JP2002532134A - 組織の固定方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、炭素骨格を有し、水溶性で、その骨格にエーテル結合もエステル結合も含まないエポキシ化合物を提供する。適したエポキシド剤の例は、以下の基本式を有するモノ−又はジエポキシドを包含する：モノエポキシド： 【化１】 ジエポキシド： 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、一般に、組織の固定に関するものであり、特に、エポキシ化合物及
び組織の固定にそれを使用する方法に関するものである。

【０００２】 従来技術の説明 同一組織の囲心腔及び相同器官の大動脈弁のような生体組織は、それらの良好
な機械的特性や生体適合性のため、種々の外科手術用途に用いられてきた。生体
の組織由来の、化学修飾された非相同な組織は、末梢又は冠状の繊管束化の管、
当て布、靭帯代用品、及び人工心臓弁として供給されてきた。コラーゲン繊維が
生体組織の基本的な構造的枠組みを構成することは周知である。

【０００３】 コラーゲンの細胞間質の物理化学的及び生体力学的特徴は、コラーゲン原繊維
の構造に直接的に関係している。コラーゲン分子は、原繊維中で共有結合型分子
間架橋（これは、原繊維の細胞間質に適度な引張り強度と生体安定性を与える）
により安定化される。

【０００４】 非相同な組織を有する人工器官が、生きている宿主環境に移植された後は、そ
の生体組織は宿主の応答（細胞及び酵素の攻撃の両方を含む）を受けることにな
る。これまでの研究では、移植された非相同なコラーゲンの組織は、喰細胞（多
形核白血球、大食細胞）及び繊維芽細胞による移植された人工器官の物理的侵食
を引き起こす細胞の応答を生じさせることが示されている。喰細胞は、コラゲナ
ーゼ、他のプロテアーゼ及び酸素遊離基を分泌できることが知られている。非相
同な生体組織は、そのようなタンパク分解酵素によって、及び／又は酸化過程を
通じて、容易に分解され得、コラーゲン原繊維の強度と寿命を著しく減じる。長
期間の安定性を達成するために、非相同な組織から得られる生体人工器官は、長
期間の使用のため人体に移植される前に、酵素分解に対する抵抗を高めるため化
学的に修飾されなければならない。これらの化学的修飾は、以下を含む。

【０００５】 （１）コラーゲン細胞間質を安定化するための架橋、即ち、これにより、コラ
ーゲン小繊維、エラスチン及び他のタンパク質間の分子間相互作用を高め、スト
レス下で組織の疲労限度を増大させ、組織の統合性を維持し、及び炎症の細胞の
湿潤を防止する。

【０００６】 （２）免疫原性を最小化するためのコラーゲン組織の修飾、即ち、非相同な組
織は、組織的な及び局部的な副作用（例えば、慢性の炎症又は拒絶反応）が最小
化されるように免疫原性を低下させるために修飾されることが必要である。

【０００７】 （３）酵素の攻撃を最小化するための修飾、即ち，化学的に修飾された組織は
、タンパク分解酵素によって認識されにくい。

【０００８】 架橋及び修飾は、最適な長期間の結果を得るために好ましく安定である。

【０００９】 繊維状コラーゲンの酵素的触媒作用を受ける分解の程度は、２つの要因によっ
て影響され得る。即ち、切断位置を認識できる酵素に対する有効性、及びコラー
ゲンのらせんの完全性の程度である。これまでの研究は、固定され、高い架橋密
度を有する組織は、分解に対するより高い抵抗があることを示唆している。

【００１０】 固定は、非相同な生体物質の抗原性を最小化するための化学物質との反応によ
るコラーゲンのアミノ酸の不活性化、及びコラゲナーゼ及び他のタンパク分解酵
素による酵素分解の可能性に関係する。従って、固定は、コラーゲンの耐久性を
高めるであろう。

【００１１】 ２つの型の固定処理が区別され得る。第一の型は架橋であり、ここでは、多官
能性基を有する固定化剤の一分子がコラーゲンの２以上の基と反応する。架橋後
、組織の機械特性は変化する。固定処理の第二の型は、枝分かれと呼称され得、
ここでは固定化剤は１つの基のみと反応し、反応したアミノ酸によって生じた枝
分かれをもたらす。枝分かれでは、組織の機械的強度（例えば、柔軟性）は、通
常ほとんど変化しない。

【００１２】 架橋及び枝分かれの両方は、アミノ酸の十分な量の修飾があれば、及びグラフ
ト構造（即ち、枝分かれ）が局部的な分子のコンフォメーション（即ち、配列及
びコンフォメーションの両者による抗原決定部位／エピトープ）を変化させるの
に十分な程大きければ、コラーゲン組織の抗原性を変えるだろう。固定された生
体物質（組織）の固定度合いがより高ければ、一般により低い抗原性となる。

【００１３】 宿主の細胞と酵素活性は炎症と大いに関連し、残存する固定化剤の毒性は局部
的な慢性の炎症に寄与し得るため、人工器官の最小の残存毒性が望ましい。

【００１４】 心臓弁及び管のような、血液接触用途のためのコラーゲン組織は、優れた血液
適合性も有しなければならない。これらの用途に使用される時は、血液に接触し
ている表面の、親水性、電荷、表面の肌理及び他の表面の特性は、組織の性能及
び耐久性に著しく影響を与え得る。表面張力及び血液適合性／生体付着と関連し
て、いくつかの傾向が観察され得る。イリノイ州シカゴのＹｅａｒ Ｂｏｏｋ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ発行のＭａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｒ
ｔｅｒｉａｌ Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅの１９７１年版１４７−１
６３頁、Ｒ．Ｒ．ＢａｉｅｒとＶ．Ａ．ＤｅＰａｌｍａの、“Ｔｈｅ Ｒｅｌａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ Ｇｒａｆ
ｔｓ ｔｏ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ”は、材料の相対臨界表面張力の関数として
の材料の生体反応性の観察された傾向について、長年に及ぶ膨大な量のデータを
集めた。彼らの研究から経験的に導き出されるグラフは、３つの区域に分割され
る。即ち、（１）第１の区域（生体相互作用が最小と一致）は、“生体適合性の
仮想区域”で、その表面張力は２０乃至３０ｄｙｎｅｓ／ｃｍの範囲である（疎
水性表面）。この区域は、ほとんどの天然の動脈が持っている表面張力の領域で
あり、相対的にトロンボーゲン非形成表面と記述される。（２）３３乃至３８ｄ
ｙｎｅｓ／ｃｍの範囲で、最も一般に入手可能なポリマーの表面張力を含む第２
の区域は、驚くべきことに、血管の移植片に最も一般的に使用されるポリマー（
例えば、ｅＰＴＦＥ及びＤａｃｒｏｎ）を除外する。（３）４０乃至７２ｄｙｎ
ｅｓ／ｃｍの範囲で、“良好な生体付着性”の区域として知られる第３の区域。
この“良好な生体付着性”の区域は、整形外科及び歯科の移植（インプラント）
のような良好な移入が要求される人工器官に好都合である。

【００１５】 ２０乃至３０ｄｙｎｅｓ／ｃｍの範囲の臨界表面張力（これはメチル（ＣＨ_３ ）基による表面の占有に関係しているが）は、移植片に対して固有のトロンボ耐
性を示す。

【００１６】 生体組織は、ホルムアルデヒド（ＦＡ）又はグルタルアルデヒド（ＧＡ）で化
学修飾または固定され得る。非相同及び相同な組織は、過去３０年間にわたって
、人工器官として固定及び移植されてきた。臨床的に、ＧＡは最も一般的な固定
化剤であった。ＧＡは、ほとんどのリシルε−アミノ基を修飾し、近くの構造間
で架橋を形成し、及びそれは重合しシッフ塩基相互作用を通じて安定性を獲得し
且つ重合する。ＧＡは、良好な血液相互作用のため、人工器官を表面において疎
水性及び負電荷とする一方、人工器官の抗原性を最小にするための適切な修飾を
与える。しかしながら、著しく組織の堅さを変えて組織の石灰沈着を促進すると
いうＧＡの性向は、この固定化剤のよく知られた欠点である。これらの理由で、
ＧＡは多くの人工器官の失敗につながってきた。

【００１７】 ＧＡで固定された人工器官で石灰沈着の可能性を減ずるためにいくつかの試み
がなされた。例えば、米国特許第５，０８０，６７０（Ｉｍａｍｕｒａ等）は、
心臓弁組織の架橋用に多くのポリグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙ
ｌ ｅｔｈｅｒｓ）（日本の大阪のながし化学により商標名ＤＥＮＡＣＯＬで販
売されている）を開示する。Ｉｍａｍｕｒａ等は、固定化剤骨格中のエーテル結
合（Ｃ−Ｏ）の存在が、酸素の腕を架橋の橋部において柔軟な継ぎ手として働く
ようにし、その結果、架橋した組織はより柔軟で親水性になることが出来たと信
じている。ポリグリシジルエーテルで架橋した生体組織は、組織の心臓弁と共に
用いられた時に、ＧＡ固定化剤と比較して高い柔軟性（曲げやすさ）と石灰沈着
への耐性を示した。更に、エポキシ化合物はＧＡ溶液より細胞毒性が少ない。

【００１８】 残念ながら、親水性材料は、水に付着する傾向がある。加えて、そのような親
水性表面では、より多くのタンパク質及び細胞活性化が観察されてきた。これら
の相互作用は、生体組織の血液適合性に影響を与え、又減少させ得る。

【００１９】 Ｉｍａｍｕｒａ等の方法のもう１つの起こり得る欠点は、エーテル結合は酸化
に対して非常に敏感であり、それによって体内移植後２、３日で、特にストレス
下で、架橋結合を失い得ることである。Ｊ．Ｂｉｏｍｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．
，２９巻、３３７−３４７頁（１９９５年）、Ｍ．Ａ．Ｓｃｈｕｂｅｒｔ、Ｍ．
Ｊ．Ｗｉｇｇｉｎｓ、Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈａｅｆｅｒ、Ａ．Ｈｉｌｔｎｅｒ及びＪ．
Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｏｎの“Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｂｉａｘｉａｌｌｙ Ｓｔｒａｉｎｅｄ Ｐｏ
ｌｙ（ｅｔｈｅｒｕｒｅｔｈａｎｅｕｒｅａ） Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ”（“Ｓｃ
ｈｕｂｅｒｔ等”）を参照のこと。

【００２０】 人間宿主内に外来生体組織を移植後、マクロファージは移植された又は外来の
表面に付着し、活性化し、異物巨細胞を形成することができる。これらの喰細胞
は、超酸化物陰イオン、過酸化水素、次亜塩素酸塩及び加水分解酵素を放出する
。これら副生成物の局所的な濃度は極めて高くなり得る。更に、界面の環境（即
ち、移植物の周囲）は、酸性（即ち、より低いｐＨ）領域に変化する。酸化及び
架橋結合の喪失をもたらす、生分解において重要な役割を演じるα２−マクログ
ロブリンの吸収も観察された。

【００２１】 エーテル結合の切断がはっきりと観察され得る。この切断に対する可能な説明
は、現在、この観察された分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）（即ち、分解（ｂｒ
ｅａｋｄｏｗｎ））のためと仮定されるだろう。組織培養された疎水性ポリエー
テル組織サンプルの赤外線スペクトルでの新しい吸収帯の出現は、Ｗｕ等によっ
てソフトセグメントとしてのポリティーエッチエフ（ｐｏｌｙ（ＴＨＦ））とポ
リエーテルウレタンの生体内での分解に対して提案されたものと類似のメカニズ
ムを仮定すること、及び／又は、ポリエーテルの自動酸化に対するメカニズムを
仮定することによって説明されるであろう。Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ
．，４６巻、２０１−２１１頁（１９９２年）、Ｙ．Ｗｕ、Ｃ．Ｓｅｌｌｉｔｔ
ｉ、Ｊ．Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ａ．Ｈｉｌｔｎｅｒ、Ｇ．Ａ．Ｌｏｄｏｅｎ及
びＣ．Ｒ．Ｐａｙｅｔの“Ａｎ ＦＴＩＲ−ＡＴＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｅｒ ｕｒｅｔｈａｎｅ） Ｄｅ
ｇｒａｄａｔｉｏｎ”を参照のこと。Ｗｕ等は、超酸化物陰イオン基がプロトン
攻撃し、過酸化水素基ＰＯＯＨに導くことを報告した。過酸化水素は、その後で
脱水してエステルを形成するが、これはその後エステラーゼにより加水分解され
、これは鎖切断を引き起こし、カルボン酸及びアルコール基の形成に帰着する。
これは、図１の鎖の左側に説明されている。

【００２２】 リンの遊離チオール基と水酸基の反応の後に形成されたチイル（ｔｈｉｙｌ）ラ
ジカルによるポリエーテルのソフトセグメントからの水素引き抜きにより形成さ
れたことを示唆する。これは、図１の鎖の右側に説明されている。

【００２３】 分解（自動酸化）のもう１つの形態は、様々な反応経路（全てラジカルのメカ
ニズムを含むが）によって起こり得る。手短に言うと、この自動酸化の伝播反応
は、ポリマー骨格上の過酸化水素基の形成及び分解から成る。過酸化水素のホモ
分裂によりエステルを形成又は鎖の切断を引き起こすことが出来、その結果、ア
ルデヒドとエステル基が形成される。これらの反応は、ラジカルの反応性の損失
なしに起こり、残ったラジカルは脱水を続けることが出来る。エステル結合の加
水分解は、アルコールと酸基の形成を引き起こす。

【００２４】 ポリグリシジルエーテルにより形成された架橋がエステル結合部で一旦開裂す
ると、それがモノ又はポリエポキシドの何れかに関わらず、及び用いたポリグリ
シジルエーテルの型に関わらずに、組織に対する修飾は同じになる。修飾部にお
ける構造は、いつも以下の何れかである。

【００２５】

【化６】 これまでの研究から、一官能性のグリシジルエーテルは、酵素の認識及び可能な
抗原性を食い止めることができないことが観察されている。新鮮な組織で観察さ
れたように、メチルグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ ＥＸ−１３１）で固
定された組織は、試験管を振ったときに、細菌性コラゲナーゼにより分解して粉
々になった。Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２８巻、６７７−６８
４頁（１９９４年）、Ｒ．Ｔｕ、Ｓ．Ｈ．Ｓｈｅｎ、Ｄ．Ｌｉｎ、Ｃ．Ｈａｔａ
、Ｋ．Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ、Ｙ．Ｎｏｉｓｈｉｋｉ及びＲ．Ｊ．Ｑｕｉｊａ
ｎｏの“Ｆｉｘａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ Ｔｉｓｓｕｅ
ｓ Ｗｉｔｈ Ｍｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔ
ｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｅｐｏｘｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”を参照のこと。加えて
、ペプチド結合の切断による遊離アミノ基含量の増加は、新鮮な組織で見られた
ものと比較できるものである。言い換えると、グリシジルエーテルは架橋の実行
に有効ではなかった。

【００２６】 上記は、グリシジルエーテルはエーテル結合部で酸化に非常に敏感であること
を強く示唆する。分解された結合は、コラゲナーゼの認識を防御するのに役立た
なかった。従って、グリシジルエーテルは所望の結果を与えなかった。

【００２７】 従って、上述の公知の方法及び処理により経験された問題を避けながら、石灰
沈着を最小にする組織固定方法及び処理の必要性がまだ残っている。

【００２８】 開示の概要 酸化的酵素の攻撃及び抗原性の可能性を減少させるコラーゲン組織の修飾用の
安定なエポキシド組織処理剤を提供することが、本発明の目的である。

【００２９】 本発明の目的を達成するため、本発明は、炭化水素骨格を有し、水溶性で、そ
の骨格中にエーテル結合もエステル結合も含まないエポキシ化合物を提供する。
適したエポキシド剤の例は、以下の基本式を有するモノ、又はジエポキシドを含
む： モノエポキシド：

【化７】 ジエポキシド：

【化８】 ここで、ｎは１乃至１０である。

【００３０】 好ましい実施態様の詳細な説明 以下の詳細な記述は、本発明を実施するにあたり現在意図されている最良の実
施形態である。この記述は、限定的意味に捉えてはならず、単に本発明の実施形
態の一般的原理を説明する目的で作成されたものである。本発明の範囲は、添付
の請求の範囲で最もよく定義されている。ある場合には、周知の装置、組成物、
成分又は構成要素、メカニズム及び方法は、本発明の記述を不必要な詳細さで分
かりにくくしないために省略されている。

【００３１】 本発明のために、“コラーゲン組織（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ ｔｉｓｓｕｅ
）”の用語は、哺乳動物のような異なる動物から得られる材料をいう。具体例と
して（しかし、これに限定されないが）、ブタの心臓弁；ウシの頭蓋骨膜；硬脳
膜、腱、靭帯、皮膚パッチのような材料から得られる組織；動脈；静脈等を含む
。

【００３２】 本発明は、コラーゲン材料の組織固定用の架橋剤を提供する。その剤は、炭化
水素骨格を持ち、水溶性で、その骨格中にエーテル結合もエステル結合も含まな
いエポキシ化合物である。適したエポキシド剤の例は、以下の基本式を有するモ
ノ−又はジエポキシドを含む： モノエポキシド：

【化９】 ジエポキシド：

【化１０】 ここで、ｎは１乃至１０である。例えば、ｎが３であるモノエポキシドは以下の
通りである。

【００３３】

【化１１】

【００３４】 本発明によるモノエポキシドは、一般に、より大きな柔軟性が重要である組織
を修飾するために用いられる。このような組織の例は、静脈弁、食道及び尿道を
含む。本発明によるポリエポキシド（即ち、ジエポキシド及び２つ以上の反応性
エポキシド基を有するエポキシド）は、移植後著しいストレス及び負荷を体験す
る用途において用いられ得る組織を修飾するために一般に用いられる。このよう
な組織の例は、動脈系の心臓弁、靭帯及び腱を含む。

【００３５】 本発明の架橋剤は、ウシの頭蓋骨膜及びブタの大動脈弁を含む、広範囲な生体
人工器官組織の固定又は修飾に用いることが出来る。生体人工器官の組織の処理
及び調製方法は図２のフローチャートに要約されており、以下のように行われる
。

【００３６】 ステップ１０では、コラーゲン組織が採取され加工される。動脈又は静脈のよ
うな、適したコラーゲン組織は、哺乳動物から採取され、余分の筋肉、脂肪及び
結合組織が公知の方法に基づいて取り除かれる。コラーゲン組織は公知の方法に
基づいて洗浄され、調製される。血管は、残った血液を取り除くためその内部及
び外部が冷生理食塩水溶液で洗浄される。

【００３７】 ステップ２０では、各々の組織を７０％エタノールに約１時間浸漬することで
、生体負荷（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）のレベルが低減される。その後，組織は任意
の所望の期間３０％エタノール中に保管された。

【００３８】 ステップ３０では、細胞成分が膨張された。これは、各々の組織血管の内腔に
新鮮な濾過水を注入し、次にそれらを新鮮な濾過水の容器に移すことによってな
され得る。その後、組織は、超音波処理前に新鮮な濾過水中で、少なくとも１時
間冷凍又は冷却状態に保持される。

【００３９】 ステップ４０では、組織は、細胞成分を取り除くのに十分な時間の間濾過水中
で超音波処理される。細胞成分はより高い抗原性を有するため、細胞成分を取り
除くことが望ましい。組織は次に、水で十分に洗浄される。

【００４０】 ステップ５０では、固定が行われる。前もって調製されたコラーゲン組織は、
ｐＨが８．５乃至１０．５の、本発明の水溶性エポキシド架橋剤の水溶液中に、
不可逆な架橋結合になるのに十分な時間（例えば、１乃至３０日間）浸漬される
。エポキシド架橋結合剤の濃度は、好ましく０．０１Ｍ乃至０．１Ｍの範囲で、
より好ましくは０．０５Ｍ乃至０．５Ｍの間である。固定溶液は２日乃至３日毎
に取り替えられる。

【００４１】 ステップ６０では、コラーゲン組織は固定溶液から取り出され、アミノ酸と一
緒に又はなしで、リン酸塩緩衝生理食塩水のような適当なすすぎ液ですすがれる
。このすすぎにより、残存する固定剤の反応性が取り除かれる。

【００４２】 ステップ７０では、最終の取り除きと枝の結紮が行われる。余分の結合組織が
、管の枝を損傷することなく注意深く取り除かれる。穴、裂離した枝、血痕又は
他の目に見える構造的欠陥を有するいずれの組織管も用いられない。全ての枝は
、４−０又は５−０のプロレン（Ｐｒｏｌｅｎｅ）縫合糸を用いて縫合結紮され
る。

【００４３】 ステップ８０では、最終の滅菌が行われる。コラーゲン組織は、０．１％ヨウ
素溶液のような非アルデヒド滅菌剤で滅菌され、その後組織が移植されるまで３
０％エタノール溶液中に保存される。

【００４４】 実施例１ ジエポキシドでの動脈移植片の架橋 ウシの動脈のような新鮮な人工器官組織は、水溶性のポリエポキシド架橋剤の
水溶液中でインキュベートされる。より具体的には、０．２Ｍの１，２，７，８
−ジエポキシオクタンが、エタノールを５％含む炭酸塩−炭酸水素塩緩衝液でｐ
Ｈが９．５になるよう緩衝化される。動脈は、不可逆の架橋を可能にするよう室
温（例えば、２５℃）で１４日間溶液にさらされる。固定溶液は３日毎に取り替
えられる。

【００４５】 実施例２ 弁のある静脈管の改質 静脈弁のある静脈管が、水溶性のポリエポキシド架橋剤の水溶液中インキュベ
ートされる。より具体的には、０．２Ｍの１，２−エポキシオクタンが、エタノ
ールを１０％含む炭酸塩−炭酸水素塩緩衝液でｐＨが９．５になるよう緩衝化さ
れる。静脈は、完全な改質が可能となるよう２５℃で１４日間溶液にさらされる
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ポリエチレンオキシドの生体内での分解について提案されたメカニズ
ムを説明する。

【図２】 図２は、本発明による生体人工器官を製造する方法を説明するフローチャート
である。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生体人工器官組織を架橋する用途のための剤であって、該剤
   が炭化水素骨格と共にエポキシド基を有し、該エポキシ化合物が水溶性であって
   、その骨格にエーテル結合もエステル結合もない、当該用途のための剤。
2. 【請求項２】 エポキシド基が以下の基本式を有するモノエポキシドである
   、請求項１の剤： 【化１】 ここで、ｎは１乃至１０である。
3. 【請求項３】 エポキシド基が以下の基本式を有するポリエポキシドである
   、請求項１の剤： 【化２】 ここで、ｎは１乃至１０である。
4. 【請求項４】 エポキシド基が１，２，７，８−ジエポキシオクタンである
   、請求項１の剤。
5. 【請求項５】 エポキシド基が１，２−エポキシオクタンである、請求項１
   の剤。
6. 【請求項６】 生体人工器官組織を架橋する用途のための剤であって、該剤
   が以下の基本式を有する水溶性エポキシ化合物を有する、当該用途のための剤： 【化３】 ここで、ｎは１乃至１０である。
7. 【請求項７】 エポキシ化合物が１，２，７，８−ジエポキシオクタンであ
   る、請求項６の剤。
8. 【請求項８】 エポキシ化合物が１，２−エポキシオクタンである、請求項
   ６の剤。
9. 【請求項９】 炭化水素骨格を有する架橋したエポキシ化合物を含む生体人
   工器官組織であって、該エポキシ化合物が水溶性であって、その骨格にエーテル
   結合もエステル結合もない、生体人工器官組織。
10. 【請求項１０】 エポキシ化合物が以下の基本式を有するモノエポキシドで
    ある、請求項９の生体人工器官組織： 【化４】 ここで、ｎは１乃至１０である。
11. 【請求項１１】 エポキシ化合物が以下の基本式を有するポリエポキシドで
    ある、請求項９の生体人工器官組織： 【化５】 ここで、ｎは１乃至１０である。
12. 【請求項１２】 エポキシ化合物が１，２，７，８−ジエポキシオクタンで
    ある、請求項９の生体人工器官組織。
13. 【請求項１３】 エポキシ化合物が１，２−エポキシオクタンである、請求
    項９の生体人工器官組織。
14. 【請求項１４】 組織が、ブタの大動脈弁、ウシの囲心腔、硬脳膜、腱、靭
    帯、皮膚パッチ、動脈及び静脈からなる群から選択される、請求項９の生体人工
    器官組織。
15. 【請求項１５】 生体人工器官組織を架橋する方法であって、 ａ．炭化水素骨格を有するエポキシ化合物を含む溶液を提供する、該エポキシ化
    合物は水溶性であり、その骨格にはエーテル結合もエステル結合もない、及び ｂ．生体人工器官組織をその溶液に浸漬する ことを含む方法。
16. 【請求項１６】 生体人工器官組織が溶液に１乃至３０日間浸漬される、請
    求項１５の方法。
17. 【請求項１７】 溶液中のエポキシ化合物の濃度が０．０１Ｍ乃至１．０Ｍ
    の範囲である、請求項１６の方法。
18. 【請求項１８】 溶液中のエポキシ化合物の濃度が０．０５Ｍ乃至０．５Ｍ
    の範囲である、請求項１７の方法。
19. 【請求項１９】 生体人工器官組織が溶液に２５℃で浸漬される、請求項１
    ５の方法。