JP2002518557A - インビボでの酸化窒素送達用ポリマー - Google Patents

インビボでの酸化窒素送達用ポリマー

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Abstract

(57)【要約】 ポリマーの１２００原子質量単位あたり少なくとも１個の−ＳＮＯ基で誘導された新規なポリマーが開示されている。１つの態様において、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーは安定化された−Ｓ−ニトロシル基を有する。他の態様において、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーは構造式（１）で表される化合物を重合することにより製造される。Ｒは有機ラジカルである。各Ｘ’は、独立して選択された脂肪族基または置換された脂肪族基である。好ましくは、各Ｘ’は同一、かつＣ２−Ｃ６のアルキレン基であり、より好ましくは、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ 2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −である。ｐとｍは独立して、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である。本発明のポリマーは、インビボで治療部位に酸化窒素を送達するための医療器具を被覆するのに用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 現在の多くの医療的処置では、合成医療器具が治療を受けている個体の中にあ
ることが必要とされる。例えば、冠状動脈および末梢の処置には、診断カテーテ
ル、ガイドワイヤ、ガイドカテーテル、（経皮経管冠状動脈形成用）ＰＴＣＡバ
ルーンカテーテルおよびステントを血管中へ挿入することが含まれる。他の例と
しては、（静脈のおよび動脈の）内在しているシース、動脈内バルーンポンプカ
テーテル、心肺装置中の管、ゴア・テックス（ＧＯＲＥ−ＴＥＸ）外科用人工器
官の導管および尿道に内在しているカテーテルがある。しかしながら、これらの
医療方法が原因で引き起こされる合併症がある。例えば、合成材料の管腔内への
挿入は、瘢痕や再狭窄を引き起こすことがあり、それにより管腔の閉塞または封
鎖が生じることがある。血管中の合成材料は、血小板の凝集も引き起こすことが
あり、ある場合には、潜在的に生命を脅かす血栓形成を生じる。 酸化窒素（本明細書では「ＮＯ」という）は、血小板の凝集を阻害する。また
、ＮＯは、平滑筋の増殖を低減させ、再狭窄を減少させることが知られている。
従って、ＮＯを個体内の、合成医療器具と接触している治療部位に送達すると、
ＮＯを用いて、再狭窄や血栓形成等の合併症を予防および／または治療すること
ができる。さらに、ＮＯは、抗炎症性であり、内在の尿道またはＴＰＮのカテー
テルに価値がある。
【０００２】 しかしながら、ＮＯを治療部位へ送達する現在の方法に関する欠点は多い。Ｎ
Ｏは、それ自身が反応性が高すぎるため、治療部位に到達するまで分子を安定化
させる方法がなければ使用できない。ＮＯは、ＮＯを放出するポリマーや低分子
を用いて個体内の治療部位に送達され得る。しかしながら、これらのポリマーや
低分子は、一般的にはＮＯをすばやく放出する。その結果、これらは、短い貯蔵
寿命しかもたず、生理学的条件下でＮＯを送達する能力を急速に失う。例えば、
生理溶液中のＳ−ニトロソ−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンやＳ−ニトロソシステインの
寿命は、わずか約１時間以下にすぎない。これらの組成物による急速なＮＯ放出
の結果、より長い期間、十分な量のＮＯを治療部位に送達したり、送達されるＮ
Ｏの量を調整することは難しい。
【０００３】 ＮＯを送達することが可能な基を含有するポリマー、例えば、ジアゼニウムジ
オレート基（ＮＯＮＯエート基）を含有するポリマーは、医療器具を被覆するの
に用いられてきた。しかしながら、酸素化処理条件下でのＮＯＮＯエートの分解
生成物には、ニトロソアミンが含まれ（ラグスダール(Ragsdale)ら、Inorg. Che
m. 4:420(1965)）、それらのうちのいくつかは、発癌性である。さらに、ＮＯＮ
Ｏエートは、一般にＮＯ・ を放出し、ヘモグロビンによりすばやく消費され、動
脈硬化症の個体に有毒なものとなり得る。さらに、公知のＮＯ送達ポリマーの弾
性は、一般に不十分であり、該ポリマーで医療器具を被覆し、その被覆した器具
を用いてＮＯを生理学的条件下で送達することは難しい。蛋白質を基材としたポ
リマーは、血液への溶解性が高いため、寿命が短い。最後に、多くのＮＯ送達ポ
リマーは、ポリマーからＮＯを失わせずに滅菌することができず、送達されるＮ
Ｏの量が限られている。
【０００４】 従って、前記の欠点を克服する方法で治療部位にＮＯを送達することが可能な
新規の組成物が必要とされている。
【０００５】発明の概要 本発明は、Ｓ−ニトロシル基とも呼ばれる、−ＳＮＯ基を有する新規のポリマ
ーに関する。−ＳＮＯ基を有するポリマーは、「Ｓ−ニトロシル化されたポリマ
ー」と呼ばれる。本発明のポリマーは、一般にポリマー１２００原子質量単位（
ａｍｕ）あたり、好ましくはポリマー６００ａｍｕあたり、少なくとも１つの−
ＳＮＯ基を有する。
【０００６】 一つの態様において、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーは、安定化された−Ｓ
−ニトロシル基を有する。該ポリマーは、一般に１２００ａｍｕあたり少なくと
も１つの安定化されたＳ−ニトロシル基、およびしばしば６００ａｍｕあたり１
つの安定化されたＳ−ニトロシル基を含む。Ｓ−ニトロシル基は、同じ分子の遊
離チオールまたは遊離アルコールにより安定化され得る。各安定化されたＳＮＯ
基は、異なる遊離アルコールまたはチオール基により安定化される。従って、安
定化されたＳ−ニトロシル基を有するポリマーは、一般にポリマー１２００ａｍ
ｕあたり、好ましくはポリマー６００ａｍｕあたり、少なくとも１つの遊離アル
コールおよび／またはチオール基を有する。本発明のその他の態様は、構造式（
Ｉ）：
【０００７】
【化１２】
【０００８】 で示された化合物を重合することにより調製されるＳ−ニトロシル化されたポリ
マーである。
【０００９】 Ｒは、有機ラジカルである。
【００１０】 各Ｘ’は独立して選択された脂肪族基または置換された脂肪族基である。好ま
しくは、各Ｘ’は同一であり、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基、より好ましくは−ＣＨ 2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −である。
【００１１】 ｐおよびｍは独立してｐ＋ｍが２より大きな正の整数である。好ましくは、ｐ
＋ｍは約８以下である。
【００１２】 本発明のその他の態様は、安定化された−Ｓ−ニトロシル基を有するＳ−ニト
ロシル化されたポリマーの製造方法である。該方法は、構造式（Ｉ）で示される
化合物を重合させることを含む。
【００１３】 本発明のその他の態様において、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーは、Ｓ−ニ
トロシル化されたポリチオール化された多糖類である。好ましくは、ポリチオー
ル化された多糖類は、ポリチオール化されたシクロデキストリンである。
【００１４】 本発明のその他の態様は、チオール基をニトロシル化するのに好適な条件下で
ポリチオール化されたポリマーをニトロシル化剤と反応させることにより調製さ
れるＳ−ニトロシル化されたポリマーである。好ましくは、ポリチオール化され
たポリマーは、ポリチオール化された多糖類である。
【００１５】 本発明のその他の態様は、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーの製造方法である
。該方法は、遊離チオール基をニトロシル化するのに好適な条件下で、多数のペ
ンダント状のチオール基を有するポリマー、即ちポリチオール化されたポリマー
をニトロシル化剤と反応させることを含む。好ましい態様において、ポリチオー
ル化されたポリマーは、ポリチオール化された多糖類である。
【００１６】 本発明のその他の態様は、ＮＯを放出することが可能な物品（article)である
。該物品は、本発明のポリマーの少なくとも１つで被覆される。該物品は、ＮＯ
放出により有用な結果が達成されうるいかなる器具でもよく、被験体（個体また
は動物）の治療部位へ差し込むのに好適な医療器具を含む。次いで、該医療器具
は、被験体の治療部位に酸化窒素を送達することができる。その他の例では、物
品は、被験体の体液に接触させるためのチューブまたはカテーテルである。
【００１７】 本発明のその他の態様は、個体または動物の治療部位に酸化窒素を送達する方
法である。該方法は、本発明のＳ−ニトロシル化されたポリマーで被覆された医
療器具を提供することを含む。次いで、該医療器具を個体または動物の治療部位
に差し込む。体液を、１つ以上の本発明のポリマーで被覆されたチューブまたは
カテーテルと接触させることにより、体液、例えば血液に酸化窒素を送達するこ
とができる。
【００１８】 さらに、本発明のその他の態様は、ＮＯを放出することが可能な物品、例えば
、個体または動物の治療部位へ酸化窒素を送達するための医療器具、或いは体液
に接触させるためのチューブまたはカテーテルを製造する方法である。該方法は
、前記物品を本発明のＳ−ニトロシル化されたポリマーで被覆することを含む。
【００１９】 安定化されたＳ−ニトロシル基を有するポリマーおよび構造式（Ｉ）で示され
る化合物を重合することで得られるポリマーは、生物検定において血管拡張を引
き起こしうる（実施例１６）。これらのポリマーはまた、少なくとも数週間持続
する長い期間の間、ＮＯを送達することがわかっている（実施例１５）。従って
、それらは、被験体への差し込み用医療器具の被覆剤として有用であり、それに
より治療部位にＮＯを送達することが期待される。
【００２０】 Ｓ−ニトロシル化されたポリチオール化された多糖類で被覆された医療器具は
、動物モデル内に差し込まれた場合に血小板の沈着および再狭窄を低減させるの
に効果的である。特に、Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンまたは
Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンもしくはＳ−ニトロソ−ペ
ニシラミンで錯化されたＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンで被覆
されたステントは、イヌの冠状またはコートイド(cortoid) 動脈内に挿入した場
合には、ポリマーの被覆がないステントと比べて血小板の沈着を低減させた（実
施例１２）。また、Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンおよびＳ−
ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンで錯化されたＳ−ニトロシル化
されたβ−シクロデキストリンは、生物検定において血管拡張を引き起こすこと
がわかった（実施例８および１０）。さらに、開示されているＳ−ニトロシル化
された多糖類は、インビボでＮＯを送達するのに現在用いられている化合物と比
べて、長期間、ＮＯに関連した活性を送達し、貯蔵安定性の向上を発現すること
がわかった。
【００２１】 Ｓ−ニトロシル化された多糖類のさらなる利点は、該多糖類が他のＮＯを送達
する組成物の脆性がなく、生理学的条件下でステント等の医療器具に被覆や接着
するのに十分な弾性を有していることである。
【００２２】発明の詳細な説明 本明細書で用いられているように、「ポリマー」とは、用語として一般に使用
されている意味を有する。その例には、ホモポリマー（即ち、１つのタイプのモ
ノマーを重合することにより得られるポリマー）、ブロックコポリマーおよびグ
ラフトコポリマーを含む、コポリマー（即ち、２つ以上の異なるタイプのモノマ
ーを重合することにより得られるポリマー）、樹枝状ポリマー、架橋ポリマー等
が含まれる。好適なポリマーには、合成および天然ポリマー（例えば、多糖類）
ならびに縮合、付加および開環重合により調製されたポリマーが含まれる。ゴム
、繊維およびプラスチックも含まれる。ポリマーは、親水性、両親媒性または疎
水性であってもよい。本発明のポリマーは、一般的に非ペプチドポリマーである
。
【００２３】 「安定化されたＳ−ニトロシル基」を有するポリマーは、Ｓ−ニトロシル基に
加えて、各安定化されたＳ−ニトロシル基について、１つの遊離チオール基また
は遊離アルコール基を含み、遊離チオールまたはアルコール基のない、類似の化
合物またはポリマーよりかなり大きな（例えば、約２倍大きな、好ましくは約１
０倍大きな）ＮＯ放出の半減期を有する。本件出願人は、いかなる特定の機構に
より限定されることも決して望まないが、Ｓ−ニトロシル基は遊離チオールまた
は遊離アルコール基と−Ｓ−ニトロシル基との間の相互作用により安定化され得
ると考えられる。例えば、遊離チオールまたは遊離アルコールがＳ−ニトロシル
基の（アルファ位の）３つの共有結合内に局在している場合、安定化相互作用が
形成されうる。その他の例において、分子内の共有結合のエネルギー的に影響を
受けやすい配座回転により、約１〜１．５倍の結合長さのＳ−ニトロシル基に遊
離チオールまたはアルコールを導入し得る場合、安定化相互作用が形成されうる
。
【００２４】 安定化されたＳ−ニトロシル基を有するポリマーは、一般に、約２百時間より
大きく、しばしば約１千時間より大きなＮＯ放出の半減期を有する。ＮＯを放出
する殆どの既知化合物は、約１２時間より少ないＮＯ放出の半減期を有する。
【００２５】 「有機ラジカル」という用語は、本明細書で使用されているように、主として
水素と炭素を含む部分を示すが、少量の他の、硫黄、窒素、酸素及びハロゲン等
の非金属元素も含み得る。Ｒは、構造式（Ｉ）で示される分子の残りといっしょ
にした場合、小さな有機分子であり、一般的には、約２０００ａｍｕ未満、より
一般的には１０００ａｍｕ未満の分子量を有する。従って、構造式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、タンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない。
【００２６】 有機ラジカルは、−Ｓ−ニトロシル基の安定性を有意に低減しない官能基も含
む。好適な官能基は、１）−Ｓ−ニトロシル基に関して実質的に不活性である、
即ち、ＮＯ放出する分子からのＮＯ放出の割合を、実質的に、例えば割合を２倍
に増大しない基、かつ２）遊離チオール基のニトロシル化を実質的に妨げない、
即ち、ニトロシル化の収率を実質的に低減しない（例えば、収率の５０％低減）
または有意な量の副生物の生成を引き起こさないものを含む。好適な官能基の例
には、アルコール類、チオール類、アミド類、チオアミド類、カルボン酸類、ア
ルデヒド類、ケトン類、ハロゲン類、二重結合、三重結合およびアリール基（例
えば、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルなど）が含まれる。
【００２７】 脂肪族基には、完全に飽和したまたは１以上の不飽和単位を含有する、直鎖、
分岐鎖または環状のＣ1 −Ｃ8 炭化水素類が含まれる。
【００２８】 脂肪族基に好適な置換基は、１）−Ｓ−ニトロシル基に関して実質的に不活性
である、即ち、ＮＯ放出する分子からのＮＯ放出の割合を、実質的に、例えば割
合を２倍に増大しない基、かつ２）遊離チオール基のニトロシル化を実質的に妨
げない、即ち、ニトロシル化の収率を実質的に低減しない（例えば、収率の５０
％低減）または有意な量の副生物の生成を引き起こさないものである。好適な置
換基の例には、ハロゲン類、Ｃ1 −Ｃ5 の直鎖または分岐鎖アルキル基、アルコ
ール類、カルボン酸類、アミド類、チオアミド類等が含まれる。
【００２９】 構造式（Ｉ）で示される化合物は、室温で数日〜約２週間かけて、自発的に重
合し、ゴム様のＮＯ放出ポリマーを形成する。重合は、一般にそのまま行われる
が、約０．１Ｍより大きな濃度の溶液中、例えばジエチルエーテル等の好適な溶
媒中でも行うことができる。これらのポリマーは、少なくとも数週間ＮＯを放出
する（実施例１５）。それらは、インビトロで大動脈平滑筋を弛緩させることが
示されている（実施例１６）。従って、それらは、インビボの治療部位にＮＯを
送達するための医療器具用被覆剤として大いに見込みがある。
【００３０】 構造式（Ｉ）で示される化合物の調製は、１９９８年６月２３日に出願された
同時係属出願の米国特許出願「安定性ＮＯ送達化合物（STABLE NO-DELIVERING C
OMPOUNDS) 」（代理人明細書番号ＤＵＫ９７−０３）に記載されており、その教
示は、参照により全て本明細書に取り込まれる。簡単には、構造式（II) ：
【００３１】
【化１３】
【００３２】 で示されるエステル化されたポリオールをニトロシル化することにより前記化合
物を生成する。
【００３３】 Ｒは、前記のような有機ラジカルである。
【００３４】 ｎは２より大きな整数、好ましくは３〜約１０の整数である。より好ましくは
、ｎは３〜約８の整数である。
【００３５】 各Ｘは、独立してチオールを含有する脂肪族基または置換されたチオールを含
有する脂肪族基である。好ましくは、各Ｘは同じチオールを含有する脂肪族基で
ある。好適なチオールを含有する脂肪族基の例には、−ＣＨ2 ＳＨ、−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 ＳＨ、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＨおよび−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＨが
含まれる。脂肪族基に好適な置換基は、前記されている。
【００３６】 エステル化されたポリオールのニトロシル化は、エステル化されたポリオール
を室温でニトロシル化剤と反応させることにより行われる。好適なニトロシル化
剤を以下に記載する。好ましくは、遊離チオールおよび遊離アルコールあたり、
約０．５〜約０．７当量のニトロシル化剤を使用する。Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセ
チル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）は構造式（Ｉ）で示される化合物を調
製するのに好ましいニトロシル化剤である。該ニトロシル化剤を、エステル化さ
れたポリオールに添加することが好ましい。ニトロシル化は、そのまままたは約
０．０１Ｍより大きな濃度でジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまた
はアセトニトリル等の溶媒中で行うことができる。
【００３７】 構造式（Ｉ）で示される化合物を重合することにより調製されたポリマーは、
構造式（III)：
【００３８】
【化１４】
【００３９】 で示されるモノマー単位を含む。
【００４０】 Ｒは、前記のような有機ラジカルである。
【００４１】 各Ｘは、独立して置換または非置換の脂肪族基である。好ましくは、各Ｘは同
一である。Ｘの例には、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ−等のアルキレン基が含まれる。
【００４２】 構造式（III)において、ｐは０または正の整数(interger)であり、ｍは正の整
数である。好ましくは、ｐ＋ｍは８以下である。
【００４３】 好ましくは、前記モノマーは構造式（IV）：
【００４４】
【化１５】
【００４５】 で示される。
【００４６】 Ｒ’は、−Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−がＲであるような有機ラジカ
ルである。Ｘ、ｍおよびｐは、構造式（III)について記載されているのと同様で
ある。
【００４７】 構造式（III)または（IV）で示されるモノマー（monomers) 単位を含むＳ−ニ
トロシル化されたポリマーは、前記のように架橋され得る。例えば、構造式（II
I)または（IV）で示されるモノマー単位中の−ＳＮＯ基は、ＮＯを放出した後、
硫黄原子が他のＳ−ニトロシル化されたポリマー分子中のチオール基とジスルフ
ィド結合を形成するのに利用可能である。一つの例において、架橋モノマー単位
は構造式（Ｖ）：
【００４８】
【化１６】
【００４９】 で示される。
【００５０】 Ｒ" は、前記のような有機ラジカルである。
【００５１】 ｍ’は、１より大きく且つｍ＋１以下の整数である。
【００５２】 ｐ’は、１以上かつｐ＋１以下の整数である。
【００５３】 ｐ、ｍおよびＸは、構造式（III)について記載されているのと同様である。
【００５４】 Ｓ−ニトロシル化されたポリマーは、遊離チオール基をニトロシル化するのに
好適な条件下でニトロシル化剤と反応させることにより、本明細書で「ポリチオ
ール化されたポリマー」と呼ぶ、多数のペンダント状のチオール基を有するポリ
マーから調製することができる。
【００５５】 好適な、ニトロシル化剤は、フィーリッシュ(Feelisch)とスタムラー(Stamler
) 、"Donors of Nitrogen Oxides" 、Methods in Nitric Oxide Research フィ
ーリッシュとスタムラー編、(John Wiley & Sons)(1996) に開示されており、そ
の内容は参照により本明細書に取り込まれている。好適なニトロシル化剤には、
酸性亜硝酸塩、塩化ニトロシル、Ｓ−ニトロソ基を含む化合物であるＳ−ニトロ
ソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソグルタチ
オン（ＳＮＯＧ）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ニトロソペニシラミニル−Ｓ−ニトロソ
ペニシラミン、Ｓ−ニトロソシステイン、Ｓ−ニトロソチオグリセロール、Ｓ−
ニトロソジチオトレイトールおよびＳ−ニトロソメルカプトエタノール）、有機
亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸エチル、亜硝酸イソブチルおよび亜硝酸アミル
）ペルオキシ亜硝酸塩、ニトロソニウム塩（例えば、硫酸水素ニトロシル）、オ
キサジアゾール（例えば、４−フェニル−３−フロキサンカルボニトリル）等が
含まれる。
【００５６】 酸性亜硝酸塩を用いるポリチオール化されたポリマーのニトロシル化は、例え
ば、水溶液中で亜硝酸塩、例えば、ＮａＮＯ2 、ＫＮＯ2 、ＬｉＮＯ2 等を用い
て、酸、例えば、ＨＣｌ、酢酸、Ｈ3 ＰＯ4 等の存在下で、約−２０℃〜約５０
℃の温度で、好ましくは常温で行うことができる。一般に、ニトロシル化される
チオールあたり約０．８〜約２．０、好ましくは約０．９〜約１．１当量のニト
ロシル化剤が用いられる。十分な酸を添加し、全ての亜硝酸塩を亜硝酸またはＮ
Ｏ+ 均等物に変換する。酸性亜硝酸塩を用いてポリチオール化されたポリマーを
ニトロシル化させるのに特定の条件が、実施例３に与えられている。
【００５７】 ＮＯＣｌを用いるポリチオール化されたポリマーのニトロシル化は、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中で、
約−２０℃〜約５０℃の温度で、好ましくは常温で行うことができる。ＮＯＣｌ
を溶液中で泡立てることにより、遊離チオール基をニトロシル化させる。ポリチ
オール化されたポリマーをＮＯＣｌを用いてニトロシル化させる特定の条件が、
実施例４に与えられている。
【００５８】 ポリチオール化されたポリマーは、アルコールやアミン等の多数のペンダント
状の求核基を有するポリマーから生成させることができる。ペンダント状の求核
基は、当該技術分野に公知の方法や、ガッデル(Gaddell) とデファイエ(Defaye)
、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30:78(1991) やロジャス(Rojas) ら、J. Am. C
hem. Soc. 117:336(1995) に開示された方法により、ペンダント状のチオール基
に変換することができ、その内容は参照により本明細書に取り込まれている。
【００５９】 一つの態様において、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーは、Ｓ−ニトロシル化
された多糖類である。好適なＳ−ニトロシル化された多糖類の例は、Ｓ−ニトロ
シル化されたアルギン酸、κ−カラギーナン、デンプン、セルロース、フコイジ
ン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキス
トリン等のシクロデキストリンを含む。他の好適な例は、Bioactive Carbohydra
tes 、ケネディ(Kennedy) とホワイト(White) 編、(John Wiley Sons) 、8 章、
142-182 頁、(1983)に開示されており、その内容は参照により本明細書に取り込
まれている。多糖類は、ペンダント状の第一および第二アルコール基を有してい
る。従って、Ｓ−ニトロシル化された多糖類は、前記した方法によりポリチオー
ル化された多糖類から調製することができる。好ましい多糖類には、例えば、α
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等の
シクロデキストリンが含まれる。多糖類は、まず、例えば、ガッデル(Gaddell)
とデファイエ(Defaye)らやロジャス(Rojas) らに開示された方法により、ポリチ
オール化された多糖類に変換される。これらの方法において、第一アルコールは
第二アルコールよりも優先的にチオール化される。好ましくは、十分な過剰量の
チオール化剤を用いて、ペルチオール化された多糖類を生成する。多糖類は、全
ての第一アルコールがチオール基に変換されているとき、「ペルチオール化され
る」。β−シクロデキストリンをペルチオール化させる特定の条件は、実施例１
および２に与えられている。ポリチオール化およびペルチオール化された多糖類
は、前記のように、酸性亜硝酸塩（実施例３）または塩化ニトロシル（実施例４
）等の好適なニトロシル化剤の存在下でニトロシル化することができる。
【００６０】 一つの面において、Ｓ−ニトロシル化された多糖類、例えば、Ｓ−ニトロシル
化されたシクロデキストリンを調製する場合には、過剰量の酸性亜硝酸塩を遊離
チオール基について用いる。過剰量の酸性亜硝酸塩により、ペンダント状の−Ｓ
−ＮＯおよび−Ｏ−ＮＯ基を有する多糖類が得られる。Ｏ−ニトロシル化の程度
は、どのくらいの過剰量の酸性亜硝酸塩を用いるかによって決まる。例えば、５
０倍過剰量の酸性亜硝酸塩を用いるペル−６−チオ−β−シクロデキストリンの
ニトロシル化により、各シクロデキストリンに対して約１０モルのＮＯ（実施例
１４）、または１４０ａｍｕあたり約１モルのＮＯを含む生成物が得られる。１
００倍過剰量の酸性亜硝酸塩を用いるペル−６−チオ−β−シクロデキストリン
のニトロシル化により、各シクロデキストリンに対して約２１モルのＮＯ（実施
例１４）、または７０ａｍｕあたり約１モルのＮＯを含む生成物が生じる。ペン
ダント状の−Ｏ−ＮＯおよび−Ｓ−ＮＯ基を有するβ−シクロデキストリンの特
定の調製条件が、実施例１４に開示されている。
【００６１】 他の面において、ポリチオール化された多糖類は、多糖類のアルコール基、好
ましくは第一アルコール基を、遊離チオールまたは保護されたチオールを含有す
る部分をアルコールに付加する試薬と反応させることにより、調製することがで
きる。一つの例において、多糖類は、構造式（VI）：
【００６２】
【化１７】
【００６３】 に示されるように、ビスイソシアナトアルキルジスルフィドと反応させ、次いで
アルコールを官能基化するために還元する。この反応を行うための条件は、Cell
ulose and its Derivatives 、フカモタ(Fukamota)、ヤマダ(Yamada)とトナミ(T
onami)編、(John Wiley & Sons) 、40章、(1985)に見られ、その内容は参照によ
り本明細書に取り込まれている。この経路により得ることができるポリチオール
化された多糖類の一例を構造式(VII):
【００６４】
【化１８】
【００６５】 に示す。
【００６６】 遊離チオールをニトロシル化させることができる試薬は、ある場合には、遊離
チオールも酸化させ、ジスルフィド結合を形成することがわかる。従って、ポリ
チオール化されたポリマー（例えば、ポリチオール化されたシクロデキストリン
等のポリチオール化された多糖類）をニトロシル化剤、例えば酸性化された亜硝
酸塩、塩化ニトロシル、Ｓ−ニトロソチオールで処理することにより、ある場合
には、架橋Ｓ−ニトロシル化されたポリマーマトリックスが生成することになる
。「ポリマーマトリックス」とは、分子間結合によって結合または「架橋した」
多数の個々のポリマーを含む分子である。従って、ある場合には、ニトロシル化
剤は、いくつかのチオールをニトロシル化し、さらに分子内ジスルフィド結合を
形成させることにより個々のポリマーを架橋する。そのようなポリマーマトリッ
クスは、「Ｓ−ニトロシル化されたポリマー」という用語に含まれ、本発明の範
囲内に含まれている。
【００６７】 前記合成物に存在する−Ｓ−ＮＯ基の量は、"Preparation and Detection of
S-Nitrosothiols," 、Methods in Nitric Oxide Research、フィーリッシュ(Fee
lisch)とスタムラー(Stamler) 編、(John Wiley & Sons) 、521-541 頁 (1996)
に開示されているサヴィル(Saville) の方法により測定することができる。ポリ
マーの分子量あたりのＮＯの量を計算するため、ポリマー濃度、例えば、炭水化
物の濃度も測定する。炭水化物の濃度は、デュボイス(Dubois)ら、Anal. Chem.
28:350(1956)に開示の方法により測定することができる。過剰量のニトロシル化
剤を用いる場合、およびニトロシル化剤が十分な大きさのものである場合には、
それは、個々のポリマー分子を架橋する分子間ジスルフィド結合により重合体マ
トリックス内に取り込まれ、または「からみ合って」、それによりポリマーとニ
トロシル化剤との間で錯体が形成される。
【００６８】 Ｓ−ニトロシル化された多糖類、特に、Ｓ−ニトロシル化されたシクロデキス
トリン等のＳ−ニトロシル化された環状多糖類は、前記のように、ニトロシル化
反応の際にポリチオール化された多糖類中の遊離チオールに対して１当量を超え
るニトロシル化剤を用いた場合、好適なニトロシル化剤と錯体を形成しうる。一
般に、約１．１〜約５．０当量のニトロシル化剤を用いると、好ましくは約１．
１〜約２．０当量の錯体が形成される。
【００６９】 Ｓ−ニトロシル化された環状多糖類と錯化することができるニトロシル化剤に
は、環状多糖類との包接錯体を形成するのに必要な大きさや疎水性を有するもの
が含まれる。「包接錯体」とは、シクロデキストリン等の環状多糖類と該環状多
糖類の空洞内に位置する低分子等の低分子との間の錯体である。シクロデキスト
リン等の環状多糖類の空洞の大きさや、包接錯体の調製のために適当な分子を選
択する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、スゼジトリ(Szejtli) Cycl
odextrins In Pharmaceutical 、Kluwer Academic Publishers、186-307 頁、(1
988)に見ることができ、その全ての関連した内容は参照により本明細書に取り込
まれている。
【００７０】 Ｓ−ニトロシル化された環状多糖類と錯化しうるニトロシル化剤には、ニトロ
シル化剤がＳ−ニトロシル化された多糖類のポリマーマトリックスの構造の中に
取り込まれうるような十分な大きさを有するニトロシル化剤も含まれる。前述し
たように、ある例では、ポリチオール化されたポリマーのニトロシル化も、分子
間のジスルフィド結合の形成により個々のポリマー分子を架橋し、ポリマーマト
リックスを与えることになりうる。好適なニトロシル化剤は、ニトロシル化剤が
このマトリックスの中に取り込まれうるような適した大きさのものである。大き
さに要求される条件は、それぞれ個々のポリチオール化されたポリマーの構造に
より決定され、好適なニトロシル化剤は、調製される個々のＳ−ニトロシル化さ
れたポリマーに応じて、当業者によりごく普通に決定することができることが理
解される。
【００７１】 Ｓ−ニトロシル化されたシクロデキストリンと錯体を形成しうるニトロシル化
剤には、Ｓ−ニトロソ基を有する化合物（Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ
−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＳＮＯＧ）、Ｎ−ア
セチル−Ｓ−ニトロソペニシラミニル−Ｓ−ニトロソペニシラミン、Ｓ−ニトロ
ソシステイン、Ｓ−ニトロソチオグリセロール、Ｓ−ニトロソジチオトレイトー
ルおよびＳ−ニトロソメルカプトエタノール）、有機亜硝酸エステル（例えば、
亜硝酸エチル、亜硝酸イソブチルおよび亜硝酸アミル）、オキサジアゾール（例
えば、４−フェニル−３−フロキサンカルボニトリル）、ペルオキシ亜硝酸塩、
ニトロソニウム塩およびニトロプルシド（nitroprusside)ならびに他の金属のニ
トロシル錯体（フィーリッシュ（Feelisch) およびスタムラー（Stamler)著、「
窒素酸化物の供与体（Donors of Nitrogen Oxides)」、フィーリッシュおよびス
タムラー編、酸化窒素の研究における方法（Methods in Nitric Oxide Research
) （ジョンウィリー・アンド・ソンズ（John Wiley & Sons)）（１９９６年）を
見よ）が含まれる。以下でさらに詳細に論議するように、Ｓ−ニトロシル化され
たシクロデキストリンのＮＯ送達時間および送達容量は、ニトロシル化剤の取り
込みによって増大される。送達時間および容量が増大される程度および度合いは
ニトロシル化剤に依存する。
【００７２】 Ｓ−ニトロシル化されたシクロデキストリンとニトロシル化剤との間で錯体を
形成するための特定の条件が、実施例５および６に与えられている。これらの実
施例に記載された条件により、多糖類中の少なくとも数個の遊離チオールをニト
ロシル化することになる。なぜなら、過剰のニトロシル化剤は、用いられた多糖
類中の遊離チオールの量について用いられているので、生成する組成物は、未反
応のニトロシル化剤を含有する。Ｓ−ニトロシル化された多糖類がニトロシル化
剤と錯体を形成するという確証は、本明細書で報告されているように、ペル−（
６−デオキシ−６−−チオ）β−チオシクロデキストリンとＳ−ニトロソ−Ｎ−
アセチルペニシラミンの反応生成物から放出されるＮＯの割合が、Ｓ−ニトロソ
−Ｎ−アセチルペニシラミン単独と比較して大きい（実施例１０）という発見か
らきている。
【００７３】 本件出願人は、いかなる特定の機構により限定されることも決して望まないが
、Ｓ−ニトロシル化された環状多糖類中へのニトロシル化剤の取り込みが、該多
糖類および該ニトロシル化剤の両者による治療部位へのＮＯの送達を可能にする
と考えられる。また、該環状多糖類と該ニトロシル化剤との間の相互作用がニト
ロシル化剤中の−Ｓ−ＮＯ官能基を安定化するとも考えられる。さらに、組成物
中にニトロシル化剤が存在することで、Ｓ−ニトロシル化された多糖類中にニト
ロシル基を与え、即ち補給し、それによりポリマーがＮＯ供与体として働きうる
寿命を延ばすのに役立つとも考えられる。Ｓ−ニトロシル化された環状多糖類の
寿命を延ばすことが可能な程度は、ニトロシル化剤がチオ亜硝酸塩であるとき、
Ｓ−ニトロシル基の安定性により決定される。−Ｓ−ＮＯ基の安定性は多くの因
子に依存し；金属と化合してキレート環を形成する−Ｓ−ＮＯ基の能力は、ホモ
リシスな分解を促進し；第三級の−Ｓ−ＮＯ基は、第一級の基よりも安定な第二
級の−Ｓ−ＮＯ基よりもさらに安定であり；シクロデキストリンの疎水性ポケッ
トに適合する−Ｓ−ＮＯ基は、適合しないものよりも安定であり；−Ｓ−ＮＯ基
へのアミンの近接は安定性を低下させ；β位での−Ｓ−ＮＯ基への修飾は安定性
を変える。
【００７４】 １つの態様において、本発明は、本発明のポリマーおよびポリマーに望ましい
特性を与える少なくとも１つの他の成分を含む組成物である。例えば、可塑剤お
よびエラストマーを該組成物に添加して、ポリマーにより強い弾性を与えてもよ
い。一般に、好適な可塑剤およびエラストマーは、１）生物学的適合性であり、
すなわちそれが投与された個体における血小板およびタンパク質の沈着などの有
害な反応を最小限にし、そして２）ＮＯを送達することができるポリマーに溶解
し、代わって前記ポリマーの溶解度を高めうる化合物である。好適な可塑剤の例
には、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコールが含まれる。好
ましい可塑剤は、ＮＯも送達することができるもの、例えばニトロソチオグリセ
ロールである。
【００７５】 本発明のもう１つの態様は、ＮＯを送達する本発明の新規なポリマーおよび組
成物を用いて、ＮＯを被験体（個体または動物）の治療部位に送達する方法であ
る。「治療部位」には、ＮＯを該部位に接触させることにより望ましい治療効果
が得られうる個体または動物の体内の部位が含まれる。「個体」とは、ヒトをい
う。好適な動物には、犬、猫などの家畜動物および馬、牛、豚などの農地動物が
含まれる。
【００７６】 治療部位は、例えば、該部位を合成物質または医療器具と接触させることによ
って生じた外傷の結果として、再狭窄、創傷または血栓症が発現した体内の部位
で見出される。例えば、再狭窄は、ＰＴＣＡバルーンカテーテルによる冠状動脈
の処置または末梢の処置（例えば、経皮経管動脈形成術）を受けた血管内で発現
しうる。再狭窄は、術後約３〜６ヵ月の瘢痕組織の発現であり、血管を狭くする
。ＮＯは、血小板の沈着と平滑筋の増殖を阻害することにより、再狭窄を軽減す
る。ＮＯは、血小板を阻害することによって血栓症を抑制したり、抗炎症性剤と
して働くことにより創傷を制限することもできる。
【００７７】 治療部位は、しばしば合成物質または医療器具と接触している管の部位で展開
する。例えば、血管形成などの処置後の再狭窄および血管の再収縮を防止するた
めに、ステントをしばしば血管中に挿入する。血栓を形成させる血小板の凝集は
、ステントの挿入から生じたであろう合併症である。ＮＯは、抗血小板物質剤で
あり、それゆえこれらの医療器具の使用に関係する血栓の形成の危険を軽減する
ために用いることができる。管の部位と接触し、それにより血栓形成の危険を増
加させる他の医療器具の例には、静脈および動脈用シースならびにゴアテックス
（GORE-TEX) の外科的プロテーゼが含まれる。
【００７８】 治療部位は、管でない部位、例えば炎症性応答を軽減することにより、有効な
治療効果が得られうる部位でも展開しうる。例には、気道、胃腸管、膀胱、子宮
および海綿体が含まれる。このように、本発明の組成物、方法および器具は、呼
吸障害、胃腸障害、泌尿器機能不全、不能症、子宮機能障害および早産を治療す
るために用いられうる。治療部位でのＮＯ送達により、平滑筋の弛緩も生じ、例
えば気管支鏡検査、内視鏡検査、腹腔鏡検査および膀胱鏡検査などの処置におけ
る医療器具の挿入を容易にする。ＮＯの送達は、大脳の血管痙攣後の出血を予防
したり、膀胱の被刺激性、尿道狭窄および胆管痙縮を治療するためにも用いるこ
とができる。
【００７９】 治療部位は、体外で、治療のために体から一時的に取り出された体液、例えば
血液を処置するために用いられる医療器具の中にも展開することができる。例に
は、心肺機内の導管、透析装置のチューブおよびカテーテルが含まれる。
【００８０】 個体または動物の治療部位にＮＯを送達する方法には、該治療部位に本発明の
ポリマーで被覆された医療器具を差し込むことが含まれる。ＮＯは、体液を本発
明のポリマーで被覆された医療器具と接触させることにより、体液、例えば血液
に送達することができる。個体または動物の治療部位、該治療部位で行なうのに
好適な医療器具および血液などの体液を接触させるのに好適な医療器具の例は、
前記段落に記載している。
【００８１】 「治療部位に医療器具を差し込むこと」とは、治療部位との実際の身体の接点
に医療器具を持ってくること、あるいはかわりに医療器具から放出されたＮＯが
治療部位との身体の接点にくるように、治療部位に十分に近接した部分に医療器
具を持ってくることをいう。例えば、医療器具による治療のために体液を一時的
に体内から取り出すとき、体液は本発明のポリマーで被覆された医療器具と接触
し、ポリマー被膜が体液と医療器具との間の界面となる。例には、透析のための
、または心肺機による血液の除去が含まれる。
【００８２】 本発明の１つの態様において、物品、例えば医療器具、チューブまたはカテー
テルは、本発明のポリマーで被覆される。１つの例では、物品はＳ−ニトロシル
化された多糖類、好ましくは環状のＳ−ニトロシル化された多糖類、さらにより
好ましくはＳ−ニトロシル化されたシクロデキストリンで被覆されている。ポリ
チオール化された多糖類を含む溶液と該溶液中に溶解しない物品とを組み合わせ
ることにより、混合物が形成される。次に、遊離チオール基をニトロシル化する
のに好適な条件下で、該混合物をニトロシル化剤と合わせて、Ｓ−ニトロシル化
された多糖類を形成させる。水溶液中で、Ｓ−ニトロシル化された多糖類は、該
溶液から沈澱し、物品を被覆する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性の非プロトン性溶媒中で、物品を反応
混合物の中に浸し、次いで、減圧下または窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガ
スの気流下で乾燥させ、それにより物品を被覆することができる。好適なニトロ
シル化剤には、酸性化された亜硝酸エステル、Ｓ−ニトロソチオール、有機亜硝
酸エステル、塩化ニトロシル、オキサジアゾール、ニトロプルシドおよび他の金
属のニトロシル錯体、ペルオキシ亜硝酸塩、ニトロソニウム塩（例えば、ニトロ
シル硫酸水素塩）などが含まれる。
【００８３】 その他の例において、前記物品を、安定化されたＳ−ニトロシル基を有するポ
リマーまたは構造式（Ｉ）で示される化合物を重合することにより得られるポリ
マーで被覆する。該ポリマーは、好適な溶媒中に溶解される。次いで、物品を前
記溶液中に浸し、減圧下または窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスの気流下
で乾燥させ、それにより物品を被覆する。あるいは、次いで重合される構造式（
Ｉ）で示される化合物で物品を被覆する。
【００８４】 本発明のポリマーは、脆くなく、従って生理的条件下であっても、物品に付着
して残存する。したがって、これらのポリマーは、長期間患者に差し込まれる医
療器具を被覆するのに特に好適である。
【００８５】 当該技術分野で知られている方法を含めて、物品にポリマーの被膜を塗布する
他の方法が、本発明のポリマーで物品を被覆するために用いられうることが理解
されるべきである。
【００８６】 本発明のもう１つの態様は、Ｓ−ニトロシル化されたポリマーからのＮＯ基の
損失を補う方法である。前記で論議したように、ＮＯは時間を経るにつれてＳ−
ニトロシル化された化合物から失われる。さらに、Ｓ−ニトロシル化された化合
物を含む医療機具の殺菌は、Ｓ−ニトロシル化された化合物からＮＯを損失させ
ることにもなる。Ｓ−ニトロシル化された化合物からのＮＯの損失は、治療部位
にＮＯを送達する化合物の容量を減少させる。ＮＯ基は、Ｓ−ニトロシル化され
たポリマーを、有効量の塩化ニトロシルまたは酸化窒素などのガス状のニトロシ
ル化剤と接触させることにより、補うことができる。
【００８７】 本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、いかなる限定をも意味
するものでない。
【００８８】
【実施例】実施例１ ペル−（６−デオキシ−６−ヨード）−β−ヨードシクロデキストリンの調製 β−シクロデキストリン（２０．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１２３ｍｍｏｌの
第一級水酸基）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍＬ）中でトリフ
ェニルホスフィン（９７．２ｇ、３７１ｍｍｏｌ、第一級水酸基あたり３当量）
およびヨウ素片（９３．５ｇ、３７１ｍｍｏｌ、第一級水酸基あたり３当量）を
攪拌した溶液に添加した。該混合物を、添加時に温めた。該溶液を油浴中で８０
℃で２０時間置き、次いで室温まで冷却し、ＤＭＦ（３５０ｍＬ）を減圧下で除
去して、濃縮物を得た。この濃いシロップは元の溶液の容量のおおよそ３分の１
であった。氷浴中で冷却したこのシロップに、３ＭのＮａＯＭｅ１６０ｍＬを添
加した。そのｐＨは９であった（水滴を用いたｐＨ紙）。添加後、該シロップを
室温まで温め、さらに１時間攪拌した。該シロップを次いでＭｅＯＨ（３６００
ｍＬ）中に注いで、少量の沈澱物を得た。水（１０００ｍＬ）をゆっくりと該Ｍ
ｅＯＨ溶液に添加すると、濃い茶色の溶液中に乳白色の沈澱物が生成した。該沈
澱物を濾過により除去し、黄色の固体を得、それをＭｅＯＨ（総量１０００ｍＬ
）で数回洗浄して、色をほとんど除去し、黄褐色の固体を得、１２時間よりも長
くソックスレー抽出し、高真空下で乾燥させて、わずかに灰色がかった白色の固
体１９．８４ｇを得た（５９％）。
【００８９】実施例２ ペル−（６−デオキシ−６−−チオ）β−チオシクロデキストリンの調製 ペル−（６−デオキシ−６−ヨード）−β−シクロデキストリン（１９．８４
ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、７２．９ｍｍｏｌの第一級ヨウ化物）をＤＭＦ（２１０
ｍＬ）に溶解させ、チオ尿素（６．３ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、１．１３当量）を
添加した。その溶液を窒素下、７０℃で４８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除
去して、オレンジ色の油を得、それをＮａＯＨ水溶液（１０００ｍＬ中に５．４
ｇ、１３５ｍｍｏｌ）に添加し、攪拌時に白色の沈澱物を得た。該溶液を加熱し
て１時間おだやかに還流させると、該沈澱物の完全な溶媒和が生じ、次いで冷却
すると、沈澱物を生成し、それを濾過により除去し、水で洗浄した（この沈澱物
は用いない）。該溶液を１ＭのＫＨＳＯ4 で酸性にし、微細な白色の沈澱物を得
、それを濾過し、水で洗浄し、次いで一晩風乾させた。該沈澱物を水（７００ｍ
Ｌ）中に懸濁させ、次いで１ＭのＮａＯＨ水溶液７０ｍＬを添加して溶媒和させ
、次いで１ＭのＫＨＳＯ4 水溶液９０ｍＬで再び沈澱させた。該沈澱物を濾過し
、一晩風乾し、次いで高真空下で乾燥させて、わずかに灰色がかった白色の固体
６．０ｇ（４６％）、融点２８９℃（ｄｅｃ）を得た。
【００９０】実施例３ 酸性亜硝酸塩を用いたペル−６−チオ−β−シクロデキストリンのニトロシル化
ペル−（６−デオキシ−６−チオ）−β−シクロデキストリン（５００ｍｇ、
０．４０１ｍｍｏｌ、２．８１ｍｍｏｌの第一級チオール）を０．５ＭのＮａＯ
Ｈ水溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、淡黄色の溶液を得た。１ＭのＮａＮＯ2 水溶
液２．８ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ、遊離チオール１モル当たり１当量）と２ＭのＨ
Ｃｌ（１５ｍＬ）の混合物をすばやく添加して、赤煉瓦色の沈澱物を得た。該沈
澱物を遠心分離によりペレット化し、酸性の上澄みをシリンジにより除去した。
脱イオン水を添加し、該沈澱物を攪拌して十分に分散させた。遠心分離／上澄み
の除去工程を（上澄みがｐＨ紙で中性になるまで）６回繰り返し、少量の水中に
濃赤色のペレットを得た。
【００９１】実施例４ ＤＭＦ中での塩化ニトロシルを用いたペル−６−チオ−β−シクロデキストリン
のニトロシル化 ペル−（６−デオキシ−６−チオ）−β−シクロデキストリン（５０ｍｇ、０
．０４ｍｍｏｌ、０．２８ｍｍｏｌの第一級チオール）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶
解させた。塩化ニトロシルをバブリングし、濃い茶色の溶液を得た。該溶媒を減
圧下または窒素、アルゴンなどの不活性ガスの気流下で除去することにより、ポ
リマー生成物を得ることができる。
【００９２】実施例５ Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンを用いたペル−６−チオ−β−シクロ
デキストリンのニトロシル化 ペル−（６−デオキシ−６−チオ）−β−シクロデキストリン（３２．３ｍｇ
、０．０２５９ｍｍｏｌ、０．１８１ｍｍｏｌの第一級チオール）を１ＭのＮａ
ＯＨ１ｍＬに溶解させた。Ｄ（＋）−Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン
（５７．０ｍｇ、チオールあたり１．４当量）を添加して、濃い赤色の沈澱物を
得た。該沈澱物を遠心分離によりペレット化し、酸性の上澄みをシリンジにより
除去した。脱イオン水を添加し、該沈澱物を攪拌して十分に分散させた。遠心分
離／上澄みの除去工程を（上澄みがｐＨ紙で中性になるまで）４回繰り返し、少
量の水中に濃赤色のペレットを得た。
【００９３】実施例６ ジメチルホルムアミド中でのＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンを用いた
ペル−６−チオ−β−シクロデキストリンのニトロシル化 ペル−（６−デオキシ−６−チオ）−β−シクロデキストリン（１０ｍｇ、０
．００８０ｍｍｏｌ、０．０５６ｍｍｏｌの第一級チオール）をＤＭＦ１ｍＬに
溶解させた。Ｄ（＋）−Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（１７．７ｍ
ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、チオールあたり１．４当量）を添加して、緑色の溶液
を得た。２時間放置後、該溶液は深赤色に変化した。該溶媒を減圧下または窒素
、アルゴンなどの不活性ガスの気流下で除去することにより、ポリマー生成物を
得ることができる。
【００９４】実施例７ 酸化窒素の放出をアッセイする方法 化合物に血管が曝されることから生じる血管拡張の程度および持続時間により
測定される、血管平滑筋の弛緩を生じさせる化合物の容量は、インビボでＮＯを
送達する能力の尺度である。スタムラーら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:44
4(1992年) 、オズボーン（Osborne)ら、J. Clin. Invest. 83:465(1989年）なら
びに酸化窒素の研究における方法（Methods in Nitric Oxide Research) 、フィ
ーリッシュおよびスタムラー編、（ジョンウィリー・アンド・ソンズ（John Wil
ey & Sons))(1996年）におけるファーチゴット（Furchgott)による章に報告され
ている方法を血管平滑筋の収縮を測定するために用いた。より低い濃度のＮＯが
血管拡張よりも血小板の凝集を阻害するために必要とされるので、平滑筋の収縮
の測定は、組成物が十分なＮＯを送達して血小板の凝集を低減させるかどうかの
よい指標を提供する。
【００９５】 体重が３〜４ｋｇのニュージーランドホワイト雌ウサギをペントバルビタール
ナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。下行性の胸大動脈を単離し、その管
を付着した組織を除去してきれいにし、管腔の中に差し込んだ、コットンが先に
ついたアプリケーターでやさしくこすり落とすことにより、内皮を除去した。そ
の管を５ｍｍの環に切断し、器官浴２０ｍＬ中のあぶみに据えつけた。該環を、
３７℃の酸素化したクレブズの（Kreb's) 緩衝液（ｐＨ７．５）７ｍｌに１ｇの
静止圧下で懸垂させ、１時間平衡化させた。等長性の収縮を変換器（ＴＯ３Ｃ型
、ガラスインストルメント、Quincy、ＭＡ）に接続した７型のオシログラフ記録
器で測定した。新しいクレブズ溶液を平衡期間中および各試験応答の後で定期的
に該浴に添加した。試験化合物の添加の前に７μＭノルエピネフリンを用いて、
持続した収縮を誘発した。
【００９６】実施例８ ポリマーで被覆したステントによる酸化窒素の送達 持続的な血管拡張を生じさせるＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリ
ン（「遊離ポリマー」という）の能力を、Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデ
キストリンにより被覆されたステントのＮＯ放出活性と比較した。Ｓ−ニトロシ
ル化されたβ−シクロデキストリンを実施例３に記載の方法により得た。実施例
３に記載の方法に従って調製した反応混合物中にステントを懸濁させ、それによ
り、該ステントに沈澱したＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンを被
覆させることにより、ポリマーで被覆したステントを得た。あるいは、実施例４
の方法により調製した反応混合物中にステントを浸漬することにより、ポリマー
で被覆したステントを得た。いずれの場合においても、ポリマーで被覆したステ
ントを次いで減圧下または窒素気流下で乾燥させた。ポリマーで被覆したステン
トおよび遊離ポリマーによるＮＯの送達を実施例７に記載の方法に従ってアッセ
イした。
【００９７】 ポリマーで被覆したステントは持続的な血管拡張を１時間以上生じさせた。該
ステントを除去すると、すぐに正常な状態に回復し、持続的なＮＯ放出を示した
。
【００９８】 ポリマーで被覆した新しいステントを器官室に添加した。次に、ステントを該
器官室から除去し、第２の器官室へ移した。同様の程度の平滑筋の弛緩が各器官
室に生じることが観察された。それはＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキス
トリンからの持続的なＮＯの放出を示している。
【００９９】実施例９ Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンを用いてペル−６−チオ−β−シクロ
デキストリンをニトロシル化することにより調製されたポリマーの安定性 実施例５に記載された方法により調製されたＳ−ニトロシル化されたポリマー
を金属の土台上に置き、減圧下または窒素気流下で乾燥させて、茶色の固体を得
た。この固体は、約５４０〜約６００ナノメーターの可視範囲で約１５の吸光度
を有していた。１．０ｍＭの範囲のＮＯの濃度は、この領域の可視スペクトルで
約０．１５の吸光度を与えるのに十分である。
【０１００】 次に、該ポリマーを保管し、３週間光から保護した。約５４０〜６００ナノメ
ーターの領域での吸光度は、本質的には変化せず、ポリマーによるＳ−ＮＯの保
持を示していた。加えて、実施例７で記載したアッセイにより測定したように、
血管拡張を生じさせる化合物の能力もまた、３週間の期間を越えても本質的に変
化せず残存していた。
【０１０１】実施例１０ Ｓ−ニトロシル化されたポリマーの中へのＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラ
ミンの取り込みが酸化窒素の送達容量と該ポリマーの半減期を増加させる Ｓ−ニトロソ−ペニシラミン、Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリ
ン（実施例３の方法に従って調製）およびＳ−ニトロソ−ペニシラミンと錯体を
形成したＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリン（実施例５の方法に従
って調製）を、実施例７に記載された方法により血管拡張を生じさせる能力につ
いてアッセイした。加えて、生理学的溶液中のこれらの組成物に関する半減期を
測定した。半減期とは、組成物が結合したＮＯの半分を失うのに必要とされる時
間である。組成物中のＮＯの量は実施例１３に記載したように、サビル（Savill
e)の方法により測定する。
【０１０２】 Ｓ−ニトロソ−ペニシラミンと錯体を形成したＳ−ニトロシル化されたβ−シ
クロデキストリンは、Ｓ−ニトロソ−ペニシラミンよりも、生理学的溶液中で数
次数多いＮＯを送達することが発見された。加えて、Ｓ−ニトロソ−ペニシラミ
ンは、約１時間しかＮＯを送達できず、一方、Ｓ−ニトロソ−ペニシラミンと錯
体を形成したＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンは、４０時間より
長い半減期を有していた。この結果は、ポリマーマトリックスへのＳ−ニトロソ
−ペニシラミンの取り込みが、Ｓ−ニトロソ−ペニシラミンの−Ｓ−ＮＯ基を安
定化させることを示している。
【０１０３】 Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンのポリマーマトリックスへの
Ｓ−ニトロソ−ペニシラミンの取り込みは、酸化窒素が放出されうる期間を延長
させた。Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンの半減期が約１８時間
より長く、一方、Ｓ−ニトロソ−ペニシラミンと錯体を形成したＳ−ニトロシル
化されたβ−シクロデキストリンの半減期は約４０時間よりも長かった。この結
果は、ポリマーマトリックス中に取り込まれるＮＯ供与体の種類に基づいて、Ｓ
−ニトロシル化されたポリマーがＮＯを放出しうる期間を延長することができる
ことを示している。この結果はまた、ＮＯ供与体がＮＯ活性を有するポリマーに
「機能を与え」、それゆえにポリマーの寿命を延長するのに役立つことも示唆し
ている。
【０１０４】実施例１１ 抗血小板物質の効果を測定するためのアッセイ ３．４ｍＭのクエン酸ナトリウムで血液凝固が阻止された静脈血を、少なくと
も１０日間アセチルサリチル酸または他のいかなる血小板に活性のある薬剤をも
消費していないボランティアから得た。１５０ｘｇで１０分間２５℃で遠心分離
することにより、多血小板血漿を調製した。血小板の数は、コールターカウンタ
ー（ＺＭ型）で測定した。
【０１０５】 血小板の一部０．３ｍｌを３７℃でインキュベートし、ＰＡＰ−４血小板凝集
計（バイオデータ（Biodata)、ハツボロ（Hatsboro) 、ＰＡ）中で１０００ｒｐ
ｍで攪拌する標準的な比濁分析の技術により多血小板血漿の凝集をモニターした
。
【０１０６】 実施例３に記載の方法に従って調製したＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデ
キストリンを、多血小板血漿４００μＬ中１μＭ、１０μＭおよび１００μＭの
濃度で３分間インキュベートした。１０μＭのＡＤＰ１００μＬを添加すること
により凝集を誘導した。対照実験はポリマーの非存在下で行なった。凝集を光の
透過率の変化の最大比率と大きさを測定することにより定量し、対照実験の凝集
と比較した標準値として表した。
【０１０７】 ＡＤＰで誘導された血小板の凝集の投与量に依存する阻害を、Ｓ−ニトロシル
化されたβ−シクロデキストリン１μＭ〜１００μＭの範囲にわたって観察した
。最も低い濃度であっても、血小板凝集の阻害が観察された。
【０１０８】実施例１２ Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンで被覆されたステントによるイ
ヌにおける血小板沈着の阻害 血小板は、血管形成後の後期再狭窄のみならず、急性閉鎖の発現にも中心的な
役割を果たす。血小板の糖蛋白IIB ／ IIIA の強力な阻害剤は、全身に与えられ
たとき、高い危険性を有する血管形成後３０日および６ヶ月の臨床的な事件を減
少させるのに効果的であることが示されてきた。しかしながら、これを行うと、
より高い割合で出血を伴う合併症が生じた。強力な糖蛋白IIB ／ IIIA の阻害剤
を局所的に送達することにより、血小板阻害の利益が全身的な血小板阻害の危険
なく達成されるかもしれない。この研究の目的は、シクロデキストリン−酸化窒
素の局所的な血小板阻害の効果を測定することである。
【０１０９】方法 ７匹の雑種犬を研究した。血管造影による診断後、ステントをＬＡＤおよびＬ
ＣＸの動脈内に差し込んだ。最初の３匹の動物は普通の８ｍｍの波形の金属環ス
テントを与え、残りの４匹にはＳＮＯ−シクロデキストリンで被覆されたステン
トを与えた。冠動脈の大きさをオンラインのＱＣＡ測定を利用して測定し、ステ
ント：動脈が１．２〜１３：１の割合となる大きさに適正にステントを作製した
。ステントの差し込みの前に、自己の血小板をインジウム１１１オキシムで標識
し、再び注入して、１時間再循環させた。割り当てたステントを、次いで１０〜
１４ＡＴＭで展開し、定量的な冠動脈の血管造影を繰り返した。血小板をさらに
２４時間循環させた後、血小板沈着の分析の研究を終了した。
【０１１０】結果 その差は統計的にわずか、すなわち５．１９±５．７８対４．０３±５．３３
血小板×１０8 ／ｃｍ2 ｐ＝０．５８２７であったが、普通の金属ステントでの
血小板沈着は、ＮＯ被覆されたステントよりも多かった。しかしながら、６個の
金属対照物のうちの４個では、あらゆるＮＯ被覆されたステントよりも多く血小
板が沈着していた。金属対照物の平均値は、２つのかなり低い値に影響を受けて
いた。これらのデータは、６個のＮＯ被覆なしの金属ステントのうちの４個で見
られたような基準を超える血小板沈着を薬剤が防止することを示唆している。各
対照ステントおよび各被覆ステントにおける１平方センチメートル当たりの血小
板の数を図１に示す。
【０１１１】実施例１３ Ｓ−ニトロシル化された多糖類におけるＳ−ニトロシル化の量の測定 炭水化物濃度の測定 存在する炭水化物の量を次のドゥボイス（Dubois) ら、Anal. Chem. 28:350（
1956年）に開示された方法より測定する。１０〜７０γの炭水化物を含有する炭
水化物溶液２ｍｌを比色分析の試験管にピペットで移し、８０％フェノール０．
０５ｍｌを添加する。次に、濃硫酸５ｍｌをすみやかに添加する。酸は、十分な
混合を得るために、試験管の側面よりもむしろ、液体表面に向かって流し込む。
試験管を１０分間放置し、次いで、振り動かして、記録を取る前に２５℃〜３０
℃の水浴に１０〜２０分間置く。色は数時間安定であり、記録は必要なら後でと
ってもよい。特有の黄−オレンジ色の吸光度は、ヘキソースの４９０ｍμとペン
トースおよびウロン酸による４８０ｍμで測定される。糖溶液の代わりに蒸留水
を用いることにより、ブランクを調製する。次いで、糖の量を、予め検査して、
特定の糖で作成した標準曲線を参照して測定してもよい。
【０１１２】 セルロースの繊維片の偶発的な混入から生じる誤差を最小限にするため、すべ
ての溶液を全く同じに３個調製する。
【０１１３】Ｒ−Ｓ−ＮＯ濃度の測定 試料中のＲ−Ｓ−ＮＯ基の濃度は、サヴィル（Saville)、アナリスト（Analys
t) 83:620(1958年）に報告された方法に基づいている。この方法により、Ｒ−Ｓ
−ＮＯ基をアゾ染料に転換する。この染料の濃度は、５４０ｎｍでの吸光度（ε
〜５０，０００Ｍ-1ｃｍ-1）を測定することにより決定する。方法を以下に示す
：
【０１１４】試薬 溶液Ａ：０．５ＭのＨＣｌ中に１％溶解したスルファニルアミド。 溶液Ｂ：０．２％のＨｇＣｌ2 を用いたＡと同じ溶液 溶液Ｃ：０．５ＭのＨＣｌ中に溶解したＮ−（１−ナフチル）−エチレンジアミ
ンジヒドロクロリドの０．０２％溶液。
【０１１５】方法 アッセイする試料の所定量（５０μｌ−１ｍ）を等容量の溶液Ａと溶液Ｂに添
加する。この２つの試料を５分間かたわらに置いて、ジアゾニウム塩を形成させ
、その後等容量の溶液Ｃを各混合物に添加する。アゾ染料の生成を示す色の形成
は、通常５分間で完了する。次に、試料の吸光度を５４０ｎｍで吸光分光分析的
に記録する。ＲＳＮＯを溶液ＢとＡの間の吸光度の差（すなわち、Ｂ−Ａ）とし
て定量する。バックグラウンドの亜硝酸塩の濃度が高い（すなわち、Ａにおける
バックグラウンドを増加させる）時には、スルファニルアミドの添加の５分前に
、酸（４５ｍＭ）中の０．５％スルファミン酸アンモニウムを等容量添加するこ
とにより、測定の精密度を増加させることができる。溶液中の亜硝酸は、すぐに
過剰のスルファミン酸アンモニウムと反応して、窒素ガスと硫酸塩を形成する。
【０１１６】 亜硝酸塩もミクロモルの濃度で存在しているなら、試料中の５００μＭより高
いチオールの濃度はアッセイを妨げるかもしれない。なぜなら、亜硝酸塩は、採
用された酸性条件下で無差別にニトロソ化し（nitrosate)、それらの濃度がミリ
モルの範囲に達すると、チオールはスルファニルアミド（このアッセイでは５０
ｍＭ存在）との反応と効果的に競争するであろう。これは、ＲＳＮＯの人為的な
検出に導くであろう。（１）チオールのスルファニルアミドあたりの割合を０．
０１未満に維持する、（２）最初に溶液中のチオールをアルキル化する、または
（３）ありうる人為産物について補正するために、基準試料に遊離チオールを添
加することにより、この問題を避けることができる。
【０１１７】 Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンを、１ｍＭのペルチオール化
された（perthiolated）β−シクロデキストリンと、１）１当量（１Ｘ）；２）
２当量（２Ｘ）；３当量（３Ｘ）；６当量（６Ｘ）；および１０当量（１０Ｘ）
の酸性亜硝酸塩を用いて、実施例３に記載されたように調製した。次いでそれぞ
れの得られた炭水化物ポリマーの炭水化物濃度および−Ｓ−ＮＯ濃度を、前記の
ようにして測定した。結果を図２に示す。６倍過剰の酸性化された亜硝酸塩では
、シクロデキストリン１モルあたり約３個の−Ｓ−ＮＯ基、または４７０分子量
あたり約１個の−Ｓ−ＮＯ基となる。３および１０当量の酸性化された亜硝酸塩
を使用することにより、シクロデキストリンあたり約２〜２．５個の−Ｓ−ＮＯ
基を有する生成物を得る。
【０１１８】実施例１４ Ｏ−およびＳ−ニトロシル化されたβ−シクロデキストリンの調製 ペンダント状の−Ｏ−ＮＯおよび−Ｓ−ＮＯ基を有するβ−シクロデキストリ
ンを、５０および１００当量の酸性亜硝酸塩を用いた以外は実施例３に記載の方
法に従って調製した。
【０１１９】 −Ｏ−ＮＯ基の形成は、紫外／可視スペクトルの３２０〜３６０ｎｍの範囲で
の吸光度の増加を伴う。なぜなら、−Ｓ−ＮＯ基もまた、紫外／可視スペクトル
のこの領域において吸収し、Ｏ−ニトロシル化の確認は、３２０〜３６０ｎｍ領
域での吸光度の増加が−Ｓ−ＮＯ濃度におけるさらなる増加を伴わないという観
測により得られる。−Ｓ−ＮＯの濃度は実施例１３に記載されているサヴィルの
方法により測定する。ポリマー中の−Ｏ−ＮＯの存在量は３２０〜３６０ｎｍ領
域での吸光度の強度および媒体からのＮＯの損失により測定することができる。
分子量あたりの−Ｏ−ＮＯの量は、前記実施例１３に記載されているように、最
初に炭水化物濃度を測定することにより算出することができる。 図３は前記のように、５０倍過剰の酸性亜硝酸塩の存在下でのβ−シクロデキ
ストリンの紫外／可視スペクトルを示す。見られるように、３４０〜３５０ｎｍ
領域での吸光度は時間とともに増加し、約４５分後最大に達する。−Ｏ−ＮＯお
よび−Ｓ−ＮＯ基を合わせた濃度は、５０倍過剰の酸性亜硝酸塩を用いたときに
はシクロデキストリンあたり約１０個のＮＯ基が、または１４０ａｍｕあたり約
１個のＮＯ基が測定された。−Ｏ−ＮＯおよび−Ｓ−ＮＯ基を合わせた濃度は、
酸性化された１００倍過剰の亜硝酸塩を用いたときにはシクロデキストリンあた
り約２１個のＮＯ基が、または６７ａｍｕあたり約１個のＮＯ基が測定された。
【０１２０】実施例１５ 安定化され、Ｓ−ニトロシル化された基を用いたポリマーの一般的な調製方法 全ての前駆チオールをシグマ−アルドリッチケミカル社（Sigma-Aldrich Chem
ical Co.）から得、さらに精製することなく使用した。亜硝酸ターシャリーブチ
ル（ＴＢＮ、９６％）をアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）から
購入し、さらに精製することなく使用した。
【０１２１】 ポリチオールとＴＢＮをそのまま混合し、室温で攪拌した。ＴＢＮ０．５当量
を、ポリチオール中に存在するそれぞれ等量の遊離チオールに使用した。次いで
、反応容器をシールし、酸素を除去して、アルミ箔でくるみ、光を除いた。
【０１２２】 以下のポリチオールを先の段落に記載した方法に従って、ＴＢＮと反応させた
。
【０１２３】 ポリチオール１−トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネ
ート）
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】 ポリチオール２−ペンタエリスリトールテトラキス−（３−メルカプトプロピ
オネート）
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】 ポリチオール３−１，２，６−ヘキサントリオールトリチオグリコレート
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】 ポリチオール４−トリメチロールプロパントリス（２−メルカプトアセテート
）
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】 それぞれのケースにおいて、ポリチオールとＴＢＮの混合後、反応混合物は急
速に深赤色に変化した。赤色はＳ−ニトロシル化を示している。約２週間放置後
、各反応混合物はピンクのゲル状の固体になった。それぞれのケースにおいて、
その色は少なくとも３週間持続し、これはＮＯ放出能力を保持したポリマーがこ
の期間保持されていることを示した。実施例１６に示すように、１週間たったポ
リマーは、血管平滑筋を弛緩させるのに十分なＮＯを放出した。
【０１３２】実施例１６ 安定化したＳ−ニトロシル基を用いた、ポリマーによる血管平滑筋の弛緩 実施例１５で調製されたポリマーの、血管平滑筋を弛緩させる能力を、ウィス
ターラットから得られた下行性の胸大動脈を用いて変更した、実施例７に記載の
方法により測定した。ポリチオール１ ２０．５ｍｇ、ポリチオール２ ７．１
ｍｇ、ポリチオール３ ２５．５ｍｇ及びポリチオール４ ６．６ｍｇをそれぞ
れ試験した。全てのポリマーは少なくとも試験する１週間前に調製した。それぞ
れのケースにおいて、試験ポリマーを添加して１分以内に平滑筋の弛緩が生じた
。
【０１３３】均等物 当業者は、本明細書に記載された発明の特定の態様に対して多くの均等物を、
日常的な経験を用いるだけで認識し、あるいは確認することができるであろう。
これらおよび他のすべての均等物は、以下の請求の範囲に包含されることを意図
する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、イヌの動脈に差し込まれた、Ｓ−ニトロシル化されたβ−シクロデキ
ストリンで被覆されたステントおよび被覆されていない対照ステントの１平方セ
ンチメートルあたりに沈着した血小板数を示すグラフである。
【図２】 図２は、ペル−６−チオ−β−シクロデキストリンを１倍（１×）、２倍（２
×）、３倍（３×）、６倍（６×）および１０倍（１０×）当量の酸性亜硝酸塩
と反応させて得られた生成物におけるシクロデキストリンあたりの−Ｓ−ＮＯ基
の数を示すグラフである。
【図３】 図３は、β−シクロデキストリンおよび５０倍過剰量の酸性亜硝酸塩を含む反
応混合物の可視／紫外線スペクトルであり、（１）５分間、（２）１５分間、（
３）３０分間、（４）４５分間、（５）６０分間、（６）７５分間および（７）
９０分間の間隔で取った。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月１９日（２０００．５．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各
Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；ｐは０または正の整数；及びｍは
正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項２記載のポリマー。
【化２】 （式中、Ｒ’は−Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−がＲであるような有機ラ
ジカルである） で表されるモノマー単位を含む請求項２記載のポリマー。
【化３】 （式中、Ｒ”はタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；
ｍ’は１より大きく、かつｍ＋１以下の整数；及びｐ’は１以上ｐ＋１以下の整
数である） で表される請求項７記載のポリマー。
【化４】 （式中、Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各
Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；及びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが
２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合することにより製造されたポリマー。
【化５】 （式中、Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各
Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；及びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが
２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合する工程を含む方法。
【化６】 （式中、Ｒ’はタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；
各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；ｐは０または正の整数；及びｍ
は正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項１９記載の物品。
【化７】 （式中、Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各
Ｘ’は独立して選択された脂肪族基または置換された脂肪族基；及びｐとｍはそ
れぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合することにより得られたポリマーで被覆されている請求
項１９記載の物品。
【化８】 （式中、Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各
Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；ｐは０または正の整数；及びｍは
正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項２４記載の方法。
【化９】 （Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各Ｘ’は
独立して選択された脂肪族基または置換された脂肪族基；及びｐとｍはそれぞれ
、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合することにより得られる請求項２４記載の方法。
【化１０】 （式中、Ｒ’はタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；
各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；ｐは０または正の整数；及びｍ
は正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項３０記載の方法。
【化１１】
（式中、Ｒはタンパク質、ポリペプチドまたは多糖類ではない有機ラジカル；各
Ｘ’は独立して選択された脂肪族基または置換された脂肪族基；及びｐとｍはそ
れぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合することにより得られる請求項３０記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 従って、前記の欠点を克服する方法で治療部位にＮＯを送達することが可能な
新規の組成物が必要とされている。 国際公開第９８／０５６８９号パンフレットは、ポリマーの１２００原子質量
単位あたり少なくとも１つの−ＮＯX 基、但しＸは１または２である、で誘導さ
れたポリマーの１種を記載している。一つの態様として、前記ポリマーはＳ−ニ
トロシル化されたポリマーであり、遊離チオール基をニトロシル化するのに好適
な条件下でポリチオール化されたポリマーをニトロシル化剤と反応させることに
より調製される。前記ポリマー、例えば、Ｓ−ニトロシル化された多糖類は、身
体の治療部位に酸化窒素を送達するための医療器具を被覆することに使用するこ
とができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 各Ｘは、独立して置換または非置換の脂肪族基である。好ましくは、各Ｘは同
一である。Ｘの例には、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −等のアルキレン基が含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 構造式（III)または（IV）で示されるモノマー単位を含むＳ−ニトロシル化さ
れたポリマーは、前記のように架橋され得る。例えば、構造式（III)または（IV
）で示されるモノマー単位中の−ＳＮＯ基は、ＮＯを放出した後、硫黄原子が他
のＳ−ニトロシル化されたポリマー分子中のチオール基とジスルフィド結合を形
成するのに利用可能である。一つの例において、架橋モノマー単位は構造式（Ｖ
）：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３１】 それぞれのケースにおいて、ポリチオールとＴＢＮの混合後、反応混合物は急
速に深赤色に変化した。赤色はＳ−ニトロシル化を示している。約２週間放置後
、各反応混合物はピンクのゲル状の固体になった。それぞれのケースにおいて、
その色は少なくとも３週間持続し、これはポリマーがＮＯ放出能力をこの期間保
持していることを示した。実施例１６に示すように、１週間たったポリマーは、
血管平滑筋を弛緩させるのに十分なＮＯを放出した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月３０日（２００１．１．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 各Ｘは、独立して置換または非置換の脂肪族基である。好ましくは、各Ｘは同
一である。Ｘの例には、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ 2 −等のアルキレン基が含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トゥーン，エリック，ジェイ． アメリカ合衆国 ノースキャロライナ 27705 ダーラム，エヴァンズ ストリー ト 2601 (72)発明者 スタック，リチャード，エス． アメリカ合衆国 ノースキャロライナ 27514 チャペル ヒル，オールダー プ レイス 105 Ｆターム(参考） 4C081 AC08 CD35 4C090 BA10 BB62 BB63 BB65 BB85 BB93 DA09 DA22 4J030 BA05 BA44 BB54 BG32

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリマーの１２００原子質量単位あたり少なくとも１個の−
    ＳＮＯ基で誘導されたポリマー。
  2. 【請求項２】 ポリマーの６００原子質量単位あたり少なくとも１個の−Ｓ
    ＮＯ基を含む請求項１記載のポリマー。
  3. 【請求項３】 さらに、ポリマーの６００ａｍｕあたり少なくとも１個の遊
    離アルコールまたは遊離チオール基を含み、 ａ） ６００原子質量単位あたり少なくとも１個の−ＳＮＯ基が遊離チオールま
    たは遊離アルコール基の１つにより安定化されており、 ｂ） 各安定化された−ＳＮＯ基が異なった遊離アルコールまたは遊離チオール
    基により安定化されている、 請求項２記載のポリマー。
  4. 【請求項４】 ポリマーが、下記構造式： 【化１】 （式中、Ｒは有機ラジカル；各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；ｐ
    は０または正の整数；及びｍは正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項３記載のポリマー。
  5. 【請求項５】 ポリマーが、下記構造式： 【化２】 （式中、Ｒ’は−Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−がＲであるような有機ラ
    ジカルである） で表されるモノマー単位を含む請求項４記載のポリマー。
  6. 【請求項６】 各Ｘが同一である請求項５記載のポリマー。
  7. 【請求項７】 ｐ＋ｍが約８以下である請求項６記載のポリマー。
  8. 【請求項８】 各Ｘが、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
    Ｈ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ−である請求項７記載のポリマー。
  9. 【請求項９】 ポリマーが架橋されている請求項８記載のポリマー。
  10. 【請求項１０】 架橋モノマーが、下記構造式： 【化３】 （式中、Ｒ”は有機ラジカル；ｍ’は１より大きく、かつｍ＋１以下の整数；及
    びｐ’は１以上ｐ＋１以下の整数である） で表される請求項９記載のポリマー。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１つの−ＳＮＯ基が遊離チオール基または遊離
    アルコール基により安定化されている、１個以上の−ＳＮＯ基を含むポリマー。
  12. 【請求項１２】 下記構造式： 【化４】 （式中、Ｒは有機ラジカル；各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；及
    びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合することにより製造されたポリマー。
  13. 【請求項１３】 各Ｘが同一である請求項１２記載のポリマー。
  14. 【請求項１４】 ｐ＋ｍが約８以下である請求項１３記載のポリマー。
  15. 【請求項１５】 各Ｘが、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ−である請求項１４記載のポリマー。
  16. 【請求項１６】 安定化されたＳ−ニトロシル基を含むポリマーの製造方法
    であって、下記構造式： 【化５】 （式中、Ｒは有機ラジカル；各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；及
    びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である） で表される化合物を重合する工程を含む方法。
  17. 【請求項１７】 各Ｘが同一である請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ｐ＋ｍが約８以下である請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 各Ｘが、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ−である請求項１８記載のポリマー。
  20. 【請求項２０】 ＮＯの放出が可能な物品であって、ポリマーの１２００ａ
    ｍｕあたり少なくとも１個の−ＳＮＯ基を含むポリマーで被覆された物品。
  21. 【請求項２１】 物品が、被験体に差し込むための医療器具または被験体の
    体液と接触させるためのチューブもしくはカテーテルである請求項２０記載の物
    品。
  22. 【請求項２２】 ポリマーが、下記構造式： 【化６】 （式中、Ｒ’は有機ラジカル；各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；
    ｐは０または正の整数；及びｍは正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項２１記載の物品。
  23. 【請求項２３】 物品が、下記構造式： 【化７】 （Ｒは有機ラジカル；各Ｘ’は独立して選択された脂肪族基または置換された脂
    肪族基；及びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である）
    で表される化合物を重合することにより得られたポリマーで被覆されている請求
    項２１記載の物品。
  24. 【請求項２４】 ポリマーがＳ−ニトロシル化された多糖類である請求項２
    １記載の物品。
  25. 【請求項２５】 Ｓ−ニトロシル化された多糖類がＳ−ニトロシル化され、
    ポリチオール化されたシクロデキストリンである請求項２４記載の物品。
  26. 【請求項２６】 物品が、ポリチオール化された多糖類をニトロシル化する
    ことにより得られたポリマーで被覆されている請求項２１記載の物品。
  27. 【請求項２７】 ポリチオール化された多糖類がポリチオール化されたシク
    ロデキストリンである請求項２６記載の物品。
  28. 【請求項２８】 ａ） ポリマーの１２００ａｍｕあたり少なくとも１個の
    −ＳＮＯ基を含むポリマーで被覆された医療器具を供給し、 ｂ） 該医療器具を治療部位に差し込む、または体液を該治療器具と接触させる
    、 工程を含む被験体の治療部位または体液に酸化窒素を送達する方法。
  29. 【請求項２９】 ポリマーが、下記構造式： 【化８】 （式中、Ｒは有機ラジカル；各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；ｐ
    は０または正の整数；及びｍは正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ポリマーが、下記構造式： 【化９】 （Ｒは有機ラジカル；各Ｘ’は独立して選択された脂肪族基または置換された脂
    肪族基；及びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数である）
    で表される化合物を重合することにより得られる請求項２８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 ポリマーがＳ−ニトロシル化された多糖類である請求項２
    ８記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ｓ−ニトロシル化された多糖類がＳ−ニトロシル化され、
    ポリチオール化されたシクロデキストリンである請求項３１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ポリマーが、ポリチオール化された多糖類をニトロシル化
    することにより製造される請求項２８記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ポリチオール化された多糖類がポリチオール化されたシク
    ロデキストリンである請求項３３記載の方法。
  35. 【請求項３５】 ポリマーの１２００ａｍｕあたり少なくとも１個の−ＳＮ
    Ｏ基で物品を被覆することを含む、ＮＯの放出が可能な物品の製造方法。
  36. 【請求項３６】 物品が、酸化窒素を被験体の治療部位に送達するための医
    療器具または被験体の体液と接触させるためのチューブもしくはカテーテルであ
    る請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ポリマーが、下記構造式： 【化１０】 （式中、Ｒ’は有機ラジカル；各Ｘは独立して、置換または非置換の脂肪族基；
    ｐは０または正の整数；及びｍは正の整数である） で表されるモノマー単位を含む請求項３６記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ポリマーが、下記構造式： 【化１１】 （式中、Ｒは有機ラジカル；各Ｘ’は独立して選択された脂肪族基または置換さ
    れた脂肪族基；及びｐとｍはそれぞれ、ｐ＋ｍが２より大きいような正の整数で
    ある） で表される化合物を重合することにより得られる請求項３６記載の方法。
  39. 【請求項３９】 ポリマーがＳ−ニトロシル化された多糖類である請求項３
    ６記載の方法。
  40. 【請求項４０】 Ｓ−ニトロシル化された多糖類がＳ−ニトロシル化され、
    ポリチオール化されたシクロデキストリンである請求項４２記載の医療器具。
  41. 【請求項４１】 ポリマーが、ポリチオール化された多糖類をニトロシル化
    することにより得られた請求項３９記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ポリチオール化された多糖類がポリチオール化されたシク
    ロデキストリンである請求項４４記載の方法。
  43. 【請求項４３】 遊離チオール基をニトロ化させるのに適した条件下で、環
    状のポリチオール化された多糖類を含む溶液をニトロ化剤と反応させることによ
    って製造されたポリマー。
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