JP2002515485A - 置換インドール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 構造式（ＩＩ）で表される化合物、およびその生理学的な塩の製造方法が開示されている。Ｒ¹ は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基である。Ｒ² は置換または非置換の２−ヒドロキシ−１−エチル基である。環Ａは置換または非置換のアリール基である。環Ｂは２位が置換されているかまたは置換されていない。この方法は、置換もしくは非置換のアリールヒドラジン、または置換もしくは非置換のアリールヒドラジンに由来の塩を、構造式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させる工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本件出願は、１９９８年５月１５日に、「置換インドール類の実用的製造方法
（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｓｕｂｓｔｉｔ
ｕｔｅｄ Ｉｎｄｏｌｅｓ）」という標題で出願された米国仮特許出願第６０／
０８５，６３９号の利益を主張するものであり、その全教示は参照まで本明細書
に取り込まれている。

【０００２】 発明の背景 メラトニン（構造式Ｉ）は、松果体および眼で合成されるホルモンであり、概
日リズムおよび概年リズムの調節に関与している。

【０００３】

【化９】

【０００４】 光への曝露により、メラトニンの合成が阻害されるため、メラトニンのレベル
は、夜に高い。また、メラトニンは、体温を低下させたり、鎮静作用を有するこ
とが示されている。

【０００５】 メラトニン、およびメラトニンに構造的に関連する化合物（例えば、置換イン
ドール類）は、いくつかのヒトの障害の治療に有用である。例えば、睡眠障害は
、特に年配者においてメラトニンでの治療に好反応を示すことが示されている（
ワルトホイゼル（Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ）ら、フィジコファルマコロジー（Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），（１９９０），１００：２２２；ボルラ
ス（Ｖｏｌｌｒａｔｈ）ら、バイオサイエンス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ），（１
９８１），２９：３２７；ドリンズ（Ｄｏｌｌｉｎｓ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，（１９９４），９９：１８２４）。また、メラトニンは
、時差ボケ、交替制勤務時間の変更などの時計生物学的状態の治療において有用
である（ショート（Ｓｈｏｒｔ）ら、米国特許第４，６００，７２３号明細書お
よび第４，６６５，０８６号明細書；リュウィ（Ｌｅｗｙ）ら、米国特許第５，
２４２，９４１号明細書）。

【０００６】 メラトニンのレベルは、年齢とともに減少するため、パーキンソン病、アルツ
ハイマー病などの神経変性疾患も、メラトニンまたはメラトニン誘導体での治療
の恩恵を受けるであろう（サック（Ｓａｃｋ）ら、Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓ．，（
１９８６），４：３７９；ワルトホイゼル（Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ）ら、Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，（１９８８），６６：６４５；ファン・コエボルデン（
Ｖａｎ Ｃｏｅｖｏｒｄｅｎ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ．，（１９９
１），２６０：Ｅ６５１）。アルツハイマー病患者は、特に概日リズムの混乱を
示し、したがってこれらの化合物の恩恵を受けるであろう（カンデル（Ｋａｎｄ
ｅｌ）ら、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、
（１９９１）、アップルトン・アンド．レンジ（Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎ
ｇｅ）、ノーウォーク、コネティカット州、８０８頁）。

【０００７】 メラトニンは、また鎮痛作用（スージェン（Ｓｕｇｄｅｎ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（１９８３），２２７：５８７）および抗発作
活性（ブライロフスキー（Ｂｒａｉｌｏｗｓｋｙ）、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐ
ｈａｌｏ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，（１９７６），４１：３１
４；ゴロンベック（Ｇｏｌｏｍｂｅｋ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，（１９９２），２１０：２５３）を有することが示されている。したがって、
メラトニンに関連する化合物は、偏頭痛、癲癇などの状態を治療するのに有効で
あろう。

【０００８】 季節性情緒障害、不安障害、鬱病、精神分裂病、躁病などの精神障害は、メラ
トニン関連化合物での治療に好反応を示すであろう（デュボコビッチ（Ｄｕｂｏ
ｃｏｖｉｃｈ）ら、米国特許第５，０９３，３５２号明細書；マイルズ（Ｍｉｌ
ｅｓ）ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９８８），２３：４０５；サ
ンディック（Ｓａｎｄｙｋ）ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．，（１９９０
），１６：６５３）。例えば、躁病または鬱病の患者は、しばしば睡眠障害を示
す。また、メラトニン分泌は、不安障害に苦しむヒトにおいて異常であることが
示されている（マッキンタイヤー（Ｍｃｉｎｔｙｒｅ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔ．，（１９９０），１４７：４６２）。

【０００９】 メラトニンの産生は、思春期に変化することが知られているため、メラトニン
に関連する化合物は、また早発思春期、月経前症候群の治療において、または排
卵誘発剤もしくは避妊剤として有用であろう。また、季節性繁殖種において、メ
ラトニンは、受胎能、冬眠および思春期を調節する（フェブレ（Ｆｅｖｒｅ）ら
、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１９７８），４７：
１３８３；パーレイ（Ｐａｒｒｅｙ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（
１９８７），１４４：７６２；ワルトホイゼル（Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ）ら、Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１９９１），７３：７９
３；ビスピンク（Ｂｉｓｐｉｎｋ）ら、Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ．Ｒｅｓ．，（１９９
０），８：９７；カグナッチ（Ｃａｇｎａｃｃｉ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１９９１），７３：２１０；ブールドウ（Ｖｏ
ｏｒｄｏｕｗ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１
９９２），７３：１０７；フラッシニ（Ｆｒａｓｃｈｉｎｉ）ら、５，２７２，
１４１；コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら、米国特許第４，８５５，３０５号明細書お
よび第４，９４５，１０３号明細書）。したがって、メラトニンに関連する化合
物は、畜産に対して用途を有するであろう。

【００１０】 上述のように、メラトニン産生の異常は、いくつかのヒトおよび動物の障害に
関与している。メラトニンに構造的に関連する化合物は、メラトニンの活性を模
倣したり、メラトニン受容体をブロックする可能性を有するので、多くの治療的
用途を有することが期待されている。種々の置換パターンを可能にするであろう
多様な合成経路は、メラトニン関連化合物の製造を容易にするであろう。メラト
ニン関連化合物およびその使用は、米国特許第５，４０３，８５１号明細書およ
び第５，５８０，８７８号明細書により充分に記載されており、その全教示は参
照まで本明細書に取り込まれている。

【００１１】 発明の概要 本明細書には、置換されたインドール類を含む置換された縮合多環式窒素含有
ヘテロ芳香族化合物、およびその生理学的に許容されうる塩の製造方法が開示さ
れている。該置換された縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物は、構造式（Ｉ
Ｉ）：

【００１２】

【化１０】

【００１３】 で表される。

【００１４】 Ｒ¹ は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であ
る。例えば、Ｒ¹ は−ＨまたはＣ１〜Ｃ５のアルキル基である。

【００１５】 Ｒ² は置換または非置換の２−ヒドロキシ−１−エチル基である。

【００１６】 環Ａは置換または非置換のアリール基である。

【００１７】 環Ｂは２位が置換されているかまたは置換されていない。環Ｂの環内の原子の
番号づけの方法は構造式（ＩＩ）に与えられている。

【００１８】 該方法は、２，３−ジヒドロフランを、構造式（ＩＩＩ）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】 で表される置換もしくは非置換のアリールヒドラジンとまたは構造式（ＩＩＩ）
で表される式を有する化合物に由来の塩と反応させる工程を含む。

【００２１】 Ｒ¹ および環Ａは、構造式（ＩＩ）に対して上述した通りである。

【００２２】 別の態様において、縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物は、構造式（ＩＶ
）：

【００２３】

【化１２】

【００２４】 で表される。

【００２５】 Ｒ¹ および環Ａは、構造式（ＩＩ）に対して記載した通りである。

【００２６】 Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ^4'、Ｒ⁵ およびＲ^5'は、それぞれ独立して、−Ｈ、脂肪族基、
置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン、ハロゲン化脂肪族基、
ニトロ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、
−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒである。

【００２７】 Ｒは脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基である。

【００２８】 構造式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法は、構造式（ＩＩＩ）で表される
置換もしくは非置換のアリールヒドラジンまたは構造式（ＩＩＩ）で表される置
換もしくは非置換のアリールヒドラジンに由来の塩を、構造式（Ｖ）：

【００２９】

【化１３】

【００３０】 で表される化合物と反応させる工程を含む。

【００３１】 Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ^4'、Ｒ⁵ およびＲ^5'は、構造式（ＩＶ）に対して記載した通り
である。

【００３２】 置換された縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物の上述の製造方法は、メラ
トニンに構造的に関連する種々の化合物への入手手段を提供し、したがって、メ
ラトニン産生の異常に関連する状態の治療のための薬剤の開発を容易にする。

【００３３】 本発明の方法の特徴および他の詳細をより具体的に記載し、特許請求の範囲に
示す。本発明の特定の態様は、本発明を限定するものとしてではなく、例示のた
めに示されていることが理解されるであろう。本発明の原理的な特徴は、本発明
の範囲を逸脱せずに種々の態様において採用することができる。すべての「部」
および「パーセント」は、明示がない限り、重量基準である。

【００３４】 構造式（ＩＩ）で表される置換された縮合多環式窒素含有芳香族化合物の製造
方法は、置換または非置換の２，３−ジヒドロフランを、構造式（ＩＩＩ）で表
される置換もしくは非置換のアリールヒドラジンまたは構造式（ＩＩＩ）で表さ
れる置換もしくは非置換のアリールヒドラジンに由来の塩と反応させる工程を含
む。

【００３５】 別の態様において、構造式（ＩＶ）で表される縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香
族化合物の製造方法が開示されている。該方法は、構造式（ＩＩＩ）で表される
置換もしくは非置換のアリールヒドラジンまたは構造式（ＩＩＩ）で表される置
換もしくは非置換のアリールヒドラジンに由来の塩を、構造式（Ｖ）で表される
化合物と反応させる工程を含む。

【００３６】 ２，３−ジヒドロフランは、置換されていないかまたは置換されている。本明
細書で用いられているように、置換２，３−ジヒドロフランは、２位、４位およ
び／または５位が１以上の置換基で置換された２，３−ジヒドロフランである。
例えば、フェニルヒドラジン塩酸塩と、２位、４位または５位がＲ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ ^4' 、Ｒ⁵ およびＲ^5'で置換された２，３−ジヒドロフランとの反応を図１に概略
的に示す。

【００３７】 好ましい態様において、構造式（ＩＩＩ）で表されるアリールヒドラジンまた
は由来の塩を、非置換の２，３−ジヒドロフランと反応させる。この反応によっ
て形成される縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物は、構造式（ＶＩ）：

【００３８】

【化１４】

【００３９】 で表される。

【００４０】 環ＡおよびＲ¹ は、構造式（ＩＩ）に対して上述した通りである。

【００４１】 別の好ましい態様において、置換もしくは非置換の２，３−ジヒドロフランを
、構造式（ＶＩＩ）：

【００４２】

【化１５】

【００４３】 で表されるフェニルヒドラジンまたは構造式（ＶＩＩ）で表される化合物に由来
の塩と反応させる。

【００４４】 この反応によって形成される縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物は、構造
式（ＶＩＩＩ）：

【００４５】

【化１６】

【００４６】 で表される置換インドールである。

【００４７】 構造式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、環Ａは置換されているかまた
は置換されておらず、環Ｂは２位が置換されているかまたは置換されておらず、
Ｒ¹ およびＲ² は構造式（ＩＩ）に対して記載した通りである。

【００４８】 より具体的な態様において、非置換の２，３−ジヒドロフランを、構造式（Ｖ
ＩＩ）で表されるフェニルヒドラジンまたは構造式（ＶＩＩ）で表される化合物
に由来の塩と反応させる。この反応によって形成される置換インドールは、構造
式（ＩＸ）：

【００４９】

【化１７】

【００５０】 で表される。

【００５１】 構造式（ＩＸ）において、環Ａは置換されているかまたは置換されておらず、
Ｒ¹ は構造式（ＩＩ）に対して記載した通りである。好ましい態様において、Ｒ ¹ は−Ｈまたは−ＣＨ₃ である。

【００５２】 反応は、一般に、水と混和しうるエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、グリム、ジグリムまたは１，４−ジオキサン中で行なわれる。ＴＨ
Ｆは好ましい溶媒である。十分な量の水または他の極性溶媒を添加してヒドラジ
ン塩を溶解する。好適な極性溶媒には、アルコール類（例えば、メタノール、エ
タノールおよびイソプロパノール）、ニトロアルカン類、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホルアミドが
含まれる。

【００５３】 ２，３−ジヒドロフランと、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩
とは、一般に、ほぼ等モル量で存在する。しかしながら、一方の試薬を、他方に
対して大過剰で、例えば、他方に対して２〜３倍過剰で存在させることができる
。好ましくは、２，３−ジヒドロフランは、ヒドラジン塩に対してモルで約５０
％まで、より好ましくは約１０％まで過剰に存在する。

【００５４】 ２，３−ジヒドロフランと、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩
とは、０．２５Ｍ〜約５．０Ｍ、好ましくは約０．２５Ｍ〜約０．７５Ｍの範囲
の濃度で存在する。どのような順で試薬を混合してもよい。しかしながら、２，
３−ジヒドロフランは、一般に、アリールヒドラジンもしくはアリールヒドラジ
ン塩と、水またはエーテル系溶媒との混合物に添加する。反応は、発熱反応であ
るため、試薬を典型的にはゆっくりと、例えば、滴下によって混合する。最適な
反応時間および温度は、生成物の収率が最大となるように当業者が調整すること
ができる、溶媒や濃度などの要因に依存する。一般に、混合後には、反応が完了
するまで室温から還流までの範囲の温度で反応を持続する。反応の完了は、通常
の方法によって、例えば、ガスクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィ
ーによってモニターすることができる。

【００５５】 構造式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表され
る置換された縮合多環式窒素含有芳香族化合物は、コハク酸などの酸で再結晶さ
せることによって塩に変換することができる遊離塩基として得られる。生理学的
に許容されうる塩が好ましい。該塩は、重炭酸ナトリウム水溶液などの塩基性溶
液で処理した後、置換された縮合多環式窒素含有芳香族化合物を有機溶媒で抽出
することにより、遊離塩基に再変換することができる。

【００５６】 構造式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表され
る化合物のアルコール基は、該アルコールを、そのアルコールを適当な脱離基に
変換する活性化剤と反応させることにより、さらに他の有用な官能基に変換させ
ることができる。好適な活性化剤には、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化スルホ
ニル、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ およびＰＣｌ₃ が含まれる。例えば、該アルコール
を、ハロゲン化チオニルと反応させることにより、ハロゲン化物に変換すること
ができる。あるいは、該アルコールを、塩化メタンスルホニルなどの塩化スルホ
ニルと反応させることにより、メシラートなどのスルホン酸エステルに変換する
ことができる。次いで、脱離基を適当な求核性化合物と置き換えることができる
。求核性化合物の例には、アミン、ＲＯ^- およびＲＳ^- が含まれる。Ｒは、アル
キル基、置換アルコール基、アリール基および置換アリール基である。アミンは
、好ましい求核性化合物である。ピロリジンは、特に好ましい求核性化合物であ
る。

【００５７】 本明細書で使用される「脂肪族基」という用語には、完全に飽和しているかも
しくは１以上の不飽和単位を含む、直鎖、分枝のＣ１〜Ｃ２０の炭化水素または
環状のＣ３〜Ｃ２０の炭化水素が含まれる。一実施例において、脂肪族基は、Ｃ
１〜Ｃ１０のアルキル基である。

【００５８】 アリール基には、フェニル、ナフチル、アントラシルなどの炭素環式芳香族基
、ならびにチエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルなどのヘテロアリー
ル基が含まれる。アリール基には、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が１
以上の他のヘテロアリール環に縮合した縮合多環式芳香環基も含まれる。例には
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリ
ルが含まれる。

【００５９】 ２，３−ジヒドロフランならびに構造式（ＩＩ）〜（ＩＸ）におけるアリール
基、脂肪族基および２−ヒドロキシ−１−エチル基に対する好適な置換基は、反
応に適合するもの、すなわち、反応の収率を著しく低下させず、著しい量の副反
応物を生じさせないものである。２，３−ジヒドロフラン、アリール基、脂肪族
基および２−ヒドロキシ−１−エチル基は、１以上の置換基を有していてもよい
。好適な置換基には、一般に、強塩基性および／または高求電子性でない基が含
まれる。好適な置換基の例には、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換ア
リール、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基（例えば、トリハロメチル）、ニトロ
、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ（式中、各Ｒ
は、独立して、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であ
る）が含まれる。脂肪族およびアリール置換基は、１以上の位置を脂肪族基、ア
リール基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基（例えば、トリハロメチル）、ニト
ロ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒでさらに置
換することができる。

【００６０】 アミンなどの強塩基性基、および酸塩化物、ケトン、アルデヒド、エステルな
どの高求電子性基は、一般に本発明の方法で使用される反応には適合しないが、
これらの官能基は、最初に適当な保護形態に変換しておけば、存在させることが
できる。例えば、アルデヒドまたはケトンは、それぞれ、アセタールまたはケタ
ールを形成することにより保護することができ、アミン基はアミドを形成するこ
とにより保護することができる。次いで、反応後に保護基を除去することができ
る。保護基は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、グリーン（Ｇ
ｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）、「有機合成における保護基（“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”
）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ）（１９９１）に記載されており、その全教示は参照まで本出願に取り込まれ
ている。当業者であれば、日常的な実験を用いるだけで、保護基を付加したり除
去するための条件のみならず、開示された合成において使用するのに好適な保護
基を選択することができる。

【００６１】 構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）で表されるアリールヒドラジンに由来の塩
は、アリールヒドラジンを鉱酸と反応させることによって製造される。好適な塩
の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸の塩な
どが含まれる。

【００６２】 本発明を、なんら限定を意図していない以下の実施例により説明する。

【００６３】 実施例 実施例１ ５−イソプロピルトリプトフォール（図２、化合物（３））の製造 ２，３−ジヒドロフラン（５４０ｍＬ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、ＴＨＦ
９．６Ｌおよび水６００ｍＬにおける４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸
塩（１．２ｋｇ，６．４３モル）の溶液に、滴下漏斗でゆっくりと室温で添加し
た。添加の最後に固形物が形成され、温度が６０℃に達した。反応混合物を５時
間還流し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターした。冷却後、溶媒を減圧除去
した。残渣を水で処理し、酢酸エチル（２×７Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ
、水（３Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、水分を蒸発させ、暗褐色
の残渣を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、純度９０％の生成物５７０ｇ（４５
％）を得た。

【００６４】 実施例２ ５−イソプロピル−３−［２（Ｎ−ピロリジノ）エチル］−１Ｈ−イ ンドール（図２、化合物（５））の製造 塩化メタンスルホニル（６０．９ｇ、５３２ミリモル）を、塩化メチレン（１
５００ｍＬ）における５−イソプロピルトリプトフォール（９０．０ｇ、４４３
ミリモル）およびトリエチルアミン（６７．２ｇ、６６５ミリモル）の混合物に
０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を１．５時間攪拌した。反応の進行をＴ
ＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認すると、出発物質が消
費されたことが示された。混合物を水洗し、炭酸水素ナトリウムで飽和させて過
剰の塩化メタンスルホニルを除去した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨ
Ｆ（３５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１６５０ｍＬ）におけるピロリジン（１
２７．８ｇ、１７９７ミリモル）の還流溶液に、６５℃で滴下漏斗で非常にゆっ
くりと添加した。添加終了後、反応物をこの温度で１６時間攪拌した。反応物を
室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を水で処理し、酢酸エ
チル（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して乾燥させ、粗生成物１１１ｇ（９８％）を得た。

【００６５】 実施例３ ５−イソプロピル−３−［２（Ｎ−ピロリジノ）エチル］−１−Ｈ− インドールコハク酸塩の結晶化 実施例２の粗生成物（１１１ｇ、４３２ミリモル）を、高温のメタノール（６
００ｍＬ）に溶解し、メタノール（２５０ｍＬ）におけるコハク酸（５１．１ｇ
、４３２ミリモル）の高温溶液に添加した。５時間攪拌した後、生成した白色固
体を濾過し、エタノールで洗浄し、純度９８％の生成物１１１ｇ（７０％）を得
た。

【００６６】 均等物 本発明は、その好ましい態様に関して、具体的に示され、記載されているが、
添付の請求の範囲によって規定されている本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに
、形態および詳細において種々の変更を本発明において行うことができることが
当業者によって理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、フェニルヒドラジン塩酸塩と、２位、４位または５位がＲ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ^4'、Ｒ⁵ およびＲ^5'で置換された２，３−ジヒドロフランとの反応を示す反応
スキームである。

【図２】 図２は、４−イソプロピルフェニルヒドラジンおよび２，３−ジヒドロフラン
が５−イソプロピル−３−［２（Ｎ−ピロリジノ）エチル］−１Ｈ−インドール
に変換することを示す反応スキームである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 サント，ミリンド，ピー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01801 ウォバーン，ウェストゲート ド ライブ ナンバー107 14 (72)発明者 ハイダー，リーム アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02148 マルデン，ナナファシェメット ナンバー３ 35 (72)発明者 ヒルミー，アフメッド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02148 マルデン，エイヴォン ストリー ト ナンバー40 130 (72)発明者 アル−ファーハム，エミール アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02026 デドハム，チッカーリング ロー ド 140 Ｆターム(参考） 4C204 CB03 DB14 EB02 FB01 GB03

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 置換または非置換の２，３−ジヒドロフランを、構造式： 【化１】 で表されるアリールヒドラジンの塩と反応させ、それにより縮合多環式窒素含有
   ヘテロ芳香族化合物を形成する工程を含む、以下の構造式： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール
   基であり； Ｒ² は置換または非置換の２−ヒドロキシ−１−エチル基であり； 環Ａは置換または非置換のアリール基であり； 環Ｂは２位が置換されているかまたは置換されていない） で表される縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物、またはその生理学的に許容
   されうる塩の製造方法。
2. 【請求項２】 さらに、ａ） 縮合多環式窒素含有化合物を、活性化剤と反
   応させて第１中間体を形成する工程、および ｂ） 該第１中間体を求核性化合物と反応させる工程 を含む請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 活性化剤がハロゲン化チオニルまたは塩化スルホニルである
   請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 活性化剤が塩化メタンスルホニルである請求項３記載の方法
   。
5. 【請求項５】 求核性化合物がアミンである請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 アミンがピロリジンである請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 ２，３−ジヒドロフランが非置換であり、縮合多環式窒素含
   有ヘテロ芳香族化合物が以下の構造式： 【化３】 で表される請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 アリールヒドラジンが置換または非置換のフェニルヒドラジ
   ンであり、縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物が以下の構造式： 【化４】 で表される請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 ２，３−ジヒドロフランが非置換であり、縮合多環式窒素含
   有ヘテロ芳香族化合物が以下の構造式： 【化５】 で表される請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ が−Ｈである請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹ が−ＣＨ₃ である請求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】 以下の構造式： 【化６】 で表される置換または非置換のアリールヒドラジンに由来の塩を、以下の構造式
    ： 【化７】 で表される化合物と反応させ、それにより縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合
    物を形成する工程を含む、以下の構造式： 【化８】 （式中、Ｒ¹ は−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール
    基であり； Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ^4'、Ｒ⁵ およびＲ^5'は、それぞれ独立して、−Ｈ、脂肪族基、
    置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン、ハロゲン化脂肪族基、
    ニトロ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、
    −ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒまたは−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒであり
    ； Ｒは脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であり； 環Ａは置換または非置換のアリール基である） で表される縮合多環式窒素含有ヘテロ芳香族化合物、またはその生理学的に許容
    されうる塩の製造方法。