JP2002526779A - ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを使用する多発神経障害の免疫診断 - Google Patents
ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを使用する多発神経障害の免疫診断Info
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Abstract
(57)【要約】
試験試料におけるアセチル化または非アセチル化ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに対する抗体の量を評価することにより、慢性および急性の両方のある種の免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害の診断に役立つ方法、ならびに該方法に使用され得るキットが開示される。
Description
【０００１】 関連出願 本出願は、米国特許出願第０９／１６５，４３７号の一部継続出願であり、そ
の全教示は参照により本明細書に取り込まれる。
の全教示は参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】 発明の背景 ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）は、典型的には電気診断的または病理学的研
究に基づく脱髄の証拠を有する急性の免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（Ａ
ＩＰ）である（Ａｓｂｕｒｙ，Ａ．Ｋ．およびＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．、Ａｎ
ｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４１：２８７−２８８（１９９７）；Ａｓｂｕｒｙ，Ａ．Ｋ
．およびＣｏｒｎｂｌａｔｈ，Ｄ．Ｒ．、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７ 補遺：
Ｓ２１−４（１９９０））。他のＡＩＰ症候群は、選択的運動（ＭｃＫｈａｎｎ
，Ｇ．Ｍ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３３：３３３−３４２（１９９３））、
脳神経（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２５５：５７−６５
（１９５６））または軸索性併発（Ｆｅａｓｂｙ，Ｔ．Ｅ．ら、Ｂｒａｉｎ １
０９：１１１５−１１２６（１９８６））を有する。急性運動軸索性神経障害（
ＡＭＡＮ）（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．およびＰｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．、Ｍｕ
ｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １７：１００−１０４（１９９４））およびミラー−フ
ィッシャー（Ｍｉｌｌｅｒ−Ｆｉｓｈｅｒ）症候群（Ｃｈｉｂａ，Ａ．ら、Ａｎ
ｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１：６７７−６７９（１９９２））において、糖脂質など
の神経性抗原に対する抗体が患者の３０％〜９０％において報告されている；し
かしながら、ある程度の疾患特異性を有し、かつ精製神経性抗原に対する血清抗
体は、脱髄性特徴を有するほとんどの運動−感覚性ＧＢＳ症候群では一貫して同
定されていない（Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｈ．Ｐ．ら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １
８：１３７−１５３（１９９５）；Ｒｏｓｔａｍｉ，Ａ．Ｍ．、Ｓｐｒｉｎｇ．
Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１７：２９−４２（１９９５）；Ｖｒ
ｉｅｓｅｎｄｏｒｐ，Ｆ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｒｏｌ．３４：１３０−１３５
（１９９３）；Ｉｌｙａｓ，Ａ．Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３：４４０
−４４７（１９８８）；Ｗｉｌｌｉｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．およびＫｅｎｎｅｄｙ，Ｐ
．Ｇ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．４６：１０５−１１２（１９９３））
。
究に基づく脱髄の証拠を有する急性の免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（Ａ
ＩＰ）である（Ａｓｂｕｒｙ，Ａ．Ｋ．およびＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．、Ａｎ
ｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４１：２８７−２８８（１９９７）；Ａｓｂｕｒｙ，Ａ．Ｋ
．およびＣｏｒｎｂｌａｔｈ，Ｄ．Ｒ．、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７ 補遺：
Ｓ２１−４（１９９０））。他のＡＩＰ症候群は、選択的運動（ＭｃＫｈａｎｎ
，Ｇ．Ｍ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３３：３３３−３４２（１９９３））、
脳神経（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２５５：５７−６５
（１９５６））または軸索性併発（Ｆｅａｓｂｙ，Ｔ．Ｅ．ら、Ｂｒａｉｎ １
０９：１１１５−１１２６（１９８６））を有する。急性運動軸索性神経障害（
ＡＭＡＮ）（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．およびＰｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．、Ｍｕ
ｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １７：１００−１０４（１９９４））およびミラー−フ
ィッシャー（Ｍｉｌｌｅｒ−Ｆｉｓｈｅｒ）症候群（Ｃｈｉｂａ，Ａ．ら、Ａｎ
ｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１：６７７−６７９（１９９２））において、糖脂質など
の神経性抗原に対する抗体が患者の３０％〜９０％において報告されている；し
かしながら、ある程度の疾患特異性を有し、かつ精製神経性抗原に対する血清抗
体は、脱髄性特徴を有するほとんどの運動−感覚性ＧＢＳ症候群では一貫して同
定されていない（Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｈ．Ｐ．ら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ １
８：１３７−１５３（１９９５）；Ｒｏｓｔａｍｉ，Ａ．Ｍ．、Ｓｐｒｉｎｇ．
Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１７：２９−４２（１９９５）；Ｖｒ
ｉｅｓｅｎｄｏｒｐ，Ｆ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｒｏｌ．３４：１３０−１３５
（１９９３）；Ｉｌｙａｓ，Ａ．Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３：４４０
−４４７（１９８８）；Ｗｉｌｌｉｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．およびＫｅｎｎｅｄｙ，Ｐ
．Ｇ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．４６：１０５−１１２（１９９３））
。
【０００３】 多発神経障害は治療できる可能性があるため、患者の特定の多発神経障害を正
しく同定することが重要である。具体的な疾患関連基準に基づいてかかる多発神
経障害を診断する方法は、治療可能な疾患の同定を容易にし、かつ治療の開始を
早めうる。
しく同定することが重要である。具体的な疾患関連基準に基づいてかかる多発神
経障害を診断する方法は、治療可能な疾患の同定を容易にし、かつ治療の開始を
早めうる。
【０００４】 発明の概要 本発明は、個体における、ある種の免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（Ｍ
ＳＰ）、特にギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）；急性ＧＢＳ様発症を有する慢性
脱髄性多発神経障害；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；血清ＩｇＭ μタンパ
ク質を伴う多発神経障害；またはミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に対する
抗体を伴う多発神経障害の診断方法に関する。該方法は、個体由来の体液、血液
、血清または他の組織の試験試料を、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンまたは
アセチル化ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合するＩｇＭまたはＩｇＧ抗
体などの抗体の存在についてアッセイする工程を含む。該方法において、ヘパラ
ン硫酸グリコサミノグリカン鎖を有するタンパク質またはタンパク質と結合しな
いヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを含み得る、およびアセチル化ヘパラン硫
酸グリコサミノグリカンまたは非アセチル化ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン
を含みうるヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料を試験試料と接触させる。次
いで、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合する抗体の量を評価し、基準量
、または比較しうる体液または組織の少なくとも１種の陰性対照試料中の抗ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量と比較する。ＭＳＰの存在は、基準量よ
り多い抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量、または試験試料において
陰性対照試料よりも有意に多い（例えば、標準偏差の少なくとも３倍分多い（ａ
ｔ ｌｅａｓｔ ｔｈｒｅｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｇｒ
ｅａｔｅｒ））抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量で示される。好ま
しい態様では、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合する抗体の力価を評価
し、比較しうる体液または組織の陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカン抗体の力価と比較する。力価を用いる場合、陰性対照試料における
力価よりも少なくとも約５，０００大きい試験試料におけるＩｇＭ抗体の力価、
または陰性対照試料における力価よりも少なくとも約１２，０００大きい試験試
料におけるＩｇＧ抗体の力価は、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ
）の存在を示す。
ＳＰ）、特にギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）；急性ＧＢＳ様発症を有する慢性
脱髄性多発神経障害；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；血清ＩｇＭ μタンパ
ク質を伴う多発神経障害；またはミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に対する
抗体を伴う多発神経障害の診断方法に関する。該方法は、個体由来の体液、血液
、血清または他の組織の試験試料を、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンまたは
アセチル化ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合するＩｇＭまたはＩｇＧ抗
体などの抗体の存在についてアッセイする工程を含む。該方法において、ヘパラ
ン硫酸グリコサミノグリカン鎖を有するタンパク質またはタンパク質と結合しな
いヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを含み得る、およびアセチル化ヘパラン硫
酸グリコサミノグリカンまたは非アセチル化ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン
を含みうるヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料を試験試料と接触させる。次
いで、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合する抗体の量を評価し、基準量
、または比較しうる体液または組織の少なくとも１種の陰性対照試料中の抗ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量と比較する。ＭＳＰの存在は、基準量よ
り多い抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量、または試験試料において
陰性対照試料よりも有意に多い（例えば、標準偏差の少なくとも３倍分多い（ａ
ｔ ｌｅａｓｔ ｔｈｒｅｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｇｒ
ｅａｔｅｒ））抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量で示される。好ま
しい態様では、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合する抗体の力価を評価
し、比較しうる体液または組織の陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカン抗体の力価と比較する。力価を用いる場合、陰性対照試料における
力価よりも少なくとも約５，０００大きい試験試料におけるＩｇＭ抗体の力価、
または陰性対照試料における力価よりも少なくとも約１２，０００大きい試験試
料におけるＩｇＧ抗体の力価は、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ
）の存在を示す。
【０００５】 本発明の方法は、ある種の免疫関連運動−感覚性多発神経障害の存在を同定す
るために疾患の具体的基準を用い、したがって、該疾患の種々の臨床的発現が存
在する場合であっても疾患の同定が可能である。特定の疾患の同定は、疾患の治
療の早期介在および疾患症状の適切な対処を可能にする。
るために疾患の具体的基準を用い、したがって、該疾患の種々の臨床的発現が存
在する場合であっても疾患の同定が可能である。特定の疾患の同定は、疾患の治
療の早期介在および疾患症状の適切な対処を可能にする。
【０００６】 本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の好ましい態
様のより具体的な記載から明らかとなり、添付の図面（それぞれの図を通して同
じアルファベットは同じ要素をいう）に示されている。図面は必ずしも局面を決
定づけるのではなく、本発明の原理を示すことに重点をおいている。
様のより具体的な記載から明らかとなり、添付の図面（それぞれの図を通して同
じアルファベットは同じ要素をいう）に示されている。図面は必ずしも局面を決
定づけるのではなく、本発明の原理を示すことに重点をおいている。
【０００７】 発明の詳細な説明 本発明は、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに対する抗体の存在に基づき、
ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）またはμタンパク質関連神経障害などのある種
の免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断方法に関する。
ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）またはμタンパク質関連神経障害などのある種
の免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断方法に関する。
【０００８】 脱髄性特徴を有するギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）における末梢神経の病理
学的研究は、シュワン細胞表面またはその基底膜が疾患過程の早期に関与しうる
ことを示す（Ｈａｆｅｒ−Ｍａｃｋｏ，Ｃ．Ｅ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３
９：６２５−６３５（１９９６））。プロテオグリカンは、該細胞表面上（Ｈａ
ｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ．Ｅ．およびＦｏｓａｎｇ，Ａ．Ｊ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．
６：８６１−８７０（１９９２））および基底膜内（Ｔｉｍｐｌ，Ｒ．、ＥＸＳ
７０：１２３−１４４（１９９４））のタンパク質の主な構成成分である。そ
れらは、コアタンパク質および１種またはそれ以上の炭水化物部分、グリコサミ
ノグリカン（ＧＡＧ）（Ｂｈａｖａｎａｎｄａｎ，Ｖ．Ｐ．、およびＤａｖｉｄ
ｓｏｎ，Ｅ．Ａ．、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ
，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｊ．およ
びＫｉｓａｉｌｕｓ，Ｅ．Ｃ．編）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋ
ｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１６７〜２０２頁（１９９２）の“Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａ
ｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ”）からな
る。
学的研究は、シュワン細胞表面またはその基底膜が疾患過程の早期に関与しうる
ことを示す（Ｈａｆｅｒ−Ｍａｃｋｏ，Ｃ．Ｅ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３
９：６２５−６３５（１９９６））。プロテオグリカンは、該細胞表面上（Ｈａ
ｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ．Ｅ．およびＦｏｓａｎｇ，Ａ．Ｊ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．
６：８６１−８７０（１９９２））および基底膜内（Ｔｉｍｐｌ，Ｒ．、ＥＸＳ
７０：１２３−１４４（１９９４））のタンパク質の主な構成成分である。そ
れらは、コアタンパク質および１種またはそれ以上の炭水化物部分、グリコサミ
ノグリカン（ＧＡＧ）（Ｂｈａｖａｎａｎｄａｎ，Ｖ．Ｐ．、およびＤａｖｉｄ
ｓｏｎ，Ｅ．Ａ．、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ
，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｊ．およ
びＫｉｓａｉｌｕｓ，Ｅ．Ｃ．編）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋ
ｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１６７〜２０２頁（１９９２）の“Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａ
ｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ”）からな
る。
【０００９】 ＭＳＰにおける精製神経性抗原に対する血清抗体の先の研究結果は、試験方法
論および患者群により異なった。一部の系列では、抗体は、非常に少数のＧＢＳ
亜群においてしか検出されなかった（Ｉｌｙａｓ，Ａ．Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．２３：４４０−４４７（１９８８）；Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、
Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４））。抗体の高い存在
率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を検出する研究は、しばしば、ＡＩＰの軸索性およ
び脱髄性形態の両方を含むか（Ｋｕｓｏｎｏｋｉ，Ｓ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ
ｌ．３５：５７０−５７６（１９９４）；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ，Ｌ．Ｈ．
ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．５５：８−１
１（１９９２））またはＡＩＰに対する特異性を欠き、かつまた対照患者の３％
〜２０％において存在するのに充分低い力価を測定する方法論を使用するか（Ｆ
ｒｅｄｍａｎ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３８：７５−７９（１９９１）；
Ｇｉｌｂｕｒｄ，Ｂ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：２３−２７（１９
９３））のいずれかであった。
論および患者群により異なった。一部の系列では、抗体は、非常に少数のＧＢＳ
亜群においてしか検出されなかった（Ｉｌｙａｓ，Ａ．Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．２３：４４０−４４７（１９８８）；Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、
Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４））。抗体の高い存在
率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を検出する研究は、しばしば、ＡＩＰの軸索性およ
び脱髄性形態の両方を含むか（Ｋｕｓｏｎｏｋｉ，Ｓ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ
ｌ．３５：５７０−５７６（１９９４）；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ，Ｌ．Ｈ．
ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．５５：８−１
１（１９９２））またはＡＩＰに対する特異性を欠き、かつまた対照患者の３％
〜２０％において存在するのに充分低い力価を測定する方法論を使用するか（Ｆ
ｒｅｄｍａｎ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３８：７５−７９（１９９１）；
Ｇｉｌｂｕｒｄ，Ｂ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：２３−２７（１９
９３））のいずれかであった。
【００１０】 本明細書に記載のように、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに対する高力価
のＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の存在は、個体におけるＧＢＳおよび血清μタンパク
質関連神経障害を含むある種のＭＳＰの存在と相関する。ヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカン（ＧＡＧ）は、多くの組織に見られる（Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ
．Ｅ．、およびＦｏｓａｎｇ，Ａ．Ｊ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．６：８６１−８７０
（１９９２））。一部は、結合組織および基底膜に局在するが、他は、膜と一体
化しているか、または細胞外の、グリコシルホスファチジルイノシトール結合に
より細胞に固定された表面タンパク質の部分である。ＧＡＧの炭水化物構造は、
それぞれの組織およびプロテオグリカン間で顕著に異なり、ウロン酸または他の
炭水化物構造において硫酸化、カルボキシル基およびＮ−アセチル化の様式が異
なる。プロテオグリカンの成分としてのヘパラン硫酸は、おそらく細胞−細胞相
互作用において重要な役割を果たす（Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ．Ｅ．、および
Ｆｏｓａｎｇ，Ａ．Ｊ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．６：８６１−８７０（１９９２））
。ヘパラン硫酸プロテオグリカンは、神経系で（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．ら、Ｊ
．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３０：１２０７−１２１８（１９９５）；Ｓｔｉｐｐ
，Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２４：１４９−１６０（１９９４）
；Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｒ．Ｋ．、およびＭａｒｇｏｌｉｓ，Ｒ．Ｕ．、Ｅｘｐｅ
ｒｉｅｎｔｉａ ４９：４２９−４４６（１９９３））；神経筋結合部に集中し
て（Ｐｅｎｇ，Ｈ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３０２７−３０３８
（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｇ．Ｊ．、およびＨａｌｆｔｅｒ，Ｗ．、Ｐｅｒｓｐ
ｅｃｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３：３５９−３７１（１９９６
））、およびシュワン細胞において外面に露出した原形質膜成分として同定され
ている（Ｍｅｈｔａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０１：６６０−６６
６（１９８５）；Ｃａｒｅｙ，Ｄ．Ｊ．およびＴｏｄｄ，Ｍ．Ｓ．、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：７５１８−７５２５（１９８６）；Ｃａｒｅｙ，Ｄ．Ｊ
．およびＳｔａｈｎ，Ｒ．Ｃ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１１：２０５３−
２０６２（１９９０））。また、それらはミエリン形成の進展においてある役割
を果たす（Ｏｂｒｅｍｓｋｉ，Ｖ．Ｊ．およびＢｕｎｇｅ，Ｍ．Ｂ．、Ｄｅｖｅ
ｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．１６８：１２４−１３７（１９９５））。末梢神経のこの領
域での補体沈着がＧＢＳの過程の初期に示されたため、ミエリン化軸索の外面ま
たは周囲の基底膜は、脱髄性形態のＧＢＳにおける体液性免疫機構の標的のよう
である（Ｈａｆｅｒ−Ｍａｃｋｏ，Ｃ．Ｅ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３９：
６２５−６３５（１９９６））。
のＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の存在は、個体におけるＧＢＳおよび血清μタンパク
質関連神経障害を含むある種のＭＳＰの存在と相関する。ヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカン（ＧＡＧ）は、多くの組織に見られる（Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ
．Ｅ．、およびＦｏｓａｎｇ，Ａ．Ｊ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．６：８６１−８７０
（１９９２））。一部は、結合組織および基底膜に局在するが、他は、膜と一体
化しているか、または細胞外の、グリコシルホスファチジルイノシトール結合に
より細胞に固定された表面タンパク質の部分である。ＧＡＧの炭水化物構造は、
それぞれの組織およびプロテオグリカン間で顕著に異なり、ウロン酸または他の
炭水化物構造において硫酸化、カルボキシル基およびＮ−アセチル化の様式が異
なる。プロテオグリカンの成分としてのヘパラン硫酸は、おそらく細胞−細胞相
互作用において重要な役割を果たす（Ｈａｒｄｉｎｇｈａｍ，Ｔ．Ｅ．、および
Ｆｏｓａｎｇ，Ａ．Ｊ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．６：８６１−８７０（１９９２））
。ヘパラン硫酸プロテオグリカンは、神経系で（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．ら、Ｊ
．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３０：１２０７−１２１８（１９９５）；Ｓｔｉｐｐ
，Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２４：１４９−１６０（１９９４）
；Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｒ．Ｋ．、およびＭａｒｇｏｌｉｓ，Ｒ．Ｕ．、Ｅｘｐｅ
ｒｉｅｎｔｉａ ４９：４２９−４４６（１９９３））；神経筋結合部に集中し
て（Ｐｅｎｇ，Ｈ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３０２７−３０３８
（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｇ．Ｊ．、およびＨａｌｆｔｅｒ，Ｗ．、Ｐｅｒｓｐ
ｅｃｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３：３５９−３７１（１９９６
））、およびシュワン細胞において外面に露出した原形質膜成分として同定され
ている（Ｍｅｈｔａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０１：６６０−６６
６（１９８５）；Ｃａｒｅｙ，Ｄ．Ｊ．およびＴｏｄｄ，Ｍ．Ｓ．、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：７５１８−７５２５（１９８６）；Ｃａｒｅｙ，Ｄ．Ｊ
．およびＳｔａｈｎ，Ｒ．Ｃ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１１：２０５３−
２０６２（１９９０））。また、それらはミエリン形成の進展においてある役割
を果たす（Ｏｂｒｅｍｓｋｉ，Ｖ．Ｊ．およびＢｕｎｇｅ，Ｍ．Ｂ．、Ｄｅｖｅ
ｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．１６８：１２４−１３７（１９９５））。末梢神経のこの領
域での補体沈着がＧＢＳの過程の初期に示されたため、ミエリン化軸索の外面ま
たは周囲の基底膜は、脱髄性形態のＧＢＳにおける体液性免疫機構の標的のよう
である（Ｈａｆｅｒ−Ｍａｃｋｏ，Ｃ．Ｅ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３９：
６２５−６３５（１９９６））。
【００１１】 特に、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに対する高力価のＩｇＭまたはＩｇ
Ｇは、３つの異なる地域（米国、中国およびオーストラリア）出身の患者におい
て類似の頻度で、典型的なギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）の患者の３４％に生
じた。抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体はまた、急性ＧＢＳ様疾患発症
の既往を有する慢性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）の患者の１９％において生
じたが、かかる急性疾患発症のないＣＩＤＰの患者；多病巣性運動神経障害（Ｍ
ＭＮ）患者の１４％；多発神経障害および特異性が不明確な血清ＩｇＭ μタン
パク質を有する患者の２５％；およびミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に対
する抗体を伴う多発神経障害を有する患者の３３％においては発生しなかった。
抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体は、対照群の患者（１％）、急性運動
軸索性神経障害の患者（ＡＭＡＮ、４％）においては低頻度であり、中枢性脱髄
性障害、多発性硬化症の患者においては見られなかった。抗ヘパラン硫酸グリコ
サミノグリカン抗体は、脱髄性神経障害のない（０％）明確に診断された他の患
者では、概して非常に少なかった（ｐ＜０．００１）。
Ｇは、３つの異なる地域（米国、中国およびオーストラリア）出身の患者におい
て類似の頻度で、典型的なギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）の患者の３４％に生
じた。抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体はまた、急性ＧＢＳ様疾患発症
の既往を有する慢性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）の患者の１９％において生
じたが、かかる急性疾患発症のないＣＩＤＰの患者；多病巣性運動神経障害（Ｍ
ＭＮ）患者の１４％；多発神経障害および特異性が不明確な血清ＩｇＭ μタン
パク質を有する患者の２５％；およびミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に対
する抗体を伴う多発神経障害を有する患者の３３％においては発生しなかった。
抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体は、対照群の患者（１％）、急性運動
軸索性神経障害の患者（ＡＭＡＮ、４％）においては低頻度であり、中枢性脱髄
性障害、多発性硬化症の患者においては見られなかった。抗ヘパラン硫酸グリコ
サミノグリカン抗体は、脱髄性神経障害のない（０％）明確に診断された他の患
者では、概して非常に少なかった（ｐ＜０．００１）。
【００１２】 この発見の結果、今や、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに結合する抗体が
存在すれば、その量を検出するために試験試料をアッセイすることにより、ある
種の急性および慢性運動−感覚性多発神経障害を含むある種の免疫媒介性運動−
感覚性多発神経障害の診断方法が利用可能である。
存在すれば、その量を検出するために試験試料をアッセイすることにより、ある
種の急性および慢性運動−感覚性多発神経障害を含むある種の免疫媒介性運動−
感覚性多発神経障害の診断方法が利用可能である。
【００１３】 本発明の方法では、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料を使用する。本明
細書で使用される「ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料」という用語は、ヘ
パラン硫酸グリコサミノグリカンをタンパク質またはペプチドのグリコサミノグ
リカン側鎖として含む試料（例えば、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖で修
飾されたタンパク質）であり得；あるいはまた、ヘパラン硫酸グリコサミノグリ
カン試料は、タンパク質またはペプチドと結合していないヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカンを含みうる。所望により、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料
中のヘパラン硫酸グリコサミノグリカンの一部またはすべてをアセチル化しうる
。
細書で使用される「ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料」という用語は、ヘ
パラン硫酸グリコサミノグリカンをタンパク質またはペプチドのグリコサミノグ
リカン側鎖として含む試料（例えば、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖で修
飾されたタンパク質）であり得；あるいはまた、ヘパラン硫酸グリコサミノグリ
カン試料は、タンパク質またはペプチドと結合していないヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカンを含みうる。所望により、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料
中のヘパラン硫酸グリコサミノグリカンの一部またはすべてをアセチル化しうる
。
【００１４】 ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料は、多発神経障害を有する疑いのある
個体などの個体由来の試験試料と接触させる。試験試料は、血液、血清、脳脊髄
液、尿、鼻分泌物、唾液または任意の他の体液もしくは組織を含有しうる。ある
いはまた、試験試料は、個体由来の体液もしくは組織の試料から単離された抗体
を含有しうる。試料が単離された抗体である場合は、該単離された抗体は、すべ
ての種類の抗体を含み得；あるいはまた、１種もしくはそれ以上の種類の抗体（
例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体、ＩｇＧ抗体、ＩｇＭおよびＩｇＧ抗体）を分
離しうる。好ましい態様において、試験試料は、個体由来の血清試料である。
個体などの個体由来の試験試料と接触させる。試験試料は、血液、血清、脳脊髄
液、尿、鼻分泌物、唾液または任意の他の体液もしくは組織を含有しうる。ある
いはまた、試験試料は、個体由来の体液もしくは組織の試料から単離された抗体
を含有しうる。試料が単離された抗体である場合は、該単離された抗体は、すべ
ての種類の抗体を含み得；あるいはまた、１種もしくはそれ以上の種類の抗体（
例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体、ＩｇＧ抗体、ＩｇＭおよびＩｇＧ抗体）を分
離しうる。好ましい態様において、試験試料は、個体由来の血清試料である。
【００１５】 ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料の個体由来の試験試料との接触により
、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料と試験試料との混合物である「接触試
料」となる。接触試料は、適切な条件下に維持し、試料中に存在しうるいずれか
の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体のヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ンへの結合を可能にする。本明細書で使用される「抗ヘパラン硫酸グリコサミノ
グリカン抗体」または「抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン自己抗体」という
用語は、（アセチル化、非アセチル化または両方のいずれかの）ヘパラン硫酸グ
リコサミノグリカンに特異的に結合する抗体をいう。
、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料と試験試料との混合物である「接触試
料」となる。接触試料は、適切な条件下に維持し、試料中に存在しうるいずれか
の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体のヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ンへの結合を可能にする。本明細書で使用される「抗ヘパラン硫酸グリコサミノ
グリカン抗体」または「抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン自己抗体」という
用語は、（アセチル化、非アセチル化または両方のいずれかの）ヘパラン硫酸グ
リコサミノグリカンに特異的に結合する抗体をいう。
【００１６】 本発明の一態様では、接触試料においてヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに
結合した抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体があれば、その量を基準量と
比較する。本明細書で使用される「基準量」という用語は、ギヤン−バレー症候
群（ＧＢＳ）；急性ＧＢＳ様発症を有する慢性脱髄性多発神経障害；多病巣性運
動神経障害（ＭＭＮ）；血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害；または
ミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害からなる
群より選ばれた免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断に相関す
る抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量をいう。基準量は、例えば、免
疫媒介性運動−感覚性多発神経障害を有することがわかっている個体由来の接触
試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を、ＭＳＰを有しないこ
とがわかっている個体由来の接触試料（例えば、以下に記載のような「陰性対照
試料」）中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量と比較し、どれだけ
の量の抗体が疾患と相関するかを決定することによって決定しうる。例えば、一
態様では、「基準量」は、比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ン抗体の量より標準偏差の少なくとも約３倍分多い量のような比較試料中の抗ヘ
パラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量よりも統計学的に有意に多い試験試料
中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量でありうる。
結合した抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体があれば、その量を基準量と
比較する。本明細書で使用される「基準量」という用語は、ギヤン−バレー症候
群（ＧＢＳ）；急性ＧＢＳ様発症を有する慢性脱髄性多発神経障害；多病巣性運
動神経障害（ＭＭＮ）；血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害；または
ミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害からなる
群より選ばれた免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断に相関す
る抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量をいう。基準量は、例えば、免
疫媒介性運動−感覚性多発神経障害を有することがわかっている個体由来の接触
試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を、ＭＳＰを有しないこ
とがわかっている個体由来の接触試料（例えば、以下に記載のような「陰性対照
試料」）中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量と比較し、どれだけ
の量の抗体が疾患と相関するかを決定することによって決定しうる。例えば、一
態様では、「基準量」は、比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ン抗体の量より標準偏差の少なくとも約３倍分多い量のような比較試料中の抗ヘ
パラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量よりも統計学的に有意に多い試験試料
中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量でありうる。
【００１７】 異なる種類の抗体の量（すなわち、１種を超える抗体の量を含む合計）を基準
量と比較しうる；あるいはまた、特定の一種類の抗体の量（例えば、ＩｇＡ、Ｉ
ｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量）を基準量と比較しうる。好ましい
態様では、抗体はＩｇＭまたはＩｇＧ抗体である。基準量は、接触試料において
評価された抗体と同じ種類の抗体の量である：例えば、接触試料について異なる
種類の抗体の量の合計（すなわち、１種を超える抗体が含まれる）を基準量と比
較する場合、それらの種類の抗体の量の合計が基準量でも用いられる。接触試料
中の特定の一種類の抗体の量（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量）を基準量
と比較する場合、その種類の抗体の量が基準量でも用いられる。基準量と等しい
かまたはそれより多い量の存在は、ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）；急性ＧＢ
Ｓ様発症を有する慢性脱髄性多発神経障害；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；
血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害；またはミエリン結合糖タンパク
質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害からなる群より選ばれた免疫媒介
性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断と相関する。好ましい態様では、
ＭＳＰが血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害である場合、感覚または
感覚−運動性多発神経障害でありうる。
量と比較しうる；あるいはまた、特定の一種類の抗体の量（例えば、ＩｇＡ、Ｉ
ｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量）を基準量と比較しうる。好ましい
態様では、抗体はＩｇＭまたはＩｇＧ抗体である。基準量は、接触試料において
評価された抗体と同じ種類の抗体の量である：例えば、接触試料について異なる
種類の抗体の量の合計（すなわち、１種を超える抗体が含まれる）を基準量と比
較する場合、それらの種類の抗体の量の合計が基準量でも用いられる。接触試料
中の特定の一種類の抗体の量（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量）を基準量
と比較する場合、その種類の抗体の量が基準量でも用いられる。基準量と等しい
かまたはそれより多い量の存在は、ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）；急性ＧＢ
Ｓ様発症を有する慢性脱髄性多発神経障害；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；
血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害；またはミエリン結合糖タンパク
質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害からなる群より選ばれた免疫媒介
性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断と相関する。好ましい態様では、
ＭＳＰが血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害である場合、感覚または
感覚−運動性多発神経障害でありうる。
【００１８】 本発明の別の態様では、接触試料をアッセイし、ヘパラン硫酸グリコサミノグ
リカンに結合した抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体があれば、その量を
決定する。アッセイでは、異なる種類の抗体の量の合計量（すなわち、１種を超
える抗体が含まれる）を測定することができ；あるいはまた、該アッセイでは、
特定の一種類の抗体の量（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇ
Ｇ抗体の量）を測定することができる。好ましい態様では、接触試料をアッセイ
してＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量を測定する。
リカンに結合した抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体があれば、その量を
決定する。アッセイでは、異なる種類の抗体の量の合計量（すなわち、１種を超
える抗体が含まれる）を測定することができ；あるいはまた、該アッセイでは、
特定の一種類の抗体の量（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇ
Ｇ抗体の量）を測定することができる。好ましい態様では、接触試料をアッセイ
してＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量を測定する。
【００１９】 接触試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を、少なくとも１
種の比較陰性対照試料（すなわち、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害に罹患
していない個体由来の試料）中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量
と比較する。陰性対照試料は、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害に罹患して
いない任意の個体由来の試料でありうる。陰性対照試料は、疾患を有しない個体
由来である必要はない：例えば、陰性対照試料は、多発性硬化症などの別の神経
障害を有する個体由来の試料であってもよい。「比較」陰性対照試料は、試験試
料と同じ種類の体液または組織の試料である；あるいはまた、試験試料が液また
は組織の試料から単離された抗体である場合、比較陰性対照試料は、同じ種類の
体液または組織から単離された抗体の試料である。１種を超える対照試料を用い
ることができる。陰性対照試料のアッセイでは、接触試料のアッセイと同じ種類
の抗体を測定する：例えば、接触試料について、異なる種類の抗体の量の合計（
すなわち、１種を超える抗体が含まれる）を検出する場合、それらの種類の抗体
の量の合計を、陰性対照試料でも測定する。アッセイで、接触試料中の特定の一
種類の抗体の量（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量）を測定する場合、その
種類の抗体の量を陰性対照試料でも測定する。好ましい態様では、１種を超える
対照試料を使用しうる。
種の比較陰性対照試料（すなわち、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害に罹患
していない個体由来の試料）中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量
と比較する。陰性対照試料は、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害に罹患して
いない任意の個体由来の試料でありうる。陰性対照試料は、疾患を有しない個体
由来である必要はない：例えば、陰性対照試料は、多発性硬化症などの別の神経
障害を有する個体由来の試料であってもよい。「比較」陰性対照試料は、試験試
料と同じ種類の体液または組織の試料である；あるいはまた、試験試料が液また
は組織の試料から単離された抗体である場合、比較陰性対照試料は、同じ種類の
体液または組織から単離された抗体の試料である。１種を超える対照試料を用い
ることができる。陰性対照試料のアッセイでは、接触試料のアッセイと同じ種類
の抗体を測定する：例えば、接触試料について、異なる種類の抗体の量の合計（
すなわち、１種を超える抗体が含まれる）を検出する場合、それらの種類の抗体
の量の合計を、陰性対照試料でも測定する。アッセイで、接触試料中の特定の一
種類の抗体の量（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の量）を測定する場合、その
種類の抗体の量を陰性対照試料でも測定する。好ましい態様では、１種を超える
対照試料を使用しうる。
【００２０】 本発明の特定の一態様において、試験試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミ
ノグリカン抗体の力価は、比較陰性対照試料中に存在する抗ヘパラン硫酸グリコ
サミノグリカン抗体の力価と比較する。抗体力価は、固相酵素免疫測定法（ＥＬ
ＩＳＡ）もしくは他の固相イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、比濁分析、
電気泳動、免疫蛍光法、ウエスタンブロット（イムノブロット）またはその他の
方法（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ
ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ（１９９７年中の補遺を含む）、特にユニット１１．２（ＥＬＩＳＡ）およ
び１１．１６（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｙ Ｔｉｔｅｒ）を参照のこと）を含む、標準的な技術を用いる種々の
方法により測定することができる。好ましい態様では、力価はＥＬＩＳＡによっ
て測定される；特に好ましい態様では、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを、
Ｎｕｎｃ ＣｏｖａＬｉｎｋ ＮＨマイクロウェルプレートの使用などにより炭
水化物エピトープへの抗体結合を最適化するような様式で固相支持体に結合する
（例えば、代理人事件整理番号ＷＵ９７−０１、１９９７年６月３０日に出願さ
れた米国特許出願第０８／８８５，９７７号（その全教示は参照により本明細書
に取り込まれる）を参照のこと）。典型的には、ヘパラン硫酸グリコサミノグリ
カン試料に結合する抗体の量は、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体に結
合する検出用抗体を用いて測定することができる。抗ヘパラン硫酸グリコサミノ
グリカン抗体の力価は、標準的な変換アルゴリズムを用いて抗ヘパラン硫酸グリ
コサミノグリカン抗体に結合した検出用抗体の量から算出される。例えば、検出
用抗体が西洋ワサビペルオキシダーゼを含有する場合、抗体の力価はＰｅｓｔｒ
ｏｎｋら（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７）：３１６−３２６（１９９０）に記載
されているようにして算出することができる。本発明の好ましい態様では、試験
試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の力
価を、少なくとも１種の比較陰性対照試料中に存在する抗ヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカンＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の力価と比較する。
ノグリカン抗体の力価は、比較陰性対照試料中に存在する抗ヘパラン硫酸グリコ
サミノグリカン抗体の力価と比較する。抗体力価は、固相酵素免疫測定法（ＥＬ
ＩＳＡ）もしくは他の固相イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、比濁分析、
電気泳動、免疫蛍光法、ウエスタンブロット（イムノブロット）またはその他の
方法（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ
ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ（１９９７年中の補遺を含む）、特にユニット１１．２（ＥＬＩＳＡ）およ
び１１．１６（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｙ Ｔｉｔｅｒ）を参照のこと）を含む、標準的な技術を用いる種々の
方法により測定することができる。好ましい態様では、力価はＥＬＩＳＡによっ
て測定される；特に好ましい態様では、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを、
Ｎｕｎｃ ＣｏｖａＬｉｎｋ ＮＨマイクロウェルプレートの使用などにより炭
水化物エピトープへの抗体結合を最適化するような様式で固相支持体に結合する
（例えば、代理人事件整理番号ＷＵ９７−０１、１９９７年６月３０日に出願さ
れた米国特許出願第０８／８８５，９７７号（その全教示は参照により本明細書
に取り込まれる）を参照のこと）。典型的には、ヘパラン硫酸グリコサミノグリ
カン試料に結合する抗体の量は、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体に結
合する検出用抗体を用いて測定することができる。抗ヘパラン硫酸グリコサミノ
グリカン抗体の力価は、標準的な変換アルゴリズムを用いて抗ヘパラン硫酸グリ
コサミノグリカン抗体に結合した検出用抗体の量から算出される。例えば、検出
用抗体が西洋ワサビペルオキシダーゼを含有する場合、抗体の力価はＰｅｓｔｒ
ｏｎｋら（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７）：３１６−３２６（１９９０）に記載
されているようにして算出することができる。本発明の好ましい態様では、試験
試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の力
価を、少なくとも１種の比較陰性対照試料中に存在する抗ヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカンＩｇＭまたはＩｇＧ抗体の力価と比較する。
【００２１】 比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量よりも有意に
多い試験試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量の存在は、ギヤ
ン−バレー症候群（ＧＢＳ）；急性ＧＢＳ様発症を有する慢性脱髄性多発神経障
害；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神
経障害（例えば、感覚もしくは感覚−運動のいずれか）；またはミエリン結合糖
タンパク質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害からなる群より選ばれた
免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断に相関する。好ましい態
様では、「有意に多い」試験試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体
の量は、比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量よりも
標準偏差の少なくとも約３倍分多い量である。例えば、ＩｇＭおよびＩｇＧ抗体
の両方の力価を測定する場合、比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグ
リカンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体を合わ
せた量よりも標準偏差の約３倍分多い量と等しいかまたはそれより多い、抗ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸グリコサミノグ
リカンＩｇＧ抗体を合わせた量は、「有意に多く」、したがってＭＳＰと相関す
る。別の例において、力価を用いる場合、比較対照試料における抗ヘパラン硫酸
グリコサミノグリカン抗体の力価よりも標準偏差の約３倍分大きい力価と等しい
かまたはそれより高い、試験試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体
、特に抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体の力価は、免疫媒介性運
動−感覚性多発神経障害の診断に相関する。別の好ましい態様では、陰性対照試
料における力価よりも約５，０００大きい力価と等しいかまたはそれより高い抗
ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体の力価、または陰性対照試料にお
ける力価よりも少なくとも約１２，０００大きい力価と等しいかまたはそれより
高い試験試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体の力価は
、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断と相関する。この特定
の好ましい態様では、一般に、陰性対照試料中の抗体の量は３０００未満である
ことが期待される。ＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の両方の力価を測定する場合、比較
対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体および抗ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体を合わせた量と等しいかまたはそれよ
り高い、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸
グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体を合わせた力価は「有意に高く」、したがって
ＭＳＰと相関する。この態様では、一般に、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体の組み合わ
せは、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体または抗ヘパラン硫酸グ
リコサミノグリカンＩｇＧ抗体のいずれか単独の力価と等しいかまたはそれより
高いこと；好ましくは、該組み合わせは、２種単独よりも高い力価と等しいかま
たはそれより高いこと（例えば、陰性対照試料の力価よりも１２，０００大きい
力価と等しいかまたはそれより高いこと）が期待される。
多い試験試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量の存在は、ギヤ
ン−バレー症候群（ＧＢＳ）；急性ＧＢＳ様発症を有する慢性脱髄性多発神経障
害；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神
経障害（例えば、感覚もしくは感覚−運動のいずれか）；またはミエリン結合糖
タンパク質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害からなる群より選ばれた
免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断に相関する。好ましい態
様では、「有意に多い」試験試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体
の量は、比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量よりも
標準偏差の少なくとも約３倍分多い量である。例えば、ＩｇＭおよびＩｇＧ抗体
の両方の力価を測定する場合、比較対照試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグ
リカンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体を合わ
せた量よりも標準偏差の約３倍分多い量と等しいかまたはそれより多い、抗ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸グリコサミノグ
リカンＩｇＧ抗体を合わせた量は、「有意に多く」、したがってＭＳＰと相関す
る。別の例において、力価を用いる場合、比較対照試料における抗ヘパラン硫酸
グリコサミノグリカン抗体の力価よりも標準偏差の約３倍分大きい力価と等しい
かまたはそれより高い、試験試料中の抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体
、特に抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体の力価は、免疫媒介性運
動−感覚性多発神経障害の診断に相関する。別の好ましい態様では、陰性対照試
料における力価よりも約５，０００大きい力価と等しいかまたはそれより高い抗
ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体の力価、または陰性対照試料にお
ける力価よりも少なくとも約１２，０００大きい力価と等しいかまたはそれより
高い試験試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体の力価は
、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害（ＭＳＰ）の診断と相関する。この特定
の好ましい態様では、一般に、陰性対照試料中の抗体の量は３０００未満である
ことが期待される。ＩｇＭおよびＩｇＧ抗体の両方の力価を測定する場合、比較
対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体および抗ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体を合わせた量と等しいかまたはそれよ
り高い、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸
グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体を合わせた力価は「有意に高く」、したがって
ＭＳＰと相関する。この態様では、一般に、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ンＩｇＭ抗体および抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＧ抗体の組み合わ
せは、抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭ抗体または抗ヘパラン硫酸グ
リコサミノグリカンＩｇＧ抗体のいずれか単独の力価と等しいかまたはそれより
高いこと；好ましくは、該組み合わせは、２種単独よりも高い力価と等しいかま
たはそれより高いこと（例えば、陰性対照試料の力価よりも１２，０００大きい
力価と等しいかまたはそれより高いこと）が期待される。
【００２２】 本発明はまた、本発明の方法において使用されるキットを含む。キットは、以
下の成分：（１）ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料；および任意に（２）
抗体、好ましくは抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体、およびさらに好ま
しくは抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭまたはＩｇＧ抗体に結合する
標識された検出用抗体を含みうる。検出用抗体は、酵素、放射活性分子または蛍
光剤のような検出可能な薬剤に結合した抗体を含みうる。検出用抗体が、西洋ワ
サビペルオキシダーゼなどの、添加物質と反応して着色生成物を生じる酵素に結
合する場合、キットは、該物質も含みうる。キット内のヘパラン硫酸グリコサミ
ノグリカン試料は、固相支持体に接着しうる。
下の成分：（１）ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料；および任意に（２）
抗体、好ましくは抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体、およびさらに好ま
しくは抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンＩｇＭまたはＩｇＧ抗体に結合する
標識された検出用抗体を含みうる。検出用抗体は、酵素、放射活性分子または蛍
光剤のような検出可能な薬剤に結合した抗体を含みうる。検出用抗体が、西洋ワ
サビペルオキシダーゼなどの、添加物質と反応して着色生成物を生じる酵素に結
合する場合、キットは、該物質も含みうる。キット内のヘパラン硫酸グリコサミ
ノグリカン試料は、固相支持体に接着しうる。
【００２３】 以下の実施例は、本発明を説明する目的のために提供され、本発明の範囲を制
限するためのものではない。本明細書で引用されたすべての参考文献の教示は、
参照によりそのまま本明細書に取り込まれる。
限するためのものではない。本明細書で引用されたすべての参考文献の教示は、
参照によりそのまま本明細書に取り込まれる。
【００２４】 実施例：ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）に対する抗体と多発神経 障害との間の相関 材料および方法 血清試料 １９８９年〜１９９６年の間に、米国、ミズーリ州、セントルイス、バーンズ
（Ｂａｒｎｅｓ）病院の神経筋科で評価された、運動−感覚性ＧＢＳおよび電気
診断試験における脱髄の特徴を伴う連続する４３の患者由来の血清を試験した。
全員は、種々の程度の遠位の対称性感覚消失を伴って３〜２５日にわたり対称性
の虚弱の発現を有し、ＧＢＳに対する典型的な診断基準をみたした〔Ａｓｂｕｒ
ｙ，Ａ．Ｋ．、およびＣｏｒｎｂｌａｔｈ，Ｄ．Ｒ．、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．
２７ 補遺：Ｓ２１−４（１９９０）〕。疾患の第一週でのＧＢＳ患者の脱髄を
支持する電気診断的な所見は、長期間のＦ波または遠位の潜伏（通常の１５０％
より多い）、そうでなければ正常な神経でのＦ波の非存在、複合運動性活動電位
（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の時間
的分散、または（まれに）運動性伝導速度の低下を含む、少なくとも２種の神経
、通常は、正中、尺骨または腓骨における異常であった。対照試料として、４０
１の他の血清を試験した；これらは、ミズーリ州、セントルイス、ワシントン大
学で検査された１２６患者（米国患者）を含み、以下のものを含む容認された診
断基準をみたした：慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ、２１試料）；多
病巣性運動神経障害（ＭＭＮ、２１患者）；世界神経学連盟（Ｗｏｒｌｄ Ｆｅ
ｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）の基準による筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）（２２患者）；多発性硬化症（１５試料）、神経学的併発を伴わな
い全身性の免疫疾患（２２患者）；突発性軸索性感覚−運動性多発神経障害（１
９患者）；および遺伝性脱髄性運動−感覚性神経障害（６患者）。また、以下の
グループ由来の血清も評価した：１）前の研究の一部〔Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．
Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４）〕として、
ＩＧＧ抗ＧＭ１抗体について試験され、電気生理学的試験での軸索性（２６患者
）および脱髄性（１６患者）所見を伴うサブグループを含む、急性免疫性神経障
害を伴う中国人患者（４２患者）；２）３つの地域出身のグループでの結果と比
較するための、急性免疫性多発神経障害を伴うオーストラリア人患者（１５患者
）；３）ウエスタンブロットによって確認された〔Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．ら、
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４：１１３１−１１３７（１９９４）〕ミエリン結合糖
タンパク質（ＭＡＧ）に結合する高力価ＩｇＭ抗体を伴う試料（４５患者）；４
）多発神経障害または運動系障害の評価の一部であったワシントン大学の神経筋
臨床研究室に送られた連続系列（１７３患者）；および血清ＩｇＭ μタンパク
質を伴うが、わかっている抗原性標的をもたない抗体が未知である患者（２４患
者）。担当の医師により定められた試験の選択以外は、グループ（４）のこれら
の１７３血清のほとんどについて臨床情報は得られなかった。
（Ｂａｒｎｅｓ）病院の神経筋科で評価された、運動−感覚性ＧＢＳおよび電気
診断試験における脱髄の特徴を伴う連続する４３の患者由来の血清を試験した。
全員は、種々の程度の遠位の対称性感覚消失を伴って３〜２５日にわたり対称性
の虚弱の発現を有し、ＧＢＳに対する典型的な診断基準をみたした〔Ａｓｂｕｒ
ｙ，Ａ．Ｋ．、およびＣｏｒｎｂｌａｔｈ，Ｄ．Ｒ．、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．
２７ 補遺：Ｓ２１−４（１９９０）〕。疾患の第一週でのＧＢＳ患者の脱髄を
支持する電気診断的な所見は、長期間のＦ波または遠位の潜伏（通常の１５０％
より多い）、そうでなければ正常な神経でのＦ波の非存在、複合運動性活動電位
（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の時間
的分散、または（まれに）運動性伝導速度の低下を含む、少なくとも２種の神経
、通常は、正中、尺骨または腓骨における異常であった。対照試料として、４０
１の他の血清を試験した；これらは、ミズーリ州、セントルイス、ワシントン大
学で検査された１２６患者（米国患者）を含み、以下のものを含む容認された診
断基準をみたした：慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ、２１試料）；多
病巣性運動神経障害（ＭＭＮ、２１患者）；世界神経学連盟（Ｗｏｒｌｄ Ｆｅ
ｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）の基準による筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）（２２患者）；多発性硬化症（１５試料）、神経学的併発を伴わな
い全身性の免疫疾患（２２患者）；突発性軸索性感覚−運動性多発神経障害（１
９患者）；および遺伝性脱髄性運動−感覚性神経障害（６患者）。また、以下の
グループ由来の血清も評価した：１）前の研究の一部〔Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．
Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４）〕として、
ＩＧＧ抗ＧＭ１抗体について試験され、電気生理学的試験での軸索性（２６患者
）および脱髄性（１６患者）所見を伴うサブグループを含む、急性免疫性神経障
害を伴う中国人患者（４２患者）；２）３つの地域出身のグループでの結果と比
較するための、急性免疫性多発神経障害を伴うオーストラリア人患者（１５患者
）；３）ウエスタンブロットによって確認された〔Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．ら、
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４：１１３１−１１３７（１９９４）〕ミエリン結合糖
タンパク質（ＭＡＧ）に結合する高力価ＩｇＭ抗体を伴う試料（４５患者）；４
）多発神経障害または運動系障害の評価の一部であったワシントン大学の神経筋
臨床研究室に送られた連続系列（１７３患者）；および血清ＩｇＭ μタンパク
質を伴うが、わかっている抗原性標的をもたない抗体が未知である患者（２４患
者）。担当の医師により定められた試験の選択以外は、グループ（４）のこれら
の１７３血清のほとんどについて臨床情報は得られなかった。
【００２５】 ＥＬＩＳＡ抗体アッセイ 炭水化物エピトープに結合する抗体を最適化するＮｕｎｃ ＣｏｖａＬｉｎｋ
ＮＨ マイクロウェルプレート（Ｎｕｎｃ；Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、Ｄｅｎｍａｒ
ｋ）を用いて、精製した糖脂質（ＧＭ１およびＧＤ１ａガングリオシド）および
グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）に結
合するＩｇＭおよびＩｇＧについて、血清をアッセイした〔Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，
Ａ．およびＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−１２７
２（１９９７）〕。抗原を、これらのプレートのウェル内の第二級アミノ基に共
有結合する。この方法は、ＭＭＮにおけるＩｇＭ抗ＧＭ１ガングリオシド抗体の
検出の頻度をかなり高めることが、以前示された〔Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．およ
びＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−１２７２（１９
９７）；その全教示が参照により本明細書に取り込まれる、１９９７年６月３０
日に出願された代理人の事件整理番号ＷＵ９７−０１、米国特許出願第０８／８
８５，９７７号もまた参照のこと〕。各試料を、アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧ
および非アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧに結合する抗体について試験した。
ＮＨ マイクロウェルプレート（Ｎｕｎｃ；Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、Ｄｅｎｍａｒ
ｋ）を用いて、精製した糖脂質（ＧＭ１およびＧＤ１ａガングリオシド）および
グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）に結
合するＩｇＭおよびＩｇＧについて、血清をアッセイした〔Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，
Ａ．およびＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−１２７
２（１９９７）〕。抗原を、これらのプレートのウェル内の第二級アミノ基に共
有結合する。この方法は、ＭＭＮにおけるＩｇＭ抗ＧＭ１ガングリオシド抗体の
検出の頻度をかなり高めることが、以前示された〔Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．およ
びＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−１２７２（１９
９７）；その全教示が参照により本明細書に取り込まれる、１９９７年６月３０
日に出願された代理人の事件整理番号ＷＵ９７−０１、米国特許出願第０８／８
８５，９７７号もまた参照のこと〕。各試料を、アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧ
および非アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧに結合する抗体について試験した。
【００２６】 ＧＤ１ａを、隆起した炭水化物部分を有する対照抗原として選択し、それは、
ＣｏｖａＬｉｎｋプレートを含むＥＬＩＳＡ法を用いる抗ＧＭ１ガングリオシド
抗体の研究においてＭＭＮに対する高い感受性および特異性の試験を生じた〔Ｐ
ｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．およびＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：
１２８９−１２７２（１９９７）〕。同様の結果が、１つの他のＧＡＧ等の代わ
りの対照抗原を用いておそらく得られるであろう；しかしながら、ブランクウェ
ル、またはタンパク質でコートされたウェルは、ＣｏｖａＬｉｎｋプレートに結
合する血清の高度な非特異性のために、対照として使用され得ない。
ＣｏｖａＬｉｎｋプレートを含むＥＬＩＳＡ法を用いる抗ＧＭ１ガングリオシド
抗体の研究においてＭＭＮに対する高い感受性および特異性の試験を生じた〔Ｐ
ｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．およびＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：
１２８９−１２７２（１９９７）〕。同様の結果が、１つの他のＧＡＧ等の代わ
りの対照抗原を用いておそらく得られるであろう；しかしながら、ブランクウェ
ル、またはタンパク質でコートされたウェルは、ＣｏｖａＬｉｎｋプレートに結
合する血清の高度な非特異性のために、対照として使用され得ない。
【００２７】 ヘパラン硫酸ＧＡＧをウシ腸から精製し、ヘパラン硫酸プロテオグリカンをマ
ウス肉腫細胞株から精製した。アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧをヘパラン硫酸Ｇ
ＡＧ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から調製した。糖脂質（０．１５
μｇ）、プロテオグリカン（０．５μｇ）およびＧＡＧ（０．５μｇ）を１％Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）（
Ｓｉｇｍａ）１００μｌに溶解し、ウェルで一晩４℃でインキュベートし、ＰＢ
Ｓ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。全てのＥＬＩＳＡウェルにおけ
る残りの結合部位を、ＰＢＳ（１００μｌ）中に１％ヒト血清アルブミン（Ｉｇ
Ｍに対して）または１％正常ヤギ血清（ＩｇＧに対して）で、室温で４時間かけ
てブロックした。次いでプレートを、ＰＢＳ中１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ
）で３回洗浄した。次の工程を４℃で行なった。工程間に、洗浄剤なしで、１％
ＢＳＡを含むＰＢＳを用いて、洗浄（×５）を行なった。一晩かけてウェルに希
釈液（１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中１：３×１０3 〜１：１０6 ）を添加すること
により、全血清を２回試験した。１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で西洋ワサビペルオ
キシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ−Ｃａｐｐｅｌ；Ｗｅ
ｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を結合したヤギ抗ヒトＩｇＭ（１：２０，０００
）への４時間の曝露を使用して、ＩｇＭの結合を測定した。１００μｌの基質緩
衝液（０．００４％Ｈ2 Ｏ2 および０．１％フェニレンジアミンを含む０．１Ｍ
クエン酸緩衝液、ｐＨ４．５）で３０分間で発色させた。光学濃度（ＯＤ）を４
５０ｎｍで測定した。力価Ｘの血清抗体は、少なくとも１／Ｘの希釈まで検出可
能であった（＞０．０５ＯＤユニット対照より多い）。次いでＧＭ１ガングリオ
シドまたはＧＡＧに結合する選択的血清ＩｇＭまたはＩｇＧの力価を、血清中の
ＧＤ１ａに結合するＩｇＭのレベルを引くことによって計算した〔Ｐｅｓｔｒｏ
ｎｋ，Ａ．およびＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−
１２７２（１９９７）〕。選択的抗ヘパラン硫酸結合の高い力価は、対照群にお
ける一連の最初のそれぞれの試験の平均より標準偏差の３倍分より多い力価であ
るとした（１０ＡＬＳ患者および１０健常個体）：ＩｇＭに対しては、高力価は
、５，０００より大きい力価であり、ＩｇＧに対しては、高力価は、１２，００
０より大きい力価であった。
ウス肉腫細胞株から精製した。アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧをヘパラン硫酸Ｇ
ＡＧ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から調製した。糖脂質（０．１５
μｇ）、プロテオグリカン（０．５μｇ）およびＧＡＧ（０．５μｇ）を１％Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）（
Ｓｉｇｍａ）１００μｌに溶解し、ウェルで一晩４℃でインキュベートし、ＰＢ
Ｓ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。全てのＥＬＩＳＡウェルにおけ
る残りの結合部位を、ＰＢＳ（１００μｌ）中に１％ヒト血清アルブミン（Ｉｇ
Ｍに対して）または１％正常ヤギ血清（ＩｇＧに対して）で、室温で４時間かけ
てブロックした。次いでプレートを、ＰＢＳ中１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ
）で３回洗浄した。次の工程を４℃で行なった。工程間に、洗浄剤なしで、１％
ＢＳＡを含むＰＢＳを用いて、洗浄（×５）を行なった。一晩かけてウェルに希
釈液（１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中１：３×１０3 〜１：１０6 ）を添加すること
により、全血清を２回試験した。１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で西洋ワサビペルオ
キシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ−Ｃａｐｐｅｌ；Ｗｅ
ｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を結合したヤギ抗ヒトＩｇＭ（１：２０，０００
）への４時間の曝露を使用して、ＩｇＭの結合を測定した。１００μｌの基質緩
衝液（０．００４％Ｈ2 Ｏ2 および０．１％フェニレンジアミンを含む０．１Ｍ
クエン酸緩衝液、ｐＨ４．５）で３０分間で発色させた。光学濃度（ＯＤ）を４
５０ｎｍで測定した。力価Ｘの血清抗体は、少なくとも１／Ｘの希釈まで検出可
能であった（＞０．０５ＯＤユニット対照より多い）。次いでＧＭ１ガングリオ
シドまたはＧＡＧに結合する選択的血清ＩｇＭまたはＩｇＧの力価を、血清中の
ＧＤ１ａに結合するＩｇＭのレベルを引くことによって計算した〔Ｐｅｓｔｒｏ
ｎｋ，Ａ．およびＣｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−
１２７２（１９９７）〕。選択的抗ヘパラン硫酸結合の高い力価は、対照群にお
ける一連の最初のそれぞれの試験の平均より標準偏差の３倍分より多い力価であ
るとした（１０ＡＬＳ患者および１０健常個体）：ＩｇＭに対しては、高力価は
、５，０００より大きい力価であり、ＩｇＧに対しては、高力価は、１２，００
０より大きい力価であった。
【００２８】 ヘパラン硫酸に結合する抗体の特異性を確認するために、３種のＧＢＳ血清を
用いて阻止実験を行なった。ヘパラン硫酸を上記のようにＥＤＣに溶解し、過剰
のＥＤＣを除去するために透析し、あらかじめ希釈した血清に添加し（４００μ
ｇ／ｍｌ）、３７℃で３０分間、次いで４℃で一晩インキュベートした。ブロッ
クした血清を次いで上記のようにＥＬＩＳＡウェルに添加し、残った抗体の結合
性について試験した。
用いて阻止実験を行なった。ヘパラン硫酸を上記のようにＥＤＣに溶解し、過剰
のＥＤＣを除去するために透析し、あらかじめ希釈した血清に添加し（４００μ
ｇ／ｍｌ）、３７℃で３０分間、次いで４℃で一晩インキュベートした。ブロッ
クした血清を次いで上記のようにＥＬＩＳＡウェルに添加し、残った抗体の結合
性について試験した。
【００２９】 統計学 フィッシャーの細密試験（ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ）を、集団間の差異の有意性
を計算するために使用した。
を計算するために使用した。
【００３０】 患者スクリーニングの結果 初期スクリーニング 最初に、デコリン、コンドロイチン硫酸Ａ（ＣｈＳＡ）、コンドロイチン硫酸
Ｂ（デルマタン硫酸）（ＣｈＳＢ）、コンドロイチン硫酸Ｃ（ＣｈＳＣ）、ヘパ
ラン硫酸（ＨｅｐＳ）、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）およびケラ
チン硫酸（ＫｅｒＳ）を含むＧＡＧの群に結合するＩｇＭおよび／またはＩｇＧ
の存在について、ＧＢＳの患者由来の１８血清を試験した。ＧＢＳ血清ＩｇＭ（
図１に示される）またはＩｇＧ（データ示さず）による高力価結合を有するＧＡ
Ｇは、ヘパラン硫酸のみであった。ヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合する抗
体はなかった。次いで、ＧＢＳ、他の急性および慢性神経障害を有する患者、な
らびに対照のより大きなグループ由来の血清をヘパラン硫酸ＧＡＧに結合するＩ
ｇＭおよび／またはＩｇＧについて試験した。これらおよび全ての次の実験にお
いて、非アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧと反応した本質的に全ての血清はまた、
アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧと反応した（アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧに対
するデータは示さず）。
Ｂ（デルマタン硫酸）（ＣｈＳＢ）、コンドロイチン硫酸Ｃ（ＣｈＳＣ）、ヘパ
ラン硫酸（ＨｅｐＳ）、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）およびケラ
チン硫酸（ＫｅｒＳ）を含むＧＡＧの群に結合するＩｇＭおよび／またはＩｇＧ
の存在について、ＧＢＳの患者由来の１８血清を試験した。ＧＢＳ血清ＩｇＭ（
図１に示される）またはＩｇＧ（データ示さず）による高力価結合を有するＧＡ
Ｇは、ヘパラン硫酸のみであった。ヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合する抗
体はなかった。次いで、ＧＢＳ、他の急性および慢性神経障害を有する患者、な
らびに対照のより大きなグループ由来の血清をヘパラン硫酸ＧＡＧに結合するＩ
ｇＭおよび／またはＩｇＧについて試験した。これらおよび全ての次の実験にお
いて、非アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧと反応した本質的に全ての血清はまた、
アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧと反応した（アセチル化ヘパラン硫酸ＧＡＧに対
するデータは示さず）。
【００３１】 ＧＢＳ患者 脱髄の特徴を有するＧＢＳの患者の３４％（５９人中２０人）由来の血清は、
ＩｇＭ（２４％；５９人中１４人）、ＩｇＧ（１４％；５９人中８人）または両
方（５９人中２人）に選択的なヘパラン硫酸への高力価の結合性を有した。Ｉｇ
Ｍに対する結果を図２示す；括弧内の数字は正常範囲（＜５，０００）での力価
で試験した血清の数を示す。ＩｇＭ抗ヘパラン硫酸抗体の最も高い頻度は、ＧＢ
Ｓ（２２％；米国、中国またはオーストラリアの患者７４人中１６人）およびＭ
ＡＧ（３３％）群で生じた。ＩｇＭ抗体は、全ての後天性急性および慢性脱髄性
多発神経障害の２４％（１６１人中３９人）で見られたが、他の血清の１％（２
８３人中２人）のみであった。ＩｇＧに対する結果を、図３に示す；括弧内の数
字は正常範囲（＜１２，０００）での力価で試験した血清の数を示す。ＩｇＧ抗
ヘパラン硫酸抗体はＧＢＳ患者の１６％（７４人中１２人）で見られたが、他の
３７０血清では見られなかった。力価は、ＩｇＭについては５，４００〜２２，
０００の範囲であり、ＩｇＧで１５，０００〜５０，０００の範囲であった。抗
ヘパラン硫酸陽性の同様の割合が、米国（３５％；４３人中１５人）および中国
（３１％；１６人中５人）出身のサブグループで見られた。９，０００（ＩｇＭ
）、２８，０００（ＩｇＧ）および１６，０００（ＩｇＧ）の初期の高い抗ヘパ
ラン硫酸力価を有する３名の未治療ＧＢＳ患者は、平均して３週間後に得た追跡
の血清を０の力価で有した。経時的な力価におけるこの迅速な低下は、ＡＭＡＮ
の患者における抗ＧＭ１抗体〔Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４）〕、およびミラーフィッシャー（Ｍ
ｉｌｌｅｒ Ｆｉｓｈｅｒ）症候群におけるＩｇＧ抗ＧＱ１ｂ抗体〔Ｋｏｒｎｂ
ｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：１３１７−１３２０（１９９
６）〕について見られたものに類似する。ＧＢＳ様症候群のオーストラリア人患
者の群における結果は、ＩｇＭに選択的（１３％；１５人中２人）、ＩｇＧに選
択的（３３％；１５人中５人）、または両方（１５人中２人）であるヘパラン硫
酸への高力価の結合性を有する３３％（１５人中５人）米国人および中国人群に
類似した。これらの結果を下記の表に要約する。
ＩｇＭ（２４％；５９人中１４人）、ＩｇＧ（１４％；５９人中８人）または両
方（５９人中２人）に選択的なヘパラン硫酸への高力価の結合性を有した。Ｉｇ
Ｍに対する結果を図２示す；括弧内の数字は正常範囲（＜５，０００）での力価
で試験した血清の数を示す。ＩｇＭ抗ヘパラン硫酸抗体の最も高い頻度は、ＧＢ
Ｓ（２２％；米国、中国またはオーストラリアの患者７４人中１６人）およびＭ
ＡＧ（３３％）群で生じた。ＩｇＭ抗体は、全ての後天性急性および慢性脱髄性
多発神経障害の２４％（１６１人中３９人）で見られたが、他の血清の１％（２
８３人中２人）のみであった。ＩｇＧに対する結果を、図３に示す；括弧内の数
字は正常範囲（＜１２，０００）での力価で試験した血清の数を示す。ＩｇＧ抗
ヘパラン硫酸抗体はＧＢＳ患者の１６％（７４人中１２人）で見られたが、他の
３７０血清では見られなかった。力価は、ＩｇＭについては５，４００〜２２，
０００の範囲であり、ＩｇＧで１５，０００〜５０，０００の範囲であった。抗
ヘパラン硫酸陽性の同様の割合が、米国（３５％；４３人中１５人）および中国
（３１％；１６人中５人）出身のサブグループで見られた。９，０００（ＩｇＭ
）、２８，０００（ＩｇＧ）および１６，０００（ＩｇＧ）の初期の高い抗ヘパ
ラン硫酸力価を有する３名の未治療ＧＢＳ患者は、平均して３週間後に得た追跡
の血清を０の力価で有した。経時的な力価におけるこの迅速な低下は、ＡＭＡＮ
の患者における抗ＧＭ１抗体〔Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４）〕、およびミラーフィッシャー（Ｍ
ｉｌｌｅｒ Ｆｉｓｈｅｒ）症候群におけるＩｇＧ抗ＧＱ１ｂ抗体〔Ｋｏｒｎｂ
ｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：１３１７−１３２０（１９９
６）〕について見られたものに類似する。ＧＢＳ様症候群のオーストラリア人患
者の群における結果は、ＩｇＭに選択的（１３％；１５人中２人）、ＩｇＧに選
択的（３３％；１５人中５人）、または両方（１５人中２人）であるヘパラン硫
酸への高力価の結合性を有する３３％（１５人中５人）米国人および中国人群に
類似した。これらの結果を下記の表に要約する。
【００３２】 他の障害 慢性の脱髄性神経障害群全体において、抗ヘパラン硫酸抗体、全ＩｇＭが２５
％（８７人中２２人）に存在した。これはＣＩＤＰの患者１９％（２１人中４人
）、多発神経障害に関連する抗ＭＡＧ抗体を有する患者３３％（４５人中１５人
）、および多病巣性運動神経障害の患者１４％（２１人中３人）を含んだ。臨床
記録を検討したところ、抗体陰性グループにはないが、４人全ての抗体陽性ＣＩ
ＤＰ患者は、初期にＧＢＳと診断された疾患の急性発症を有した。脱髄の証拠は
ほとんどないが急性運動神経障害および軸索併発を伴う中国人患者（ＡＭＡＮ）
４％（２６人中１人）を含む、他の対照グループにおいて、抗ヘパラン硫酸抗体
は低頻度であり、ＡＬＳ（２２人中０人）、多発性硬化症（１５人中０人）、慢
性軸索性多発神経障害（１９人中０人）、および非神経性免疫障害（２２人中０
人）の患者はなかった。研究室に送られた血清の連続系列において、ＭＡＧへの
高力価の結合性のない１％（１７３人中２人）は、ヘパラン硫酸に結合する高力
価ＩｇＭ結合性（１７３人中２人）または高力価ＩｇＧ結合性（１７３人中０人
）を有した。血清ＩｇＭ μタンパク質を有する２４患者では、６人がヘパラン
硫酸およびアセチル化ヘパラン硫酸に結合する高力価のＩｇＭを示した。これら
の結果を、表に要約する。
％（８７人中２２人）に存在した。これはＣＩＤＰの患者１９％（２１人中４人
）、多発神経障害に関連する抗ＭＡＧ抗体を有する患者３３％（４５人中１５人
）、および多病巣性運動神経障害の患者１４％（２１人中３人）を含んだ。臨床
記録を検討したところ、抗体陰性グループにはないが、４人全ての抗体陽性ＣＩ
ＤＰ患者は、初期にＧＢＳと診断された疾患の急性発症を有した。脱髄の証拠は
ほとんどないが急性運動神経障害および軸索併発を伴う中国人患者（ＡＭＡＮ）
４％（２６人中１人）を含む、他の対照グループにおいて、抗ヘパラン硫酸抗体
は低頻度であり、ＡＬＳ（２２人中０人）、多発性硬化症（１５人中０人）、慢
性軸索性多発神経障害（１９人中０人）、および非神経性免疫障害（２２人中０
人）の患者はなかった。研究室に送られた血清の連続系列において、ＭＡＧへの
高力価の結合性のない１％（１７３人中２人）は、ヘパラン硫酸に結合する高力
価ＩｇＭ結合性（１７３人中２人）または高力価ＩｇＧ結合性（１７３人中０人
）を有した。血清ＩｇＭ μタンパク質を有する２４患者では、６人がヘパラン
硫酸およびアセチル化ヘパラン硫酸に結合する高力価のＩｇＭを示した。これら
の結果を、表に要約する。
【００３３】
【表１】
【００３４】 他の抗体 抗ヘパラン硫酸および抗ＧＭ１ガングリオシド抗体の存在の間に関連はなかっ
た。ＩｇＧ抗ＧＭ１ガングリオシド抗体は、全ＧＢＳ（３％；７４人中２人）、
米国人ＧＢＳ患者のサブグループ（０％；４３人中０人）、ＣＩＤＰ（０％；２
１人中０人）、および抗ＭＡＧ症候群（０％；４５人中０人）を含むヘパラン硫
酸抗体が普通に見られる脱髄性神経障害の患者群にはほとんどなかった。対照的
に、以前に報告されたように〔Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４）；Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．およびＣ
ｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−１２７２（１９９７
）〕、抗ＧＭ１ガングリオシド抗体は、急性運動神経障害および軸索併発を伴う
中国人患者（３５％；２６人中９人）で比較的頻繁にみられた。ＩｇＭ抗ＧＭ１
ガングリオシド抗体は、ＭＭＮ患者中で頻繁に見られたが（８６％；２１人中１
８人）、全ＧＢＳ（９％；７４人中７人）、米国人ＧＢＳ患者のサブグループ（
５％；４３人中２人）、ＣＩＤＰ（５％；２１人中１人）、およびＭＡＧ血清（
０％；４５人中０人）を含む他の群に普通に見られるよりも少ない。抗ＧＤ１ａ
抗体も抗ＭＡＧ抗体もＧＢＳ血清のいずれにも存在しなかった。
た。ＩｇＧ抗ＧＭ１ガングリオシド抗体は、全ＧＢＳ（３％；７４人中２人）、
米国人ＧＢＳ患者のサブグループ（０％；４３人中０人）、ＣＩＤＰ（０％；２
１人中０人）、および抗ＭＡＧ症候群（０％；４５人中０人）を含むヘパラン硫
酸抗体が普通に見られる脱髄性神経障害の患者群にはほとんどなかった。対照的
に、以前に報告されたように〔Ｋｏｒｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．３５：２３４−２３７（１９９４）；Ｐｅｓｔｒｏｎｋ，Ａ．およびＣ
ｈｏｋｓｉ，Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２８９−１２７２（１９９７
）〕、抗ＧＭ１ガングリオシド抗体は、急性運動神経障害および軸索併発を伴う
中国人患者（３５％；２６人中９人）で比較的頻繁にみられた。ＩｇＭ抗ＧＭ１
ガングリオシド抗体は、ＭＭＮ患者中で頻繁に見られたが（８６％；２１人中１
８人）、全ＧＢＳ（９％；７４人中７人）、米国人ＧＢＳ患者のサブグループ（
５％；４３人中２人）、ＣＩＤＰ（５％；２１人中１人）、およびＭＡＧ血清（
０％；４５人中０人）を含む他の群に普通に見られるよりも少ない。抗ＧＤ１ａ
抗体も抗ＭＡＧ抗体もＧＢＳ血清のいずれにも存在しなかった。
【００３５】 阻止実験 ＥＤＣにおけるヘパラン硫酸（４００μｇ／ｍｌ）は、ＧＢＳの３人の患者由
来の血清ＩｇＭにより、ヘパラン硫酸に結合する特異的な抗体の全てをブロック
した。それは、ＥＬＩＳＡウェルでのコンドロイチン硫酸Ｃに対する抗コンドロ
イチンＣ ＩｇＭ抗体の結合に影響を及ぼさなかった。
来の血清ＩｇＭにより、ヘパラン硫酸に結合する特異的な抗体の全てをブロック
した。それは、ＥＬＩＳＡウェルでのコンドロイチン硫酸Ｃに対する抗コンドロ
イチンＣ ＩｇＭ抗体の結合に影響を及ぼさなかった。
【００３６】 ＩｇＭ Ｍタンパク質を有する血清の評価 前記ＥＬＩＳＡ法を用いて、ＧＭ１、ＧＤ１ｂ、ＧＡ１またはＧＤＡ１ガング
リオシドに結合するＩｇＭも、ミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に結合する
ＩｇＭもないが、ＩｇＭ−μタンパク質を有する一連の血清を試験した。血清を
前記のようにヘパラン硫酸およびアセチル化ヘパラン硫酸への結合について試験
した。あらかじめ同定された抗原標的はないが、ＩｇＭ μタンパク質を有する
血清の２０％が、高い力価（＞１：１０，０００）でのヘパラン硫酸またはアセ
チル化ヘパラン硫酸へのＩｇＭ結合を示すことがわかった。数人の患者における
臨床相関は、感覚または感覚−運動性多発神経障害の存在に相関するヘパラン硫
酸またはアセチル化ヘパラン硫酸への血清ＩｇＭ結合性のこのパターンを示した
。電気診断試験は、ＩｇＭがヘパラン硫酸またはアセチル化ヘパラン硫酸に選択
的に結合する場合、神経障害が主に軸索損失を伴う軸索性特徴を有することを示
した。ＭＡＧに結合するＩｇＭの証拠があった場合もまた、顕著な脱髄特性が同
様にしばしば見られた。
リオシドに結合するＩｇＭも、ミエリン結合糖タンパク質（ＭＡＧ）に結合する
ＩｇＭもないが、ＩｇＭ−μタンパク質を有する一連の血清を試験した。血清を
前記のようにヘパラン硫酸およびアセチル化ヘパラン硫酸への結合について試験
した。あらかじめ同定された抗原標的はないが、ＩｇＭ μタンパク質を有する
血清の２０％が、高い力価（＞１：１０，０００）でのヘパラン硫酸またはアセ
チル化ヘパラン硫酸へのＩｇＭ結合を示すことがわかった。数人の患者における
臨床相関は、感覚または感覚−運動性多発神経障害の存在に相関するヘパラン硫
酸またはアセチル化ヘパラン硫酸への血清ＩｇＭ結合性のこのパターンを示した
。電気診断試験は、ＩｇＭがヘパラン硫酸またはアセチル化ヘパラン硫酸に選択
的に結合する場合、神経障害が主に軸索損失を伴う軸索性特徴を有することを示
した。ＭＡＧに結合するＩｇＭの証拠があった場合もまた、顕著な脱髄特性が同
様にしばしば見られた。
【００３７】 当業者は、通常の実験を用いるのみで、本明細書に記載された本発明の特定の
態様に対する多くの均等物を認識し、確認することができるであろう。これらの
および他の全ての均等物は、特許請求の範囲内に包含されることを意図する。
態様に対する多くの均等物を認識し、確認することができるであろう。これらの
および他の全ての均等物は、特許請求の範囲内に包含されることを意図する。
【図１】 図１は、ギヤン−バレー症候群（ＧＢＳ）である１８個体由来の血清中のグリ
コサミノグリカン（ＧＡＧ）およびプロテオグリカンに結合する血清ＩｇＭの力
価を示したものである。ＧＡＧおよびプロテオグリカンは：デコリン、コンドロ
イチン硫酸Ａ（ＣｈＳＡ）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）（ＣｈＳ
Ｂ）、コンドロイチン硫酸Ｃ（ＣｈＳＣ）、ヘパラン硫酸（ＨｅｐＳ）、ヘパラ
ン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）およびケラタン（ｋｅｒａｔａｎ）硫酸（
ＫｅｒＳ）である。
コサミノグリカン（ＧＡＧ）およびプロテオグリカンに結合する血清ＩｇＭの力
価を示したものである。ＧＡＧおよびプロテオグリカンは：デコリン、コンドロ
イチン硫酸Ａ（ＣｈＳＡ）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）（ＣｈＳ
Ｂ）、コンドロイチン硫酸Ｃ（ＣｈＳＣ）、ヘパラン硫酸（ＨｅｐＳ）、ヘパラ
ン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）およびケラタン（ｋｅｒａｔａｎ）硫酸（
ＫｅｒＳ）である。
【図２】 図２は、電気生理学的試験に基づく脱髄の証拠を有するギヤン−バレー症候群
（ＧＢＳ）；慢性免疫脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）；急性運動軸索性神経障
害（ＡＭＡＮ）；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；またはミエリン結合糖タン
パク質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害を含む種々の障害の個体由来
の血清中ならびに対照個体由来の血清由来の血清ＩｇＭ抗ヘパラン硫酸抗体の力
価を示したものである。
（ＧＢＳ）；慢性免疫脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）；急性運動軸索性神経障
害（ＡＭＡＮ）；多病巣性運動神経障害（ＭＭＮ）；またはミエリン結合糖タン
パク質（ＭＡＧ）に対する抗体を伴う多発神経障害を含む種々の障害の個体由来
の血清中ならびに対照個体由来の血清由来の血清ＩｇＭ抗ヘパラン硫酸抗体の力
価を示したものである。
【図３】 図３は、ＧＢＳ、ＣＩＤＰ、ＡＭＡＮ、ＭＭＮまたはＭＡＧを含む種々の障害
の個体由来の血清中ならびに対照個体由来の血清中の血清ＩｇＧ抗ヘパラン硫酸
抗体の力価を示したものである。
の個体由来の血清中ならびに対照個体由来の血清中の血清ＩｇＧ抗ヘパラン硫酸
抗体の力価を示したものである。
Claims (20)
- 【請求項１】 ａ）抗体が存在すればヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに
結合可能な条件下に、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料を個体由来の試験
試料と接触させる工程、それにより、接触試料を作製する；および ｂ）接触試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を基準量と
比較する工程； ここで、基準量と等しいか、またはそれより多い接触試料における抗ヘパラン硫
酸グリコサミノグリカン抗体の量が、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害の存
在を示す、 を含む、個体における、ギヤン−バレー症候群、急性発症を有する慢性脱髄性多
発神経障害、多病巣性運動神経障害、血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経
障害、およびミエリン結合糖タンパク質に対する抗体を伴う多発神経障害からな
る群より選ばれた免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害の診断方法。 - 【請求項２】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量が、ＩｇＭ抗
体またはＩｇＧ抗体を含む抗体の量を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体がＩｇＭ抗体であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体がＩｇＧ抗体であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害がギヤン−バレー症候
群である請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料が、アセチル化ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカンを含有してなる請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 ａ）抗体が存在すればヘパラン硫酸グリコサミノグリカンに
結合可能な条件下に、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料を個体由来の試験
試料と接触させる工程、それにより、接触試料を作製する； ｂ）接触試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を測定する
工程；および ｃ）接触試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を、少なく
とも１種の比較陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体
の量と比較する工程、 ここで、比較陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の
量より有意に多い、接触試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体
の量が、免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害の存在を示す、 を含む、個体における、ギヤン−バレー症候群、急性発症を有する慢性脱髄性多
発神経障害、多病巣性運動神経障害、血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経
障害、およびミエリン結合糖タンパク質に対する抗体を伴う多発神経障害からな
る群より選ばれた免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害の診断方法。 - 【請求項８】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量を測定する工
程が、ＩｇＭ抗体またはＩｇＧ抗体を含む抗体の量を測定する工程を含む、請求
項７記載の方法。 - 【請求項９】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量が固相酵素免
疫測定法によって測定される請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】 比較陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグ
リカン抗体の量より有意に多い、接触試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノ
グリカン抗体の量が、比較対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカ
ン抗体の量より標準偏差の少なくとも約３倍分多い量である、請求項７記載の方
法。 - 【請求項１１】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の量が力価とし
て測定される請求項７記載の方法。 - 【請求項１２】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体がＩｇＭ抗体で
ある請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 接触試料における抗ヘパラングリコサミノグリカン抗体の
力価が、比較陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の
力価より約５，０００大きい力価と等しいか、またはそれより高い、請求項１２
記載の方法。 - 【請求項１４】 抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体がＩｇＧ抗体で
ある請求項１１記載の方法。 - 【請求項１５】 接触試料における抗ヘパラングリコサミノグリカン抗体の
力価が、比較陰性対照試料における抗ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン抗体の
力価より約１２，０００大きい力価と等しいか、またはそれより高い、請求項１
４記載の方法。 - 【請求項１６】 免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害がギヤン−バレー症
候群である請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン試料がアセチル化ヘパ
ラン硫酸グリコサミノグリカンを含有してなる請求項７記載の方法。 - 【請求項１８】 ａ）抗体が存在すればヘパラン硫酸グリコサミノグリカン
に結合可能な条件下に、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖を有するタンパク
質試料を個体由来の試験試料と接触させる工程、それにより、接触試料を作製す
る； ｂ）接触試料におけるヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖を有するタンパク質
に結合する抗体の量を測定する工程；および ｃ）該量を、少なくとも１種の比較陰性対照試料におけるヘパラン硫酸グリコサ
ミノグリカン鎖を有するタンパク質に結合する抗体の量と比較する工程、 ここで、比較陰性対照試料におけるヘパラン硫酸グリコサミノグリカン鎖を有す
るタンパク質に結合する抗体の量より多い、接触試料におけるヘパラン硫酸グリ
コサミノグリカン鎖を有するタンパク質に結合する抗体の量が、免疫媒介性運動
−感覚性多発神経障害を示す、 を含む、個体における、ギヤン−バレー症候群、急性発症を有する慢性脱髄性多
発神経障害、多病巣性運動神経障害、血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経
障害、およびミエリン結合糖タンパク質に対する抗体を伴う多発神経障害からな
る群より選ばれた免疫媒介性運動−感覚性多発神経障害の診断方法。 - 【請求項１９】 ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンの試料と、抗ヘパラン
硫酸グリコサミノグリカン抗体に結合する検出用抗体とを含有してなる、ギヤン
−バレー症候群、急性発症を有する慢性脱髄性多発神経障害、多病巣性運動神経
障害、血清ＩｇＭ μタンパク質を伴う多発神経障害、およびミエリン結合糖タ
ンパク質に対する抗体を伴う多発神経障害からなる群より選ばれた免疫媒介性運
動−感覚性多発神経障害の診断における使用のためのキット。 - 【請求項２０】 ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンの試料が、アセチル化
ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを含む請求項１９記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/165,437 | 1998-10-02 | ||
| US09/165,437 US6228598B1 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Antibodies to heparan sulfate glycosaminoglycans in the diagnosis of polyneuropathies |
| PCT/US1999/022742 WO2000020871A1 (en) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | Immunodiagnosis of polyneuropathies using heparan sulfate glycosaminoglycan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002526779A true JP2002526779A (ja) | 2002-08-20 |
Family
ID=22598890
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000574938A Pending JP2002526779A (ja) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンを使用する多発神経障害の免疫診断 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| CA (1) | CA2346124A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000020871A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2004501359A (ja) * | 2000-05-05 | 2004-01-15 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | カルボニル基でコーティングした固相反応体を使用するガングリオシドに対する抗体の検出 |
| JP2013504065A (ja) * | 2009-09-02 | 2013-02-04 | ワシントン・ユニバーシティ | 神経障害の診断における二硫酸化ヘパリン二糖に対する抗体 |
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|---|---|---|---|---|
| WO1999021581A1 (en) * | 1997-10-28 | 1999-05-06 | Steeves John D | Immunological compositions and methods of use to transiently alter mammalian central nervous system myelin to promote neuronal regeneration |
| US20050008641A1 (en) * | 1999-04-28 | 2005-01-13 | University Of British Columbia | Composition for neuronal regeneration comprising myelin-specific antibodies and complement proteins |
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