有することと、水中に分散されて1
0g/lの濃度でpHが7になるまで中和されたときに該水に対し、少なくとも
400センチポイズの粘度を付与することとによって特徴付けられる1種類以上
のモノマーのポリマーである、 請求項1に記載の方法によって製造された顆粒状ポリアクリル酸生成物。 - 【請求項9】 錠剤に混入される請求項8に記載の顆粒状ポリアクリル酸生
成物。 - 【請求項10】 非水溶性媒体中でアクリル酸を1種類以上の他のモノマー
と重合する工程を具備する、制御された放出用途用のポリアクリル酸を提供する
ための方法であって、 該ポリアクリル酸ポリマーは該重合媒体に不溶性であり、そして回収されたポリ
マーは水中に分散されて10g/lの濃度でpHが7になるまで中和されたとき
に該水に対し少なくとも500センチポイズの粘度を付与し、 (a)実質的に無水ポリアクリル酸で構成される微粉末を締固め装置に配送し、 (b)該ポリアクリル酸を締固めして、より大きな凝集粒子および/または凝集
粒子の集合体にし、 (c)該凝集粒子および/または凝集粒子の集合体を破砕して、より小さな顆粒
にし、 (d)場合により、該より小さな顆粒をふるいにかけて過大のおよび/または過
小の顆粒を上記方法において除去または循環することによって所望の粒径の範囲
を得ること、 から成ることを特徴とする前記方法。 - 【請求項11】 前記ポリアクリル酸の前記締固めが、締固めローラを用い
て達成される請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 前記締固めローラが、ローラ同士の間隔を約0.01から
約0.5インチの範囲に調節されている請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 前記ローラに掛かる圧力が、前記締固めローラからコヒー
レントストリップを形成するのに十分である請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 前記ポリアクリル酸が、架橋されたポリアクリル酸である
請求項10に記載の方法。 - 【請求項15】 場合により、過小顆粒を含む前記微粉末が、1つ以上の垂
直および/または水平スクリューを介して前記締固め装置に配送される請求項1
0に記載の方法。 - 【請求項16】 前記得られた顆粒が、米国標準仕様のふるいの5メッシュ
と325メッシュの間の平均粒径を有することを特徴とする請求項10に記載の
方法。 - 【請求項17】 1)i)制御された仕様で放出される材料と、ii)容易
に水分膨張する形態にあるポリアクリル酸と、iii)慣用の錠剤形成用補助薬
とから錠剤ブレンドを調製する工程と、 2)該錠剤ブレンドを錠剤に形成して締固めする工程とを具備する制御された放
出性錠剤を製造するための方法において、 (a)実質的に無水ポリアクリル酸で構成される微粉末を締固め装置に配送し、 (b)該ポリアクリル酸を締固めして、より大きな凝集粒子および/または凝集
粒子の集合体にし、 (c)該凝集粒子および/または凝集粒子の集合体を破砕して、より小さな顆粒
にし、 (d)場合により、該より小さな顆粒をふるいにかけて過大のおよび/または過
小の顆粒を該方法において除去または循環することによって所望の粒径の範囲を
得ることにより、 該錠剤ブレンドを調製する前に、容易に水分膨張する形態にある該ポリアクリル
酸を、容易に水分膨張する微粉末から顆粒状の形態に転換する工程から成り、 ここで、該ポリアクリル酸は、カルボン酸基および/またはジカルボン酸の無水
物を有する繰返し単位を少なくとも50モル%有することと、水中に分散されて
10g/lの濃度でpHが7になるまで中和されたときに該水に対し、少なくと
も500センチポイズの粘度を付与することとによって特徴付けられる1種類以
上のモノマーのポリマーである、 ことを特徴とする前記方法。
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